Методическая статья
Цель этого протокола — оценить, используя ретроспективный дизайн когорт, соответствующий баллу склонности, улучшение долгосрочного контроля мочеиспускания и профилей половых гормонов в сочетании с финастеридом у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
Изучить клинический эффект теразозина гидрохлорида в сочетании с финастеридом при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), а также проанализировать его влияние на половые гормоны и контроль мочеиспускания. Это ретроспективное когортное исследование с результатом сопоставления по склонности (PSM) включало пациентов с ДГПЖ, лечившихся с января 2020 по март 2021 года. PSM 1:1 с использованием логистической регрессии с заранее заданными ковариатами (возраст, ИМТ, IPSS, Qmax, PVR, PV, PSA, CRP, T, E2, DHT, эпизоды недержания, ICIQ-SF); критерии включения (возраст 50-80 лет, IPSS ≥ 8, PSA > 1,4 нг/мл, PV ≥ 40 мл, Qmax ≤ 15 мл/с); исключение предыдущих операций на простате или использования 5α-редуктазы/блокаторов α1; 12-месячное лечение и 36-месячное наблюдение, результаты измерялись в 6, 12, 24, 36 месяцев. После PSM в каждую группу было распределено шестьдесят пациентов. Комбинированная группа показала значительно большее улучшение IPSS, Qmax, PVR и PV (все P < 0,05), снижение DHT и E2, более высокий уровень тестостерона (все P < 0,05), меньше эпизодов недержания за 24 часа и улучшение показателей ICIQ-SF (оба показателя P < 0,05). Профили безопасности были сопоставимы (P > 0,05). Режим теразозина — финастерида связан с улучшением долгосрочных результатов, лучшим контролем мочеиспускания и благоприятными гормональными изменениями, хотя гормональные эффекты в основном связаны с финастеридом.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) — одно из самых распространённых урологических заболеваний, поражающих мужчин среднего и пожилого возраста. Частота заболевания увеличивается с возрастом. Например, распространённость ДГПЖ составляет около 50% среди мужчин в возрасте 60 лет и до 90% среди лиц в возрасте 81-90лет 1,2 года. С возрастом простата увеличивается в размере и давит на уретру, что приводит к закупорке выхода мочевого пузыря (БУ), тем самым вызывая симптомы в нижних мочевыводящих путях (LUTS), включая частоту мочеиспускания, срочность, повышенную ноктурию, дизурию, задержку мочи ит.д. 3,4. Такие симптомы значительно ухудшают качество жизни и могут привести к вторичным состояниям, таким как ухудшение сократимости мочевого пузыря, повторяющиеся инфекции мочевыводящих путей и даже нарушение функциипочек 5. Поэтому клинически важно изучить безопасные и эффективные варианты лечения ДГПЖ.
В настоящее время основными методами лечения ДГПЖ являются фармакологическая терапия, малоинвазивная хирургия и хирургия. Для пациентов с LUTS средней и тяжёлой степени обычно предпочтительнее фармакологическая терапия, при этом два наиболее часто используемых класса препаратов в клинической практике являются блокаторы α1-адренергичных рецепторов (например, теразозин-гидрохлорид) и ингибиторы 5α-редуктазы (например, финастерид). Теразозин гидрохлорид, как представительный препарат среди селективных блокаторов α1-адренергичных рецепторов, обладает преимуществами в лечении LUTS, вызванной ДГПЖ6,7. По сравнению с традиционными неселективными альфа-блокаторами, селективные блокаторы α1-адренорецепторов более селективны для α1A-рецепторов и улучшают LUTS с меньшим числом сердечно-сосудистых побочных эффектов8. Недавние исследования также показали, что теразозин может оказывать терапевтические эффекты через различные механизмы, такие как модуляция микроциркуляции простаты и подавление воспалительных реакций9,10. Финастерид, напротив, специально ингибирует 5α-редуктазу типа II 5α, снижая уровень ДГТ в тканях сыворотки и простаты более чем на 70%, тем самым ингибируя пролиферацию эпителиальных клеток предстательной железы, уменьшая размер простаты и замедляя прогрессирование заболевания при длительном применении11. Однако существуют ограничения эффективности одноагентной терапии. Поэтому в последние годы комбинированные схемы (например, блокаторы α1 в сочетании с ингибиторами 5α-редуктазы) стали центром исследований, направленные на замедление прогрессирования заболевания и снижение побочных эффектов, одновременно улучшая симптомы. Несколько крупномасштабных клинических исследований подтвердили, что комбинация α1-блокаторов и ингибиторов 5α-редуктазы превосходит монотерапию в улучшении симптомов, увеличении скорости мочеиспускания и снижении острого задерживания мочи12. Систематический обзор и метаанализ также продемонстрировали благоприятную эффективность α1-блокаторов в сочетании с антимускариными препаратами у пациентов с ДГПЖ с преобладающими симптомами накопивания, что дополнительно подтверждает обоснованность многоцелевых фармакологических подходов13. Преимущества комбинированной терапии особенно заметны у пациентов с большим объёмом предстательной железы (PV) (≥ 40 мл) и повышенным уровнем антигена (PSA) (> 1,4 нг/мл). Самые свежие рекомендации по европейской урологии, опубликованные в 2023 году, также явно рекомендуют рассмотреть первичную комбинированную терапию для пациентов с умеренной и тяжелой LUTS и увеличенной простатой14. Недавние исследования выявили уникальный дисбаланс половых гормонов, характерный для пациентов с ДГПЖ: помимо классических нарушений метаболизма андрогенов, повышенное соотношение эстрогена и андрогенов может усугублять прогрессирование заболевания, способствуя интерстициальной гиперплазии простаты15,16. Общественное исследование среди пожилых китайских мужчин дополнительно подтвердило значимую связь между симптоматическим поздним гипогонадизмом (SLOH) и LUTS, что указывает на то, что дефицит тестостерона может служить фактором риска LUTS17. Эти результаты подчёркивают важность оценки как андрогенного, так и эстрогенового статуса при управлении пациентами с ДГПЖ. Данные лонгитюдных исследований продолжительностью более 3 лет отсутствуют о наращивающемся эффекте этого многоцелевого фармакологического вмешательства на гормональный баланс. Кроме того, с точки зрения безопасности возникают опасения по поводу переносимости комбинированной терапии. Несколько исследований в период с 2020 по 2023 годы систематически оценивали профиль негативных эффектов комбинированных режимов. В целом комбинированная терапия не значительно увеличила известные побочные эффекты отдельных препаратов, а наиболее частыми побочными эффектами оставалась постуральная гипотензия, связанная с α1-блокаторами (частота 3-5%) и сексуальная дисфункция, связанная с финастеридом (частота 8-15%)18,19. Эти результаты предоставляют важные данные о безопасности для долгосрочного клинического использования.
Сопоставление по оценкам склонности (PSM) особенно полезно в ретроспективных исследованиях, где назначение лечения не рандомизировано, и исходные характеристики могут различаться между группами, так как помогает снизить смещённость отбора за счёт балансировки наблюдаемых ковариат. Эффективность комбинированной терапии α-блокаторами и ингибиторами 5α-редуктазы в облегчении LUTS и предотвращении прогрессирования хорошоустановлена 20,21. Однако заметный разрыв существует в двух областях: 1) конкретные долгосрочные преимущества для контроля мочеиспускания, особенно снижение частоты недержания в 24 часа и улучшение качества жизни (ICIQ-SF), выходя за рамки общего акцента на устранении симптомов; и 2) долгосрочные динамические изменения гормонального профиля. Взаимодействие, при котором финастерид снижает ДГТ и повышает уровень тестостерона, требует более долгосрочных данных. Текущие исследования, часто ограниченные 12-месячным наблюдением, не имеют 24-36-месячных продольных наблюдений, необходимых для отслеживания изменений T, E2 и DHT и их клинической значимости.
Основываясь на пробелах в исследованиях, это ретроспективное когортное исследование на основе PSM сравнивает реальную эффективность теразозина с финастеридом и монотерапии финастерида. В частности, изучаются улучшения недержания мочи и отслеживаются динамические изменения уровня половых гормонов в течение 36 месяцев. Мы предполагаем, что комбинированная терапия приведёт к значительно большему улучшению Международной шкалы симптомов простаты (IPSS), максимальной скорости мочеиспускания (Qmax) и объёму остаточного объёма мочи после мочеиспускания (PVR), а также к более быстрому, выраженному и устойчивому снижению эпизодов недержания в течение 24 часов и показателей ICIQ-SF. Что касается гормональных результатов, мы ожидаем, что комбинированная схема будет связана с более глубоким подавлением ДГТ, сопровождающимся компенсаторным ростом тестостерона в сыворотке и снижением уровня эстрадиола, при этом эти гормональные изменения останутся стабильными на протяжении всего наблюдения. Результаты направлены на то, чтобы предоставить доказательства оптимизации лечения ДГПЗ и руководство клиническими решениями, оценивающими эффективность с гормональными воздействиями.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Это клиническое исследование было проведено в соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации, и было одобрено Этическим комитетом Народной больницы уезда Хайян (Одобрение No 2025-17).
Оценка и отбор участников исследования
Клинические данные для всех пациентов с диагнозом ДГПЖ были извлечены из электронной медицинской карты больницы за период с января 2020 по март 2021 года.
PSM применялся с использованием метода 1:1 с ближайшими соседями для снижения потенциальных смешивающих факторов и смещения отбора, присущих ретроспективным конструкциям.
Этот процесс подбора дал итоговую когорту из 120 пациентов, по 60 пациентов в каждой группе. Пациенты с отсутствующими данными в любой запланированный период, включая исходный уровень — 6, 12, 24 или 36 месяцев, были исключены из анализа. В результате все 120 совпадающих пациентов имели полные данные наблюдения. Как показано на рисунке 1, рабочий процесс исследования включал скрининг пациентов, PSM и окончательное распределение когорт.
Для отбора потенциальных участников применялись следующие критерии включения. Диагноз соответствовал критериям Китайских руководящих принципов по диагностике и лечению ДГПЖ. Возраст пациента был подтверждён в диапазоне от 50 до 80 лет, при этом IPSS ≥ 8, уровень PSA > 1,4 нг/мл и PV ≥ 40 мл по трансректальному УЗИ. Qmax был подтверждён как ≤ 15 мл/с. Также было подтверждено добровольное участие и подписанное информированное согласие.
Применялись следующие критерии исключения. Пациенты с сопутствующим раком простаты, инфекциями мочевыводящих путей, нейрогенным мочевым пузырём или камнями в мочевом пузыре были исключены. Пациенты с историей операций на простате или предыдущим лечением ингибиторами 5α-редуктазы или α1-блокаторами были исключены. Пациенты с тяжёлой сердечной, печёночной или почечной недостаточностью, такой как креатинин в сыворотке > 2,0 мг/дл, были исключены. Также были исключены пациенты с известной аллергией на теразозин гидрохлорид или финастерид, а также пациенты с сопутствующим тяжёлым психическим заболеванием или ожидаемой плохой комплаенсностью.
После зачисления были определены и применены следующие критерии отсевания. Пациенты, которые в итоге не соответствовали всем критериям включения или имели критически неполную информацию, были исключены из итогового анализа. Пациенты, продемонстрировавшие плохое соблюдение медикаментов или добровольно отказавшиеся от участия в исследовании, были исключены. Пациенты, у которых в период исследования внезапно появились другие серьёзные заболевания, были исключены. Пациенты с выраженными психологическими или эмоциональными проблемами, мешающими дальнейшему участию, были исключены. Пациенты, прошедшие изменение лечения, например, добавление новой хирургической процедуры, также были исключены.
Необходимый размер выборки рассчитывался до сопоставления. Априорный расчёт размера выборки был выполнен с помощью специализированного программного обеспечения. Использовалась модель t-тестов с независимыми выборками. Размер эффекта (d) был установлен на 0,5, уровень значимости (альфа) — на 0,05 (двуххвостый), а желаемая статистическая степень (1-β) — на 0,8. Рассчитанный размер выборки был завышен с учётом предполагаемой 10% утраты данных и возможных потерь в процессе PSM. Первоначальный расчёт показал потребность в 54 участниках в группе, что в сумме составило 108 человек. Итоговая когорта была расширена до 120 человек для соответствия статистическим требованиям.
Назначение и выполнение протокола лечения
Детали лечения, специфичные для каждого пациента, были выявлены и собраны на основе данных по рецептам Электронной медицинской карты (EMR).
Для пациентов, назначенных в группу комбинированной терапии, по записям было подтверждено введение теразозина гидрохлорида (2 мг) перорально один раз в день перед сном и финастерида (5 мг) перорально раз утром.
Для пациентов, назначенных в группу монотерапии, по записям было подтверждено введение финастерида (5 мг) перорально утром.
Период лечения был определен как 12 месяцев, а общий период наблюдения — в 36 месяцев. Пациентам было рекомендовано не принимать другие препараты, влияющие на функцию мочевыводящих или половые гормоны, во время исследования.
Сбор данных для показателей результатов
Все данные исследований были собраны ретроспективно из институциональных электронных медицинских карт, лабораторных баз данных и систем медсестринской документации.
Данные по первичным показателям исхода были собраны на исходном этапе — 6, 12, 24 и 36 месяцев. Были извлечены и зафиксированы уровни половых гормонов, включая дигидротестостерон, сывороточный тестостерон и эстрадиол. Также были извлечены и зафиксированы показатели функции мочеиспускающего контроля, включая количество эпизодов недержания мочи в течение 24 часов и балл ICIQ-SF.
Данные для вторичных показателей исхода были собраны в те же периоды времени: исходный — 6, 12, 24 и 36 месяцев. IPSS, Qmax, PVR и PV были извлечены и записаны. Все зарегистрированные побочные явления, такие как головокружение, гипотензия и сексуальная дисфункция, были извлечены и зафиксированы из форм отчетов о неблагоприятных событиях, а также соответствующие показатели функции печени и почек из лабораторных отчётов.
Статистический анализ
Все статистические анализы проводились с использованием специализированного программного обеспечения. Для снижения смещения отбора была проведена 1:1 ближайшая соседняя PSM без замены. Показатель склонности оценивался с помощью логистической регрессионной модели, при этом назначение лечения, определяемое как комбинированная терапия против монотерапии, является зависимой переменной. В модель были введены следующие исходные ковариаты на основании клинической правдоподобности и предыдущей литературы: возраст, ИМТ, IPSS, Qmax, PVR, PV, PSA, C-реактивный белок, общий тестостерон, эстрадиол, DHT, 24-часовые эпизоды недержания и показатель ICIQ-SF. Сопоставление проводилось на логите оценки склонности с помощью суппорта 0,0224. Баланс после сопоставления оценивался с помощью стандартизированных средних различий (SMD), при этом SMD < 0,1 указывал на незначительный дисбаланс. Как показано в Таблице 1, все SMD после сопоставления были < 0,1, что подтверждает адекватный контроль смешивания.
Непрерывные переменные проверялись на нормальность с помощью теста Шапиро-Вилка. Для базовых сравнений между сопоставленными группами нормально распределённые непрерывные переменные представлялись как средние ± стандартного отклонения (x̄ ± с) и сравнивались с помощью парного t-теста для учёта соответствующих пар. Категориальные переменные были представлены в виде чисел и процентов [n (%)] и сравнивались с помощью теста МакНемара для парных бинарных данных.
Для долгосрочных результатов, измеряемых в несколько временных точек, включая исходные — 6, 12, 24 и 36 месяцев, использовались линейные модели смешанных эффектов, при этом группа лечения, время и их взаимодействие были фиксированными эффектами, а испытуемые — случайными пересечениями. Этот подход учитывал согласованный дизайн и корреляцию внутри субъекта. При необходимости проводились постфактические сравнения с коррекцией Бонферрони.
Все статистические тесты проводились двусторонне. P-значение менее 0,05 было определено как порог статистической значимости.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Изначально в исследовании приняли участие 148 пациентов (76 в комбинированной группе; 72 в группе монотерапии). Для минимизации возможного смешивания было применено сопоставление по оценке склонности 1:1, в результате чего было успешно сопоставлено 120 пациентов (по 60 на группу). Как показано в Таблице 1, до сопоставления существовали значительные исходные расхождения (P < 0,05), при этом группа монотерапии была старше и имела более высокий уровень белка, реактивный на С, общий...
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Простата — это гонадальный орган, расположенный на шее мочевого пузыря, по центру которого проходит уретра. После 45 лет возрастные изменения в метаболизме половых гормонов связаны с ростом простаты, который может прогрессировать в ДГПЖ. Состояние обычно развивается медленно; Пациенты могут оставаться бессимптомными, если нет обструкции нижних мочевыводящих путей. По мере увеличения объёма предстательной железы или осложнения камнями или инфекциями могут развиваться непроходимость мочи и...
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Авторам нечего раскрывать.
Ни одного.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
| Имя | Компания | Каталожный номер | Комментарии |
|---|---|---|---|
| Автоматизированный анализатор химилюминесцентного иммуноанализа | F. Hoffmann-La Roche Ltd. | 7682913001 (модуль e 801) | Используется для количественного обнаружения сывороточного тестостерона (T), эстрадиола (E2) и дигидротестостерона (DHT). |
| Комплект реагентов для обнаружения дигидротестостерона (DHT) | Beijing Solarbio Science & Science Technology Co., Ltd. | SEKSM-0030 | Используется для количественного определения концентрации ДГТ в сыворотке и плазме. |
| Система электронных медицинских карт больницы | Winning Health Technology Group Co., Ltd. | ЕГО V5.0 | Используется для ретроспективного извлечения данных пациентов. |
| Международная консультация по вопросам недержания — краткая форма | — | ICI-Q-SF | Используется для оценки влияния недержания мочи на качество жизни. |
| Международная анкета оценки симптомов предстательной железы | — | IPSS (LOINC 80976-4) | Используется для оценки симптомов нижних мочевыводящих путей (LUTS). |
| Лабораторная центрифуга | Thermo Fisher Scientific Inc. | 75007201 (230В) | Используется для отделения сыворотки. Стандартные условия: 1500 и больше раз; g в течение 10 минут. |
| Программное обеспечение для расчёта размера выборки | G*Power | Версия 3.1 | Используется для априорного анализа мощности. |
| Набор реагентов для обнаружения половых гормонов | F. Hoffmann-La Roche Ltd. | Тестостерон II: 05200067 | Используется для количественного обнаружения тестостерона или эстрадиола в сыворотке/плазме на анализаторах Roche. |
| Программное обеспечение для статистического анализа | Статистика IBM SPSS | Версия 25.0 | Используется для анализа всех данных. |
| Трансректальная система ультразвуковой диагностики | Koninklijke Philips N.V. | EPIQ 7 модель 795200 | Используется для измерения объёма предстательной железы (PV) и остаточного объёма предстательной железы (PVR). |
| Мочевыводящий флоумер | Гуанчжоуская Пудун Медицинская Техника Ко., Лтд. | PT-UFM-A | Используется для измерения максимальной скорости мочеиспускания (Qmax). |
Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE
Запросить разрешение