Методическая статья

Предоперационный радиомиксный анализ компьютерной томографии для классификации паттернов рецидивирования немелкоклеточного рака легкого стадии T3–T4

38 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/70929

⸱

22 сентября 2026 г.

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1School of Medical Imaging, Nanjing Medical University, 2Department of Radiology, Southeast University, 3Department of Radiology, Jinling Hospital, 4Stanford Center for Biomedical Informatics Research (BMIR), Department of Medicine

В этой статье

Краткое содержание

Предоперационная радиомическая модель на основе КТ, сочетающая характеристики опухоли и перитуморальной области, эффективно прогнозирует послеоперационный локальный рецидив и прогрессирование при отдаленных метастазах после полной резекции немелкоклеточного рака легкого стадии T3–4.

Аннотация

Локальный рецидив после хирургического вмешательства остается серьезной клинической проблемой у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) стадии T3 и T4. Чтобы восполнить отсутствие стандартизированной стратегии предоперационной визуализации для характеристики локального рецидива, представлена радиомическая платформа на основе компьютерной томографии (КТ) для оценки внутриопухолевой и перитуморальной гетерогенности и дифференциации локального рецидива от отдаленных метастазов после резекции R0. Предложенный протокол объединяет радиомические признаки, извлеченные из опухоли и перитуморальных областей на предоперационных КТ-изображениях с контрастным усилением. Когорта исследования включала 103 пациентов с патологически подтвержденным НМРЛ T3–T4, N0–2, M0, перенесших операцию с резекцией R0 в период с января 2013 года по декабрь 2020 года. У 3 пациентов развился локальный рецидив, у 70 — отдаленные метастазы. Все этапы предобработки, отбора признаков, нормализации, настройки гиперпараметров, подбора модели и определения порога были ограничены обучающей когортой. Радиомические модели, основанные только на опухоли, на перитуморальной зоне и комбинированные модели, оценивались на отдельной валидационной когорте. Были собраны данные о клинических характеристиках, локализации опухоли, предоперационных лабораторных параметрах и проведенном лечении. Для оценки работы предложенной платформы были построены и проанализированы специфические опухолевые и комбинированные опухолево-перитуморальные радиомические репрезентации. В валидационной когорте перитуморальная радиомическая репрезентация продемонстрировала лучшую дискриминационную способность по сравнению с признаками только опухоли, в то время как комбинированная опухолево-перитуморальная платформа показала наиболее стабильные и согласованные результаты (AUC = 0.80). Данный протокол является предваричной демонстрацией стандартизированного рабочего процесса КТ-радиомики для дифференциации паттернов послеоперационных неудач после резекции R0; перед внедрением в клиническую практику требуется многоцентровая внешняя валидация.

Введение

Полная хирургическая резекция остается стандартным методом лечения пациентов с резектабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), включая пациентов с местнораспространенным НМРЛ (МР-НМРЛ). Патоморфологический статус краев резекции имеет непосредственное прогностическое и терапевтическое значение: R0 означает отсутствие остаточной опухоли, R1 — микроскопическую остаточную опухоль, а R2 — макроскопическую остаточную опухоль. Неполная резекция связана с неблагоприятными исходами и может влиять на послеоперационное лечение1,2,3,4. Таким образом, точная характеристика риска местного рецидива является критически важным компонентом планирования лечения при местнораспространенном НМРЛ.

В современной клинической практике патоморфологическое исследование считается эталонным методом определения патологического края резекции. Однако из-за гетерогенной природы опухолей возникает систематическая ошибка отбора проб. Следовательно, данный метод признан несовершенным, так как наблюдаются небольшие, но значимые показатели ложноотрицательных результатов5. Кроме того, нет гарантии того, что легочная ткань вокруг иссеченного края не содержит злокачественных клеток, поскольку гистологическое исследование не позволяет изучить все участки хирургического края удаленной опухоли. Эти ограничения подчеркивают необходимость в дополнительных неинвазивных стратегиях, способных фиксировать макроскопические и пространственные паттерны остаточного риска, выходящие за рамки микроскопического анализа проб.

Радиомика позволяет осуществлять высокопроизводительное извлечение количественных признаков из стандартных медицинских изображений и обеспечивает систематический подход к характеристике гетерогенности опухоли на уровне всего очага и перилезиональной зоны6. Предыдущие радиомические исследования при раке легкого продемонстрировали эффективность этого метода в стратификации исходов при различных вариантах лечения, включая хирургическое вмешательство при НМРЛ на ранних стадиях7, стереотаксическую лучевую терапию8, неоадъювантную терапию9, терапию ингибиторами EGFR-TKI10, иммунотерапию PD-(L)11 и системную терапию. Перитуморальная радиомика также использовалась для количественной оценки непосредственного интерфейса между опухолью и легким, включая анализы на основе расширений в 3, 6 и 9 мм12. Однако стандартизированные рабочие процессы для сравнения локального рецидива с отдаленным метастазированием после резекции R0 остаются ограниченными.

Данный протокол предназначен для исследовательских наборов данных, содержащих предоперационные тонкосрезовые КТ органов грудной клетки с контрастным усилением и полные записи о патоморфологическом статусе краев резекции. Он применим в случаях, когда целью исследования является сравнение местного рецидива с прогрессированием отдаленных метастазов после резекции R0. Таким образом, для НМРЛ стадии T3–T4 был представлен стандартизированный рабочий процесс, объединяющий внутриопухолевый и 3-мм перитуморальный радиомикс.

Протокол

Предложенный радиомический протокол на основе КТ был разработан для предоперационной дифференциации местного рецидива и отдаленного метастазирования у пациентов с НМРЛ T3-T4. Рабочий процесс включает отбор пациентов, получение и предварительную обработку КТ-изображений, сегментацию области интереса, извлечение и сокращение радиомических признаков, построение модели и оценку ее эффективности (Рисунок 1A–C). Комитет по этике больницы Цзиньлин одобрил данное ретроспективное исследование (номер одобрения 2023DZKY-089-01) и освободил от необходимости получения письменного информированного согласия. Все программные средства и инструменты, использованные в этом исследовании, перечислены в Таблице материалов.

1. Отбор пациентов и сбор клинических данных

  1. Отобрать последовательно поступавших пациентов с патологически подтвержденным НМРЛ стадии T3–T4.
    ПРИМЕЧАНИЕ: В данном исследовании авторы отобрали пациентов, перенесших хирургическую резекцию в больнице Цзиньлин в период с января 2013 года по декабрь 2020 года (Дополнительный рисунок 1).
  2. Включить пациентов, соответствующих всем следующим критериям: патологическое подтверждение НМРЛ; стадия опухоли T3 или T4 согласно 8-му изданию Американского объединенного комитета по раку (AJCC); наличие предоперационной КТ грудной клетки с контрастным усилением, выполненной в течение 2 недель до операции; полные данные послеоперационного наблюдения с задокументированным местом и временем рецидива.
  3. Исключить пациентов со следующими характеристиками: резекция R1 и R2; недостаточное качество КТ-изображений из-за артефактов движения или неполного охвата зоны исследования; отсутствие или неполнота информации при последующем наблюдении касательно характера рецидивов.

2. Определение меток и клинических конечных точек

  1. Проводите послеоперационное наблюдение с помощью анализа сыворотки крови на онкомаркеры и КТ органов грудной клетки каждые 3–6 месяцев в течение первых 2 лет и каждые 6 месяцев в дальнейшем.
  2. В качестве первичных конечных точек определите характер рецидива. Два сертифицированных рентгенолога, специализирующихся на органах грудной клетки, должны независимо проанализировать результаты последующей визуализации, не имея доступа к данным радиомиксных показателей. Разногласия разрешайте путем достижения консенсуса.
  3. При наличии возможности используйте патоморфологическое подтверждение или позитронно-эмиссионную/компьютерную томографию.
  4. Выявляйте любые случаи второго первичного рака легкого, используя критерии Martini–Melamed, и исключайте их из событий местного рецидива.
  5. Распределите пациентов по группам следующим образом:
    1. Группа местного рецидива: пациенты с резекцией R0, у которых в ходе последующего наблюдения развился рецидив в заранее определенном локальном очаге.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Под местным рецидивом понимается рецидив в культе бронха или по краю резекции паренхимы, в ипсилатеральных лимфатических узлах корня легкого или средостения, прилегающих к исходной опухоли или ложу резекции.
    2. Синхронный местный и отдаленный рецидивы учитывайте в группе местного рецидива.
    3. Сравнительная группа отдаленного метастазирования: пациенты с резекцией R0, у которых развились отдаленные метастазы без местного рецидива.
  6. Классифицируйте рецидив, ограниченный отдаленными органами или контрлатеральной стороной грудной клетки без какого-либо локального компонента, как отдаленное метастазирование.

3. Сбор клинических и семантических признаков

  1. Извлеките клинические переменные из системы электронных медицинских карт, включая предоперационные лабораторные показатели, результаты патоморфологического исследования и сведения о лечении.
  2. Соберите следующие переменные для каждого пациента: возраст, пол, статус курения, сывороточные онкомаркеры, патологическую стадию, гистологический подтип и данные о хирургических вмешательствах.
  3. Независимо оцените семантические признаки визуализации, отражающие локализацию опухоли и инвазию в прилегающие анатомические структуры, используя предоперационные КТ-изображения.
  4. Назначьте двух сертифицированных рентгенологов-торакальных специалистов для независимого анализа всех случаев. Разрешайте расхождения в оценке семантических признаков путем консенсусного обсуждения.

4. Получение КТ-изображений

  1. Выполните компьютерную томографию (КТ) грудной клетки в поперечной плоскости, включая нативную фазу, артериальную и портальную венозную фазы, используя многодетекторные КТ-сканеры.
    ПРИМЕЧАНИЕ: КТ-исследования грудной клетки с контрастным усилением проводились на четырех многодетекторных КТ-сканерах Siemens Healthineers: SOMATOM Definition, SOMATOM Definition Flash, SOMATOM Emotion и SOMATOM Perspective. В зависимости от сканера и протокола учреждения конфигурации детекторов включали 16 × 0.6 mm, 64 × 0.6 mm или 2 × 64 × 0.6 mm. Изображения получали при 120–130 kVp с использованием автоматической модуляции тока трубки (примерно 62–63 mA), шагом (pitch) 0.5–0.8, временем ротации 0.5 s, полем обзора примерно 300–40 mm и матрицей 512 × 512. Толщина среза при сборе данных составляла 1.0–1.5 mm. Изображения для радиомического анализа реконструировали с толщиной среза 1.0–1.5 mm и интервалом 1.0–1.5 mm с использованием средне-сглаживающего ядра (B30f или B31f). Неионный йодсодержащий контрастный агент (30–370 mg I/mL) вводили внутривенно в дозе примерно 1.0–1.5 mL/kg со скоростью инъекции 2.5–3.5 mL/s, после чего следовал болюсный ввод 30–40 mL физиологического раствора.
  2. Установите параметры сбора данных и параметры реконструкции. Выполните автоматическое сканирование с синхронизацией в начале артериальной фазы.
  3. Выберите дугу аорты в качестве области интереса (ROI) и установите порог срабатывания 60 HU.
    Для всех серий изображений используйте тонкосрезовую реконструкцию.
  4. Экспортируйте КТ-изображения артериальной фазы в формате Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM) для последующей предобработки и анализа. Подробные параметры сбора данных приведены в Дополнительной таблице 1.

5. Предобработка и анонимизация изображений

  1. Анонимизируйте все КТ-изображения в соответствии с рекомендациями Safe Harbor Закона о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA).
  2. Загрузите анонимизированные КТ-изображения артериальной фазы на мультимодальную исследовательскую платформу Deepwise версии 3.1.3, которая интегрирует Pyradiomics (версия 3.0.1) и Scikit-learn (версия 0.22)13,14.
  3. На радиомиксной платформе выберите «Sample», укажите серию DICOM в качестве входных данных и загрузите соответствующую маску сегментации.

6. Сегментация опухоли и перитуморальной зоны

  1. Выполните полуавтоматическую сегментацию13 первичных опухолей легкого на КТ-изображениях артериальной фазы.
    Для обеспечения анатомической точности сегментации проведите ручной пересмотр и корректировку результатов с привлечением рентгенолога с 9-летним опытом визуализации органов грудной клетки.
  2. Проверьте маску в аксиальной, корональной и сагиттальной плоскостях. Вручную скорректируйте границы таким образом, чтобы включить жизнеспособную часть опухоли и исключить прилегающий ателектаз, сосуды, дыхательные пути, плевральный выпот и стенку грудной клетки, за исключением случаев прямого прорастания опухоли. Сохраните итоговую маску, используя идентификатор исследования.
  3. Автоматически сформируйте перитуморальные области, расширив границы опухоли наружу на 1 mm, 3 mm и 5 mm во всех направлениях, исключая структуры, не относящиеся к легким, где это применимо.
  4. Перед извлечением признаков КТ-изображения были передискретизированы до изотропного размера вокселя 1 × 1 × 1 mm3. Интенсивность изображений интерполировали с помощью алгоритма B-сплайна, в то время как маски сегментации передискретизировали с использованием интерполяции по ближайшему соседу для сохранения их бинарных меток.

7. Извлечение радиомиксных признаков

  1. Извлеките радиомические признаки из областей опухоли, включая признаки формы, интенсивности первого порядка, текстурные признаки и другие, в соответствии с рекомендациями Image Biomarker Standardization Initiative.
  2. Извлеките радиомические признаки тех же категорий из перитуморальных областей.

8. Разделение набора данных и сокращение количества радиомических признаков

  1. Перед началом любой предобработки, сокращения признаков или разработки модели случайным образом разделите полный набор данных на обучающую когорту и отдельную валидационную когорту в соотношении 7:3 с помощью стратифицированной выборки по типу рецидива, используя фиксированный случайный seed 1.
  2. Зафиксируйте валидационную когорту и не используйте ее для отбора признаков, настройки гиперпараметров или определения порога.
    ​ПРИМЕЧАНИЕ: В обучающей когорте была проведена проверка на наличие пропущенных и бесконечных значений. Пропущенные или бесконечные значения не обнаружены, поэтому импутация не проводилась. Оцените воспроизводимость сегментации.
    1. Выберите 20% когорты с помощью стратифицированной случайной выборки по типу рецидива, используя случайный seed 1, примененный к обучающему набору. Убедитесь, что выбранная подгруппа сохраняет распределение локальных рецидивов и отдаленных метастазов.
    2. Первый эксперт должен повторить сегментацию через интервал в 2 недели, а второй эксперт (рентгенолог с 6-летним опытом торакальной визуализации) должен независимо провести сегментацию тех же случаев.
    3. Обеспечьте слепое исследование для обоих экспертов в отношении клинической информации, патоморфологических данных, типа рецидива и результатов работы модели.
    4. Рассчитайте коэффициенты внутриклассовой корреляции (ICC) для одного измерения с абсолютным согласием (absolute-agreement) между экспертами и внутри одного эксперта. Оставьте признаки только в том случае, если оба значения ICC (межэкспертный и внутриэкспертный) составляют > 0.8.
  3. Проведите попарный корреляционный анализ и удалите один признак из каждой пары с сильной корреляцией, если коэффициент корреляции превышает 0.90.
  4. Примените линейные модели с L1-регуляризацией для отбора информативных признаков, где параметр регуляризации контролирует разреженность признаков.

9. Построение и оценка модели

  1. Используя окончательные наборы признаков, постройте внутриопухолевую, 3-мм перитуморальную и комбинированную модели Linear SVC на обучающей когорте.
  2. Оптимизируйте гиперпараметры моделей с помощью стратифицированной 10-кратной кросс-валидации, ограниченной обучающей когортой.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Модели Linear SVC были реализованы с использованием scikit-learn версии 0.2 с L1-штрафом, функцией потерь squared-hinge, параметром dual = False, допуском сходимости 1 × 10⁻4, максимальным количеством итераций 1 00 и включенным подбором свободного члена (intercept fitting). Параметр регуляризации C был оптимизирован на обучающей когорте с помощью стратифицированной 10-кратной кросс-валидации с фиксированным случайным числом (random seed) 1. После выбора гиперпараметров каждая модель была переобучена на полной обучающей когорте и применена непосредственно к отдельной валидационной когорте. Ресемплинг или корректировка весов классов не использовались.
  3. Примените каждую зафиксированную модель непосредственно к отдельной валидационной когорте без переобучения, повторного отбора признаков, рекалибровки или оптимизации порога.
  4. Оцените эффективность моделей, используя площадь под ROC-кривой (AUC), чувствительность, специфичность и точность.

10. Статистический анализ

  1. Сравнивайте непрерывные переменные, используя соответствующие параметрические или непараметрические тесты в зависимости от распределения данных.
  2. Сравнивайте категориальные переменные, используя критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера.
  3. Определите порог классификации путем максимизации индекса Юдена только в обучающей когорте и примените фиксированный порог без изменений к отдельной валидационной когорте. Рассчитайте бутстреп-доверительные интервалы.
  4. Проведите все статистические анализы с использованием SPSS (версия 25), при этом двусторонние значения p < 0,05 считались статистически значимыми.

Результаты

Характеристики когорты исследования
Из числа изначально подходящих пациентов были исключены 12 пациентов с резекцией R1; случаев резекции R2 выявлено не было. Таким образом, итоговая когорта составила 103 пациента, перенесших резекцию R0. Предложенный радиомический протокол был применен к когорте из 103 пациентов с хирургически леченным НМРЛ T3–T4 (60,6 ± 8,6 лет; 82,5% мужчин), включая 33 пациента с послеоперационным локальным рецидивом и 70 пациентов с отдаленными метастазами. Среди 33 пациентов с локальным рецидивом у 17 (51,5%) имелось патологоанатомическое подтверждение, тогда как у остальных 16 (48,5%) диагноз был поставлен на основании данных серийного контрольного КТ-мониторинга и клинического консенсуса. Локальный рецидив не подтверждался исключительно с помощью ПЭТ/КТ. У 61 пациента (59,2%) была патологическая стадия T3, и у 42 (40,8%) — стадия T4. Ни одна из клинических или патологических переменных в Таблице 1 не имела статистически значимых различий между группами с локальным рецидивом и отдаленными метастазами (все p ≥ 0,064).

Оценка показателей семантического имиджинга и переменных, связанных с лечением
Доля опухоли, центральное или периферическое расположение, вовлечение главного бронха и вовлечение крупных сосудов существенно не различались между группой местного рецидива и группой отдаленных метастазов (все p ≥ 0.272; Таблица 2). Распределение пациентов, получавших неоадъювантную терапию, иммунотерапию и лучевую терапию, было схожим в двух группах с разными паттернами прогрессирования R0 (все p ≥ 0.742; Таблица 3). Таргетная терапия применялась реже в группе с местным рецидивом, чем в группе с отдаленными метастазами (2/33 [6,1%] против 15/70 [21,4%]; необработанные p = 0,0499). Поскольку послеоперационное лечение может влиять на характер рецидивов, данный дисбаланс следует рассматривать как потенциальный искажающий фактор (конфаундер), а не как доказательство причинно-следственной связи.

Паттерны последующего наблюдения и распределение конечных точек
Среди 103 пациентов с отрицательным краем резекции у 33 наблюдался местный рецидив (средняя выживаемость без прогрессирования (PFS) составила 16,36 ± 14,741 месяца), а у 70 — отдаленные метастазы (средняя PFS составила 11,39 ± 11,388 месяца). Статистически значимых различий между группами с местным рецидивом и отдаленными метастазами не обнаружено (p = 0,131). Несмотря на отсутствие значимой разницы в выживаемости без прогрессирования между двумя паттернами рецидивирования, целью данного подхода является исследование того, может ли предоперационная визуализация помочь дифференцировать анатомический паттерн первого прогрессирования заболевания после R0-резекции. Такая предоперационная стратификация рисков может способствовать надлежащему применению местного лечения у пациентов с высоким риском местного рецидива и потенциально улучшить их исходы; однако эта клиническая значимость требует дальнейшего подтверждения в проспективных исследованиях.

Поведение радиомических признаков опухоли и перитуморальной зоны
Воспроизводимость оценивали на подгруппе из 25 пациентов. После фильтрации на основе коэффициента внутриклассовой корреляции (ICC) для последующего анализа было оставлено 1 820 из 2 207 внутриопухолевых радиомических признаков и 1 856 из 2 211 перитуморальных радиомических признаков (зона 3 мм). Фильтрация по дисперсии позволила исключить 124 внутриопухолевых и 120 перитуморальных признаков (3 мм). Впоследствии попарная корреляционная фильтрация с порогом 0,90 привела к удалению 1 357 из оставшихся внутриопухолевых и 1 395 из оставшихся перитуморальных признаков; таким образом, для отбора признаков с L1-регуляризацией осталось 339 и 341 признак соответственно. В результате процедуры L1 для построения модели было отобрано 9 внутриопухолевых и 12 перитуморальных признаков. Радиомические признаки, извлеченные из опухолевой, перитуморальной и комбинированных областей, продемонстрировали различные прогностические характеристики. В валидационной когорте модели для опухоли, перитуморальной зоны (3 мм) и комбинированная модель достигли значений AUC 0,71 (95% ДИ, 0,61–0,81), 0,75 (95% ДИ, 0,65–0,85) и 0,80 (95% ДИ, 0,71–0,89) соответственно (Таблица 4 и Рисунок 2A). В анализе чувствительности к расстоянию перитуморальной зоны модели для 1, 3 и 5 мм достигли расчетных значений AUC 0,62, 0,75 и 0,59 соответственно. По сравнению с моделью для 3 мм, разница AUC не была статистически значимой для 1 мм (ΔAUC = −0,13, p = 0,078), но была значимой для 5 мм (ΔAUC = −0,16, p = 0,040) (Дополнительная таблица 1).

После исключения 17 пациентов, получавших таргетную терапию до первого прогрессирования заболевания, осталось 86 пациентов, включая 31 пациента с местным рецидивом и 55 пациентов только с отдаленным прогрессированием. Комбинированная модель достигла значения AUC 0,80 (95% ДИ: 0,70–0,89), что соответствовало результатам первичного анализа (AUC 0,80; ΔAUC −0,001; 95% ДИ: от −0,034 до 0,033; p = 0,948). Эти результаты свидетельствуют о том, что на эффективность комбинированной модели не оказала существенного влияния таргетная терапия, назначенная до прогрессирования заболевания.

Сравнительная оценка и клиническая значимость протокола
Попарные тесты Делонга не выявили статистически значимых различий между моделями опухоли и 3-мм перитуморальной зоны (p = 0.533), моделями опухоли и комбинированной моделью (p = 0.168), а также между 3-мм перитуморальной и комбинированной моделями (p = 0.439). При анализе кривых принятия решений модель опухоли, 3-мм перитуморальная модель и комбинированная модель продемонстрировали более высокую чистую выгоду, чем контрольные стратегии «лечить всех» и «не лечить никого», при пороговых значениях вероятности 0,19–0,51, 0,18–0,56 и 0,17–0,59 соответственно (Рисунок 2B). При пороге прогнозируемой вероятности 0,20 комбинированная модель обеспечила чувствительность 66,7% и специфичность 77,1%. Эти диапазоны описывают очевидную полезность в выбранной когорте прогрессирования и не являются валидированными порогами для назначения лечения. Как показано на Рисунке 3A–D, два солидных образования на A и B были классифицированы моделью верно, тогда как образования на C и D были классифицированы ошибочно. Оба ошибочно классифицированных образования содержали области интратуморального некроза, что могло изменить распределение аттенуации и текстурную неоднородность, фиксируемую радиомическими признаками, что и привело к противоречивым прогнозам.

Схема рабочего процесса анализа опухоли: сегментация, извлечение радиомических признаков, процесс построения модели.
Рисунок 1: Рабочий процесс сегментации опухоли, выбора радиомических признаков и разработки модели. (A) Первичная опухоль была сегментирована полуавтоматически. Интратуморальная область интереса была определена как ткань опухоли, а перитуморальная область была создана путем расширения границы опухоли наружу на 3 mm с исключением самой опухоли. (B>) Были извлечены интратуморальные и перитуморальные радиомические признаки, оценена их внутри- и межэкспертная воспроизводимость, а затем их количество было сокращено с помощью корреляционного анализа и отбора признаков с L1-регуляризацией. (C>) Соответствующие критериям пациенты были случайным образом разделены на обучающую когорту (70%) и внутреннюю валидационную когорту (30%). Были построены отдельные радиомические модели для опухоли и перитуморальной области, которые затем были интегрированы в комбинированную модель. Сокращения: CT = компьютерная томография; L1 = регуляризация на основе метода LASSO (least absolute shrinkage and selection operator). Рисунок 1 был создан авторами с использованием Microsoft PowerPoint, разрешения на авторские права не требовались. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Операционная характеристика приемника и анализ кривой принятия решений; график сравнения эффективности моделей опухоли.
Рисунок 2: Кривые операционной характеристики приемника и анализ кривой принятия решений для радиомиксных моделей. (A) Кривые операционной характеристики приемника для моделей опухоли, 3-мм перитуморальной зоны и комбинированной модели для дифференциации местного рецидива от отдаленного метастазирования в валидационной когорте. Соответствующие значения AUC составили 0.71 (95% CI, 0.61–0.81), 0.75 (95% CI, 0.65–0.85) и 0.80 (95% CI, 0.71–0.89); 95% CI были рассчитаны с использованием 1 000 бутстреп-реплик. (B) Анализ кривой принятия решений для трех моделей при пороговых вероятностях от 0.01 до 0.80. Для справки показаны стратегии «лечить всех» (treat-all) и «не лечить никого» (treat-none). Сокращения: AUC = площадь под кривой операционной характеристики приемника; CI = доверительный интервал; DCA = анализ кривой принятия решений; ROC = операционная характеристика приемника. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Поперечные срезы легких при КТ; сравнительный радиологический анализ; диагностика с помощью медицинской визуализации.
Рисунок 3: Репрезентативный рисунок правильно и неправильно классифицированных случаев с использованием комбинированной радиомической модели. (A) Правильно классифицированный местный рецидив у 50-летнего мужчины с плоскоклеточным раком левого легкого, у которого местный рецидив развился через 4 месяца. (B) Правильно классифицированное только отдаленное прогрессирование у 44-летней женщины с аденокарциномой нижней доли левого легкого, у которой через 31 месяц развились костные метастазы без местного рецидива. (C) Пример ложноотрицательного результата, при котором местный рецидив был классифицирован как только отдаленное прогрессирование. (D) Пример ложноположительного результата, при котором только отдаленное прогрессирование было классифицировано как местный рецидив. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Таблица 1: Клинические и патологические характеристики пациентов с местным рецидивом и отдаленными метастазами. В анализ были включены 103 пациента: 33 с местным рецидивом и 70 с отдаленными метастазами. Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение или n (%). Возраст сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Категориальные переменные сравнивали с помощью критерия хи-квадрат Пирсона или точного критерия Фишера, если ожидаемое количество событий в ячейке было <5. *Нескорректированный p < 0.05. Сокращения: ADC = аденокарцинома; SCC = плоскоклеточный рак; SD = стандартное отклонение; TNM = классификация опухоли, лимфоузлов и метастазов. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.

Таблица 2: Характеристики локализации и вовлеченности пациентов с местным рецидивом и отдаленными метастазами. Анализ включал 103 пациента: 33 с местным рецидивом и 70 с отдаленными метастазами. Данные представлены как n (%). Категориальные переменные сравнивали с помощью критерия хи-квадрат Пирсона или точного теста Фишера, если ожидаемое количество в любой ячейке было <5. Пропущенные данные отсутствуют. *Некорректированное значение p < 0.05. Сокращения: CT = компьютерная томография. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.

Таблица 3: Стратегии периоперационного и послеоперационного лечения пациентов с местным рецидивом и отдаленными метастазами. В анализ были включены 103 пациента: 33 с местным рецидивом и 70 с отдаленными метастазами. Данные представлены как n (%). Категориальные переменные сравнивали с помощью критерия хи-квадрат Пирсона или точного теста Фишера, если ожидаемое количество в любой ячейке было <5. Пропуски в данных отсутствовали. *Нескорректированное p < 0,05. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.

Таблица 4: Эффективность радиомической, перитуморальной и комбинированной моделей для дифференциации локального рецидива и отдаленных метастазов. В анализ были включены 103 пациента: 33 с локальным рецидивом и 70 с отдаленными метастазами. 95% CI были рассчитаны с использованием 1000 бутстрэп-выборок. Сокращения: AUC = площадь под ROC-кривой; CI = доверительный интервал. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.

Дополнительный рисунок 1: Схема отбора пациентов. Был проведен скрининг пациентов, которым в период с 2013 по 2020 год была выполнена как минимум одна компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки и в чьих патологоанатомических заключениях присутствовали термины «легкое» и «рак». После исключения пациентов на основании данных патогистологии и записей информационных систем больницы осталось 238 пациентов. Дополнительно были исключены 45 пациентов из-за отсутствия КТ-снимков до начала лечения (n = 39), наличия воспалительной карциномы (n = 4) или артефактов КТ, влияющих на анализ изображений (n = 2). В итоге были исключены пациенты с резекцией R1 (n = 12), выбывшие из наблюдения (n = 43) или без прогрессирования заболевания к концу периода наблюдения (n = 35), в результате чего для обучающей и валидационной выборок было отобрано 103 пациента. КТ — компьютерная томография; ИСБ — информационная система больницы; R1 — микроскопически положительный край резекции. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительная таблица 1: Анализ чувствительности эффективности модели при различных расстояниях перитуморального расширения. Дискриминационная способность модели оценивалась в валидационной когорте с использованием перитуморальных областей шириной 1, 3 и 5 mm. Модель с перитуморальной областью 3 mm служила эталоном. ΔAUC представляет собой разницу в AUC относительно модели 3 mm; значения p рассчитывались с помощью двустороннего теста DeLong. AUC — площадь под ROC-кривой; CI — доверительный интервал. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Обсуждение

В данной работе представлен радиомический протокол на основе КТ для предоперационной дифференциации местного рецидива и отдаленного метастазирования после резекции R0 у пациентов с НМРЛ стадии T3–T4. Вместо того чтобы фокусироваться исключительно на прогнозировании исхода, предлагаемая концепция позволяет количественно оценить риск местного рецидива путем интеграции внутриопухолевых и перитуморальных радиомических характеристик, полученных с помощью стандартных КТ-изображений с контрастным усилением. Протокол продемонстрировал стабильную эффективность в репрезентативной хирургической когорте, при этом комбинированная модель «опухоль–перитуморальная зона» обеспечила наивысшее значение AUC. Для оценки риска послеоперационного рецидива при НМРЛ исследовалось несколько предоперационных подходов, включая клинико-радиологические модели, метаболические параметры, полученные с помощью 18F-FDG ПЭТ/КТ, специально разработанные радиомические признаки КТ и глубокое обучение. Метаболический объем опухоли и общий гликолиз очагов, определяемые по ПЭТ/КТ, дают прогностическую информацию после хирургической резекции, но требуют дополнительного молекулярного исследования и зависят от протоколов сбора и реконструкции данных15. Радиомические модели на основе КТ и модели глубокого обучения позволяют неинвазивно оценить риск рецидива или безрецидивную выживаемость16, а предыдущие исследования показали ценность включения перитуморальной информации или сочетания методов визуализации с клиническими переменными17,18. Однако эти подходы были сосредоточены преимущественно на том, произойдет ли рецидив и когда, особенно при аденокарциноме легкого на ранних стадиях, а не на анатомическом характере первого прогрессирования заболевания. Потенциальное преимущество данной концепции заключается в использовании стандартной предоперационной КТ с контрастным усилением и интеграции внутриопухолевой и непосредственно прилегающей перитуморальной информации для разграничения местного рецидива и прогрессирования в виде отдаленных метастазов после резекции R0 у пациентов с НМРЛ стадии T3–T4.

С методологической точки зрения клиническое обоснование данного протокола обусловлено внутренними ограничениями оценки патологического края резекции. Несмотря на то что гистопатологическое исследование остается эталонным стандартом, оно неизбежно ограничено систематической ошибкой отбора проб и неполным пространственным охватом края хирургического разреза. Исследования показали, что при НМРЛ стадии IA частота локального рецидивирования после клиновидной резекции значительно выше, чем после лобэктомии19. Считается, что это в основном связано с пропуском при диагностике остаточных опухолевых клеток в крае резекции и высокой частотой локальных рецидивов, вызванных неполным удалением опухоли. Кроме того, при анализе патологических срезов пациентов с рецидивирующим НМРЛ в крае резекции возможно обнаружение опухолевых клеток20. Предыдущие серии хирургических случаев показали, что неполная резекция и скрытое остаточное заболевание существенно повышают риск локального рецидива и отрицательно влияют на долгосрочную выживаемость, в то время как методы визуализации позволяют исследовать макроскопические и пространственные характеристики опухоли перед операцией. Таким образом, настоящий протокол следует рассматривать как дополнительную исследовательскую методологию для характеристики паттернов рецидивирования, а не как замену патоморфологическому исследованию края резекции. Такое разграничение позволяет избежать ретроспективной интерпретации локального рецидива R0 как свидетельства положительного или изначально высокорискованного края резекции.

Центральным элементом дизайна предлагаемой структуры является явное включение перитуморальных радиомических признаков. Предустановленное кольцо шириной 3 mm охватывает непосредственный интерфейс опухоль-легкое, где паттерны визуализации могут отражать инвазию, десмопластическую реакцию, отек, сосудистые изменения или взаимодействие опухоли с организмом хозяина. В анализе чувствительности наблюдаемые значения AUC для моделей с кольцами 1 mm, 3 mm и 5 mm составили 0,62, 0,75 и 0,59 соответственно. Показатель модели 1 mm был численно ниже, чем у модели 3 mm, при отсутствии статистически значимой разницы между ними, в то время как модель 5 mm показала значительно худшие результаты. Эти данные подтверждают использование предустановленного определения в 3 mm для данной когорты, но не устанавливают 3 mm как универсально оптимальное расстояние. Более широкие кольца при опухолях T3–T4 могут включать ткани, не относящиеся к паренхиме легкого, или прилегающие анатомические структуры.

Послеоперационное лечение может влиять на локализацию и сроки рецидива и, следовательно, остается потенциальным источником систематической ошибки. Таргетная терапия применялась реже в группе с локальным рецидивом, чем в группе с отдаленными метастазами (6,1% против 21,4%; необработанное p = 0.0499), в то время как распределение других методов лечения существенно не различалось. В анализе чувствительности, исключающем 17 пациентов, получавших таргетную терапию до прогрессирования заболевания, комбинированная модель сохранила значение AUC 0,80 (95% ДИ: 0,70–0,89), что было почти идентично результатам основного анализа (ΔAUC = −0,01; 95% ДИ: от −0,034 до 0,03; p = 0.948). Эти данные свидетельствуют о том, что дискриминационная способность комбинированной модели не была в значительной степени обусловлена таргетной терапией, проведенной до прогрессирования.

Стабильность и воспроизводимость признаков являются критически важными аспектами в радиомической методологии. В данном протоколе извлечение признаков осуществлялось в соответствии с рекомендациями Image Biomarker Standardization Initiative21. Робастность систематически оценивали с помощью тестов на меж- и внутриэкспертную воспроизводимость. Наиболее значимые признаки в комбинированной модели были преимущественно получены из перитуморальной области, что подтверждает методологическую важность стандартизированного оконтуривания перитуморальной зоны. Совокупность этих этапов повышает надежность и переносимость предлагаемого протокола.

Следует признать несколько ограничений данного протокола. Во-первых, платформа была разработана и валидирована с использованием данных одного учреждения, и отбор пациентов может отражать особенности хирургической практики этого заведения. Во-вторых, интервалы последующего наблюдения не были единообразными, а потеря пациентов для наблюдения могла повлиять на характеристику рецидива. В-третьих, хотя протокол выявляет радиомические признаки, связанные с риском рецидива, обусловленного краем резекции, он не раскрывает напрямую лежащие в основе патологические механизмы. Будущие исследования должны быть сосредоточены на многоцентровой валидации, гармонизации данных различных платформ визуализации и интеграции с патологическими и молекулярными коррелятами для дальнейшего уточнения биологической интерпретируемости радиомических признаков. В заключение, данная работа представляет стандартизированный радиомический протокол на основе КТ для предоперационной характеристики паттерна рецидивирования при НМРЛ T3-T4. Благодаря эксплицитной интеграции перитуморальной радиомической информации, данная платформа задумана как воспроизводимый исследовательский протокол; перед внедрением в клиническую практику или использованием для принятия решений о лечении необходимы многоцентровая внешняя валидация и оценка в неселективной послеоперационной когорте.

Раскрытие информации

Авторы не имеют конфликта интересов. При создании или модификации рисунков в данной рукописи не использовались инструменты генеративного искусственного интеллекта.

Благодарности

Мы благодарим компанию LetPub (www.letpub.com.cn) за лингвистическую помощь при подготовке данной рукописи. Эта работа была поддержана в рамках программы Science and Technology Innovation 2030-Major Projects (2020AAA0109500).

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
Мультимодальная исследовательская платформа DeepwiseDeepwiseверсия 3.1.3используется для сегментации, извлечения радиомиксных признаков и построения модели
PythonPython Software Foundationhttps://www.python.orgверсия 3.9.13
RR Foundationhttps://www.r-project.orgверсия 4.3.2
Somatom DefinitionSiemensПожалуйста, предоставьте исходный текст для перевода.Используется для получения КТ-изображений
Somatom Definition FlashSimensПожалуйста, предоставьте исходный текст для перевода.Используется для получения КТ-изображений
Somatom EmotionSimensПожалуйста, предоставьте исходный текст для перевода.Используется для получения КТ-изображений
Somatom PerspectiveSimensПожалуйста, предоставьте исходный текст для перевода.Используется для получения КТ-изображений

Ссылки

  1. Ohguri T, Yahara K, Moon SD, Yamaguchi S, Imada H, et al. Postoperative radiotherapy for incompletely resected non-small cell lung cancer: clinical outcomes and prognostic value of the histological subtype. J Radiat Res. 2012;53(2):319-325.
  2. Hancock JG, Rosen JE, Antonicelli A, Moreno A, Kim AW, et al. Impact of adjuvant treatment for microscopic residual disease after non-small cell lung cancer surgery. Ann Thorac Surg. 2015;99(2):406-413.
  3. Sawabata N, Maeda H, Matsumura A, Ohta M, Okumura M; Thoracic Surgery Study Group of Osaka University. Clinical implications of the margin cytology findings and margin/tumor size ratio in patients who underwent pulmonary excision for peripheral non-small cell lung cancer. Surg Today. 2012;42(3):238-244.
  4. Wang EH, Corso CD, Rutter CE, Park HS, Chen AB, et al. Postoperative radiation therapy is associated with improved overall survival in incompletely resected stage II and III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2015;33(25):2727-2734.
  5. Sawabata N, Funaki S, Nakagiri T, Shintani Y, Inoue M, et al. Clinical implications of the margin cytology findings and margin/tumor size ratio in patients who underwent pulmonary wedge resection for peripheral non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2012;7(11):S473.
  6. Gillies RJ, Kinahan PE, Hricak H. Radiomics: images are more than pictures, they are data. Radiology. 2016;278(2):563-577.
  7. Huang Y, Liu Z, He L, Chen X, Pan D, et al. Radiomics signature: a potential biomarker for the prediction of disease-free survival in early-stage (I or II) non-small cell lung cancer. Radiology. 2016;281(3):947-957.
  8. Yang H, Wang L, Shao G, Dong B, Wang F, et al. A combined predictive model based on radiomics features and clinical factors for disease progression in early-stage non-small cell lung cancer treated with stereotactic ablative radiotherapy. Front Oncol. 2022;12:967360.
  9. She Y, He B, Wang F, Zhong Y, Wang T, et al. Deep learning for predicting major pathological response to neoadjuvant chemoimmunotherapy in non-small cell lung cancer: a multicentre study. EBioMedicine. 2022;86:104364.
  10. Wang S, Yu H, Gan Y, Wu Z, Li E, et al. Mining whole-lung information by artificial intelligence for predicting EGFR genotype and targeted therapy response in lung cancer: a multicohort study. Lancet Digit Health. 2022;4(5):e309-e319.
  11. Sun R, Limkin EJ, Vakalopoulou M, Dercle L, Champiat S, et al. A radiomics approach to assess tumour-infiltrating CD8 cells and response to anti-PD-1 or anti-PD-L1 immunotherapy: an imaging biomarker, retrospective multicohort study. Lancet Oncol. 2018;19(9):1180-1191.
  12. Chen Q, Shao J, Xue T, Peng H, Li M, et al. Intratumoral and peritumoral radiomics nomograms for the preoperative prediction of lymphovascular invasion and overall survival in non-small cell lung cancer. Eur Radiol. 2023;33(2):947-958.
  13. Qi LL, Wang JW, Yang L, Huang Y, Zhao SJ, et al. Natural history of pathologically confirmed pulmonary subsolid nodules with deep learning-assisted nodule segmentation. Eur Radiol. 2021;31(6):3884-3897.
  14. Qi LL, Wu BT, Tang W, Zhou LN, Huang Y, et al. Long-term follow-up of persistent pulmonary pure ground-glass nodules with deep learning-assisted nodule segmentation. Eur Radiol. 2020;30(2):744-755.
  15. Kim K, Kim SJ, Kim IJ, Kim YS, Pak K, et al. Prognostic value of volumetric parameters measured by F-18 FDG PET/CT in surgically resected non-small-cell lung cancer. Nucl Med Commun. 2012;33(6):613-620.
  16. Kim H, Goo JM, Lee KH, Kim YT, Park CM. Preoperative CT-based deep learning model for predicting disease-free survival in patients with lung adenocarcinomas. Radiology. 2020;296(1):216-224.
  17. Christie JR, Daher O, Abdelrazek M, Romine PE, Malthaner RA, et al. Predicting recurrence risks in lung cancer patients using multimodal radiomics and random survival forests. J Med Imaging (Bellingham). 2022;9(6):066001.
  18. Lan H, Wei C, Xu F, Yang E, Lu D, et al. 2.5D peritumoural radiomics predicts postoperative recurrence in stage I lung adenocarcinoma. Front Oncol. 2024;14:1382815.
  19. Koike T, Koike T, Yoshiya K, Tsuchida M, Toyabe S. Risk factor analysis of locoregional recurrence after sublobar resection in patients with clinical stage IA non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013;146(2):372-378.
  20. Sawabata N, Matsumura A, Ohota M, Maeda H, Hirano H, et al. Cytologically malignant margins of wedge resected stage I non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 2002;74(6):1953-1957.
  21. Zwanenburg A, Vallières M, Abdalah MA, Aerts HJWL, Andrearczyk V, et al. The Image Biomarker Standardization Initiative: standardized quantitative radiomics for high-throughput image-based phenotyping. Radiology. 2020;295(2):328-338.

Перепечатки и разрешения

Больше статей

КТ-радиомикаклассификация рецидивовопухолевая гетерогенностьперитуморальная радиомикарезекция R0извлечение радиомических признаковместный рецидивотдаленные метастазы
Связаться с нами
Порекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия использования

Политики

© 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.