Текущая операционная процедура (COP) для лечения медленнотечущих сосудистых мальформаций с помощью электросклеротерапии блеомицином (BEST)

Краткое содержание

Электросклеротерапия блеомицином (BEST) усиливает внутрилезионную активность блеомицина за счёт обратимой электропорации с помощью генератора электрических импульсов. Этот протокол описывает выбор пациента, подготовку, дозировку, установку электродов и параметры электропорации для стандартизации BEST для лечения медленнопотоковых сосудистых мальформаций.

Аннотация

Электросклеротерапия блеомицином (BEST) — это начинающее, минимально инвазивное лечение для лечения медленнотечущих сосудистых мальформаций. После интралезионного введения блеомицина применяется обратимая электропорация для усиления усвоения препарата и продления локального воздействия из-за эффекта сосудистого замка и нарушения эндотелиа. Процедура основана на принципах электрохимиотерапии, которые показали селективную чувствительность к диспластическому и пролиферативному эндотелию. Клинический опыт показывает, что BEST достигает эффективного снижения поражения при снижении суммарных доз блеомицина и меньшем количестве сеансов лечения по сравнению с традиционной блеомициновой склеротерапией.

В этой статье представлен стандартизированный протокол, основанный на текущей операционной процедуре (COP), разработанной Международной сетью обмена практиками электрохимиотерапии (InspECT) и сотрудничающими центрами. Разделы охватывают отбор пациентов, предлечебную визуализацию, вопросы анестезии, доступ к поражениям, приготовление препарата, оптимальную дозировку, выбор электродов, электрические параметры и постпроцедурный уход. Протокол поддерживает ультразвуковые вмешательства и использует параметры импульсов, валидированные Cliniporator, Европейские стандартные процедуры электрохимиотерапии (ESOPE).

BEST особенно подходит для венозных, лимфатических, капиллярных и смешанных медленнопотоковых мальформаций, где возможна интралезионная инъекция и безопасное размещение электродов. Метод приносит преимущества при первичных, резистентных или рецидивирующих поражениях и может значительно снизить нагрузку на болезнь. Этот протокол предназначен для облегчения воспроизводимой реализации BEST в клинических центрах и служит основой для будущей доработки в направлении полностью валидированной стандартной операционной процедуры (SOP).

Введение

Медленно-сосудистые мальформации — это доброкачественные сосудистые аномалии, обычно вызванные мутациями соматической мозаики, нарушающими эндотелиальную сигнализацию. При венозных мальформациях эти мутации чаще всего поражают PIK3CA или TEK/TIE2 и приводят к нарушению оси PI3K/AKT/mTOR. Эти мутации нарушают эндотелиальный морфогенез, созревание сосудов и сосудистую стабильность, что приводит к диспластическим расширенным сосудистым каналам. Традиционные методы терапии — включая склеротерапию, лазерную терапию и хирургическое вмешательство — часто требуют повторных вмешательств и могут иметь риск рубцов, неполного ответа или^{рецидивов} 1,2,3,4,5.

Обратимая электропорация доказала свою эффективность в онкологии (электрохимиотерапии), где импульсные электрические поля временно проникают клеточные мембраны, увеличивая внутриклеточную доставку химиотерапевтов, таких как^{блеомицин 6,7,8,9,10}. Электрохимиотерапия вызывает два ключевых сосудистых эффекта: временную остановку кровотока (сосудистую блокировку), что продлевает время контакта с препаратом внутри поражения, и селективное нарушение эндотелия из-за увеличенного внутриклеточного поглощения препарата. Сосуды опухолей и мальформации обладают более высокой пролиферативной активностью, чем обычные сосуды, что делает их более восприимчивыми к этим^{эффектам} 11,12,13.

Электросклеротерапия блеомицином (BEST) применяет этот принцип к сосудистым мальформациям, сочетая внутрилезионный блеомицин с контролируемой подачей импульсов с использованием генератора электрических импульсов и специфического генератора электрических импульсов. BEST продемонстрировал многообещающую эффективность и безопасность как малоинвазивное лечение, обеспечив значительное снижение поражения и улучшение симптомов при снижении доз блеомицина и меньших побочных эффектах по сравнению с традиционными методами терапии, хотя для подтверждения его роли как первого метода лечения необходимы^{дальнейшие исследования 14}. Серии случаев демонстрируют высокую клиническую эффективность и снижение частоты лечения, даже при лечебно-устойчивых поражениях. Однако до появления COP было проведено множество исследований, с большими вариациями в клинической практике, что ограничивало более широкое распространение и воспроизводимость BEST 15,16,17.

В этой статье представлен структурированный, воспроизводимый протокол для BEST, направленный на обеспечение последовательного клинического применения.

Протокол

Протокол был утверждён Национальным комитетом по медицинской этике и Агентством по лекарственным средствам и медицинским изделиям Республики Словения (CTIS No: 2025-524123-45-00).

1. Оценка и подготовка пациентов

1. Оцените право на участие.
   1. Подтвердить диагноз медленнотечущей сосудистой мальформации у взрослых (венозных, лимфатических, капиллярных или смешанных) посредством клинического анамнеза и осмотра, клинической картины, а также ультразвуковой и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
   2. Оценить пригодность для интралезионной инъекции и установки электродов. Рассмотрите размер, глубину и геометрию поражения без крупных сосудов или нервов на непосредственной траектории.
2. Исключайте противопоказания.
   1. Исключить беременность, лактацию, гиперчувствительность к блеомицину и чрезмерное предварительное воздействие (>100 000 МЕ у взрослых; >1300 МЕ/кг).
   2. Оцените лёгочный риск с помощью клинического обследования (при необходимости обратитесь к пульмонологии):
      1. Оценить лёгочный риск у взрослых с предыдущим воздействием блеомицина при совокупной дозе более 100 000 МЕ. В случае аномальных респираторных находок или патологии грудной клетки (включая ранее тяжёлый или длительный COVID) обратитесь к пульмонологу; Обеспечивать особый уход и, возможно, потребуется противопоказательным воздействию блеомицина.
      2. Оценить наличие острой инфекции лёгких или сильно снижения функции лёгких.
      3. Оценить наличие токсичности лёгких, связанной с блеомицином, или снижения функции лёгких, что может указывать на токсичность, связанную с блеомицином.
3. Предпроцедурная визуализация
   1. Используйте ультразвук (настройки, зависящие от поражения, в основном линейный преобразователь) для картирования структуры поражения и состояния потока.

2. Анестезия и расположение пациента

1. Выбирайте анестезию.
   1. Предпочитаю общую анестезию из-за дискомфорта от электрических импульсов.
   2. Наклейте наклейки электрокардиографии (ЭКГ) на подмышечные мышцы и стопу; Если возможно, с минимальным количеством хирургической ленты, чтобы избежать лишнего клея и минимизировать гиперпигментацию, связанную с блеомицином.
   3. По возможности, согласно протоколу анестезиолога, снизите FiO₂ до <30% после введения блеомицина.
2. Примите особые меры предосторожности.
   1. Используйте синхронизацию ЭКГ на устройстве при обработке возле левой стенки грудной клетки.
      Избегайте втирания в любую часть тела, которая усиливает гиперпигментацию.

3. Подготовка к блеомицину

1. Приготовьте раствор для лекарства.
   1. Восстановить блеомицин до 1000 МЕ/мл в 0,9% NaCl.
   2. Для подачи под контролем флюороскопии разведите 1 часть блеомицина контрастной средой из 3 частей (конечная концентрация блеомицина, то есть 250 МЕ/мл).
2. Определите дозу.
   1. Оптимальная доза по диаметру поражения (самый длинный):
      <1 см: до 500 МЕ
      –3 см: 500–1 000 МЕ
      –5 см: 1000–2 000 МЕ
      >5 см: 2 000–10 000 МЕ
      ПРИМЕЧАНИЕ: Не превышайте 10 000 МЕ за сеанс (взрослые) или 200 МЕ/кг. Пожизненная доза: ≤100 000 взрослых МЕ; ≤1300 МЕ/кг.

4. Интралезионная инъекция

1. Установите доступ.
   1. Вводите иглы во все отделения деформации (игольный ряд или гексагональная геометрия, глубина 1–3 см в зависимости от размера поражения).
   2. Подтверждение внутри поражения посредством замутнения с контрастом для визуализации с помощью ультразвуковой контрастной визуализации. Оцените положение иглы, выход, отделы поражения и оцените общий объём поражения.
2. Инъекционный препарат.
   1. Медленно вводите (вручную) разбавленный блеомицин, обеспечивая заполнение всех отделов.
   2. При макрокистозных лимфатических поражениях аспирируйте кисты шприцом перед введением.

5. Электропорация

1. Выберите электрод.
   1. Для поверхностных поражений используйте пальцевый, линейный (рекомендуемое напряжение 400 В) или шестиугольный (рекомендуемое напряжение 730) электроды, в зависимости от размера и глубины поражения (рисунок 1).
   2. Используйте длинные игольчатые электроды в треугольной или квадратичной геометрии для более глубоких и крупных поражений; расстояние ≤3 см, поле ≤1000 В/см) или один биполярный электрод (≤1000 В).
2. Доставка импульсов
   1. Начинайте сдавать импульсы немедленно, в течение нескольких минут (1–3 минуты) после внутрилезионной инъекции блеомицина.
   2. Избегайте перекрывающихся электропорированных зон, чтобы снизить риск необратимой электропорации и некроза или гиперпигментации.
   3. При венозных мальформациях начинайте прокалывание из зоны дренажа и постепенно отходите от неё.
   4. После подачи импульса приложите давление, чтобы уменьшить кровотечение (при необходимости). Используйте стерильную марлю или хлопок и нанесите её прямо на эту область.

6. Послеоперационный уход

1. Следите за нарушениями дыхательных путей, отёком и болью (24 часа).
   ПРИМЕЧАНИЕ: Рассмотрите профилактику гепарина с низкой молекулярной массой в соответствии с местным протоколом, особенно при крупнообъёмных венозных мальформациях. При необходимости назначьте режим обезболивающих. Постпроцедурная анальгезия включала внутривенные НПВС и пероральный ацетаминофен по мере необходимости.

7. Последующий вопрос

1. Назначьте последующие МРТ через 3–6 месяцев; При необходимости повторяйте лечение с интервалом ≥12 недель.
2. При подозрении на острый блеомициновый пневмонит, который обычно сопровождается прогрессирующей дыханием, сухим кашлем и небольшой температурой, а также тахипноэ, гипоксемией, усталостью и мелкими дыхающими потрескиваниями при аускультации лёгких, немедленно вводят высокие дозы кортикостероидов.

Результаты

Лечение сосудистой мальформации нижней части трицепсовой мышцы левой руки у 22-летней женщины проводилось с использованием BEST в соответствии с опубликованным COP¹⁵. Перед началом лечения пациент проходил комплексную клиническую оценку и визуализацию, включая МРТ, чтобы определить степень, анатомическую локализацию и структурные характеристики сосудистой мальформации (см. рисунок 2). Деформация была относительно крупной — 47 мм × 25 мм × 85 мм. Процедура проводилась в асептических условиях с анестезией, адаптированной к возрасту пациента в соответствии с рекомендациями COP.

Был приготовлен блеомицин в дозе 1000 МЕ/мл, а 1 часть разбавлена тремя частями контрастного вещества. Затем блеомицин (1 мг) вводили внутри поражения под руководством визуализации для обеспечения точного размещения иглы и однородного распределения препарата внутри мальформации. После инъекции блеомицина в обработанной области были размещены игольчатые электроды (N-30-4B). Впоследствии было проведено восемь применений электрических импульсов.

После лечения пациент тщательно наблюдался с особым вниманием к побочным явлениям, связанным с процедурой, в течение 24 часов, после чего его выписали из больницы. Через 3 месяца после лечения было проведено повторное МРТ, которое использовалось для оценки терапевтического ответа путём оценки изменений объёма поражения и внутренней структуры.

BEST демонстрирует значительную эффективность в лечении сосудистых мальформаций, что подтверждается заметным уменьшением объёма поражения и сопутствующими клиническими симптомами. В иллюстрированной презентации протокола у пациента с венозной малаформацией левой руки предлечебная визуализация показывает обширное поражение, тогда как последующее МРТ, проведённое через три месяца после BEST, показывает заметное уменьшение размера поражения; Расчёт показал уменьшение объема поражения на 70%. Этот ответ показывает, что BEST эффективен для индуцирования регрессии сосудистых мальформаций в относительно короткие сроки, подчёркивая его терапевтический потенциал как минимально инвазивного лечения.

Рисунок 1: Тип электродов, используемых для BEST. (A) Палец, (B) линейные или (C) шестиугольные электроды. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Рисунок 2: Эффективность BEST в лечении сосудистых мальформаций. Лечение венозной мальформации в нижней части трицепсовой мышцы левой руки. Слева показывает сосудистую мальформацию до BEST, а правое изображение МРТ показывает сосудистую мальформацию через 3 месяца после лечения. Наблюдается значительное уменьшение объёма поражения. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Обсуждение

Протокол стандартизирует BEST для лечения медленно-сосудистых мальформаций, интегрируя принципы электрохимиотерапии с визуализированной склеротерапией в воспроизводимый клинический рабочий процесс.

Ключевые этапы процедуры критически важны для достижения стабильных терапевтических результатов. Точная предпроцедурная визуализация с использованием ультразвука и МРТ необходима для определения степени поражения, компартментализации, венозного дренажа и близости к критически важным анатомическим структурам, что позволяет правильно планировать лечение и безопасное размещение электродов. Не менее важно однородное внутрилезионное распределение блеомицина по всем отделениям поражения до электропорации. Неполное распределение лекарств может привести к гетерогенному покрытию электрическим полем и снижению неоптимального воздействия блеомицина на эндотелии, что в конечном итоге снижает эффективность лечения. Немедленная или почти немедленная подача импульса после инъекции — ещё один важный этап, поскольку электропорация временно увеличивает проницаемость мембран, усиливая внутриклеточное поглощение блеомицина и одновременно вызывая эффект сосудистого блокирования, продлевающий местное удержание препарата. Правильная геометрия электродов, расстояние между ними и предотвращение чрезмерного перекрытия между электропорируемыми участками также необходимы для минимизации риска необратимой электропорации, некроза тканей, кровотечения или гиперпигментации после лечения. Предыдущие исследования электрохимиотерапии показали, что распределение электрического поля критически влияет на терапевтическую селективность и ответ^тканей 5,6,7,8,9.

В зависимости от типа поражения, глубины и анатомического расположения могут потребоваться различные технические изменения и стратегии устранения неполадок. Поверхностные и мелкие деформации обычно лечатся пальцовыми или линейными электродами, тогда как более глубокие или обширные поражения требуют длинных игольчатых электродов, расположенных в треугольной или шестиугольной геометрии для обеспечения достаточного покрытия электрического поля. При макрокистозных лимфатических мальформациях аспирация кистозной жидкости перед введением блеомицина улучшает распределение препарата и снижает разбавление внутри кистозных компартментов. Визуализация контрастного распределения с помощью ультразвука или флюороскопии особенно важна при сложных или септированных поражениях, где неполная пломба может потребовать перестановки иглы или дополнительных точек доступа. Устранение неполадок во время процедуры также может включать лечение внутрилезионной протечки, временного кровотечения после удаления электрода, недостаточного покрытия электропорацией или отёка, связанного с процедурой. Мягкое ручное давление стерильной марлей после подачи импульса может уменьшить кровотечение из проколов, тогда как постпроцедурный отёк обычно контролируется с помощью обезболивающих, кортикостероидов или поддерживающей помощи, в зависимости от места поражения^{и тяжести 3,4,10,11}.

Несмотря на многообещающие клинические результаты, у BEST есть несколько ограничений, которые следует учитывать. Процедура требует экспертизы в области визуализации сосудистых аномалий, чрескожного доступа и терапии на основе электропорации. Крупные, диффузные или анатомически недоступные мальформации могут быть трудно полностью покрыты электродами, что может привести к неполным ответам на лечение. Хотя электропорация позволяет снижать кумулятивные дозы блеомицина по сравнению с традиционной склеротерапией, накопленное воздействие блеомицина в течение всей жизни остаётся важным фактором безопасности из-за потенциального риска токсичности лёгких. Кроме того, могут возникать временные отёки, боль, изменение цвета кожи или гиперпигментация, особенно при поверхностных поражениях или при чрезмерном пересечении электрических полей. Ещё одним ограничением является отсутствие крупных перспективных многоцентровых рандомизированных исследований, напрямую сравнивающих BEST с устоявшимися методами терапии. Оптимальные параметры, включая пороги покрытия электрическими импульсами, конфигурацию электродов, интервалы обработки и минимальные эффективные дозы блеомицина, также остаются неполностью определенными и требуют дальнейшего изучения^{4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11}.

По сравнению с традиционной склеротерапией, BEST обладает рядом важных преимуществ. Традиционная блеомициновая склеротерапия часто требует повторных сеансов лечения, поскольку пассивная диффузия препаратов в диспластический эндотелий может быть ограничена. В отличие от этого, BEST значительно увеличивает внутриклеточное поглощение блеомицина и продлевает локальное воздействие препаратов за счёт временных сосудистых блокировок, тем самым повышая эффективность терапии. В сравнении с этаноловой склеротерапией, BEST может снижать риск тяжёлого некроза тканей, фиброза, повреждения нервов и рубцов. BEST также представляет собой минимально инвазивную альтернативу хирургии, особенно для поражений в анатомически сложных или косметически чувствительных областях, где хирургическая заболеваемость может быть значимой. Важно отметить, что ранние клинические исследования показывают, что BEST может быть особенно полезен при терапически устойчивых или рецидивирующих нарушениях, которые плохо реагировали на традиционные^методы 3,4,10,11.

Будущие разработки BEST, вероятно, будут сосредоточены на дальнейшей оптимизации и персонализации предоставления лечения. Кроме того, будущие трансляционные исследования, изучающие эндотелиальную биологию, сосудистую проницаемость и молекулярные реакции на электропорацию, могут помочь определить механизмы, определяющие ответ на лечение, и поддержать выявление предиктивных биомаркеров. Эти исследования также могут прояснить, можно ли комбинировать BEST с таргетными молекулярными агентами, действующими на сигнальные пути PI3K/AKT/mTOR. В конечном итоге потребуется проведение более широких многоцентровых проспективных исследований, стандартизированных протоколов лечения и долгосрочных последующих анализов для подтверждения безопасности, уточнения параметров лечения и установления BEST как стандартизированного метода лечения сосудистых мальформаций.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
Bleomycin medac	Medac		Препарат
Cliniporator VITAE	IGEA s.r.l.	IG0020B	Устройство для электропорации
Electrodes N-30-4B	IGEA s.r.l.	IG0E152	Иглорядный электрод
Electrodes N-30-HG	IGEA s.r.l.	IG0E104	Шестиугольный электрод
Electrodes F-20-NL	IGEA s.r.l.	IG0E380	Иглорядный электрод
SonoVue	Electrodes F-20-NL	519526	Микропузырьковый ультразвуковой контрастный агент гексафторид серы