Исследовательская статья

Метаанализ моделей на основе радиомики для предоперационной оценки статуса Ki-67 при гепатоцеллюлярной карциноме

51 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/70716

⸱

25 августа 2026 г.

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Radiology, The Third Affiliated Hospital of Jiaxing University (Zhejiang Rongjun Hospital)

* These authors contributed equally

В этой статье

Краткое содержание

В данном метаанализе 17 исследований (1 708 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой) были определены суммарные значения чувствительности, специфичности и площади под кривой, составившие 0,87, 0,79 и 0,90 соответственно, для радиомического прогнозирования высокой экспрессии Ki-67; значительная гетерогенность указывает на необходимость стандартизации исследований.

Аннотация

Данное исследование было направлено на оценку диагностической ценности радиомических признаков в прогнозировании уровней экспрессии Ki-67 при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК) с помощью метаанализа. Был проведен систематический поиск соответствующих клинических исследований, опубликованных до 20 августа 2025 года, в электронных базах данных, включая PubMed, Web of Science, Cochrane Library и Embase. В анализ были включены исследования, в которых радиомические признаки использовались для прогнозирования уровней экспрессии Ki-67 у пациентов с ГЦК. Оценивались чувствительность, специфичность и суммарные кривые рабочих характеристик приемника, а также рассчитывалась площадь под кривой (AUC). Всего было включено 17 исследований с участием 1 708 пациентов с ГЦК. Объединенная чувствительность составила 0,87 (95% доверительный интервал [ДИ], 0,81–0,91), объединенная специфичность — 0,79 (95% ДИ, 0,71–0,85), а общая AUC составила 0,90 (95% ДИ, 0,87–0,93). Объединенные значения AUC для пороговых значений Ki-67 10% и >10% составили 0,89 (95% ДИ, 0,86–0,92) и 0,90 (95% ДИ, 0,87–0,92) соответственно. Значения AUC для радиомических признаков, полученных с помощью магнитно-резонансной томографии и ультразвукового исследования, составили 0,88 (95% ДИ, 0,85–0,91) и 0,92 (95% ДИ, 0,89–0,94) соответственно. AUC для прогностических моделей на основе логистической регрессии составила 0,89 (95% ДИ, 0,86–0,92). Радиомические признаки продемонстрировали многообещающие объединенные диагностические показатели при прогнозировании высокой экспрессии Ki-67 при ГЦК. Однако среди включенных исследований наблюдалась существенная неоднородность. Для подтверждения этих результатов необходимы дальнейшие стандартизированные исследования.

Введение

За последнее десятилетие заболеваемость и распространенность рака печени постепенно росли, что делает это заболевание значительным и увеличивающимся бременем для здравоохранения во всем мире. В частности, гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) составляет 90% всех диагнозов первичного рака печени и является четвертой по частоте причиной смерти от рака в глобальном масштабе; в 2018 году было зарегистрировано 840 000 новых случаев1,2. Несмотря на последние достижения в области хирургических методов, локальных вмешательств и системной терапии, долгосрочный прогноз для пациентов с ГЦК остается неудовлетворительным, а показатели 5-летней общей выживаемости варьируются от 13% до 36%3,4,5. Это в значительной степени обусловлено скрытым началом болезни, трудностями ранней диагностики и высокой биологической гетерогенностью опухоли. Данные проблемы подчеркивают критический недостаток современных диагностических стратегий: традиционная гистопатологическая оценка является инвазивной и не позволяет проводить комплексную оценку динамической биологии опухоли в режиме реального времени. Следовательно, разработка новых неинвазивных инструментов, способных точно количественно определить внутренний злокачественный потенциал опухолей, имеет важное значение для развития персонализированной медицины при ГЦК.

Среди различных прогностических молекулярных биомаркеров Ki-67 является общепризнанным индикатором клеточной пролиферации и тесно связан с прогнозом при множестве злокачественных новообразований. Ki-67 отражает пролиферативную активность и широко экспрессируется в опухолевых клетках; его высокая экспрессия сильно коррелирует с повышенной инвазивностью и плохой дифференцировкой, служа предиктором агрессивности опухоли6. При ГЦК многочисленные исследования подтвердили, что высокая экспрессия Ki-67 значимо ассоциирована с большим размером опухоли, сосудистой инвазией, более высокой степенью по шкале Эдмондсона–Штайнера и запущенной стадией метастазирования в лимфатические узлы. Более того, он служит независимым предиктором послеоперационного рецидива и худшей общей выживаемости7,8,9,10. Поскольку уровни экспрессии Ki-67 отражают пролиферативное состояние опухолевых клеток — при этом повышенные уровни указывают на большую инвазивность и более быстрое прогрессирование заболевания — данный биомаркер представляет значительную ценность для прогностической стратификации, принятия решений о лечении и терапевтического мониторинга при ГЦК. Однако современная клиническая оценка Ki-67 основана на инвазивном отборе проб тканей. Этот подход не только сопряжен с процедурными рисками и дискомфортом для пациента, но, что более важно, учитывая существенную пространственную и временную гетерогенность ГЦК, одна биопсия может не отражать общий пролиферативный статус опухоли, что потенциально может привести к клинической ошибке в интерпретации11. Таким образом, существует острая клиническая потребность в неинвазивном, воспроизводимом методе, способном комплексно охватить пространственную гетерогенность экспрессии Ki-67.

Появление радиомики предлагает потенциальный подход к решению этого ограничения. Радиомика предполагает высокопроизводительное извлечение многочисленных количественных признаков из стандартных медицинских изображений, таких как компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) или позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), и построение прогностических моделей с использованием алгоритмов машинного или глубокого обучения для расшифровки базовой биологии опухоли12. В исследованиях ГЦК радиомика была успешно применена для определения степени злокачественности опухоли, прогнозирования микрососудистой инвазии, оценки экспрессии генов и мониторинга ответа на лечение. Хотя в нескольких исследованиях предпринимались попытки разработать радиомические модели для прогнозирования экспрессии Ki-6713,14, по-прежнему наблюдается значительная вариативность между исследованиями в отношении размера выборки, модальностей визуализации, методов извлечения признаков и эффективности моделей. Таким образом, необходим систематический метаанализ для количественного синтеза этих гетерогенных данных, установления надежных объединенных диагностических оценок и выявления основных источников клинической и методологической вариативности, что обеспечит научно обоснованную базу для будущей стандартизации и клинического внедрения. На практике клиническое внедрение радиомики затруднено проблемами воспроизводимости признаков и ограничениями, специфичными для конкретных модальностей, такими как зависимость МРТ от параметров сканирования и зависимость УЗИ от оператора. Следовательно, клиническая полезность этих моделей должна быть критически оценена на основе их методологической стандартизации и статуса внешней валидации. Клиническая применимость и надежность этих моделей еще не были систематически оценены. В связи с этим в данной работе проводится комплексная оценка диагностической эффективности радиомических моделей в прогнозировании статуса экспрессии Ki-67 при ГЦК, что создает научно обоснованную основу для будущей стандартизации и клинического внедрения.

Протокол

Стратегия поиска и источники информации
В соответствии с руководством Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 202015 был проведен систематический поиск в базах данных PubMed, Web of Science, Cochrane Library и Embase с момента их создания по 20 августа 2025 года без ограничений по языку (см. Дополнительный файл 1). Стратегия поиска была построена путем группировки ключевых слов и предметных рубрик (таких как Medical Subject Headings [MeSH] в PubMed и Emtree в Embase) в три логических блока с использованием булевых операторов «AND» и «OR». Эти блоки применялись к полям названия, аннотации или темы в каждой базе данных следующим образом: (1) радиомика, модели и визуализация: «radiomics», «texture analysis», «image features», «magnetic resonance imaging» (или «MRI»), «tomography, X-ray computed» (или «CT»), «ultrasonography» (или «ultrasound»), «deep learning», «machine learning» и «logistic»; (2) заболевание: «hepatocellular carcinoma», «liver cancer», «HCC» и «hepatoma»; и (3) антиген: «Ki-67 Antigen», «Ki-67», «Ki67» и «proliferation index». Точный синтаксис поиска был адаптирован под специфические правила каждой базы данных (например, использование тегов [Title/Abstract] и [MeSH] в PubMed, а также тегов «:ti,ab» или «/exp» в Embase). Также был проведен ручной поиск по спискам литературы найденных исследований, а также по соответствующим обзорным статьям для выявления любых дополнительных подходящих публикаций. Протокол исследования был ретроспективно зарегистрирован в базе данных INPLASY под регистрационным номером INPLASY202670061.

Критерии соответствия
Для обеспечения клинической релевантности отбора исследований соответствие найденных работ определялось с использованием структуры PICOS (Популяция, Вмешательство, Сравнение, Исходы и Дизайн исследования).

Критерии включения были следующими: (1) исследуемая популяция, состоящая из пациентов с диагнозом ГЦК, установленным на основании гистопатологического исследования резекционного или биопсийного материала, либо в соответствии с общепринятыми клиническими рекомендациями и данными визуализации; (2) использование радиомики, глубокого обучения или текстурных признаков, полученных с помощью методов медицинской визуализации (включая КТ, МРТ или УЗИ), для прогнозирования уровней экспрессии Ki-67 в опухоли; (3) гистопатологическая оценка уровней экспрессии Ki-67 в образцах опухоли с четко определенным пороговым значением для разделения пациентов на группы с высокой и низкой экспрессией; (4) наличие диагностических результатов в виде таблицы сопряженности 2 × 2, позволяющей рассчитать эффективность теста; и (5) оригинальные рецензируемые клинические исследования.

Исследования исключались, если они (1) представляли собой тезисы конференций, отчеты о клинических случаях, систематические обзоры или иные неоригинальные исследования; (2) содержали недостаточно данных о результатах для количественного анализа; (3) являлись дубликатами публикаций; (4) не были доступны в полном тексте.

Протокол отбора исследований и извлечения данных
Для проведения скрининга литературы все полученные цитаты из электронных баз данных были объединены, после чего дублирующиеся записи были систематически выявлены и удалены. Затем два исследователя независимо провели скрининг оставшейся литературы на основе заранее определенных критериев включения и исключения. Сначала были изучены названия и аннотации, а потенциально подходящие исследования прошли полнотекстовую оценку. Любые расхождения между двумя рецензентами разрешались путем обсуждения или путем консультации с третьим исследователем для достижения консенсуса.

После завершения процесса скрининга те же два исследователя независимо извлекли данные, используя стандартную предварительно определенную форму извлечения. Извлеченная информация включала основные характеристики исследования, демографические данные исследуемой популяции и данные о диагностической эффективности, а именно: количество истинно положительных, ложноположительных, истинно отрицательных и ложноотрицательных результатов. В случае отсутствия данных или неразрешенных неоднозначностей в исследованиях мы связывались с соответствующими авторами по электронной почте с просьбой предоставить исходные данные; исследования исключались, если необходимые данные оставались недоступными.

Оценка качества и анализ риска систематической ошибки
Качество включенных диагностических исследований оценивали с помощью инструмента Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2 (QUADAS-2), разработанного Уайтингом и соавт. в Йоркском университете16. Данный инструмент оценивает четыре области: отбор пациентов, индексный тест, референтный стандарт, а также схему и сроки проведения исследования. По каждой области риск систематической ошибки оценивали как «высокий», «низкий» или «неопределенный». Оценка качества проводилась двумя исследователями независимо друг от друга. Любые расхождения разрешались путем обсуждения или путем консультации с третьим исследователем для достижения консенсуса.

Статистический анализ
Статистический анализ проводили с использованием Stata версии 16.0 и Review Manager (RevMan) версии 5.3. RevMan использовался для оценки методологического качества, анализа риска систематической ошибки и создания соответствующих визуальных резюме. Диагностическая точность анализировалась в Stata 16.0 с помощью иерархического модуля midas. Объединенные показатели чувствительности и специфичности, а также их 95% доверительные интервалы (ДИ), оценивали с помощью бивариативной модели со случайными эффектами. Общая диагностическая эффективность была обобщена путем построения иерархической сводной кривой рабочих характеристик приемника (HSROC) и расчета соответствующей площади под кривой (AUC). Межбиблиографическую гетерогенность исследовали с помощью критерия Q Кокрана и статистики I2, при этом значения I2 ниже 50% или значения P критерия Q более 0,10 считались признаком приемлемой гомогенности. Для изучения потенциальных источников гетерогенности были проведены заранее определенные анализы в подгруппах в соответствии с пороговыми значениями Ki-67, методом визуализации и моделью прогнозирования. Наличие порогового эффекта оценивали путем определения корреляции Спирмена между логгит-преобразованной чувствительностью и логгитом (1 − специфичность). Потенциальную систематическую ошибку публикации оценивали с помощью теста асимметрии воронкообразного графика Дикса. Если не указано иное, все статистические тесты были двусторонними, а статистическая значимость определялась как P < 0,05.

Результаты

Характеристики включенных исследований
В результате систематического поиска по электронным базам данных для скрининга было первоначально выявлено 3 923 исследования. После исключения 2 032 дубликатов и 1 719 нерелевантных работ полный текст 172 статей был подвергнут детальному анализу. На основании заранее определенных критериев включения и исключения в метаанализ в конечном итоге было включено 17 исследований13,14,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31 (Рисунок 1).

Основные характеристики включенных исследований обобщены в Таблице 1. В этих 17 исследованиях приняли участие в общей сложности 1 708 пациентов с ГЦК, из которых у 962 наблюдалась высокая экспрессия Ki-67, а у 746 — низкая экспрессия. В разных исследованиях применялись различные пороговые значения экспрессии Ki-67: в 8 исследованиях использовалось значение 10%, тогда как в остальных 9 использовались пороги >10%, варьировавшиеся от 14% до 50%; наиболее распространенным источником радиомических признаков была МРТ (n = 9), за которой следовали ультразвуковое исследование (n = 5) и КТ (n = 3). В десяти исследованиях для прогнозирования Ki-67 использовались только радиомические признаки, тогда как в других 7 для построения прогностических моделей объединялись радиомические и клинические признаки. Что касается методов моделирования, в 14 исследованиях применялась логистическая регрессия, а в 3 исследованиях использовались модели машинного обучения, включая метод опорных векторов (SVM, n = 2) и Xception (n = 1). Кроме того, 5 исследований были проспективными по дизайну, а 12 — ретроспективными.

Диагностическая ценность радиомических признаков для прогнозирования экспрессии Ki-67
Всего было включено 17 исследований, оценивающих диагностическую точность радиомических признаков при прогнозировании уровней экспрессии Ki-67 при ГЦК. Метаанализ с использованием модели случайных эффектов показал объединенную чувствительность 0.87 (95% CI: 0.81–0.91) и объединенную специфичность 0.79 (95% CI: 0.71–0.85) для прогнозирования высокой экспрессии Ki-67. Среди исследований наблюдалась значительная гетерогенность (чувствительность: I2 = 80.81%; специфичность: I2 = 86.86%), как показано на Рисунке 2. Коэффициент корреляции Спирмена составил −0.062 (P = 0.814), что указывает на отсутствие статистически значимого порогового эффекта. Анализ SROC показал AUC 0.90 (95% CI: 0.87–0.93), что свидетельствует о высокой объединенной диагностической эффективности (Рисунок 3).

Пороговые значения Ki-67 и диагностическая эффективность
В подгруппе с пороговым значением Ki-67 10% диагностическая модель на основе радиомики продемонстрировала высокую эффективность с объединенной чувствительностью 0.87 (95% ДИ: 0.78–0.93), специфичностью 0.76 (95% ДИ: 0.60–0.87) и AUC 0.89 (95% ДИ: 0.86–0.92), что указывает на высокую диагностическую точность при данном пороге (Рисунок 4 и Дополнительный рисунок S1). В подгруппе с пороговыми значениями Ki-67 >10% модель показала объединенную чувствительность 0.87 (95% ДИ: 0.79–0.92), специфичность 0.80 (95% ДИ: 0.71–0.86) и AUC 0.90 (95% ДИ: 0.87–0.92) (Рисунок 5 и Дополнительный рисунок S2).

Методы визуализации и диагностическая значимость
В подгруппе, использующей радиомические признаки на основе МРТ, суммарная чувствительность составила 0.86 (95% CI: 0.77–0.92), специфичность — 0.77 (95% CI: 0.65–0.85), а AUC — 0.88 (95% CI: 0.85–0.91), как показано на Рисунке 6 и Дополнительном рисунке S3. Подгруппа на основе ультразвуковой радиомики продемонстрировала чувствительность 0.88 (95% CI: 0.74–0.95), специфичность 0.81 (95% CI: 0.61–0.92) и AUC 0.92 (95% CI: 0.89–0.94) (Рисунок 7 и Дополнительный рисунок S4). Кроме того, в трех исследованияниях использовались радиомические признаки на основе КТ20,25,30; однако из-за ограниченного размера выборки метаанализ для этой подгруппы не проводился. В этих исследованиях сообщалось о чувствительности в диапазоне от 0.778 до 0.963, специфичности от 0.75 до 0.877 и значениях AUC от 0.836 до 0.903 (Таблица 2).

Прогностические модели и диагностическая эффективность
В подгруппе, где использовались модели логистической регрессии, объединенная чувствительность составила 0.86 (95% CI: 0.79–0.90), специфичность — 0.78 (95% CI: 0.68–0.85), а AUC — 0.89 (95% CI: 0.86–0.92) (Рисунок 8 и Дополнительный рисунок S5). Эти оценки были схожи с общими результатами. Кроме того, в трех исследованиях применялись модели машинного обучения: в двух использовался метод SVM14,28, при этом значения AUC составили 0.94 и 0.986, чувствительность — 0.95 и 0.973, а специфичность — 0.91 и 0.8397 соответственно. В одном исследовании использовалась модель Xception24 с AUC 0.8, чувствительностью 0.76 и специфичностью 0.78 (Таблица 2).

Риск систематической ошибки
Оценка по QUADAS-2 показала, что большинство доменов характеризуются низким риском систематической ошибки, при этом в категориях «отбор пациентов», «поток и время» были отмечены некоторые высокие или неопределенные показатели (Дополнительный рисунок S6 и Дополнительный рисунок S7). Тест Дикса на асимметрию воронкообразного графика не выявил статистически значимой систематической ошибки публикации (P = 0.42) (Дополнительный рисунок S8).

В целом, объединенные оценки указали на высокую диагностическую эффективность радиомического прогнозирования экспрессии Ki-67, однако значительная неоднородность между исследованиями ограничивает возможность обобщения результатов.

Доступность данных
Данные на уровне исследований, извлеченные из 17 включенных исследований и использованные в данном метаанализе, представлены в Дополнительном файле 2.

Блок-схема идентификации исследований; скрининг записей, критерии исключения, результаты включения в метаанализ.
Рисунок 1: Блок-схема отбора исследований. На блок-схеме показан процесс поиска литературы, скрининга, оценки соответствия критериям и включения исследований в соответствии с руководством PRISMA 2020. Сокращение: PRISMA = Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses. Нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Диаграмма форест-плот; анализ чувствительности и специфичности по нескольким исследованиям; результат сравнения данных.
Рисунок 2: Чувствительность и специфичность радиомики для прогнозирования экспрессии Ki-67 при гепатоцеллюлярной карциноме. Парные графики форест-плот показывают оценки чувствительности и специфичности для отдельных исследований и объединенные оценки. Квадраты представляют оценки по отдельным исследованиям, горизонтальные линии — 95% CI, а ромбы — объединенные оценки. Сокращение: CI = доверительный интервал. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Диаграмма SROC с контурами прогноза и доверительными контурами, отображающая зависимость чувствительности от специфичности.
Рисунок 3: Общая диагностическая эффективность радиомики для прогнозирования экспрессии Ki-67 при гепатоцеллюлярной карциноме. Кривая SROC показывает суммарную рабочую точку (чувствительность 0,87; специфичность 0,79), 95% доверительный контур и 95% прогнозный контур; показатель AUC составил 0,90. Сокращения: AUC = площадь под кривой; SROC = суммарная рабочая характеристика приемника. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

SROC-кривая с контурами прогноза и достоверности; график чувствительности и специфичности; диагностическая точность.
Рисунок 4: Диагностическая эффективность подгруппы с пороговым значением Ki-67 10%. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть этот рисунок в большем размере.

Кривая SROC демонстрирует диагностическую эффективность исследований с использованием порогового значения Ki-67 10%; показатель AUC составил 0,89. Сокращения: AUC = площадь под кривой; SROC = суммарная рабочая характеристика приемника.

Диаграмма кривой SROC с контурами прогнозирования, чувствительность против специфичности, точность диагностического теста.
Рисунок 5: Диагностическая эффективность подгруппы с пороговыми значениями Ki-67 > 10%. Кривая SROC демонстрирует диагностическую эффективность исследований, использующих пороговые значения Ki-67 > 10%; значение AUC составило 0.90. Сокращения: AUC = площадь под кривой; SROC = суммарная рабочая характеристика приемника. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

График кривой SROC, показывающий чувствительность в зависимости от специфичности с контурами прогноза и доверительными интервалами.
Рисунок 6: Диагностическая эффективность радиомических моделей на основе МРТ. Кривая SROC демонстрирует совокупную диагностическую эффективность радиомических признаков, полученных с помощью МРТ; AUC составила 0.88. Сокращения: AUC = площадь под кривой; МРТ = магнитно-резонансная томография; SROC = суммарная рабочая характеристика приемника. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

График кривой SROC с контурами прогноза и достоверности для анализа чувствительности и специфичности.
Рисунок 7: Диагностическая эффективность радиомических моделей на основе ультразвукового исследования. Кривая SROC демонстрирует суммарную диагностическую эффективность радиомических признаков, полученных с помощью УЗИ; AUC составила 0.92. Сокращения: AUC = площадь под кривой; SROC = суммарная рабочая характеристика приемника. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

График кривой SROC с контурами прогноза и доверительными интервалами; анализ чувствительности и специфичности.
Рисунок 8: Диагностическая эффективность моделей логистической регрессии. Кривая SROC демонстрирует суммарную диагностическую эффективность радиомических моделей, построенных с помощью логистической регрессии; показатель AUC составил 0.89. Сокращения: AUC = площадь под кривой; SROC = суммарная рабочая характеристика приемника. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

ИсследованиеДизайн исследованияРазмер выборкиВозрастМужчины (%)Метод визуализацииНабор признаковПрогностическая модельСегментацияВалидацияПороговое значение Ki-67Ki-67 высокийKi-67 низкий
Hu, 2017Ретроспективное5754.23 ± 11.1378.95МРТРадиомикаМодель логистической регрессииРучнаяБез валидации10%4116
Yao, 2018Ретроспективное4455.5 ± 10.442.37УЗИРадиомикаSVMРучнаяВнутренняя валидация25%2321
Chen, 2020Ретроспективное18051.22 ± 10.3882.8МРТРадиомикаМодель логистической регрессииРучнаяБез валидации50%34146
Ye, 2019Проспективное8950.72 ± 11.4076.4МРТРадиомика и клинические факторыМодель логистической регрессииРучнаяВнутренняя валидация15%4940
Ye, 2020Проспективное10350.90 ± 11.9377.67МРТРадиомикаМодель логистической регрессииРучнаяБез валидации10%7330
Wu, 2020Ретроспективное7458.6181.08КТРадиомикаМодель логистической регрессииРучнаяБез валидации10%5420
Shi, 2020Проспективное5255.7 ± 12.875.МРТРадиомикаМодель логистической регрессииРучнаяБез валидации10%3517
Fan, 2021Ретроспективное10361.0 (50.3–68.0)76.7МРТРадиомика и клинические факторыМодель логистической регрессииРучнаяВнутренняя валидация14%8023
Jing, 2021Ретроспективное8153.5276.54МРТРадиомикаМодель логистической регрессииРучнаяБез валидации10%6714
Hu, 2022Ретроспективное8759.38 ± 11.1388.51МРТРадиомикаXceptionРучнаяВнутренняя валидация20%4047
Wu, 2022Ретроспективное12058.1290.КТРадиомика и клинические факторыМодель логистической регрессииРучнаяВнутренняя валидация20%6357
Dong, 2022Проспективное6059.35 ± 10.0777.2УЗИРадиомикаМодель логистической регрессииРучнаяВнутренняя валидация10%3723
Liu, 2022Ретроспективное73>55 лет: 71.%87.7МРТРадиомика и клинические факторыМодель логистической регрессииРучнаяВнутренняя валидация25%3538
Zhang, 2023Ретроспективное16857.0 (49.0–64.0)81.5УЗИРадиомика и клинические факторыSVMРучнаяВнутренняя валидация10%13137
Huang, 2022Проспективное12055.2 ± 11.292.5УЗИРадиомикаМодель логистической регрессииРучнаяБез валидации10%3684
Zhao, 2023Ретроспективное12056.55 ± 9.5387.5КТРадиомика и клинические факторыМодель логистической регрессииРучнаяВнутренняя валидация14%7149
Zhang, 2024Ретроспективное17755.2 ± 11.486.4УЗИРадиомика и клинические факторыМодель логистической регрессииРучнаяВнутренняя валидация20%9384

Таблица 1: Основные характеристики включенных исследований.Характеристики 17 исследований, включая дизайн исследования, размер выборки, метод визуализации, набор признаков, модель прогнозирования, сегментацию, валидацию, пороговое значение Ki-67 и количество случаев в группах экспрессии. Сокращения: CT = компьютерная томография; MRI = магнитно-резонансная томография; SVM = метод опорных векторов.

ПодгруппаСписок литературыЧувствительностьСпецифичностьAUC (площадь под кривой)
КТ200.9630.750.836
КТ250.7780.8770,884 (95% ДИ, 0,813–0,936)
КТ300.860.790,903 (95% ДИ, 0,849–0,956)
Модель машинного обучения140.950.910.94
Модель машинного обучения240.760.780.8
Модель машинного обучения280.9730.83970,986 (95% ДИ, 0,955–0,998)

Таблица 2: Диагностическая эффективность радиомических моделей на основе КТ и усовершенствованных моделей машинного обучения. Значения чувствительности, специфичности и AUC, представленные в отдельных исследованиях с применением КТ и усовершенствованного машинного обучения. Сокращения: AUC = площадь под кривой; CI = доверительный интервал; CT = компьютерная томография.

Дополнительный рисунок S1: Чувствительность и специфичность в подгруппе с пороговым значением Ki-67 10%. Парные форест-графики отображают оценки для отдельных исследований и объединенную оценку с 95% CI. Сокращение: CI = доверительный интервал. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительный рисунок S2: Чувствительность и специфичность в подгруппе с пороговыми значениями Ki-67 > 10%. Парные форест-графики показывают оценки для конкретных исследований и объединенные оценки с 95% CI. Сокращение: CI = доверительный интервал. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительный рисунок S3: Чувствительность и специфичность радиомических моделей на основе МРТ. Парные форест-графики показывают оценки для конкретных исследований и объединенные оценки с 95% CI. Сокращения: CI = доверительный интервал; MRI = магнитно-резонансная томография. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительная фигура S4: Чувствительность и специфичность радиомических моделей на основе ультразвукового исследования. Парные форест-графики показывают оценки для конкретных исследований и объединенные оценки с 95% CI. Сокращение: CI = доверительный интервал. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительный рисунок S5: Чувствительность и специфичность моделей логистической регрессии. Парные форест-графики (forest plots) показывают оценки для каждого исследования и объединенные оценки с 95% ДИ. Сокращение: ДИ = доверительный интервал. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительный рисунок S6: График методологического качества. На графике показана доля исследований с низким, неопределенным или высоким риском систематической ошибки, а также опасения относительно применимости в каждом домене QUADAS-2. Сокращение: QUADAS-2 = Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительный рисунок S7: Резюме методологического качества. Сводка на уровне исследований показывает низкий, неопределенный или высокий уровни риска систематической ошибки и опасений относительно применимости в каждом домене QUADAS-2. Сокращение: QUADAS-2 = Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительный рисунок S8: Оценка систематической ошибки публикации. Тест Дикса на асимметрию воронкообразной диаграммы показывает зависимость между обратным квадратным корнем из ESS и DOR; P = 0.42. Сокращения: DOR = диагностическое отношение шансов; ESS = эффективный размер выборки. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительный файл 1: Контрольный список PRISMA 2020. Заполненный контрольный список документирует соответствие отчетности для систематического обзора и диагностического метаанализа. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительный файл 2: Извлеченные данные, использованные для диагностического метаанализа. Рабочая книга содержит извлеченные данные на уровне отдельных исследований, включая характеристики пациентов, сведения о моделях и значения диагностической эффективности, использованные для объединенного анализа. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Обсуждение

В данном систематическом метаанализе оценивалась диагностическая эффективность радиомических признаков для прогнозирования экспрессии Ki-67 при ГЦК. Объединенная чувствительность составила 0,87, объединенная специфичность — 0,79, а суммарный показатель AUC — 0,90. Несмотря на то, что оценки в анализируемых подгруппах были в целом схожими, существенная гетерогенность ограничивает возможность обобщения объединенных показателей. Эти результаты позволяют предположить, что радиомика может дополнить гистологическую оценку ткани, однако ее клиническая полезность требует дальнейшего подтверждения.

Основная диагностическая ценность неинвазивного прогнозирования уровней экспрессии Ki-67 на основе радиомики заключается в способности преодолеть внутренние ограничения биопсии тканей, обеспечивая визуализацию и количественную оценку глобальных биологических характеристик опухоли. Будучи ключевым индикатором клеточной пролиферации, экспрессия Ki-67 часто демонстрирует значительную гетерогенность внутри опухолей ГЦК и между различными очагами поражения. Образец биопсии отражает лишь локальное состояние исследуемой области, что несет риск недооценки32. Благодаря высокопроизводительному извлечению и анализу текстурных, морфологических и интенсивных признаков из всей области опухоли, радиомика может более полно зафиксировать эту пространственную гетерогенность и лучше представить пролиферативный статус опухоли33. Кроме того, в данном исследовании было обнаружено, что радиомика на основе ультразвуковых методов продемонстрировала высокий суммарный показатель AUC 0,92, что требует консервативной интерпретации, а не прямого вывода о превосходстве над МРТ. Это различие важно, поскольку доверительные интервалы (CI) этих двух модальностей перекрываются, а меньшее количество ультразвуковых когорт (n = 5) естественным образом расширяет интервалы прогнозирования на графике SROC.

Эти результаты не устанавливают превосходство одного метода над другим, а подчеркивают уникальные, специфичные для каждой модальности преимущества различных платформ визуализации. Диагностическая эффективность радиомики на основе ультразвукового исследования может быть связана с чувствительностью ультразвукового исследования с контрастным усилением при регистрации микрососудистой перфузии и гемодинамики — функциональной информации, тесно связанной с клеточной пролиферативной активностью34. Хотя радиомика на основе как УЗИ, так и МРТ демонстрирует многообещающий диагностический потенциал, необходимы дальнейшие крупномасштабные прямые сравнительные исследования для полного определения их соответствующего клинического применения. Несмотря на то что ограниченное количество исследований на основе КТ исключило возможность проведения метаанализа, отдельные исследования также показали благоприятную диагностическую тенденцию с зарегистрированными значениями AUC в диапазоне от 0,836 до 0,903. Это указывает на потенциальную клиническую ценность радиомических признаков, полученных из различных источников визуализации. Радиомика КТ с контрастным усилением может регистрировать макрогемодинамические изменения и вариации пространственной плотности, связанные с ремоделированием микрососудов и быстрой пролиферацией опухолевых клеток. Эти качественные выводы позволяют предположить, что текстурные признаки, полученные с помощью КТ, обладают потенциальной полезностью для неинвазивного профилирования Ki-67, особенно в клинических условиях, где многофазная КТ служит основным методом визуализации для наблюдения и лечения ГЦК.

Следует отметить, что в данном исследовании было выявлено несколько ключевых факторов, которые могут влиять на диагностическую эффективность моделей. Во-первых, значимым источником неоднородности может быть вариативность пороговых значений экспрессии Ki-67. Хотя модель продемонстрировала несколько более высокую специфичность и AUC в подгруппе с пороговым значением >10%, показатели между двумя подгруппами значимо не различались, и клиническая значимость этих различий остается неопределенной. На данный момент отсутствует стандартизированное определение высокой экспрессии Ki-6735. Необходимы дальнейшие исследования для установления единых критериев и более детальной проверки влияния различных пороговых значений на прогностическую эффективность радиомиксных моделей. Во-вторых, выбор метода визуализации существенно влияет на извлечение признаков и построение модели. Возможности многопараметрической визуализации МРТ и характеристики динамического усиления при УЗИ предоставляют моделям дополняющую друг друга биологическую информацию. Наконец, на эффективность также повлиял выбор алгоритмов прогностического моделирования. Модели логистической регрессии в настоящее время являются основными благодаря их интерпретируемости и стабильности. Однако в нескольких исследованиях с применением алгоритмов машинного обучения (например, SVM) сообщалось об исключительно высоких значениях AUC, что позволяет предположить, что более сложные нелинейные модели могут быть лучше пригодны для выявления сложных взаимосвязей между многомерными характеристиками изображений и экспрессией Ki-67. Тем не менее количество таких исследований ограничено, и их результаты требуют дальнейшего подтверждения.

Хотя суммарный показатель AUC 0,90 указывает на высокую общую диагностическую эффективность, значительная неоднородность чувствительности и специфичности требует осторожности, так как полученные оценки отражают средние значения, а не универсально воспроизводимый клинический показатель. Бивариантная модель со случайными эффектами учитывает межгрупповую дисперсию, однако она не устраняет клинические и технические различия между исследованиями. Рабочие процессы радиомики чувствительны к вариациям в протоколах визуализации, алгоритмах реконструкции и аппаратном обеспечении сканеров; кроме того, вкладом в наблюдаемую неоднородность могли стать различия в напряженности магнитного поля, толщине среза и моделях ультразвуковых систем. Соблюдение требований Image Biomarker Standardization Initiative имеет важное значение для повышения технической воспроизводимости36. Стандартизированная предобработка, включая изотропный ресемплинг вокселей и нормализацию интенсивности, в сочетании с гармонизацией признаков после их извлечения37, может улучшить обобщающую способность результатов между различными центрами. В будущих проспективных исследованиях приоритетное внимание следует уделить этим этапам методологической гармонизации.

Чтобы сократить разрыв между методологическими исследованиями и клинической практикой, необходимо определить добавочную ценность радиомических моделей по сравнению с традиционными клиническими и визуализационными биомаркерами. В настоящее время общепринятые предикторы, такие как уровни альфа-фетопротеина в сыворотке крови и макроскопическая морфология опухоли, включая размер опухоли и состояние краев резекции, являются стандартными компонентами принятия клинических решений при ГЦК38. Однако эти традиционные маркеры в основном отражают системную опухолевую нагрузку или макроструктурные изменения. Напротив, радиомика позволяет извлекать многомерные, субвизуальные цифровые признаки, которые количественно определяют пространственную гетерогенность на уровне пикселей, что биологически связано с клеточной пролиферацией и плотностью тканей. Основная ценность радиомики заключается не в замене существующих клинических диагностических стандартов, а в их синергетической интеграции. Предыдущие данные свидетельствуют о том, что прогностические модели, сочетающие радиомические признаки с традиционными клиническими факторами риска, последовательно превосходят модели, основанные только на клинических данных или только на радиомике18,22. В клинических рабочих процессах такой интегрированный подход может служить инструментом неинвазивной стратификации рисков. Например, у пациентов с неоднозначными клиническими профилями совместная клинико-радиомическая модель могла бы уточнить предоперационную оценку экспрессии Ki-67, что позволило бы оптимизировать дальнейшее обследование и планирование лечения; перед тем как такие модели станут основой для принятия клинических решений, требуется проспективная валидация.

Клиническое внедрение также ограничено переобучением в многомерных пространствах признаков, недостаточным количеством независимых многоцентровых внешних валидаций и ограниченной интерпретируемостью моделей. В большинстве включенных исследований использовалась логистическая регрессия, в то время как в небольшом количестве применялись нелинейные подходы машинного или глубокого обучения. Высокие значения AUC, полученные в этих исследовательских когортах, позволяют предположить, что усовершенствованные модели заслуживают дальнейшего изучения, однако ограниченное число работ не позволяет установить потолок производительности или доказать их превосходство над логистической регрессией. Подходы объяснимого искусственного интеллекта могут повысить интерпретируемость будущих моделей. В данном метаанализе были объединены модели, основанные только на радиомике, и комбинированные клинико-радиомические модели, что отражает текущее состояние литературы, но вносит методологическую неоднородность. В будущих исследованиях следует представлять эти подходы раздельно и проводить их внешнюю валидацию.

Данное исследование также имеет несколько ограничений. Во-первых, включенные когорты были сформированы почти исключительно на базе китайских учреждений, что вносит потенциальные географические и этиологические искажения. Поскольку в патогенезе ГЦК в Восточной Азии преобладает хроническая инфекция вирусом гепатита B, тогда как в западных популяциях наблюдается более высокая распространенность вируса гепатита C, злоупотребления алкоголем и неалкогольного стеатогепатита, клиническая применимость этих моделей на основе радиомики в других глобальных контекстах здравоохранения требует полного подтверждения. Во-вторых, включенные исследования были преимущественно ретроспективными по дизайну и в большинстве своем одноцентровыми; и хотя оценка по QUADAS-2 указала на общий низкий риск систематической ошибки, потенциальная ошибка отбора и ошибка измерения остаются возможными. Критерии интерпретации Ki-67 не были полностью унифицированы во всех исследованиях, а выбранные пороговые значения значительно варьировались (от 10% до 50%). Несмотря на то, что оценки в подгруппах были схожими, эта вариабельность все же может препятствовать сопоставимости результатов. Кроме того, различия в параметрах сканирования, толщине среза и алгоритмах реконструкции между различным оборудованием для визуализации не были стандартизированы или скорректированы. Хотя конвейеры радиомического анализа обычно включают этапы стандартизации признаков, несогласованность протоколов сканирования остается основной проблемой, влияющей на воспроизводимость признаков и обобщающую способность моделей. Наконец, включение слишком малого количества исследований с использованием моделей машинного обучения ограничило возможность сравнительных выводов относительно превосходства различных алгоритмов. Необходимы будущие крупномасштабные проспективные многоцентровые исследования. На основе унифицированных протоколов получения изображений и стандартов определения Ki-67 в этих исследованиях следует дополнительно изучить прогностические модели, интегрирующие клинические и радиомические метки и использующие более продвинутые архитектуры глубокого обучения, чтобы способствовать переходу радиомики из области методологических исследований в клинически полезный инструмент.

В данном метаанализе обобщены современные данные об использовании радиомики для прогнозирования экспрессии Ki-67 при ГЦК. Радиомические модели продемонстрировали высокие совокупные показатели диагностической эффективности, однако значительная гетерогенность между исследованиями, преобладание ретроспективных одноцентровых дизайнов и ограниченная внешняя валидация затрудняют клиническую интерпретацию. Полученные результаты свидетельствуют в пользу дальнейшего изучения радиомики как потенциального дополнения к патоморфологическому анализу, но не подтверждают ее клиническую значимость. Для оценки возможности обобщения данных и клинического применения необходимы проспективные многоцентровые исследования с использованием стандартизированных методов визуализации и оценки Ki-67.

Раскрытие информации

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Благодарности

Нет данных

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
Review ManagerNordic Cochrane CentreВерсия 5.3Оценка риска систематической ошибки и картирование
StataStataCorpВерсия 16.0Диагностический метаанализ с использованием модуля midas

Ссылки

  1. Philips CA, et al. Hepatocellular carcinoma in 2021: an exhaustive update. Cureus. 2021;13(11):e19274.
  2. Llovet JM, et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):6.
  3. Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023;73(1):17-48.
  4. Feng F, Zhao Y. Hepatocellular carcinoma: prevention, diagnosis, and treatment. Med Princ Pract. 2024;33(5):414-23.
  5. Alawyia B, Constantinou C. Hepatocellular carcinoma: a narrative review on current knowledge and future prospects. Curr Treat Options Oncol. 2023;24(7):711-24.
  6. Andrés-Sánchez N, Fisher D, Krasinska L. Physiological functions and roles in cancer of the proliferation marker Ki-67. J Cell Sci. 2022;135(11):jcs258932.
  7. Hsu HC, et al. Expression of p53 gene in 184 unifocal hepatocellular carcinomas: association with tumor growth and invasiveness. Cancer Res. 1993;53(19):4691-4.
  8. Cao Y, et al. DNA topoisomerase IIα and Ki-67 are prognostic factors in patients with hepatocellular carcinoma. Oncol Lett. 2017;13(6):4109-16.
  9. Stroescu C, et al. Expression of p53, Bcl-2, VEGF, Ki-67, and PCNA and prognostic significance in hepatocellular carcinoma. J Gastrointestin Liver Dis. 2008;17(4):411-7.
  10. Jue C, et al. Vasculogenic mimicry in hepatocellular carcinoma contributes to portal vein invasion. Oncotarget. 2016;7(47):77987-97.
  11. Di Tommaso L, et al. Role of liver biopsy in hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2019;25(40):6041-52.
  12. Gillies RJ, Kinahan PE, Hricak H. Radiomics: images are more than pictures, they are data. Radiology. 2016;278(2):563-77.
  13. Hu XX, et al. Whole-tumor MRI histogram analyses of hepatocellular carcinoma: correlations with Ki-67 labeling index. J Magn Reson Imaging. 2017;46(2):383-92.
  14. Yao Z, et al. Preoperative diagnosis and prediction of hepatocellular carcinoma: radiomics analysis based on multimodal ultrasound images. BMC Cancer. 2018;18(1):1089.
  15. Page MJ, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n71.
  16. Whiting PF, et al. QUADAS-2: a revised tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies. Ann Intern Med. 2011;155(8):529-36.
  17. Chen Y, et al. Diagnostic value of Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI for the expression of Ki-67 and microvascular density in hepatocellular carcinoma. J Magn Reson Imaging. 2020;51(6):1755-63.
  18. Ye Z, et al. Texture analysis on gadoxetic acid-enhanced MRI for predicting Ki-67 status in hepatocellular carcinoma: a prospective study. Chin J Cancer Res. 2019;31(5):806-17.
  19. Ye Z, et al. Preoperative prediction of hepatocellular carcinoma with highly aggressive characteristics using quantitative parameters derived from hepatobiliary phase MR images. Ann Transl Med. 2020;8(4):85.
  20. Wu H, et al. Prediction of the Ki-67 marker index in hepatocellular carcinoma based on CT radiomics features. Phys Med Biol. 2020;65(23):235048.
  21. Shi G, et al. Evaluation of multiple prognostic factors of hepatocellular carcinoma with intravoxel incoherent motion imaging by extracting the histogram metrics. Cancer Manag Res. 2020;12:6019-31.
  22. Fan Y, et al. Radiomic analysis of Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI predicts Ki-67 expression in hepatocellular carcinoma. BMC Med Imaging. 2021;21(1):100.
  23. Jing M, et al. The benefit of apparent diffusion coefficient in evaluating the invasiveness of hepatocellular carcinoma. Front Oncol. 2021;11:719480.
  24. Hu X, et al. Added value of viscoelasticity for MRI-based prediction of Ki-67 expression of hepatocellular carcinoma using a deep learning combined radiomics (DLCR) model. Cancers (Basel). 2022;14(11):2575.
  25. Wu C, et al. Nomogram based on CT radiomics features combined with clinical factors to predict Ki-67 expression in hepatocellular carcinoma. Front Oncol. 2022;12:943942.
  26. Dong Y, et al. Prediction of histological grades and Ki-67 expression of hepatocellular carcinoma based on Sonazoid contrast-enhanced ultrasound radiomics signatures. Diagnostics (Basel). 2022;12(9):2175.
  27. Liu Z, et al. Nomogram development and validation to predict Ki-67 expression of hepatocellular carcinoma derived from Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI combined with T1 mapping. Front Oncol. 2022;12:954445.
  28. Zhang L, et al. Noninvasive prediction of Ki-67 expression in hepatocellular carcinoma using machine learning-based ultrasomics: a multicenter study. J Ultrasound Med. 2023;42(5):1113-22.
  29. Huang Z, Zhou P, Li S, Li K. Prediction of the Ki-67 marker index in hepatocellular carcinoma based on dynamic contrast-enhanced ultrasonography with Sonazoid. Insights Imaging. 2022;13(1):199.
  30. Zhao YM, et al. Added value of CE-CT radiomics to predict high Ki-67 expression in hepatocellular carcinoma. BMC Med Imaging. 2023;23(1):138.
  31. Zhang D, et al. Predicting Ki-67 expression in hepatocellular carcinoma: nomogram based on clinical factors and contrast-enhanced ultrasound radiomics signatures. Abdom Radiol (NY). 2024;49(5):1419-31.
  32. Miller I, et al. Ki-67 is a graded rather than a binary marker of proliferation versus quiescence. Cell Rep. 2018;24(5):1105-12.e5.
  33. Lambin P, et al. Radiomics: the bridge between medical imaging and personalized medicine. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(12):749-62.
  34. Shia WC, et al. Effectiveness of evaluating tumor vascularization using 3D power Doppler ultrasound with high-definition flow technology in the prediction of the response to neoadjuvant chemotherapy for T2 breast cancer: a preliminary report. Phys Med Biol. 2015;60(19):7763-78.
  35. Luo Y, et al. Clinicopathological and prognostic significance of high Ki-67 labeling index in hepatocellular carcinoma patients: a meta-analysis. Int J Clin Exp Med. 2015;8(7):10235-47.
  36. Aguirre-Meneses H, et al. Radiomics and the Image Biomarker Standardisation Initiative (IBSI): a narrative review using a six-question map and implementation framework for reproducible imaging biomarkers. Cureus. 2025;17(10):e95335.
  37. Voitenko DA, et al. RiTex: harmonization of radiomic features based on Riemannian geometry. J Imaging. 2026;12(6):264.
  38. Jearth V, et al. Correlation of clinicopathological profile, prognostic factors, and survival outcomes with baseline alfa-fetoprotein levels in patients with hepatocellular carcinoma: a biomarker that is bruised but not broken. J Clin Exp Hepatol. 2022;12(3):841-52.

Перепечатки и разрешения

Теги

Радиомиксные моделирадиомиксные признакидиагностическая эффективностьмагнитно-резонансная томографияультразвуковая радиомикалогистическая регрессия
Связаться с нами
Порекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия использования

Политики

© 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.