Выдыхаемый оксид азота предсказывает глюкокортикоидный ответ при острых обострениях хронической обструктивной болезни лёгких

Краткое содержание

Целью данного исследования было изучение различий в ответах на системную терапию глюкокортикоидами у пациентов с острыми обострениями хронической обструктивной болезни лёгких (AECOPD) и различными уровнями оксида азота при фракционном выдыхании (FeNO). Результаты этого исследования служат ценным ориентиром для клинического применения глюкокортикоидов.

Аннотация

В этом ретроспективном исследовании была оценена клиническая значимость фракционного выдыхаемого оксида азота в прогнозировании глюкокортикоидного ответа у пациентов с острыми обострениями хронической обструктивной болезни лёгких. На основе критического значения уровня оксида азота при выдыхании (FeNO) ≥25 ppb при поступлении, пациенты были разделены на две группы: группу с высоким уровнем FeNO (n = 61) и группу с низким уровнем FeNO (n = 61). Все пациенты получали стандартное базовое лечение, включавшее ингаляционные кортикостероиды (ICS), агонисты короткодействующих β2-рецепторов (SABA) и краткодействующие антихолинергические препараты (SAMA). Подгруппе лечения была назначена дополнительная системная глюкокортикоидная терапия. Основными результатами этого исследования стали улучшения объёма принудительного выдоха за 1 с (_{FEV 1}% преднионов) и результат теста оценки ХОБЛ (CAT). Вторичные исходы включали изменения продолжительности пребывания в больнице и уровень выдыхаемого оксида азота. Исходные уровни оксида азота (FeNO) положительно коррелировали с уровнем эозинофилов в крови. В группе с высоким уровнем FeNO пациенты из группы лечения показали значительное улучшение функции лёгких, снижение балла теста ХОБЛ (COPD) и снижение уровня оксида азота при выдыхании по сравнению с контрольной группой. Напротив, в низкоуровневой группе FeNO не было выявлено значимых различий между подгруппами лечения и контрольной группами. Эти результаты показывают, что базовый фракционный выдох оксид азота может выявлять воспаление эозинофильных дыхательных путей и предсказывать реакцию на терапию глюкокортикоидами, поддерживая индивидуальный выбор лечения глюкокортикоидов при остром обострении хронической обструктивной болезни лёгких. Это ретроспективное исследование показывает, что базовая фракционная выдыхаемая оксид азота выявляет воспаление эозинофильных дыхательных путей и предсказывает глюкокортикоидный ответ при остром обострении хронической обструктивной болезни лёгких, поддерживая персонализированное лечение и сокращая пребывание в больнице.

Введение

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) — это распространённое, предотвратимое и лечебное заболевание, характеризующееся постоянным ограничением воздушного потока. Патологические изменения могут происходить в дыхательных путях, паренхиме лёгочных и лёгочных сосудистых системах, включая структурные и воспалительные изменения. Серьёзность этих изменений усиливается с ухудшением обструкции воздушного потока. Примечательно, что даже после прекращения курения эти изменения могут сохраняться. При хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) воспалительная патология характеризуется значительным пролиферированием макрофагов в дистальных дыхательных путях, альвеолярной ткани и лёгочных сосудистых системах, сопровождающееся расширением активированных нейтрофилов и лимфоцитов. Эти иммунные эффекторные клетки взаимодействуют с бронхиальными эпителиальными и интерстициальными клетками, что приводит к секреции различных провоспалительных^{факторов 1}. Эти факторы имеют хорошо зарекомендованный провоспалительный эффект: они не только привлекают воспалительные клетки из кровообращения посредством хемотаксиса, но и усиливают их действие через провоспалительные цитокиновые каскады.

В настоящее время, на основе спектра воспалительных клеток, выявлены^{два основных 1,2} воспалительных фенотипа хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ): фенотип нейтрофилов и фенотип эозинофилов. Хотя традиционная точка зрения предполагает, что ХОБЛ в первую очередь является неэозинофильным заболеванием, значительная часть пациентов с ХОБЛ демонстрирует признаки эозинофилии и воспаления второго^{типа 3,4,5}. В частности, примерно от 20% до ⁴⁰% пациентов с ХОБЛ наблюдается повышенный уровень эозинофилов в крови и/или мокроте. Этот воспалительный подтип существенно влияет на прогрессирование заболевания, частоту острых обострений и реакции на лечение. В связи с этим этих пациентов справедливо называют «эозинофильный фенотип ХОБЛ» или «воспалительный ХОБЛ второго типа». В частности, патофизиологические механизмы у этих пациентов напоминают^{астму 7}, характеризующуюся инфильтрацией эозинофилов дыхательных путей, повышенным уровнем цитокинов 2 типа (таких как интерлейкин 4 и интерлейкин 5) и заметно повышенным уровнем выдыхаемого оксида азота.

Пациенты с высоким уровнем FeNO и астмой с большей вероятностью получат пользу от лечения ИКС, а мониторинг ФеНО может оптимизировать корректировку дозы ИКС. Однако уровни FeNO значительно различаются у пациентов с ХОБЛ. У пациентов с ХОБЛ повышенный уровень FeNO существенно связан с увеличением уровня эозинофилов как в крови, так и в мокроте. Например,^{исследования 8} показали, что на каждые 50 клеток/мкл увеличения количества эозинофилов в крови уровень FeNO увеличивается на 3,2%. Другое^{исследование 9} показало, что уровни оксида азота при выдыхании (FeNO) у пациентов с перекрытием астмы и ХОБЛ (ACO) значительно выше, чем у пациентов только с ХОБЛ. Кроме того, FeNO показал умеренную положительную корреляцию с процентом эозинофилов в индуцированной мокроте (r = 0,521). Это указывает на то, что повышенный FeNO может указывать на фенотип ХОБЛ, характеризующийся острыми обострениями, вызванными эозинофильным воспалением.

Количество эозинофилов признано значимым терапевтическим биомаркером признаков в лечении хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ). Более высокий базовый уровень эозинофилов (EOS⁾¹⁰ может надежно предсказать лучший ответ на лечение ИКС. Таким образом, рациональное и правильное использование EOS в рутинной клинической практике приносит пользу клиницистам, позволяя им применять ICS к конкретным группам пациентов, которые с большей вероятностью получат пользу от этого лечения.

Наиболее заметная прикладная ценность фракционного выдыхаемого оксида азота (FeNO) в клинической практике заключается в его роли как биомаркера воспаления и иммунных ответов типа 2. В частности, при воспалительных состояниях 2 типа, таких как аллергическая астма и хронический синусит с^{носовыми полипами 11}, эпителиальные клетки дыхательных путей активируются цитокином, включая интерлейкин-4 (IL-4) и интерлейкин-13 (IL-13). Эта стимуляция приводит к повышению уровня индуцируемой оксидоксидной синтазы азота (iNOS), что приводит к заметному увеличению образования оксида азота (NO) в дыхательных путях.

В последние годы были достигнуты значительные успехи в изучении технологии обнаружения фракционного выдыхаемого оксида азота (FeNO). В 2005 году Американское торакальное общество и Европейское респираторное общество (ATS/ERS)¹² совместно разработали стандартизированное руководство по измерению выдыхаемого оксида азота. В 2011 году ATS/^{ERS 13} дополнительно уточнил, что этот биомаркер не только отражает степень воспаления дыхательных путей, опосредованного эозинофилами, но и служит надёжным предиктивным инструментом для чувствительности к терапии глюкокортикоидами. Кроме того, стандарты обнаружения устанавливали чёткие и дифференцированные пороги для взрослых и детей: если значение FeNO у взрослых превышает 50 ppb (у детей >35 ppb), это указывает на воспаление эозинофильных дыхательных путей. Значения от 25 до 50 ppb (дети 20–35 ppb) требуют комплексного суждения и динамического мониторинга в сочетании с клинической эффективностью. Результаты ниже 25 ppb (для детей <20 ppb) обычно исключают возможность эозинофильного воспаления дыхательных путей.

Существуют значительные доказательства^того , что уровни FeNO сильно коррелируют с количеством эозинофилов, что делает FeNO весьма практичным и неинвазивным биомаркером воспаления дыхательных путей типа 2.

Систематический обзор и мета-анализ¹⁵ подытожили, что лечение ИКС может значительно снизить уровень фракционного выдыхаемого оксида азота (FeNO) у пациентов с ХОБЛ. Примечательно, что снижение FeNO более выражено у пациентов с более высокими базовыми уровнями FeNO, что соответствует более значительному улучшению функции лёгких, измеряемому по принудительному выдохательному объёму за 1 с (_{FEV 1}) в тот же период лечения. Однако по-прежнему отсутствует единый вывод относительно вариабельности и повторяемости измерений FeNO у пациентов с ХОБЛ. Кроме того, существующая литература в основном акцентирует внимание на реакции пациентов со стабильным ХОБЛ на лечение ИКС. Следовательно, до сих пор нет однозначного ответа на пользу FeNO для управления введением системных глюкокортикоидов пациентам с AECOPD.

Относительное преимущество фракционного выдыхаемого оксида азота по сравнению с традиционными биомаркерами, такими как периферические эозинофилы крови, при выявлении пациентов с глюкокортикоидной реакцией остаётся неясным. Поэтому целью данного исследования было оценить прогностическую ценность фракционного выдыхаемого оксида азота для ответа на лечение глюкокортикоидами у пациентов с острыми обострениями хронической обструктивной болезни лёгких и изучение её связи с периферическими эозинофилами крови. Сравнивая клинические результаты между группами с высоким и низким фракционным выдохом оксида азота и анализируя их связь с ответом на лечение, это исследование стремится предоставить доказательства более точного, индивидуального отбора терапии глюкокортикоидами.

Данное исследование сосредоточено на пациентах, испытывающих острые обострения хронической обструктивной болезни лёгких (AECOPD). Основная задача — систематически исследовать корреляцию между уровнем FeNO и степенью воспаления дыхательных путей, а также тяжестью заболевания. Кроме того, это исследование направлено на сравнение FeNO с количеством эозинофилов как потенциальных биомаркеров. В конечном итоге цель — прояснить прогностическую ценность FeNO в отношении ответа на терапию глюкокортикоидами, тем самым предоставив научную основу для оптимизации диагностических и терапевтических стратегий AECOPD. Этот подход направлен на минимизацию чрезмерного использования глюкокортикоидов и облегчение персонализированного лечения в клинической практике.

Протокол

Протокол исследования был пересмотрен и утверждён Этическим комитетом Первой народной больницы Тяньшуй (номер одобрения: 2025-054; дата утверждения: 28 октября 2025 года). Поскольку это ретроспективное исследование, использовались только анонимизированные клинические данные, а вмешательства не применялись к пациентам. Информированное согласие пациентов было отменено с одобрения этического комитета.

1. Объект исследования

Это исследование представляет собой ретроспективное клиническое исследование 122 пациентов с острыми обострениями хронической обструктивной болезни лёгких (AECOPD), которые были приняты в отделение респираторной и интенсивной терапии Первой народной больницы Тяньшуй с июля 2024 по сентябрь 2025 года. Будучи значимым региональным медицинским центром на юго-востоке провинции Ганьсу, больница обслуживает население примерно в 3 миллиона человек.

1. Критерии включения
   В соответствии с диагностическими критериями, предложенными «Глобальной инициативой по хронической обструктивной болезни лёгких 2023», устанавливаются следующие критерии: (1) Основные проявления включают хронические респираторные симптомы, такие как хронический кашель, отхескивание, свистящее дыхание и сдавленность в груди, которые часто возникают в периоды сезонных переходов (преимущественно осенью и зимой); (2) Физическое осмотр выявляет увеличение переднезадней части грудной клетки (бочковой груди) и наличие эмфиземы, что подтверждается аускультацией снижения дыхательных звуков; (3) История потенциальных факторов риска, включая длительное курение, длительное воздействие раздражающих газов, таких как лампблэк, и дефицит α1-антитрипсина; (4) Результаты теста функции лёгких показывают FEV1/FVC <0,7 после введения бронходилататора, что указывает на устойчивое ограничение воздушного потока. Пациент был госпитализирован из-за острого обострения, характеризующегося одышкой, кашлем или увеличением выделения мокроти. Была проведена комплексная оценка с учётом истории воздействия вредных газов или пыли, генетической предрасположенности и других факторов риска, а также клинических проявлений, результатов физического обследования и лабораторных анализов. Кроме того, крайне важно различать другие заболевания, которые могут проявляться с похожими симптомами и нарушениями функции легких.
2. Критерии исключения
   (1) наличие сопутствующих заболеваний, способных нарушать функцию дыхания, включая пневмонию, пневмоторакс, интерстициальные заболевания легких, кардиогенный отёк лёгких и тромболию лёгки; (2) Пациенты с ослабленной иммунной функцией, такие как люди с тяжёлой сердечной недостаточностью, аутоиммунными заболеваниями (включая ревматические заболевания), гематологическими расстройствами, СПИДом, а также пациентами после трансплантации органов; (3) Пациенты с дыхательной недостаточностью, нуждающиеся в искусственной вентиляции, но не способные сотрудничать с функциями лёгких и тестами FeNO; (4) Состояния, способные привести к аномальному увеличению количества эозинофилов, включают паразитарные инфекции, аллергические заболевания (такие как аллергический ринит, астма и лекарственные препараты), гематологические расстройства и эффекты, связанные с лекарственными препаратами; (5) Пациенты, которые не могут пройти тест по оценке хронической обструктивной болезни лёгких (CAT); (6) Пациенты с неполными данными о случае; (7) Пациенты с необъяснимым повышенным уровнем эозинофилов.

2. Группировка и распределение лечения

На основе критического значения уровня оксида азота при выдыхании (FeNO) ≥25 ppb при поступлении, пациенты были разделены на две группы: группу с высоким уровнем FeNO (n = 61) и группу с низким уровнем FeNO (n = 61). Каждая группа дополнительно была разделена на подгруппу лечения, получившую системную глюкокортикоидную терапию, и контрольную подгруппу, которая не получала системную гормональную терапию, при этом в каждой подгруппе было 36 и 25 случаев соответственно. Все пациенты получали стандартное базовое лечение, включавшее ингаляционные кортикостероиды (ICS), агонисты короткодействующих β2-рецепторов (SABA) и краткодействующие антихолинергические препараты (SAMA). Подгруппе лечения была назначена дополнительная системная глюкокортикоидная терапия. Выбор системной глюкокортикоидной терапии зависит от тяжести клинических симптомов пациента. При поступлении и выписке были зафиксированы и проанализированы показатели эозинофилов (EOS), уровни FeNO, индексы функции лёгких (FEV1, FVC, FEV1/FVC, FEV1% прогнозируемые), показатели CAT и продолжительность госпитализации для сравнения.

Для введения глюкокортикоидов ингалятор с будесонид-формотеролом использовался в двух формулах: (1) Каждый спрей содержит 160 мкг будесонида и 4,5 мкг формотерола-фумарата, с рекомендуемой дозировкой 1–2 распыления два раза в день; (2) Каждый распылитель содержит 320 мкг будесонида и 9 мкг формотерола фумарата, при этом один спрей вводится дважды в день. Для внутривенного введения метилпреднизолон вводили в дозировке 40–80 мг/день. Схема лечения была адаптирована к клиническим симптомам пациентов. В исследовании был проведен базовый равновесный анализ между группами, чтобы исключить влияние дозировки и длительности лечения на первичные показатели. Что касается применения антибиотиков, эмпирическое лечение начиналось на ранних стадиях, за которым следовали индивидуальные корректировки на основе результатов мокроточного посева и чувствительности к лекарствам. Случаи, требующие гормональной терапии в ходе исследования, были исключены, в частности те пациенты, которые не получали гормональную терапию и чьи клинические симптомы не улучшились (см. рисунок 1).

3. Сбор данных

1. Сбор базовых данных
   Общая информация о пациентах была получена из электронной медицинской карты больницы, включая возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ), историю курения (pack-years и pack-days), классификацию GOLD, а также сопутствующие заболевания, такие как гипертония, диабет, ишемическая болезнь сердца и легочные. Результаты CAT фиксировались при поступлении для оценки тяжести симптомов у пациента.
2. Лабораторные исследования
   У всех пациентов в течение 24 часов после поступления была взята периферическая венозная кровь. Рутинные параметры крови, включая количество эозинофилов (EOS), лейкоцитов (WBC) и нейтрофилов (Neut), оценивались с помощью автоматического анализатора кровяных клеток. Анализ крови оценивался с помощью автоматического анализатора крови и биологических жидкостей с помощью электрического импедансного метода. Уровни C-реактивного белка (CRP) и амилоида в сыворотке A (SAA) измерялись с помощью биохимического анализатора с турбидиметрией передачи. Прокальцитонин (PCT) был выявлен с помощью иммунотурбидиметрии. Выдыхаемый оксид азота (FeNO) измерялся с помощью выдыхаемого детектора оксида азота.
3. Показатели клинических исходов
   Функция лёгких, уровни оксида азота при выдыхании (FeNO), результаты теста оценки ХОБЛ (CAT) и продолжительность госпитализации всех пациентов были зафиксированы как до, так и после лечения. Впоследствии были сравнины различия между группами. Терапевтические эффекты и реакция на гормоны оценивались с помощью изменений различных клинических показателей.

4. Статистический анализ

Статистика выполнялась с помощью программного обеспечения для анализа. Переменные с отсутствующей частотой >35% были исключены. Для непрерывных переменных с отсутствующей скоростью <5% применялась множественная импутация; для категориальных переменных с отсутствующей скоростью <5% использовалась импутация режима. Данные измерения оценивались на нормальность, при этом нормально распределенные данные выражались как среднее ± стандартное отклонение (x̄ ± с). Данные, не соответствующие нормальному распределению, представлены как медиана (межквартильный диапазон) (M, IQR).

1. Для сравнений между группами
   Для нормально распределённых данных был использован независимый t-тест выборки, при котором указывался размер эффекта Коэна и его 95% доверительный интервал. Для ненормально распределённых данных применялся тест Манна-Уитни U, и был задокументирован размер эффекта r ( r = z / sqrt{N}).
2. Для сравнений внутри групп
   Тест Wilcoxon с знаковым рангом использовался для анализа различий до и после вмешательства, при этом указывался размер эффекта r и его доверительный интервал 95%.
3. Для засекреченных данных
   Данные выражались в частоте (процентах) ( n, % ), и для межгрупповых сравнений использовался тест хи-квадрат, при этом размер V-эффекта Крамера был зафиксирован.
4. Для анализа корреляции
   Тест корреляции Спирмана был проведён для оценки взаимосвязи между переменными, при этом был зафиксирован коэффициент корреляции и его 95% доверительный интервал. Все статистические тесты были двусторонними, и p-значение <0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

В этом исследовании регрессионный анализ и другие многофакторные методы не использовались для коррекции вышеуказанных факторов. Основная причина в том, что исследовательская группа достигла баланса базовых факторов, вызывающих смешивание. Такие факторы не имеют статистического влияния на результаты исследования и не требуют дальнейшей корректировки. Конкретная основа следующая:

В этом исследовании 122 пациента с AECOPD были разделены на группы с высоким и низк...

Обсуждение

В данном исследовании пациенты с острыми обострениями хронической обструктивной болезни лёгких (AECOPD) лечились комбинацией ингаляционных кортикостероидов ICS, SABA и SAMA. В рамках этой тройной терапии пациенты были классифицированы на высокие и низкие группы на основе базового уровня FeNO, а системные кортикостероиды были добавлены в каждую подгруппу. Целью было изучить и оценить клиническую значимость FeNO для стратификации пациентов с AECOPD, выявить потенциальных бенефициаров терап...

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
Автоматизированный гематологический анализатор	Mindray	CAL-8000	Общий анализ крови, включая EOS
Автоматический биохимический анализатор	Mindray	BS-2800M	Количественная оценка CRP<суб>и острого в сыворотке; SAA
Автоматический биохимический анализатор	Mindray	CL-8000i	Обнаружение PCT
Система электронных медицинских записей	Zhejiang Heren Technology Co., Ltd.	Привет, ассистент	Извлечение клинических данных пациентов
Анализатор FeNO	Вэйгу Медикал	HFWG-F013	Измерение фракционного выдыхаемого оксида азота
Система тестирования функции лёгких	Йегер	Ганшорн	Оценка FEV1, FVC, FEV1/FVC