Многофакторная оценка риска и оптимизация антикоагулянтной стратегии при тромбозе глубоких вен после крупной операции на суставах: ретроспективное исследование

Summary

Это многоцентровое ретроспективное когортное исследование сравнивает ривароксабан и гепарин с низкой молекулярной массой для профилактики тромбоза глубоких вен (ТГВ) после тотальной артропластики бедра и тотальной артропластики колена. Ривароксабан снижал риск ТГВ, но увеличивал кровотечение, что подчёркивает важность индивидуальной профилактики и принятия решений индивидуально для пациента.

Abstract

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) является серьёзной проблемой после тотальной артропластики тазобедренного сустава (ТГК) и тотальной артропластики колена (ТКА), при этом профилактическая антикоагуляция является краеугольным камнем послеоперационного ухода. Это многоцентровое ретроспективное когортное исследование оценивало относительную эффективность и безопасность ривароксабана и низкомолекулярного гепарина (LMWH) в профилактике ТГВ после операции по замене сустава. Также целью было выявление факторов риска тромботических и геморрагических событий, связанных с пациентами. Была выдвинута гипотеза, что ривароксабан снижает частоту ТГВ по сравнению с ЛМВ, но может увеличивать риск кровотечений, а факторы, специфичные для пациента, будут влиять на эти исходы. В исследовании приняли участие 32 512 пациентов, проходящих плановые ТКА или ТХА. Категоризация пациентов основывалась на послеоперационной стратегии антикоагуляций, а оценки склонности использовались для их сопоставления с помощью сопоставления баллов склонности ближайших соседей на основе исходных ковариатов, включая возраст, пол, индекс массы тела, статус курения, сопутствующие заболевания (например, диабет, предшествующая венозная тромбоэмболия [ВТЭ]), класс Американского общества анестезиологов (ASA) и тип операции (THA/TKA). Все пациенты проходили стандартизированную дуплексную ультразвуковую диагностику для выявления ТГВ. Результаты показали, что ривароксабан был менее склонен к связи с ТГВ через 30 дней, чем LMWH (2,3% против 3,6%) с скорректированным коэффициентом шансов 0,62 (p < 0,001). Эти значения отражают совокупную заболеваемость ТГВ в течение 30 дней после операции. Однако использование ривароксабана было связано с более высокой частотой крупных кровотечений (1,48% против 1,08%) и послеоперационным снижением гемоглобина. Существенных различий в 30-дневной легочной эмболии (ПЭ), повторных госпитализациях или смертности между двумя группами не наблюдалось. Анализ подгрупп показал пользу среди ключевых групп пациентов, включая пациентов с ожирением, пожилых людей, диабетиков и пациентов с ТКА. Многомерное моделирование показало, что предшествующие ВТЭ, ожирение и возраст старше 75 лет являются предикторами ТГВ, тогда как исходная анемия и использование ривароксабана являются независимыми предикторами крупного кровотечения. Эти результаты подчёркивают необходимость индивидуальных стратегий профилактики, которые балансируют тромботические и геморрагические риски у пациентов, проходящих крупную артропластику сустава.

Introduction

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) остаётся одним из важнейших послеоперационных осложнений после тотальной артропластики тазобедренного сустава (ТГП) и тотальной артропластики колена (ТКА). Вместе с легочной эмболией (ПЭ) она значительно способствует послеоперационной заболеваемости, смертности и использованию медицинских услуг. Пациенты, проходящие артропластику суставов нижних конечностей, особенно уязвимы к венозной тромбоэмболии (ВТЭ) из-за венозного стаза, повреждения эндотелиума и послеоперационной гиперкоагуляции. Несмотря на современную профилактику, симптоматическая ВТЭ возникает примерно у 0,6–1,5% пациентов в течение 30 дней после^{операции 1}. Учитывая высокий объём процедур, при котором в США ежегодно проводится более миллиона ТТА и ТКА, это представляет собой значительную клиническую^{нагрузку 2}. Исторически показатели ТГВ превышали 40–50%, в основном из-за бессимптомного тромбоза, выявленного при скрининге³. Эти результаты указывают на тромбогенный характер крупной хирургии на суставах и важность эффективной профилактики.

ВТЭ после серьёзной операции в суставе связана с длительной госпитализацией, задержкой восстановления, повторными госпитализациями и увеличением расходов на медицинское обслуживание. Хотя смертность от ВТЭ при плановой артропластике относительно низкая, ТЭ является потенциально смертельной осложнением, особенно у пожилых людей и пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями. За последнее десятилетие достижения в периоперационной помощи, включая раннюю мобилизацию, механические компрессионные устройства и рутинную профилактику антикоагулянтов, привели к снижению симптоматических событий ВТЭ после ТНГ и ТКА. Современные исследования сообщают о показателях ВТЭ примерно 1% или менее при использовании рекомендованной по рекомендациям^{профилактики 4}. Однако оптимальный выбор фармакологического препарата остаётся предметом продолжающихся дебатов.

Гепарин с низкой молекулярной массой (LMWH) — хорошо известное стандартное профилактическое средство с доказанной эффективностью и безопасностью. В последнее время в качестве альтернатив появились прямые пероральные антикоагулянты (DOAC), такие как ривароксабан. DOAC, такие как ривароксабан, стали жизнеспособными вариантами. Ривароксабан является ингибором прямого фактора Xa, обладающий практическим преимуществом перорального применения, и продемонстрировал сопоставимую или превосходящую эффективность по сравнению с LMWH в нескольких рандомизированных исследованиях и^{мета-анализах 5,6}. Тем не менее, по-прежнему сохраняются опасения по поводу риска кровотечения, осложнений раны и их соблюдения в реальных условиях, и нет единого препарата, который бы демонстрировал однозначное превосходство во всех группах пациентов. Кроме того, аспирин всё чаще рассматривается как возможная недорогая замена профилактики ВТЭ у некоторых пациентов с низким риском артропластики. Недавние исследования и обновления рекомендаций показывают схожую эффективность аспирина по сравнению с антикоагулянтами в тщательно отобранных группах пациентов и способствовали пониманию того, что стратифицированная по риску профилактика должна быть преимущественной, а не единообразным методам^{лечения 7,8}. В результате современные подходы к профилактике ВТЭ всё чаще учитывают специфические для пациента и процедурные факторы, балансируя риск тромботики с риском кровотечения.

Всё больше данных указывает на то, что риск ВТЭ после ТНК и ТКА неоднороден. Пожилой возраст, ожирение, курение, сахарный диабет, предыдущий анамнез ВТЭ, гиперкоагуляционные состояния, двусторонние процедуры и длительный период операции всё это связано с повышенным риском послеоперационного^{тромбоза 9,10,11}. Однако сравнительные данные по ривароксабану и LMWH в различных популяциях пациентов остаются ограниченными в реальных условиях.

Несмотря на широкое применение ривароксабана и LMWH, их сравнительная эффективность и безопасность в рутинной клинической практике остаются неопределёнными, особенно в масштабных реальных условиях, где гетерогенность пациентов и стратификация рисков недостаточно учитываются. Рандомизированные контролируемые исследования имеют строгие критерии отбора пациентов и могут не полностью отражать реальные вариации в сопутствующих заболеваниях, соблюдении и периоперационном уходе. Кроме того, растущий интерес к ранней выписке и амбулаторной артропластике также повысил ценность прагматичных факторов, таких как метод применения и соблюдение требований пациентов. Важно, что взаимодействие между специфическими для пациента факторами риска и профилактическими стратегиями остаётся недостаточно определенным. Это исследование устраняет эти пробелы, интегрируя крупномасштабные многоцентровые реальные данные с комплексным мультифакторным моделированием рисков, что позволяет реализовать более точные, клинически применимые персонализированные стратегии тромбопрофилактики. Устранение этих пробелов крайне важно для совершенствования клинического принятия решений и оптимизации профилактики ВТЭ в современной практике артропластики. Важно, что в отличие от предыдущих рандомизированных исследований и мета-анализов, это исследование интегрирует крупномасштабные реальные данные с многофакторной оценкой риска на уровне пациента, что позволяет применять клинически применимую стратификацию риска вместо единообразных сравнений лечения.

Основной целью данного исследования было оценить сравнительную эффективность и безопасность ривароксабана по сравнению с низкомолекулярным гепарином в постоперационной тромбопрофилактике у пациентов, проходящих тотальную артропластику бедра и колена, с особым вниманием к частоте послеоперационного ТГВ и серьёзных осложнений кровотечений. Вторичные цели включали выявление и количественную оценку ключевых демографических, образа жизни, сопутствующих и хирургических факторов риска, связанных с послеоперационным ТГВ; изучение того, как эти факторы влияют на эффективность различных профилактических режимов; оценку реального соблюдения и практических аспектов, связанных с пероральными и инъекционными антикоагуляциями; а также разработка рамочной структуры стратификации рисков для поддержки индивидуализированной, основанной на доказательствах профилактики ВТЭ после крупной артропластики сустава.

Protocol

Это исследование проводилось на основе деидентифицированных, регулярно собираемых клинических данных. В соответствии с институциональной политикой и национальными нормативами формальное этическое одобрение и информированное согласие были отменены, так как не использовалась идентифицируемая информация о пациентах и вмешательство не проводилось. Исследование придерживалось принципов Хельсинкской декларации.

Дизайн исследования

Это многоцентровое ретроспективное когортное исследование проводилось с использованием данных из институциональных реестров по замене суставов и электронных медицинских карт в нескольких крупных ортопедических центрах. В исследовании использовались проспективно собранные данные реестра, дополненные ретроспективным обзором карт. Исследование соответствовало рекомендациям Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) для наблюдательных когортных^{исследований 12}. Качество данных обеспечивалось через внутренние проверки и селективные аудиты. Схематический обзор дизайна исследования, включая отбор пациентов, группирование и оценку результатов, приведён на рисунке 1.

Рисунок 1: Диаграмма потока исследования и схематический обзор дизайна исследования. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этого рисунка.

Исследуемая популяция

Взрослые (≥18 лет), проходящие плановое первичное ТХА или ТКА для остеоартрита, были включены. Критерии исключения включали предоперационную антикоагулянтную терапию, известную коагулопатию, ревизионную операцию или артропластику, связанную с травмой. В случаях двусторонней артропластики анализировалась только первая процедура, чтобы избежать дублирования. Пациенты были выявлены из нескольких ортопедических центров третичного возраста для повышения обобщаемости.

Сбор данных

Данные извлекались из электронных медицинских карт и институциональных баз данных с помощью стандартизированной формы сбора данных. Переменные включали демографию (возраст, пол, индекс массы тела [ИМТ]), факторы образа жизни (статус курения и употребление алкоголя), сопутствующие заболевания (анамнез ВТЭ, сахарный диабет, гипертония, дислипидемия, хроническая болезнь почек, активный рак и тромбофилия) и хирургические переменные (тип процедуры, продолжительность операции и введение транексамовой кислоты). Были рассчитаны классификация Американского общества анестезиологов (ASA) и индекс сопутствующих заболеваний Чарлсона. Переменные периоперационного ухода включали фармакологическую и механическую профилактику, раннюю мобилизацию (послеоперационный день 0–1) и продолжительность пребывания в больнице.

Группы тромбопрофилаксии

Пациентов классифицировали по послеоперационной стратегии антикоагулянтного применения. Группа ривароксабана принимала ривароксабан 10 мг перорально один раз в день, начиная с 6–10 часов после операции и продолжая в течение 14 дней (ТКА) или 35 дней (ТГС), в соответствии с клиническими^{рекомендациями 13}. Группа LMWH получала гепарин с низкой молекулярной массой (например, эноксапарин 40 мг один раз в день или 30 мг дважды в день согласно институциональному протоколу), начиналась через 12–24 часа после операции и продолжалась в течение того же времени. Соблюдение приёма оценивалось с помощью записей рецептов и самоотчетов пациентов. Пероральный метод Ривароксабана был отмечен как потенциально улучшающий адреринг по сравнению с парентеральной LMWH¹⁴.

Диагностика визуализации и протоколы диагностики ТГВ/ТЭ

Все пациенты проходили стандартизированную двустороннюю дуплексную ультразвуковую ультразвуковую диагностику нижних конечностей для скрининга ТГВ в период с 7 по 10 день после операции или во время выписки из больницы, независимо от статуса симптомов. Диагноз ТГВ включал как симптоматические, так и бессимптомные случаи, выявленные путём рутинной двусторонней дуплексной ультразвуковой работы нижних конечностей в соответствии с протоколом исследования. Дуплексные исследования проводились сертифицированными сосудистыми технологами с использованием критериев компрессии и доплеровского потока. Симптоматическая ТГВ была определена на основе клинической картины с подтверждающей визуализацией, тогда как бессимптомная ТГВ была выявлена с помощью планового скринингового УЗИ. Симптоматическая легочная эмболия была диагностирована на основе клинических подозрений и подтверждена с помощью компьютерной томографии и легочной ангиографии. Протоколы визуализации были гармонизированы между участвующими центрами для обеспечения согласованности диагностических критериев и сроков.

Оценка соблюдения и воздействия

Воздействие тромбопрофилаксии было подтверждено с помощью триангуляционного подхода, включая электронные записи рецептов, документацию по повторному рецепту в аптеках и структурированный самоотчет пациента в ходе послеоперационных последующих визитов. Соблюдение определялось как подтверждение 80% и более доз по назначению пациента в период профилактики. Анализ чувствительности по протоколу исключал пациентов с ранним прекращением приёма, несоблюдением или пересечением схем антикоагулянтов.

Показатели исхода

Основной конечной точкой стала 30-дневная заболеваемость послеоперационной ТГВ, подтверждённая дуплексной ультрасонографией. Все пациенты проходили стандартизированное УЗИ на 7–10-й день после операции или при выписке, независимо от симптомов. Вторичные исходы включали тромбоэмболию лёгочной артерии, крупное кровотечение, незначительные кровотечения, лабораторные показатели, осложнения ран, повторные госпитализации и смертность.

Основные кровотечения были определены согласно^{критериям 15} Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH), включая кровотечение, приведшее к повторной операции, переливание ≥ 2 единиц, снижение гемоглобина на ≥2 г/дл в первые 5 дней после операции или критическое поражение органов. Незначительные кровотечения включали выделение раны, гематому и длительное выделение. Лабораторные параметры, включая D-димер, гемоглобин (Hb) и уровни глюкозы, регистрировались до операции и в послеоперационные дни 1, 3 и 5. Повышенный D-димер связан с послеоперационным ТГВ, хотя его специфичность ограничена. Осложнения раны включали длительное выделение, поверхностную инфекцию или отслоение.

Оценка факторов риска

Был зафиксирован комплексный набор известных или предполагаемых факторов риска ТГВ, включая возраст, ожирение, курение, диабет, предыдущие ВТЭ и хирургические особенности. Подвижный возраст, ожирение и анамнез ВТЭ являются установленными факторами^{риска 16}. Сахарный диабет был изучен, поскольку было установлено, что он связан с повышенным риском ТГВ при артропластике по замене^{суставов 17}. Также сравнивалось влияние двусторонних процедур, увеличенного времени работы¹⁶ и использования^{TXA 18} на тромботические и кровотечения.

Обработка вариаций на центральном уровне

Моделирование случайных эффектов использовалось для проверки гетерогенности, которая может возникать среди участвующих учреждений, путём включения центра лечения в качестве кластерной переменной. Многоуровневые логистические регрессионные модели с смешанными эффектами были применены для устранения центральных изменений в хирургическом объёме, периоперационной практике и визуализации. Были проведены анализы чувствительности с использованием центроспецифических случайных пересечений для обеспечения надёжности оценок первичного и вторичного исхода.

Статистический анализ

Исходные характеристики сравнивались с помощью t-теста Стьюдента или теста Манна–Уитни U для непрерывных переменных, а также хи-квадрата или точного теста Фишера для категориальных переменных. Многомерная логистическая регрессия выявила независимые предикторы ТГВ и кровотечения. Были включены переменные, значимые в одномерном анализе (p < 0,10) или сильно подтверждённые литературой, включая уже существующую венозную тромбоэмболию (ВТЭ), определяемую как любую задокументированную историю тромбоза глубоких вен или лёгочной эмболии до операции с индексом, а также базовую анемию, определяемую по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) как предоперационный уровень гемоглобина < 13 г/дл у мужчин и <12 г/дл у женщин. Предоперационные показатели гемоглобина были получены на основе рутинных лабораторных анализов, проведённых в течение 48 часов до операции.

Влияние профилактических средств на заболеваемость ТГВ оценивалось с помощью многомерной корректировки, где сообщались скорректированные коэффициенты шансов (ОР) с 95% доверительными интервалами (ДИ); Сопоставление баллов склонности (совпадение ближайшего соседа с ограничением суппорта), при котором пациенты сопоставлялись по ключевым исходным ковариатам, включая возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ), статус курения, сопутствующие заболевания (например, диабет, предыдущий ВТЭ), класс ASA и тип операции (THA/TKA) для минимизации смешивания, затем проводились парные статистические тесты. Баланс между группами оценивался с использованием стандартизированных средних различий, при этом значения <0,1 указывали на адекватный баланс ковариатов.

Анализ выживаемости проводился с использованием кривых Каплана-Мейера и моделей пропорциональных опасностей Кокса для оценки выживаемости без ТГВ в течение 30 дней. Анализ чувствительности включал исключение бессимптомных случаев ТГВ, анализ по протоколу (исключая пациентов с ранним прекращением или кроссовером) и моделирование случайных эффектов для учёта кластеризации на уровне центра. Статистическая значимость была установлена на уровне двустороннего p < 0,05, а анализ проводился с использованием соответствующего статистического программного обеспечения.

Results

Когорта пациентов и исходные характеристики

Всего было обследовано 38 745 пациентов в участвующих центрах. Из них 6 233 пациента были исключены из-за предоперационного антикоагулянта, известной коагулопатии, травматологической артропластики, ревизионной операции или неполных данных. Это привело к итоговой когорте из 32 512 пациентов, включённых в анализ сравнительной скорректировки по шкале склонности. Процесс отбора пациентов иллюстрирован

Discussion

В этом когортном исследовании была оценена сравнительная эффективность и безопасность ривароксабана по сравнению с LMWH для профилактики ВТЭ после тотальной артропластики бедра и колена, предоставив клинически значимые реальные доказательства, дополняющие и расширяющие результаты контролируемых исследований, учитывая гетерогенность и стратификацию риска на уровне пациента. Результаты данного исследования демонстрируют значительно более низкую 30-дневную частоту ТГВ с ривароксабаном по ср...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Автоматизированный анализатор гематологии	Sysmex Corporation	Серия XN	Мониторинг гемоглобина и гематокрита до и после операции (на 1, 3, 5 день после операции).
Системы КТ легочной ангиографии	Siemens Healthineers AG	SOMATOM Force	Подтверждающее исследование для симптоматических случаев ТЭЛА.
Набор для ЭЛИСА D-димера	BioMedica Diagnostics Inc.	BI-20752	Димер D плазмы крови, измеренный на 1, 3, 5 день после операции; используется для анализа трендов и оценки риска тромбозирования.
Дуплексные ультразвуковые аппараты	GE HealthCare Technologies Inc.	LOGIQ E9	Используется для стандартизированного скрининга Тромбоза глубоких вен между 7 и 10 днями после операции, независимо от симптомов.
Система электронной медицинской карты	Epic Systems Corporation	Н/Д	Данные, извлекаемые ретроспективно с использованием стандартных шаблонов из ЭМК и совместных реестров.
Эноксапарин (ЛМГВ)	Sanofi S.A.	Протоколы учреждения	Подкожная инъекция; 30 мг дважды в день или 40 мг один раз в день, в зависимости от протокола учреждения.
Ривароксабан (таблетки по 10 мг)	Bayer Aktiengesellschaft (Bayer AG)	NDC 50419-576-01	Пероральный ингибитор фактора Xa; принимается один раз в день после операции (14 дней для ЭЗК, 35 дней для ЭТК).
Статистическое программное обеспечение SPSS	International Business Machines Corporation (IBM)	Версия 27	Используется для всех статистических анализов, включая логистическую регрессию, PSM и кривые выживаемости.
Транексамовая кислота (ТКА)	Pfizer Inc.	NDC 0143-9684-01	Используется внутриоперационно внутривенно или местно для уменьшения кровотечения.