Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.
Исследовательская статья
* These authors contributed equally
Этот протокол подробно описывает 24-месячный ретроспективный когортный анализ с использованием электронных медицинских карт и обратного взвешивания вероятности лечения (IPTW) для оценки реальной эффективности терапии на уровне класса анти-VEGF и прогностической ценности исходных биомаркеров оптической когерентной томографии (OCT) у пациентов с центральным диабетическим макулярным отёком.
Этот протокол предоставляет стандартизированную методологию оценки 24-месячной эффективности и безопасности терапии антисосудистого эндотелиального фактора роста (анти-VEGF) при диабетическом макулярном отёке (ДМЭ) в центре, используя реальные клинические данные. Процедура включает структурированный алгоритм скрининга электронной медицинской карты (ЭМР) на основе кодов ICD-10, за которым следует ручная клиническая верификация. Пациенты классифицируются на группу лечения анти-VEGF (получающие ранибизумаб, афлиберцепт или конберцепт) или небиологическую контрольную группу (фокальный/сетчатый лазер или наблюдательный). Для смягчения неслучайного смещения распределения, присущего ретроспективным данным, используется обратная вероятность лечения (IPTW) для балансировки исходных демографических и томографических ковариатов между группами. Методология предусматривает стандартизированную оценку остроты зрения с использованием диаграмм ETDRS и подробных параметров получения ОКТ для обеспечения продольной согласованности данных. Анализируя визуальные и анатомические траектории наряду со структурными биомаркерами, такими как дезорганизация внутренних слоёв сетчатки (DRIL), этот подход предоставляет воспроизводимую основу для оценки долгосрочных результатов в рутинных клинических условиях. Признавая ограничения ретроспективного дизайна с одним центром, эти методы представляют собой важные доказательства для определения разрыва между эффективностью и результативности и оптимизации персонализированных стратегий управления для ДМЭ.
Макулярный отёк, вторичный по диабету, остаётся основным фактором серьёзного ухудшения зрения среди глобальной демографической группытрудоспособного возраста 1. Основная патология включает сложную цепь продолжительной гипергликемии, которая нарушает гемато-ретинальный барьер, вызывая чрезмерную экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и последующую экстравазацию жидкости вмакулу 2,3. Если это не контролироваться, это хроническое накопление внутрисетчаточной и субсетчатковой жидкости неизбежно приводит к необратимому ухудшению центрального зрения, серьёзно ограничивая автономию пациента.
Введение интравитреальных ингибиторов VEGF фундаментально изменило терапевтические протоколы для этого состояния, угрожающего зрению состояния. Обширные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) однозначно подтвердили, что биологические агенты, такие как ранибизумаб, афлиберцепт и конберцепт, превосходят традиционную макулярную лазерную фотокоагуляцию как в анатомическом восстановлении, так и в улучшении остротызрения 4,5. Таким образом, современные международные клинические рекомендации универсально позиционируют эти таргетные биологические терапии как основное вмешательство для случаев с нарушениями зрения в центре 6,7,8.
Однако часто наблюдается заметное различие между идеализированной эффективностью, продемонстрированной в РКИ, и реальной эффективностью, наблюдаемой в рутинных клиническихусловиях 9,10. В повседневной практике строгие протоколы исследований редко воспроизводятся из-за практических препятствий, таких как несоблюдение пациентами строгих графиков инъекций, сложные системные сопутствующие заболевания и неизбежные отклонения от стандартизированных алгоритмов pro re nata (PRN) 7,9. Кроме того, хотя контролируемые исследования часто подчёркивают сравнительное молекулярное превосходство отдельных препаратов или биспецифических антител следующего поколения, клиническая реальность требует другого подхода. Во многих третичных и региональных медицинских центрах выбор между ранибизумабом, афлиберцептом или конберцептом в основном обусловлен прагматическими ограничениями, такими как немедленная доступность лекарств, динамические медицинские страховые полисы и финансовые возможности пациента, а не изолированные молекулярные профили. Эта реальность требует оценки анти-VEGF вмешательств как единого фармакологического класса для точного отражания макроуровневых практиковых моделей.
Для решения этих сложностей этот протокол предоставляет систематическую основу для использования данных электронных медицинских карт (EMR) для оценки долгосрочных терапевтических результатов. Этот методологический подход особенно применим для исследователей и клиницистов, работающих в условиях с большим объёмом, где проспективные рандомизированные исследования этически или финансово нецелесообразны. Применяя обратную вероятность взвешивания лечения (IPTW) для балансировки гетерогенных когорт, этот метод позволяет статистически надёжно оценить эффективность лечения, учитывая реальные модели переключения и доступность. Уникальность этого исследования заключается в его акценте на долгосрочной эффективности на уровне классов в неотборенных популяциях, что предлагает обобщённый ориентир, который преодолевает установленный разрыв в эффективности и результативности.
Мы предполагаем, что при применении в коллективном фармакологическом классе анти-VEGF терапии обеспечивают устойчивые структурные и функциональные преимущества в реальных популяциях, и что конкретные исходные клинические и томографические предикторы сильно определяют эти исходы. Соответственно, основная цель этого ретроспективного анализа — оценить 24-месячные визуальные траектории, анатомическую разрешённость жидкостей и профиль безопасности применения анти-VEGF на уровне класса. Анализируя значительную когорту представительной региональной больницы с большим объёмом, это исследование аутентично отражает гетерогенную демографию пациентов и практические ограничения, характерные для повседневной офтальмологии. В конечном итоге эти результаты призваны охарактеризовать разрыв между эффективностью и результативностью и предложить основанные на доказательствах предикторы для оптимизации индивидуальных долгосрочных стратегий ведения диабетического макулярного отёка.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Исследование соответствовало положениям Хельсинкской декларации и получило одобрение институционального этического комитета (KY2025-133-01). Письменное информированное согласие на использование данных было получено от всех участников. Исследование следовало рекомендациям STROBE для наблюдательных исследований и включало ключевые пункты из контрольного списка RECORD (Дополнительный файл 1).
Алгоритм запроса к базе данных и скрининга пациентов
Первичный цифровой скрининг системы электронной медицинской карты (EMR) больницы был проведён для выявления потенциальных участников, проходивших лечение в период с января 2021 по декабрь 2023 года. Был использован алгоритм запроса, основанный на диагностических кодах ICD-10 для сахарного диабета типа 1 (E10.3) или типа 2 (E11.3), сопровождаемого макулярным отёком.
Сертифицированный офтальмолог провёл ручную проверку выявленных клинических карт. Было подтверждено наличие центрально-вовлечённого ДМЭ, который строго определялся как центральная толщина сетчатки (ЭЛТ) ≥ 300 мкм на спектрально-доменной ОКТ, сопровождаемая внутрисетчаточной или субсетчаточной жидкостью.
При обзоре карты были применены следующие контрольные точки исключения: (1) выявлены и исключены макулярные отёки, вторичные по отношению к недиабетическим состояниям (например, окклюзия сетчаточной вены); (2) глаза с историей витреоретинальной операции или активным воспалением глаза были исключены; (3) Качество изображения OCT проверялось с помощью количественной контрольной точки силы сигнала ≥ 20 (стандарт Гейдельберга); (4) пациенты с отсутствующими > 20% данных наблюдения были исключены.
Стандартизированное правило выбора глаз для двусторонних случаев было внедрено стандартизированным исследовательским правилом. Был выбран глаз с наилучшей коррекцией остроты зрения (BCVA). Если BCVA был идентичен, выбирался глаз с более высоким ЭЛТ. Если оба параметра были связаны, использовался заранее запрограммированный генератор случайных чисел для назначения глаза.
Распределение групп и стандартизированные процедуры лечения
Распределение групп было зафиксировано на основе клинических записей. Пациентов классифицировали на анти-VEGF-группу (n = 166) или небиологическую контрольную группу (n = 137). Критерии контрольной группы были чётко определены как пациенты, получающие фокальный/сетчатый лазер или наблюдение из-за задокументированных медицинских противопоказаний, финансовых ограничений или отказа пациентов от инъекций.
Стандартизированный протокол инъекции против VEGF: Фармакологические препараты включали ранибизумаб (0,5 мг / 0,05 мл), афлиберцепт (2,0 мг / 0,05 мл) или конберцепт (0,5 мг / 0,05 мл). Местная анестезия была введена с использованием пропаракаина гидрохлорида 0,5%. Антисепсия конъюнктивального мешка и век проводилась с применением 5% повидона-йода. Транссклеральная инъекция была проведена на расстоянии 3,5–4,0 мм от лимбуса с помощью иглы 30 калибра в специальной стерильной комнате. Была проведена схема «3 + PRN». Повторная обработка запускалась, если была выполнена одна из следующих контрольных точек: увеличение CRT ≥ 50 мкм, потеря ≥ 5 букв ETDRS или стойкая жидкость на OCT.
Стандартизированные контрольные вмешательства: для лазерной фотокоагуляции использовался твердотельный лазер с толщиной 532 нм. Размер пятна был установлен на уровне 50–100 мкм, а длительность — 0,1 с. Мощность была регулирована для достижения едва заметного, мягкого белого жжения. Для наблюдения системное гликемическое и артериальное давление контролировались в соответствии со стандартизированным протоколом эндокринологического отделения.
Лонгитюдная оценка и рабочий процесс градировки изображений
Последующие визиты проводились в течение 1, 3, 6, 12 и 24 месяцев. Были введены окна допуска посещений ± 7 дней для ежемесячных визитов и ± 14 дней для ежегодных визитов для обеспечения временной согласованности данных.
BCVA измерялась с помощью стандартизированной ретро-освещённой карты ETDRS на расстоянии 4 м. Обеспечивалась контролируемая яркость в помещениях, а также использовались сертифицированные техники, соответствующие распределению обработки.
Визуализация OCT проводилась с помощью устройства Spectralis OCT. Протокол обнаружения был установлен на 20° × 20° макулярного объёма с 49 непрерывными B-сканами. Был включён режим автоматического реального времени (ART) с усреднением 9 кадров.
Был реализован маскированный рабочий процесс коррекции, при котором два независимых специалиста вручную корректировали все изображения. В случае разногласий по поводу наличия жидкости или структурных биомаркеров третий старший специалист привлекался в качестве арбитра для достижения консенсуса.
Продвинутый рабочий процесс реализации статистики
Нормальность и описательный анализ: распределение данных тестировалось с помощью теста Шапиро-Вилка. Непрерывные данные суммировались как среднее ± SD.
Процедура взвешивания по оценке склонности: была построена модель логистической регрессии для расчёта оценок склонности. Включённые ковариаты включали возраст, пол, продолжительность диабета, HbA1c и исходные признаки ОКТ. Обратная вероятность взвешивания лечения (IPTW) была реализована с использованием метода среднего эффекта лечения (ATE). В качестве контрольной точки проверки баланс ковариатов оценивался с помощью стандартизированных средних различий (SMD), при этом устойчивый баланс считался достигнутым, если SMD < 0,10.
Реализация модели смешанных эффектов: продольные изменения анализировались с помощью модели смешанных эффектов для повторных измерений (MMRM). Была определена неструктурированная ковариационная матрица, а для каждого пациента включался случайный перехват. Анализ проводился с использованием программного обеспечения R (версия 4.2.2) с пакетами WeightIt и cobalt.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Критерии скрининга и диагностики пациентов
После стандартизированного запроса EMR (шаг 1.1) изначально было отмечено 366 пациентов. После ручной проверки (шаг 1.2) 303 человека (303 глаза) соответствовали клиническим и томографическим критериям для центрально-вовлечённого ДМЭ и были включены в итоговую аналитическую когорту (рисунок 1). Исходные демографические и клинические характеристики этих участников обобщены...
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Наш ретроспективный анализ показывает, что интравитреальная анти-VEGF-терапия, оцениваемая как коллективный фармакологический класс, обеспечивает устойчивые функциональные и анатомические преимущества по сравнению с небиологической стандартной медицинской помощью в реальнойкогорте DME 11. За 24 месяца биологическое вмешательство привело к значительным улучшениям остроты зрения и разрешению макулярной жидкости, при сохранении установленного профиля безопасности
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
У авторов нет конфликта интересов, которые можно было бы заявлять.
Ни одного.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
| Имя | Компания | Каталожный номер | Комментарии |
|---|---|---|---|
| Aflibercept | Bayer AG/Regeneron | Внутривитреальный анти-VEGF-агент, использованный в исследовании | |
| Conbercept | Чэнду Канхун | Внутривитреальный анти-VEGF-агент, использованный в исследовании | |
| Ранибизумаб | Genentech/Novartis | Внутривитреальный анти-VEGF-агент, использованный в исследовании | |
| Фарицимаб | Genentech/Roche | Двойной ингибитор Ang-2/VEGF-A (терапия следующего поколения) | |
| Ранибизумаб ПДС | Genentech | Имплант для длительной доставки лекарств (заполняется каждые 24 недели) |