В данном обзоре рассматриваются системы адресной доставки в толстую кишку на основе полисахаридов с использованием хитозана, пектина, альгината и гиалуроновой кислоты для повышения эффективности терапии рака толстой кишки; освещаются перспективы доклинических исследований, существующие проблемы и будущие подходы к персонализированной медицине.
Обзорная статья
Биополимерные подходы к лечению рака толстой кишки: комплексный обзор систем доставки на основе полисахаридов
В этой статье
Краткое содержание
Аннотация
В глобальном масштабе рак толстой кишки остается одной из ведущих причин смертности. Многолекарственная устойчивость, системная токсичность и плохая селективность в отношении опухоли существенно ограничивают применение традиционной химиотерапии. В данном обзоре подчеркивается необходимость локализованной терапии для повышения эффективности и минимизации системных побочных эффектов. Системы направленной доставки лекарств в толстую кишку (CDDS) проектируются и разрабатываются для преодоления этих проблем. Как природные, так и синтетические полисахариды выступают в качестве носителей в CDDS благодаря их биоразлагаемости, биосовместимости, чувствительности к pH и ферментам, а также мукоадгезивным свойствам. Полисахариды, такие как хитозан, декстран, пектин, альгинат и гиалуроновая кислота, формулируются в виде наночастиц, микрочастиц и гидрогелей, что обеспечивает контролируемую и сайт-специфическую доставку. Эти носители доставляют химиотерапевтические препараты, нуклеиновые кислоты и иммунотерапевтические средства, а также тераностические агенты, сочетающие в себе визуализацию и терапию. Доклинические данные демонстрируют значительный трансляционный потенциал CDDS на основе полисахаридов. Однако клинические исследования остаются ограниченными, что указывает на разрыв между лабораторными результатами и клиническим применением. Основные проблемы направленной доставки лекарств в толстую кишку включают вариабельность источников и качества полисахаридов, трудности при крупномасштабном производстве и регуляторные сложности. Решение этих проблем будет иметь решающее значение для перехода к коммерциализации и внедрению в клиническую практику. В дальнейшем основное внимание будет уделено персонализированной терапии на основе профилирования микробиома, интеграции с нанотехнологиями и биоинформатикой, а также созданию «умных» носителей, реагирующих на биосенсоры. CDDS на основе полисахаридов обеспечивают более безопасное, эффективное и персонализированное лечение при условии продолжения исследований по оптимизации доставки и преодолению существующих ограничений.
Введение
В глобальном масштабе рак толстой кишки продолжает представлять собой значительную проблему для общественного здравоохранения и остается одной из основных причин заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний. Согласно последним оценкам GLOBOCAN 2022 (Международное агентство по изучению рака), на рак толстой кишки приходится примерно 1,14 миллиона новых случаев и более 0,53 миллиона смертей во всем мире, что ставит его на четвертое место по заболеваемости и на пятое по смертности среди всех видов рака1. Хотя в глобальных отчетах данные часто объединяются в категорию колоректального рака, рак толстой кишки сам по себе составляет значительную часть этого бремени. Заболеваемость непропорционально выше в развитых регионах, таких как Европа и Северная Америка; однако в странах с низким и средним уровнем дохода, особенно в Азии, наблюдается тенденция к быстрому росту, обусловленная урбанизацией, изменениями в рационе питания и образе жизни. Прогнозы указывают на существенный рост числа случаев во всем мире: по оценкам, бремя колоректального рака может достичь почти 3,2 миллиона новых случаев к 2040 году. Кроме того, последние эпидемиологические тенденции указывают на тревожный рост числа случаев раннего развития рака толстой кишки среди молодого населения (<50 лет), особенно в странах с высоким уровнем дохода2. Рак толстой кишки более распространен у мужчин, чем у женщин, а модифицируемые факторы риска, такие как ожирение, гиподинамия, курение, употребление алкоголя и особенности питания, продолжают играть критическую роль в прогрессировании заболевания. Эти меняющиеся тенденции подчеркивают острую необходимость в совершенствовании стратегий профилактики, программ раннего скрининга и разработке более эффективных и таргетных терапевтических подходов3.
Эпидемиологические данные по раку толстой кишки часто приводятся совместно с данными по раку прямой кишки в рамках более широкой категории колоректального рака (КРР). Модифицируемые факторы риска, такие как физическая неактивность, а также другие факторы образа жизни, включая курение и употребление алкоголя, влияют на риск развития рака толстой кишки. У физически неактивных людей риск развития рака толстой кишки на 25%–50% выше, чем у физически активных. Физическая активность снижает риск развития рака толстой кишки за счет подавления накопления жира, купирования воспаления и общего улучшения состояния здоровья4. Избыточная масса тела и ожирение также являются факторами риска рака толстой кишки5,6. По сравнению с людьми с нормальной массой тела, риск развития рака толстой кишки выше у мужчин с ожирением (50%) и женщин (10%). Более значимое влияние на риск оказывает индекс массы тела в молодом возрасте у женщин и набор массы тела в более позднем возрасте у мужчин5. У пациентов с длительно текущими воспалительными заболеваниями кишечника риск колоректального рака увеличивается по мере продолжительности заболевания. Исторические оценки предполагают кумулятивный риск примерно 15%–20% через 30 лет, особенно при распространенном язвенном колите; однако риск варьируется в зависимости от распространенности заболевания, выраженности воспаления, семейного анамнеза, сопутствующего первичного склерозирующего холангита и практики диспансерного наблюдения6. Последние достижения в области диагностических технологий сосредоточены на разработке высокочувствительных электрохимических биосенсоров для раннего обнаружения циркулирующих опухолевых клеток при раке толстой кишки, что представляет собой перспективный инструмент для улучшения скрининга и мониторинга заболевания7,8. Задержки в диагностике и ограниченный доступ к оптимальной мультидисциплинарной помощи в странах с низким и средним уровнем дохода повышают риск развития рака толстой кишки9. Множество факторов — от социальных и культурных до структурных — способствуют отсутствию раннего выявления заболевания. Эти проблемы обусловлены недостаточностью медицинских учреждений, ограниченностью ресурсов, социально-экономическими ограничениями, включая бедность и заблуждения, а также затрудненным доступом в отдаленных регионах10. Запоздалая диагностика затрудняет лечение и снижает его эффективность, так как одной хирургической операции может быть недостаточно. Для снижения уровня смертности в странах с низким и средним уровнем дохода существует неотложная необходимость в проведении национального онкоскрининга и повышении осведомленности населения. Нехватка медицинских специалистов, таких как хирурги и онкологи, также может привести к задержкам или неполному курсу лечения рака толстой кишки6,10. В CDDS полисахариды используются для повышения специфичности и эффективности терапии рака толстой кишки. Они биосовместимы, биоразлагаемы и селективны по отношению к опухоли. Эти свойства обеспечивают адресную доставку лекарств, усиливают апоптоз опухолевых клеток, минимизируют системные побочные эффекты и повышают комплаентность пациентов11. Природные полисахариды недороги, доступны и экологичны12. Некоторые из них, такие как хитозан и целлюлоза, общепризнаны как безопасные (GRAS) Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA)13. Они безопасны, нетоксичны, нереактивны и стабильны. Что касается биоразлагаемости, полисахариды расщепляются ферментами, вырабатываемыми микробиотой толстой кишки, такими как декстраназы, что обеспечивает направленное высвобождение лекарственного средства в толстой кишке14. Полисахариды также селективно воздействуют на специфические характеристики опухоли, чтобы улучшить доставку препарата в очаг новообразования и снизить системную токсичность. Рецепторы фолатов обычно гиперэкспрессированы на поверхности раковых клеток, но недостаточно экспрессированы на здоровых клетках. Исследование показало, что конъюгат фолиевой кислоты с хитозаном более эффективно воздействует селективно на опухолевые клетки и проявляет более высокую цитотоксичность15.
В данной статье представлен критический анализ комплексного обзора последних достижений в области систем направленной доставки лекарств (CDDS) на основе полисахаридов для лечения рака толстой кишки. В ней разъясняется роль толстой кишки как целевого участка, описываются различные типы полисахаридов и способы их модификации, а также рассматриваются последние разработки в период с 2020 по 2026 год. Также обсуждаются традиционные и передовые CDDS на основе полисахаридов, а также их терапевтическое применение при раке толстой кишки, что подтверждается доклиническими данными. Кроме того, освещаются проблемы, ограничения и перспективы разработки более безопасных и эффективных систем CDDS на основе полисахаридов для лечения рака толстой кишки. В отличие от предыдущих обзоров, в данной работе объединяются последние достижения в области разработки полисахаридных носителей с учетом их чувствительности к микроокружению опухоли, гибридных систем доставки и проблем трансляции, что обеспечивает более всесторонний взгляд на клинический потенциал CDDS для терапии рака толстой кишки.
Обзор и перспектива
Ограничения традиционной химиотерапии
Химиотерапия применяется в качестве адъювантной терапии (после операции) для устранения остаточных микроскопических очагов заболевания и снижения риска рецидива, а также в качестве неоадъювантной терапии (перед операцией) в отдельных случаях (чаще при раке прямой кишки, но иногда и при распространенном раке толстой кишки для снижения стадии опухоли или воздействия на метастазы). Она используется преимущественно до (неоадъювантно) и после (адъювантно) хирургического вмешательства, чтобы уменьшить количество опухолевых клеток, уничтожить микрометастазы и снизить риск рецидива. Целью химиотерапии является воздействие на чувствительные к препаратам раковые клетки. Терапия, скорее всего, окажется неэффективной при повторном появлении опухолевых клеток, так как клетки, устойчивые к препаратам, больше не будут на них реагировать. Воздействие на раковые клетки нескольких противоопухолевых препаратов также может привести к развитию множественной лекарственной устойчивости и, в конечном итоге, к неэффективности химиотерапии9. Хеморезистентность может быть первичной (врожденной) или приобретенной. Приобретенная резистентность развивается в процессе лечения и постепенно снижает чувствительность к химиотерапевтическим препаратам, что часто требует повышения доз, которое может усилить токсичность без улучшения эффективности. Первичная резистентность может наблюдаться в раковых клетках уже при введении первой дозы препарата. Она возникает из-за межиндивидуальной вариабельности, что приводит к существованию резистентности до начала лечения9. К различным механизмам лекарственной устойчивости относятся уклонение от путей клеточной гибели, гиперэкспрессия транспортеров лекарственных средств, усиленная инактивация препаратов, снижение активации препаратов, изменение мишеней лекарственных средств и взаимодействие с компонентами микроокружения опухоли9.
Другими ограничениями при использовании химиотерапевтических средств в химиотерапии являются плохая растворимость в воде, отсутствие селективности, короткий период циркуляции в крови и низкая концентрация препарата в области опухоли16. Их эффективность дополнительно ограничивается плохой стабильностью в сыворотке, сильным побочным действием на нормальные клетки, неспецифическим распределением препарата, иммунными реакциями, быстрым выведением из организма и высокой стоимостью лечения. У таких групп пациентов часто наблюдаются такие побочные эффекты, как нейропатия, выпадение волос, анемия и изменение массы тела. Таким образом, существует острая необходимость в разработке передовых терапевтических стратегий, способных снизить как заболеваемость, так и смертность от рака17.
Преимущества систем адресной доставки лекарств в толстую кишку (CDDS)
CDDS обеспечивают локальное лечение заболеваний толстой кишки, таких как язвенный колит, болезнь Крона и рак толстой кишки11,12. В идеале такие системы позволяют высвобождать препарат специфически в толстой кишке. CDDS позволяют осуществлять формулирование, контроль и высвобождение препарата, а также предотвращают его деградацию в желудке и кишечнике12,17. CDDS должны защищать лекарственные вещества от воздействия желудочной кислоты и ферментов, а также улучшать транспорт через слизистый барьер11. Этот процесс обеспечивает более высокую локальную концентрацию препарата, меньшее системное воздействие и более низкий риск системных побочных эффектов и токсичности. Толстая кишка также характеризуется относительно низкой ферментативной активностью, нейтральным pH и более длительным временем транзита, что помогает защитить чувствительные или плохо всасывающиеся молекулы, такие как пептиды и белки, от разложения в желудке или тонком кишечнике. Это позволяет повысить пероральную биодоступность таких препаратов. Медленный транзит в толстой кишке обеспечивает пролонгированное и контролируемое высвобождение лекарства за счет более длительного времени задержки препарата, что повышает комплаентность пациентов18,19.
Ректальный путь введения, например, с помощью суппозиториев и клизм, обеспечивает прямое попадание в толстую кишку, однако обладает низкой эффективностью из-за неравномерного распределения препарата20. Поэтому для систем направленной доставки лекарств в толстую кишку (CDDS) более рекомендован пероральный путь введения благодаря простоте использования, доступности и комфорту для пациента21. Данный метод характеризуется биоразлагаемостью, высокой биосовместимостью и отсутствием провоспалительных реакций, что способствует соблюдению пациентом режима лечения22. Такие системы также должны обеспечивать быстрое действие в области мишени, позволять использовать более низкие дозы препарата и гарантировать высвобождение лекарственного средства в заданное время23. На рисунке 1 показан идеальный профиль высвобождения препарата для систем направленной доставки в толстую кишку при проведении специфической терапии
Препятствия для эффективной адресной доставки лекарственных средств в толстую кишку при терапии колоректального рака
Слизистая оболочка толстой кишки представляет собой сложную структуру, состоящую из множества типов клеток. Абсорбция лекарственных средств ограничена эпителием толстой кишки. Площадь поверхности толстой кишки для пассивного всасывания меньше, чем у тонкого кишечника, из-за отсутствия ворсинок. Наблюдается снижение паракринного пассивного всасывания, так как эпителий толстой кишки обладает более высоким электрическим сопротивлением, чем эпителий тонкого кишечника. На абсорбцию и метаболизм препаратов также влияет активность эффлюксных и аптейк-транспортеров, а также ферментов. Их экспрессия варьируется вдоль толстой кишки, что делает процесс всасывания менее предсказуемым24.
Еще одним барьером является слизь, которая в толстой кишке образует два плотных слоя. Внутренний слой плотный и не содержит бактерий, в то время как внешний слой более толстый и пористый, и в нем сосредоточен микробиом. Это затрудняет проникновение препарата и может привести к снижению его биодоступности. Диффузия лекарственных веществ через слой слизи зависит от их свойств. Диффузия препарата через слой слизи определяется физико-химическими свойствами: малые гидрофильные нейтральные молекулы диффундируют легче, тогда как липофильные или заряженные соединения взаимодействуют с муцинами и диффундируют медленнее25,26. Реализация систем доставки лекарств (DDS) затруднена из-за сложных и переменных условий в ЖКТ. Такие гастроинтестинальные переменные, как pH желудка, время транзита, объем жидкости, а также наличие пищи и ферментов, осложняют пероральное введение препаратов и препятствуют их стабильности в желудке и тонком кишечнике. На растворимость препарата дополнительно влияют pH толстой кишки и повышение вязкости ее содержимого по мере абсорбции воды. Эта вязкая, богатая ферментами среда играет ключевую роль в поддержании стабильности препарата и обеспечении его контролируемого высвобождения в толстой кишке26.
Полисахариды в доставке лекарств: Структурные характеристики и классификация полисахаридов для применения в системах доставки лекарственных средств
Полисахариды представляют собой наиболее распространенный тип углеводов, которые являются третьим основным классом биополимеров. Их источниками служат животные, растения, водоросли и микроорганизмы. Структурно они состоят из моносахаридных единиц, соединенных гликозидными связями. Гомополисахариды, также известные как гомогликаны, образованы одним типом моносахарида. Гетерополисахариды (гетерогликаны) содержат два или более различных остатков моносахаридов, таких как глюкоза, галактоза, манноза, ксилоза и уроновые кислоты. В зависимости от структуры или функции полисахариды разделяют на три основных класса: структурные полисахариды (например, целлюлоза и хитин), запасные полисахариды (например, крахмал и гликоген) и гельобразующие полисахариды (например, альгиновая кислота и мукополисахариды). Полисахариды могут быть катионными, анионными или неионными, а также иметь разветвленную или линейную цепь27,28. Различные структуры полисахаридов обеспечивают стабильность, сайт-специфичность и характер высвобождения лекарственного вещества в CDDS27. Биоадгезивный слой формируется за счет взаимодействий между гидрофильными группами (например, OH, COOH и NH₂) и тканями эпителия и слизистых оболочек28. На Рисунке 2 показаны типы полисахаридов и их функциональные преимущества в CDDS.
Системы доставки на основе полисахаридов для лечения рака толстой кишки
Полисахариды универсальны для адресной доставки лекарственных средств, так как они способны инкапсулировать широкий спектр активных ингредиентов. К ним относятся белки, пептиды, нуклеиновые кислоты и малые молекулы14. На их основе были разработаны различные системы доставки, предлагающие множество стратегий терапевтического вмешательства и введения препаратов, включая наночастицы (НЧ), гидрогели, скаффолды и пленки13,19.
Хитозан и его производные
Хитозан в достаточном количестве извлекают из экзоскелетов ракообразных и клеточных стенок грибов; в последнее время особое внимание уделяется устойчивым и недорогим методам экстракции из отходов морепродуктов для повышения масштабируемости и экологичности фармацевтического применения. Высококачественный хитозан был эффективно получен из грязевого краба (Scylla раковины (spp.) путем деминерализации, депротеинизации и деацетилирования, что позволило получить выход продукта примерно 26,8% по сухому весу с отличными физико-химическими свойствами, включая высокую жиросвязывающую (200%–300%) и водосвязывающую (~680,9%) способности, хорошую растворимость в уксусной кислоте, а также подтверждение структуры посредством ИК-фурье-спектроскопия, ТГА и СЭМ-анализ29Этот хитозан, полученный из отходов, имеющий в соответствующих исследованиях степень деацетилирования около 75%, способствует экологически безопасному производству, сохраняя при этом биосовместимость и биоразлагаемость, необходимые для систем направленной доставки в толстую кишку. В подробных обзорах дополнительно подчеркивается биомедицинская универсальность хитозана, включая его применение в составе наночастиц для таргетной терапии рака, таких как системы с покрытием из TPGS, которые повышают эффективность и снижают токсичность в моделях колоректального рака.30Кроме того, адаптивность хитозана для создания композитных материалов демонстрируется с помощью стратегий сшивания, включая приготовление матриц с введенными флавоноидами посредством сшивка глутаральдегидом с эффективностью загрузки ~80%, в результате чего образуются пористые структуры с синергическими функциональными свойствами, подтвержденными методами ИК-фурье-спектроскопии, УФ-видимой спектроскопии и СЭМ, что позволяет использовать их в качестве многофункциональных антибактериальных композитов31.
Хитозан может широко применяться, например, в тканевой инженерии, в составе различных раневых повязок, а также в качестве пищевых добавок, подавляющих абсорбцию жиров32,33. Что касается растворимости, хитозан не растворяется при нейтральном или щелочном pH. Однако он растворим в кислых условиях за счет протонирования аминогрупп34. Следовательно, использование одного лишь немодифицированного хитозана для CDDS не является идеальным. Для обеспечения эффективной CDDS хитозан следует подвергать сшиванию (генипином)35, смешивать с другими полимерами (пектином)36 или использовать в системах «наночастицы в микрочастицах»37. Различные функциональные группы в молекуле хитозана, такие как –NH2 и –OH, подвергаются химической модификации для повышения их биоактивности. К числу производных хитозана относятся триметилхитозан, карбоксиметилхитозан и N-сукцинилхитозан38.
Различие между хитином и хитозаном основано прежде всего на степени ацетилирования (DA): полимеры, содержащие >50% N-ацетил-глюкозаминных единиц, классифицируются как хитин, а полимеры с содержанием <50% соответствуют хитозану34,38. Молекулярная масса (MW) является параметром, зависящим от состава рецептуры. Низкомолекулярный хитозан (<90 kDa), как правило, обладает более низкой вязкостью, более высокой растворимостью, более быстрой ферментативной деградацией и легкостью обработки, тогда как высокомолекулярный хитозан может обеспечивать более сильную мукоадгезию, более высокую механическую прочность и более пролонгированное высвобождение лекарственного вещества, но может характеризоваться повышенной вязкостью и сниженной растворимостью36. Следовательно, не существует единого значения MW или степени деацетилирования (DDA), которое было бы универсально оптимальным для систем доставки лекарств, нацеленных на толстую кишку. Хотя хитозан с DDA 70%-80% и MW >300 kDa продемонстрировал хорошие результаты в конкретных рецептурах, его пригодность зависит от лекарственного вещества, лекарственной формы, метода сшивания, желаемого профиля высвобождения и производственных требований34.
Исследования показали, что хитозан обладает противоопухолевыми свойствами за счет проникновения через мембраны опухолевых клеток и индукции апоптоза39. Хитозан, модифицированный полиэтиленгликолем (PEG) и олеиновой кислотой, образует мицеллы, нагруженные камптотецином (CPT). Исследования in vitro с использованием линий клеток колоректального рака HCT116, Caco-2 и HT-29 продемонстрировали выраженную противоопухолевую активность, что привело к замедлению роста опухоли. Данная формуляция также улучшила растворимость препарата и адресную доставку к клеткам, при этом она безопасна для нормальных тканей40. В другом исследовании хитозан, модифицированный PLGA, был использован для создания наночастиц с экстрактом клюквы. Эта формуляция продемонстрировала повышенную проницаемость, улучшенный клеточный таргетинг и противоопухолевую эффективность41. Однако, несмотря на эти преимущества, системы на основе хитозана имеют ряд ограничений, включая pH-зависимую растворимость, вариабельность степени деацетилирования и сложности в обеспечении стабильного профиля высвобождения лекарственного вещества, что может повлиять на воспроизводимость и возможность клинического внедрения.
Составы на основе пектина и пектинатов
Пектин представляет собой длинноцепочечный анионный гетерополисахарид, состоящий из остатков D-галактуроновой кислоты, связанных α-1-4-гликозидными связями. Этот основной скелет присоединен к рамнозе. К боковой цепи присоединяются некоторые нейтральные сахара, такие как галактоза и арабиноза42. Коммерческий пектин в основном извлекают из цитрусовых корок и яблочного жома. Источник и метод экстракции влияют на структуру пектина. Пектин обычно обнаруживается в клеточных стенках растений и срединной пластинке17. Он широко применяется в фармацевтике и биомедицинской инженерии, в том числе в качестве стабилизатора, гелеобразователя, загустителя и носителя. Натуральный и модифицированный пектины имеют высокую и низкую молекулярные массы соответственно42. В CDDS используются пектины с низкой степенью этерификации и высокой степенью амидирования благодаря их хорошим гелеобразующим свойствам и способности повышать гидрофобность за счет введения амидных групп17.
Ряд исследований продемонстрировал, что препараты на основе пектина обеспечивают контролируемое высвобождение лекарств с таргетом на толстую кишку и проявляют многообещающую противоопухолевую активность. К таким системам относятся наночастицы на основе пектина, микросферы и гибридные полимерные составы, которые повышают стабильность препарата, эффективность таргетинга и терапевтический эффект при колоректальном раке42,43,44. Пектиновые микросферы служат эффективными носителями в системах направленной доставки лекарств (CDDS), при этом точное соотношение компонентов в рецептуре имеет решающее значение для предотвращения преждевременного набухания и обеспечения высвобождения лекарства специфично в толстой кишке44. Пектин из яблок (PC), полученный путем ферментативной экстракции, также продемонстрировал потенциал в качестве дополнения к терапии иринотеканом, снижая жизнеспособность клеток колоректального рака линий HCT116 и Caco-2, индуцируя апоптоз, повышая уровни ROS и ингибируя бактериальную β-глюкуронидазу (GUS), тем самым смягчая кишечную токсичность, связанную с применением иринотекана45.
Исследование гранул из тимохинона и пектина (TQ-PB) продемонстрировало контролируемое высвобождение препарата, специфическую доставку в толстую кишку и значительную противоопухолевую активность46. Гелевые гранулы пектината кальция обычно готовят путем введения раствора пектина с лекарственным веществом в перемешиваемый раствор хлорида кальция, при этом на высвобождение препарата влияют продолжительность сшивания, тип пектина и наличие ферментов. Модификация состава пектина дополнительно защищает препарат от деградации в желудке и тонком кишечнике14. Несмотря на благоприятную биоразлагаемость и специфическую ферментативную реактивность в толстой кишке, системы на основе пектина могут быть подвержены преждевременному набуханию, вариативности прочности геля в зависимости от источника и метода экстракции, а также ограниченной механической стабильности.
Носители на основе альгината
Альгинат представляет собой отрицательно заряженный полисахарид, получаемый из морских водорослей, который прочно связывается с катионными лекарственными средствами и полимерами, что способствует образованию комплексов и повышает эффективность инкапсуляции лекарств. Он совместим как с гидрофильными, так и с гидрофобными соединениями и становится более биоразлагаемым при значении pH, характерном для кишечника.47хотя это может привести к эффекту начального резкого высвобождения лекарственного вещества48Альгинат используется для создания наночастиц, микросфер и гидрогелей, при этом микросферы чаще применяются в системах контролируемой доставки лекарственных средств благодаря их pH-чувствительности. Альгинат обеспечивает направленную и пролонгированную доставку лекарств за счет формирования стабильных гелевых сетей с другими полимерами, что замедляет высвобождение препарата и позволяет поддерживать контролируемую доставку.49Структурно альгинат представляет собой линейный сополимер, состоящий из β-D-маннуроновая кислота (M) и α-L-гулуроновая кислота (G) остатки, связанные через (1
4) гликозидные связи. Соотношение M влияет на эффективность инкапсуляции, стабильность состава и характер высвобождения лекарственного вещества. Более высокое содержание M повышает эластичность, водопоглощение и стабильность при замораживании-оттаивании, тогда как более высокое содержание G увеличивает вязкость, плотность геля и пористость частиц. Альгинатные гидрогели формируются путем ионного сшивания G-блоков с двухвалентными катионами, такими как Ca2+Примечательно, что эмульсионные альгинатные гранулы с низким соотношением M/G (1:2) демонстрируют более высокую стабильность, более выраженные механические свойства, меньшую нагрузку маслом, а также повышенную устойчивость к набуханию и распаду в условиях имитации желудочно-кишечного тракта по сравнению с гранулами с высоким соотношением M/G (2:1). Эти сшитые системы также обеспечивают контролируемое высвобождение лекарственного средства, что делает их более подходящими для систем с контролируемой доставкой лекарств (CDDS).50.
В системах CDDS альгинат формулируют в виде наночастиц51,52, микросфер53,54, гранул50, микросфер55,56 и микрочастиц57. Формирование гелевых гранул происходит за счет ионного взаимодействия между альгиновой кислотой (например, альгинатом натрия) и двухвалентными катионами, такими как Ca2+. Гранулы альгината кальция остаются относительно стабильными при кислом pH с минимальным набуханием, тогда как при более высоком pH они набухают и быстро растворяются, что обеспечивает pH-зависимое высвобождение лекарственного вещества50,52. Микросферы альгината кальция также разрабатывались как CDDS, реагирующие на микроокружение опухоли (TME), демонстрируя эффективную противоопухолевую активность, адресную доставку в толстую кишку и снижение токсичности препарата56. На рисунке 3 представлена система «наночастицы в микрочастицах» (NPs-in-MPs), в которой наночастицы с лекарственным веществом инкапсулированы в микрочастицы для обеспечения адресной доставки в толстую кишку. Тем не менее, системы на основе альгината ограничены эффектом «взрывного» высвобождения при pH кишечника, низкой механической прочностью и чувствительностью к условиям окружающей среды, что может снизить эффективность контролируемой доставки лекарств.
Производные декстрана, пуллулана и крахмала
Декстран вырабатывается внутри- или внеклеточно молочнокислыми бактериями (МКБ) и подвергается ферментативной деградации в толстой кишке под действием декстраназы (1,6-α-D-глюкан-6-глюканогидролазы, EC 3.2.1.11) микробиоты кишечника с образованием олигосахаридов, которые впоследствии выводятся почками в зависимости от молекулярной массы. В системах на основе наночастиц декстран служит защитным и стабилизирующим покрытием, улучшающим контролируемое высвобождение лекарственных средств, а также широко используется в качестве гидрогеля и наноносителя в CDDS58. Будучи растворимым экзополисахаридом, декстран образует гидрогели, поглощая большое количество воды; при этом растворимость возрастает по мере увеличения разветвленности за счет расширения аморфных областей, которые способствуют поглощению и удержанию воды59. Микрогели с двойным таргетингом, нагруженные липидными наночастицами и содержащие микрофлюидизированный декстран, продемонстрировали противоопухолевую активность, подавляя рост опухоли и снижая распространение рака по брюшине60. Кроме того, поликарбоксилатный декстран использовался в качестве мицеллярного покрытия для снижения токсичности и повышения биосовместимости61.
Пуллулан представляет собой экзополисахарид, продуцируемый Aureobasidium pullulans и состоящий из повторяющихся единиц мальтотриозы, соединенных между собой α-(14) связи и взаимосвязи через α-(16) гликозидных связях. Он действует как пребиотик, стимулируя рост видов Bifidobacterium, а также служит фермент-откликающимся полимером для модуляции высвобождения лекарственных веществ. Пуллулан нетоксичен, не имеет запаха и вкуса, обладает высокой растворимостью в воде и устойчивостью к ферментативной деградации в кишечнике, а также обладает адгезивными свойствами. Пленки на основе пуллулана характеризуются хорошей термической стабильностью, эластичностью и антистатическими свойствами, что делает их подходящими для 3D-печати и прямого прессования в условиях воздействия тепла и влажности.62,63Гидрофобно модифицированный пуллулан, полученный путем прививки хенодезоксихолевой кислоты (CDCA), продемонстрировал противоопухолевую активность, а также способность к пролонгированному высвобождению лекарственного средства.63.
Крахмал, состоящий из амилозы и амилопектина, имеет растительное происхождение, легко очищается и широко используется в качестве фармацевтического вспомогательного вещества (например, связующего, лубриканта, дезинтегранта и разбавителя) благодаря своей безопасности, биосовместимости и доступности17. Химически модифицированный резистентный крахмал также применяется в CDDS44. Пористый крахмал, модифицированный гиалуроновой кислотой, обладает способностью к таргетированию раковых клеток, что подтверждается накоплением препарата в ядрах и значительным апоптозом; это делает его подходящим для гидрофобных противоопухолевых препаратов, предназначенных для специфической доставки в толстую кишку64. Карбоксиметилкрахмал также использовался в качестве покрытия для снижения преждевременного высвобождения лекарства и усиления его высвобождения в условиях, имитирующих среду кишечника и толстой кишки65.
Системы на основе гиалуроновой кислоты
Гиалуроновая кислота (ГК) представляет собой линейный гликозаминогликан, состоящий из повторяющихся дисахаридных единиц N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, связанных посредством β-1,3-гликозидных связей. Она имеет отрицательный заряд и не содержит сульфатных групп. Фрагменты ГК с высокой молекулярной массой, обладающие противовоспалительными и иммуносупрессивными свойствами, предпочтительны для систем контролируемой доставки лекарств (CDDS)66. Источниками ГК являются организм человека (кожа, суставы, соединительная ткань и пуповина), животные (гребни петухов), рекомбинантные технологии ДНК и бактерии (Streptococcus). Примечательно, что, в отличие от других мукополисахаридов, аппарат Гольджи не синтезирует ГК. Благодаря своей гидрофильности и анионной природе она также используется в качестве покрытия для наноносителей с целью снижения токсичности препаратов66.
ГК обладает свойством клеточного таргетинга. Она является лигандом рецепторов CD44, которые часто гиперэкспрессируются в большинстве типов злокачественных клеток колоректального рака для повышения их уровня в микроокружении опухоли (TME). Раковые клетки с высоким метастатическим потенциалом демонстрируют более сильное связывание и захват ГК66,67,68. Олигосахарид ГК (оГК) конкурирует с эндогенной ГК и ингибирует рецепторы CD44v6, тем самым снижая или обращая вспять резистентность к оксалиплатину. Это взаимодействие усиливает захват наночастиц раковыми клетками, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации препарата. Следовательно, оГК демонстрирует более высокую цитотоксичность и улучшенное подавление опухоли по сравнению с применением только оксалиплатина или липосом без оГК68.
Инулин, гуаровая камедь, ксантановая камедь, каррагинан и другие перспективные полисахариды
Инулин естественным образом вырабатывается в различных растениях, таких как артишок, чеснок и лук. Его структура состоит из единиц D-фруктозы, связанных β-(21), с терминальной глюкозильной группой с восстанавливающего конца. Поскольку он устойчив к гидролизу секретами пищеварительного тракта, он остается неизменным при попадании в толстую кишку. Затем он селективно ферментируется бактериями толстой кишки, такими как Bifidobacteria69,70. В системах CDDS инулин представлен в виде наночастиц, микрочастиц, гидрогелей, комплексов, конъюгатов и твердых дисперсий70. Например, биоконъюгат инулина и β-циклодекстрина продемонстрировал полную ферментативную деградацию в толстой кишке и высокую криосовместимость с клетками Caco-2, не проникая через монослой, имитирующий кишечный барьер69.
Неионогенный полисахарид, называемый гуаровой камедью, получают из семян Cyamopsis tetragonolobus. Он состоит из линейного остова из (14)-β-D-маннопиранозильных единиц с α-D-галактопиранозильными боковыми цепями, связанными через (16) связи. Галактозные боковые цепи способствуют межмолекулярному переплетению, что обуславливает высокую вязкость. Гуаровая камедь формирует гидрофильные матрицы за счет набухания в водных средах и подвергается ферментативной деградации в толстом кишечнике. Она также гидратируется и набухает при pH приблизительно 7, образуя вязкую коллоидную дисперсию или золи71,72. Способность к набуханию и подверженность разложению микробами толстого кишечника делают ее подходящей для CDDS71,72. По сравнению со свободным препаратом, гидрогель на основе гуаровой камеди также снижает жизнеспособность клеток72.
Ксантановая камедь представляет собой гетерополисахарид, вырабатываемый Xanthomonas campestris бактерии посредством ферментация. Поскольку данный продукт не вызывает сенсибилизации и нетоксичен, он может применяться в пищевых продуктах при одобрении FDA. Его безопасность и физико-химические свойства также позволяют использовать его в фармацевтической промышленности на протяжении последних десятилетий. Эта камедь расщепляется только в толстом кишечнике под воздействием кишечных бактерий.73В многокомпонентной формуляции микросферы с более высокой концентрацией ксантановой камеди продемонстрировали более контролируемое высвобождение лекарственного вещества и более высокую максимальную эффективность включения препарата.73Следовательно, данный метод обладает потенциалом для применения в системах контролируемого высвобождения лекарственных средств (CDDS).
Каррагинаны представляют собой сульфатированные линейные полисахариды, получаемые из красных водорослей. Наиболее широко используемыми типами являются κ-, ι- и λ-каррагинан, которые различаются главным образом количеством и положением сульфатных эфирных групп, а также содержанием 3,6-ангидро-D-галактозы. Их основной цепью являются чередующиеся β-(13)-связанная D-галактоза и α-(14)-связанная D-галактоза или остатки 3,6-ангидро-D-галактозы. В системах доставки лекарств в толстую кишку (CDDS) каррагинаны формулируют в виде гидрогелей, наночастиц и конъюгатов74. Микрокапсулы с каррагинаном также обладают профилем контролируемого высвобождения, термической стабильностью, высокой степенью набухания при pH толстой кишки и высокой кислотоустойчивостью74.
Гибридные смеси полисахаридов
Гибридные смеси полисахаридов сочетают два или более различных полисахарида для повышения их эффективности и улучшения свойств в системах адресной доставки лекарств (CDDS). В ряде исследований были продемонстрированы улучшенный контроль высвобождения лекарственного средства, синергетические терапевтические эффекты и многофункциональность. Например, была разработана система наночастиц с двойным таргетингом и магнитным управлением на основе пектина и оксида железа (Fe3O4-OA), модифицированного олеиновой кислотой. Система была нагружена хлорогеновой кислотой. Пектиназа специфически расщепляет пектин в толстой кишке, а внешнее магнитное поле способствовало адресной локализации и удержанию системы наночастиц. Данная система продемонстрировала выраженную противоопухолевую активность и безопасность, а также эффективное высвобождение лекарственного вещества75.
Исследование показало, что pH-чувствительный биоразлагаемый гидрогель был изготовлен из комбинации пектина, поли(метакриловой кислоты) и карбоксиметилцеллюлозы натрия. посредством водная радикальная полимеризация. В качестве инициатора и сшивающего агента для гидрогеля использовали персульфат аммония и метиленбисакриламид соответственно. Гидрогель продемонстрировал степень набухания 39, эффективность включения лекарственного вещества от 48% до 82% и пролонгированное высвобождение цитарабина на уровне 83%–85% при pH 7,4 в течение 24 часов.76Наночастицы с двойным таргетингом были сформированы из полимолочной кислоты-полиэтиленимина (PLA-PEI) и гиалуроновой кислоты-инулина (HA-IN), нагруженных паклитакселом. По сравнению со свободными препаратами, наночастицы продемонстрировали более выраженные противоопухолевые эффекты, включая цитотоксичность и индукцию апоптоза. Также было показано, что PLA-PEI/HA-IN является безопасным вектором для CDDS.77.
Проблемы и ограничения
Проблемы при клиническом внедрении CDDS на основе полисахаридов включают вариативность источников полисахаридов, различия в методах обработки, трудности с масштабированием и воспроизводимостью, физиологическую гетерогенность пациентов, а также отсутствие единых нормативных руководств78,79,80. Для решения этих проблем необходимы стандартизированные процедуры экстракции и очистки, строгие нормативные базы и жесткий контроль качества для обеспечения однородности серий и терапевтической надежности78. Одновременно с этим следует внедрять экономически эффективные технологии непрерывного производства и улучшенные стратегии масштабирования, чтобы снизить вариабельность продукции и риски, связанные с безопасностью79,80. Также необходимо уделять больше внимания специфическим для конкретных заболеваний состояниям желудочно-кишечного тракта, вариабельности времени транзита и разнообразию микробиоты для повышения точности таргетинга и воспроизводимости результатов у разных пациентов22,24,78. Кроме того, для содействия клиническому одобрению требуются долгосрочная оценка безопасности, стандартизированная оценка in vitro и in vivo, а также строгий надзор со стороны FDA и EMA78,79. Несмотря на многообещающие доклинические результаты, клиническое внедрение остается ограниченным, и лишь немногие CDDS на основе полисахаридов дошли до стадии клинических испытаний. Основными барьерами являются неопределенность в нормативном регулировании, отсутствие стандартизированных протоколов оценки, а также недостаточность данных о долгосрочной безопасности и эффективности у людей. Для преодоления этого разрыва при переходе к клинике будет иметь решающее значение сочетание взаимодополняющих доклинических моделей и систем, релевантных для пациентов, что позволит разрабатывать надежные, эффективные и клинически применимые CDDS на основе полисахаридов13,33,78.
Выводы
Системы адресной доставки лекарств в толстую кишку (CDDS) на основе полисахаридных материалов обладают значительным потенциалом для персонализированной и точной терапии. Профилирование микробиома открывает возможности для высвобождения препаратов с учетом индивидуальных особенностей пациента, повышения терапевтической эффективности и снижения токсичности. Интеграция с нанотехнологиями и биоинформатикой, включая искусственный интеллект и машинное обучение, позволяет оптимизировать дизайн носителей, прогнозировать взаимодействия между лекарственными средствами и микробиомом, а также развивать прецизионную медицину. Кроме того, «умные» и чувствительные носители на основе биосенсоров дополнительно улучшают таргетность, обеспечивая высвобождение лекарства в ответ на специфические физиологические или патологические стимулы.
Несмотря на эти достижения, масштабируемое производство, соблюдение нормативных требований и убедительные клинические доказательства остаются необходимыми условиями для успешного внедрения в клиническую практику. Сотрудничество между академическими кругами, промышленностью, регулирующими органами, клиницистами и пациентами будет иметь решающее значение для поддержки эффективного внедрения и коммерциализации этих систем.
Системы доставки лекарств (CDDS) на основе полисахаридов обладают значительным потенциалом в терапии рака толстой кишки благодаря их биоразлагаемости, мукоадгезивным свойствам и способности реагировать на стимулы окружающей среды, что защищает препараты от деградации в верхних отделах желудочно-кишечного тракта и обеспечивает контролируемое высвобождение в толстой кишке. Исследования с использованием микрочастиц и наночастиц демонстрируют улучшенное удержание, стабильность и абсорбцию лекарственных средств по сравнению с традиционными системами. Тем не менее, такие проблемы, как преждевременное высвобождение препарата и межпациентная вариабельность, по-прежнему сохраняются.
В целом, сочетание различных полисахаридов и совершенствование стратегий формулирования могут повысить терапевтическую точность и улучшить клинические результаты. Будущие исследования должны быть сосредоточены на новых полисахаридах, передовых платформах доставки, а также на комплексных исследованиях in vivo и клинических испытаниях для подтверждения эффективности и безопасности. При условии дальнейшей разработки эти системы открывают перспективы для создания более точных, эффективных и надежных методов терапии рака толстой кишки.
Рисунок 1: Идеальный профиль высвобождения лекарственного средства для систем адресной доставки в толстую кишку (CDDS). Схематическое представление сайт-специфического высвобождения препарата, демонстрирующее минимальный выход лекарственного вещества в желудке и тонком кишечнике с последующим направленным и контролируемым высвобождением в толстой кишке. Данный профиль подчеркивает важность защиты препарата от преждевременной деградации и обеспечения локальной доставки для повышения терапевтической эффективности и снижения системных побочных эффектов. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 2: Типы полисахаридов и их функциональные преимущества в системах адресной доставки лекарств в толстую кишку (CDDS). Обзор часто используемых полисахаридов, включая хитозан, пектин, альгинат, декстран и гиалуроновую кислоту, а также их ключевых функциональных свойств, таких как биоразлагаемость, биосовместимость, мукоадгезия и pH- или фермент-зависимое поведение. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 3: Система «наночастицы в микрочастицах» (NPs-in-MPs) для адресной доставки лекарств в толстую кишку. Иллюстрация иерархической системы доставки, в которой наночастицы, нагруженные лекарственным средством, инкапсулированы в матрицу более крупной микрочастицы. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Раскрытие информации
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов финансовых интересов или личных отношений, которые могли бы повлиять на работу, описанную в данной статье.
Благодарности
The authors acknowledge the support of the UCSI University Research Excellence & Innovation Grant (REIG-FPS-2024/008). The authors also thank all contributors for their valuable input and support in this work.
Ссылки
- Wu, S., Zhang, Y., Lin, Z., Wei, M. Global burden of colorectal cancer in 2022 and projections to 2050: incidence and mortality estimates from GLOBOCAN. BMC Cancer. 25, 1770 (2025).
- Siegel, R. L., et al. Colorectal cancer statistics, 2026. CA Cancer J Clin. , e70067 (2026).
- Fink, H., et al. Global and regional cancer burden attributable to modifiable risk factors to guide prevention. Nat Med. , (2026).
- Sung, H., et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 71, 209-249 (2021).
- Xi, Y., Xu, P. Global colorectal cancer burden in 2020 and projections to 2040. Transl Oncol. 14, 101174 (2021).
- Alrushaid, N., Khan, F. A., Al-Suhaimi, E., Elaissari, A. Progress and perspectives in colon cancer pathology, diagnosis, and treatments. Diseases. 11, 148 (2023).
- Saputra, H. A., Karim, M. M. Fundamentals and research progression on electrochemical sensing of colorectal cancer. Mikrochim Acta. 192, 355 (2025).
- Saputra, H. A., et al. Idarubicin-labeled electrochemical biosensor for detection of circulating tumor cells in colon cancer patients. Biosens Bioelectron. 292, 118101 (2026).
- Ashique, S., et al. Multidrug resistance in colorectal cancer: approaches to overcome, advancements and future success. Adv Cancer Biol Metastasis. 10, 100114 (2024).
- Zafar, A., et al. Advancements and limitations in traditional anti-cancer therapies: a comprehensive review of surgery, chemotherapy, radiation therapy, and hormonal therapy. Discov Oncol. 16, 607 (2025).
- Uboldi, M., et al. Administration strategies and smart devices for drug release in specific sites of the upper GI tract. J Control Release. 348, 537-552 (2022).
- Lou, J., et al. Advances in oral drug delivery systems: challenges and opportunities. Pharmaceutics. 15, 484 (2023).
- Shao, H., Liu, M., Jiang, H., Zhang, Y. Polysaccharide-based drug delivery targeted approach for colon cancer treatment: a comprehensive review. Int J Biol Macromol. 302, 139177 (2025).
- Behrooznia, Z., Nourmohammadi, J. Polysaccharide-based materials as an eco-friendly alternative in biomedical, environmental, and food packaging. Giant. 19, 100301 (2024).
- Qiu, A., Wang, Y., Zhang, G., Wang, H. Natural polysaccharide-based nanodrug delivery systems for treatment of diabetes. Polymers. 14, 3217 (2022).
- Haynes, J., Manogaran, P. Mechanisms and strategies to overcome drug resistance in colorectal cancer. Int J Mol Sci. 26, 1988 (2025).
- Dey, A., et al. Recent advancements, limitations, and future perspectives of the use of personalized medicine in treatment of colon cancer. Technol Cancer Res Treat. 22, (2023).
- Ion, D., et al. An up-to-date review of natural nanoparticles for cancer management. Pharmaceutics. 14, 18 (2021).
- Hsu, C. Y., et al. Recent advances in polysaccharide-based drug delivery systems for cancer therapy: a comprehensive review. Artif Cells Nanomed Biotechnol. 52, 564-586 (2024).
- Alshammari, N. D., Elkanayati, R., Vemula, S. K., Al Shawakri, E., Uttreja, P., et al. Advancements in colon-targeted drug delivery: a comprehensive review on recent techniques with emphasis on hot-melt extrusion and 3D printing technologies. AAPS PharmSciTech. 25, 236 (2024).
- Gvozdeva, Y., Staynova, R. pH-dependent drug delivery systems for ulcerative colitis treatment. Pharmaceutics. 17, 226 (2025).
- McCoubrey, L. E., et al. Colonic drug delivery: formulating the next generation of colon-targeted therapeutics. J Control Release. 353, 1107-1126 (2023).
- Alqahtani, M. S., Kazi, M., Alsenaidy, M. A., Ahmad, M. Z. Advances in oral drug delivery. Front Pharmacol. 12, (2021).
- Homayun, B., Lin, X., Choi, H. J. Challenges and recent progress in oral drug delivery systems for colon targeting. Pharmaceutics. 14, 567 (2022).
- Glaus Garzon, J. F., Pastrello, C., Jurisica, I., Hottiger, M. O., Wenger, R. H., et al. Tumor cell endogenous HIF-1α activity induces aberrant angiogenesis and interacts with TRAF6 pathway required for colorectal cancer development. Neoplasia. 22, 745-758 (2020).
- Lemmens, G., Van Camp, A., Kourula, S., Vanuytsel, T., Augustijns, P. Drug disposition in the lower gastrointestinal tract: targeting and monitoring. Pharmaceutics. 13, 161 (2021).
- Jiang, Z., et al. Enzymatic regulation of the gut microbiota: mechanisms and implications for host health. Biomolecules. 14, 1638 (2024).
- Vemula, S. K., Veerareddy, P. R. Colon-specific drug delivery systems: design strategies and recent advancements. Pharmaceutics. 15, 1023 (2023).
- Benalaya, I., Alves, G., Lopes, J., Silva, L. R. A review of natural polysaccharides: sources, characteristics, properties, food, and pharmaceutical applications. Int J Mol Sci. 25, 1322 (2024).
- Mohammed, A. S. A., Naveed, M., Jost, N. Polysaccharides: classification, chemical properties, and future perspective applications in pharmacology and biological medicine. J Polym Environ. 29, 2359-2371 (2021).
- Yue, Z., et al. Bletilla striata polysaccharide-coated andrographolide nanomicelles for targeted drug delivery to enhance anti-colon cancer efficacy. Front Immunol. 15, (2024).
- Huang, S., Chen, F., Cheng, H., Huang, G. Modification and application of polysaccharides from traditional Chinese medicine such as Dendrobium officinale. Int J Biol Macromol. 157, 385-393 (2020).
- Nataraj, A., et al. Effects of carboxymethyl modification on acidic polysaccharides from Calocybe indica: physicochemical, antioxidant, antitumor, and anticoagulant activities. Antioxidants. 12, 105 (2022).
- Xie, L., et al. Carboxymethylated and sulfated Cyclocarya paliurus polysaccharides inhibit colon cancer cell growth via PI3K/AKT-MAPKs/NF-κB pathways and immunomodulation. Food Biosci. 58, 103836 (2024).
- Kurl, S., et al. Challenges, opportunities, and future prospects of polysaccharide-based nanoparticles for colon targeting: a comprehensive review. Carbohydr Polym Technol Appl. 6, 100361 (2023).
- Pellis, A., Guebitz, G. M., Nyanhongo, G. S. Chitosan: sources, processing and modification techniques. Gels. 8, 393 (2022).
- Hua, S., et al. Advances in oral colon-targeted drug delivery systems: mechanisms and applications. J Control Release. 345, 67-85 (2022).
- Di Santo, M. C., et al. Chitosan-tripolyphosphate nanoparticles designed to encapsulate polyphenolic compounds for biomedical and pharmaceutical applications: a review. Biomed Pharmacother. 142, 111970 (2020).
- Aranaz, I., et al. Chitosan: an overview of its properties and applications. Polymers. 13, 3256 (2021).
- Mishra, N., et al. Crosslinked and PEGylated pectin-chitosan nanoparticles for delivery of phytic acid to colon. Int J Pharm. 639, 122937 (2023).
- Martins, A., et al. Understanding the role of colon-specific microparticles based on retrograded starch/pectin in the delivery of chitosan nanoparticles along the gastrointestinal tract. Eur J Pharm Biopharm. 158, 371-378 (2021).
- Choukaife, H., et al. Current advances in chitosan nanoparticles based oral drug delivery for colorectal cancer treatment. Int J Nanomedicine. 17, 3933-3966 (2022).
- Almeida, A., et al. Oral delivery of camptothecin-loaded multifunctional chitosan-based micelles is effective in reducing colorectal cancer. J Control Release. 349, 731-743 (2022).
- Mostafa, M. M., et al. Chitosan surface-modified PLGA nanoparticles loaded with cranberry powder extract as a potential oral delivery platform for targeting colon cancer cells. Pharmaceutics. 15, 606 (2023).
- Farhaj, S., et al. Carbohydrate polymer-based targeted pharmaceutical formulations for colorectal cancer: systematic review of the literature. Polysaccharides. 3, 692-714 (2022).
- Carrion, C. C., et al. Lignin, lipid, protein, hyaluronic acid, starch, cellulose, gum, pectin, alginate and chitosan-based nanomaterials for cancer nanotherapy: challenges and opportunities. Int J Biol Macromol. 178, 193-228 (2021).
- Ema, N. J., et al. Development of resistant starch-pectin microsphere for improving oral colon-specific drug delivery of 5-fluorouracil. Bangladesh Pharm J. 26, 36-44 (2023).
- Li, Y., et al. Dextran sulfate-coated curcumin nanocrystals for the treatment of DSS-induced ulcerative colitis in mice. Int J Pharm. 674, 125428 (2025).
- Berg, S., et al. Intestinal absorption of FITC-dextrans and macromolecular model drugs in the rat intestinal instillation model. Mol Pharm. 19, 2564-2572 (2022).
- Mahesh, H., et al. Development of guar gum-pectin-based colon targeted solid self-nanoemulsifying drug delivery system of xanthohumol. Pharmaceutics. 14, 2384 (2022).
- Patel, M., et al. Polysaccharide-based nanocarriers for targeted colorectal cancer therapy: recent advances and future perspectives. Int J Biol Macromol. 235, 123-138 (2023).
- Khan, F., Ahmad, S. R. Polysaccharide-based biomaterials in drug delivery and cancer therapy: recent trends and challenges. Carbohydr Polym. 289, 119401 (2022).
- Sharma, A., et al. Colon-targeted drug delivery systems: design strategies, mechanisms, and recent advancements. J Control Release. 347, 172-190 (2022).
- Palko-Łabuz, A., et al. Newly obtained apple pectin as an adjunct to irinotecan therapy of colorectal cancer reducing E. coli adherence and β-glucuronidase activity. Cancers. 13, 2952 (2021).
- Alfatama, M., et al. Thymoquinone pectin beads produced via electrospray: enhancing oral targeted delivery for colorectal cancer therapy. Pharmaceutics. 16, 1460 (2024).
- Swastha, D., et al. Alginate-based drug carrier systems to target inflammatory bowel disease: a review. Int J Biol Macromol. 244, 125472 (2023).
- Sheng, Y., Gao, J., Yin, Z. Z., Kang, J., Kong, Y., et al. Dual-drug delivery system based on hydrogels of alginate and sodium carboxymethyl cellulose for colorectal cancer treatment. Carbohydr Polym. 269, 118325 (2020).
- Kang, R. X., et al. Application of alginate in inflammatory bowel disease. Biomed Eng Commun. 3, 9 (2024).
- Wu, L., Schroën, K., Corstens, M. Structural stability and release properties of emulsion-alginate beads under gastrointestinal conditions. Food Hydrocoll. 150, 109702 (2024).
- Mirdamadian, S. Z., Varshosaz, J., Minaiyan, M., Taheri, A. 3D printed tablets containing oxaliplatin loaded alginate nanoparticles for colon cancer targeted delivery: an in vitro/in vivo study. Int J Biol Macromol. 205, 90-109 (2022).
- Azad, A. K., et al. A dataset of microstructure features of electro-hydrodynamic assisted 5-fluorouracil-grafted alginate microbeads and physicochemical properties for effective colon targeted carriers drug delivery. Data Brief. 53, 110202 (2024).
- Zhang, , et al. Preparation of colon-targeted alginate microspheres loaded with honokiol-doxorubicin conjugate and their therapeutic effect on colon cancer. Particuology. 99, 69-79 (2025).
- Oshi, M. A., et al. pH-responsive alginate-based microparticles for colon-targeted delivery of pure cyclosporine A crystals to treat ulcerative colitis. Pharmaceutics. 13, 1412 (2020).
- Petrovici, A. R., Pinteala, M., Simionescu, N. Dextran formulations as effective delivery systems of therapeutic agents. Molecules. 28, 1086 (2023).
- Díaz-Montes, E. Dextran: sources, structures, and properties. Polysaccharides. 2, 554-565 (2021).
- Lu, I. L., et al. Microfluidized dextran microgels loaded with cisplatin/SPION lipid nanotherapeutics for local colon cancer treatment via oral administration. Adv Healthc Mater. 11, 2201140 (2022).
- Sanati, S., et al. Fabrication of anionic dextran-coated micelles for aptamer-targeted delivery of camptothecin and survivin-shRNA to colon adenocarcinoma. Gene Ther. 29, 55-68 (2022).
- Sarangi, M. K., Rao, M. E. B., Parcha, V. Smart polymers for colon targeted drug delivery systems: a review. Int J Polym Mater Polym Biomater. 70, 1130-1166 (2020).
- Zhang, Y., et al. A Study of Hydrophobically Modified Pullulan Nanoparticles with Different Hydrophobic Densities on the Effect of Anti-Colon Cancer Cell Efficiency. J Biomed Nanotechnol. 17, 1972-1983 (2021).
- Zhao, B., et al. Colon-targeted release and uptake of paclitaxel loaded in modified porous starch. Carbohydr Polym. 318, 121126 (2023).
- Pooresmaeil, M., Namazi, H. Development of a new pH-driven carrier from alginate/carboxymethyl starch bio-coated co-drugs@COF-OH for controlled and concomitant colon cancer treatment. Int J Biol Macromol. 239, 124322 (2023).
- Jhundoo, H. D., et al. Hyaluronic acid increases anti-inflammatory efficacy of rectal 5-amino salicylic acid administration in a murine colitis model. Biomol Ther. 29, 536-544 (2021).
- Buckley, C., Murphy, E., Montgomery, T., Major, I. Hyaluronic acid: a review of the drug delivery capabilities of this naturally occurring polysaccharide. Polymers. 14, 3442 (2022).
- Tiwari, A., et al. Hyaluronic acid-functionalized liposomes embedded in biodegradable beads for dual drug delivery to oxaliplatin-resistant colon cancer. J Drug Deliv Sci Technol. 77, 103891 (2022).
- Du, W., et al. Hyaluronic acid oligosaccharide-loaded and CD44v6-targeting oxaliplatin nanoparticles for treatment of colorectal cancer. Drug Deliv. 28, 920-929 (2021).
- Singh, R., Lillard, J. W. Nanoparticle-based targeted drug delivery. Exp Mol Pathol. 122, 104683 (2021).
- Catenacci, L., et al. Combination of inulin and β-cyclodextrin properties for colon delivery of hydrophobic drugs. Int J Pharm. 589, 119861 (2020).
- De Anda-Flores, Y., et al. Polysaccharide-based nanoparticles for colon-targeted drug delivery systems. Polysaccharides. 2, 626-647 (2021).
- Prusty, A., Patra, A. Formulation and evaluation of ciprofloxacin colon targeted tablets by compression coating technique using guar gum and hydroxypropyl methylcellulose. J Res Pharm. 26, 1593-1607 (2022).
- Zarbab, A., Sajjad, A., Rasul, A., Jabeen, F., Iqbal, M. J., et al. Synthesis and characterization of guar gum-based biopolymeric hydrogels as carrier materials for controlled delivery of methotrexate to treat colon cancer. Saudi J Biol Sci. 30, 103731 (2023).
- Amidon, S., Brown, J. E., Dave, V. S. Colon-targeted oral drug delivery systems: design and mechanisms. Pharm Res. 38, 1347-1366 (2021).
- Gao, X., Homayoonfal, M. Exploring the anti-cancer potential of Ganoderma lucidum polysaccharides and their role in enhancing drug delivery systems. Cancer Cell Int. 23, 324 (2023).
- Liu, Z., et al. Polysaccharide-based nanocarriers for cancer therapy: recent progress and future perspectives. Int J Biol Macromol. 223, 1150-1165 (2022).
- Zhu, H., et al. Targeted therapeutic effects of oral magnetically driven pectin nanoparticles containing chlorogenic acid on colon cancer. Particuology. 84, 53-59 (2024).
- Liu, L., Yang, S., Chen, F., Cheng, K. W. Polysaccharide-zein composite nanoparticles for enhancing cellular uptake and oral bioavailability of curcumin: characterization, anti-colorectal cancer effect, and pharmacokinetics. Front Nutr. 9, (2022).
- Kumar, A., et al. Effect of co-administration of probiotics with guar gum, pectin, and eudragit S100-based colon targeted mini tablets containing 5-fluorouracil for site-specific release. J Drug Deliv Sci Technol. 60, 102004 (2020).
- Zhang, Y., Chan, H. F., Leong, K. W. Advanced materials and strategies for drug delivery to the colon. Adv Drug Deliv Rev. 182, 114112 (2022).
- Yeung, C., McCoubrey, L. E., Basit, A. W. Advances in colon-targeted drug technologies. Curr Opin Gastroenterol. 41, 9-15 (2025).
- Ma, Z., Li, B., Peng, J., Gao, D. Recent development of drug delivery systems through microfluidics: from synthesis to evaluation. Pharmaceutics. 14, 434 (2022).
- Batool, N., et al. Development and evaluation of cellulose derivative and pectin-based swellable pH-responsive hydrogel network for controlled delivery of cytarabine. Gels. 9, 60 (2023).
- Shirani-Bidabadi, S., et al. Gene network analysis of oxaliplatin-resistant colorectal cancer targeting a crucial gene using chitosan/hyaluronic acid/protamine polyplexes containing CRISPR-Cas9. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 1867, 130385 (2023).
- Strelez, C., et al. Human colorectal cancer-on-chip model to study microenvironmental influence on early metastatic spread. iScience. 26, 106480 (2023).