Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.

Методическая статья

Протокол лечения и мониторинга тоцилизумаба при синдроме активации рефрактерных макрофагов при системном ювенильном идиопатическом артрите

231 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/70988

⸱

15 мая 2026 г.

 , 
1Pediatrics Department, Maternity and Child Healthcare Hospital, 2Pharmacy Department, Maternity and Child Healthcare Hospital

В этой статье

Краткое содержание

Этот протокол описывает использование тоцилизумаба, в сочетании с глюкокортикоидами и циклоспорином А, в качестве спасательной терапии при синдроме активации рефрактерных макрофагов у детей с системным ювенильным идиопатическим артритом.

Аннотация

В этом исследовании оценивалась терапевтическая эффективность и безопасность тоцилизумабаба (ТКЗ) у пациентов с системным синдромом активации рефрактерного макрофага (МАС), ассоциированным с системным ювенильным идиопатическим артритом (сЗИА). Всего было включено 100 пациентов, диагностированных в период с 2021 по 2022 год. Пациенты, получавшие стандартную терапию (глюкокортикоиды плюс циклоспорин А), были отнесены к контрольной группе (n = 30), а те, кто получал дополнительный TCZ, — в группу исследования (n = 70). Протокол лечения включал внутривенные импульсы метилпреднизолона с последующим постепенным снижением перорального преднизолона, циклоспорин А с мониторингом через желобы и введение ТКЗ каждые 2 недели. Результаты включали лабораторные параметры, профили цитокинов (IL-6, IL-18, IFN-γ, sCD25, sCD163), баллы sJADAS27, клинический ответ и побочные эффекты в течение 24 месяцев. Группа TCZ показала более быструю нормализацию лабораторных показателей и большее снижение воспалительных цитокинов (P < 0,05). Показатели ремиссии были выше (71,4% против 33,3% на 14-й день), с меньшими рецидивами и сниженным воздействием глюкокортикоидов. Уровень неблагоприятных явлений был ниже в группе TCZ (25,7% против 46,7%, P < 0,05). Эти результаты показывают, что комбинированная терапия на основе ТЦХЗ обеспечивает эффективную и хорошо переносимую стратегию спасения для рефрактерных sJIA-MAS и поддерживает дальнейшую перспективную оценку этого протокола.

Введение

Системный ювенильный идиопатический артрит (sJIA) — это аутовоспалительный подтип, который составляет примерно 10–15% диагнозов ювенильного идиопатического артрита (JIA) и характеризуется повседневной лихорадкой, временной сыпью лососевого цвета иартритом 1. Синдром активации макрофагов (MAS), угрожающее жизни осложнение sJIA, возникает из-за чрезмерной активации Т-клеток и макрофагов, что приводит к цитокиновой буре и многоорганнойнедостаточности 2. Примерно у 10% пациентов с sJIA развивается явный MAS, при этом уровень смертности достигает 20%–40% в тяжёлыхслучаях 3,4. Диагностические сложности сохраняются, поскольку симптомы MAS часто пересекаются с обострениями sJIA, а критерии классификации 2016 года, несмотря на улучшенную чувствительность, могут не выявить атипичные или ранние стадиислучаев 5.

Текущие стратегии лечения с-JIA-ассоциированного MAS (sJIA-MAS) сосредоточены на высокодозовых глюкокортикоидах (GC) в сочетании с циклоспорином A (CsA) в качестве терапии первойлинии 6. Стандартная схема включает внутривенные импульсы метилпреднизолона (15–30 мг/кг/день в течение 3 дней), затем пероральный преднизолон (1–2 мг/кг/день), одновременно с пероральным CsA (4–6 мг/кг/день) с минимальным контролемконцентрации 7. Однако этот традиционный подход имеет значительные ограничения. Около 30% пациентов не реагируют адекватно на терапию первой линии, а длительное иммуносупрессия увеличивает риск тяжёлых инфекций, нефротоксичности и затрудненияроста 8. У пациентов с недостаточным ответом вариантами второй линии являются этопозид, анакинра и новые препараты, такие как эмапалумаб (антиантианти-интерферон-γ моноклональное антитело) и рапамицин (ингибитор mTOR), хотя клинический опыт в детском МАС остаётсяограниченным — 7,9.

Тоцилизумаб (TCZ), рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, направленное на рецептор интерлейкина-6 (IL-6), является краеугольным камнем лечения sJIA10. Его роль в sJIA-MAS остаётся спорной, поскольку некоторые исследования сообщают о возможном осадке или обостренииMAS 11,12. Однако новые данные свидетельствуют о терапевтической пользе в отдельныхпопуляциях 13,14. Концепция «стратификации воспалительной нагрузки», предложенная в китайском многоцентровом исследовании (ChiCTR2300070171), поддерживает раннее вмешательство TCZ для предотвращения иммунного дисбаланса, доминирующего интерфероном γ, хотя результаты остаются вожидании 8. Недавний случай показал, что последовательная целевая блокада, включая руксолитиниб после отказа TCZ, достигла быстройремиссии 15. Долгосрочные последующие исследования также показывают, что ТЦХЗ может поддерживать контроль воспаления, снижать воздействие глюкокортикоидов и улучшать результатыроста 16.

В управлении sJIA-MAS сохраняются значительные пробелы. Отсутствуют надёжные предикторы реакции TCZ или рецидив MAS. Биомаркеры, такие как растворимый кластер дифференцировки 25 (sCD25) и растворимый кластер дифференцировки 163 (sCD163), коррелируют с активностью заболевания; однако их роль в динамическом мониторинге остаётся неясной. Кроме того, ингибиторы интерлейкина-1, рекомендуемые в качестве первой линии терапии в западных странах, по-видимому, демонстрируют ограниченную эффективность в азиатскихпопуляциях 17,18. Руксолитиниб обладает терапевтическим потенциалом, но требует дополнительной оценки детской безопасности. Кроме того, даже после успешного контроля МАС у пациентов могут развиваться последствии, включая остеопороз, задержку роста и сердечно-сосудистые осложнения, требующие комплексной реабилитации и метаболическогоконтроля 19.

На основе этого анализа ретроспективный анализ 100 рефрактерных случаев sJIA-MAS всесторонне оценивает терапевтические эффекты и профиль безопасности тоцилизумаба. В отличие от предыдущих исследований, которые были сосредоточены преимущественно на отдельных клинических конечных точках, это исследование предоставляет многомерную оценку с учётом серийных лабораторных параметров (гематологические, биохимические, коагуляционные и воспалительные маркеры), динамическое профилирование цитокинов (IL-6, IL-18, IFN-γ, фактор некроза опухолей α, sCD25 и sCD163), оценку активности заболевания (sJADAS27) и долгосрочные клинические результаты, включая снижение и частоту рецидивов глюкокортикоидов. Добавление ТЦХЗ в стандартную терапию (ГК + КсиА) оценивается на предмет его потенциала для улучшения контроля температуры, ускорения нормализации лабораторных показателей и облегчения обращения дисфункции органов. Систематически отслеживая временную динамику воспалительных маркеров и цитокиновых сетей, данное исследование направлено на устранение существующего пробела в доказательствах в таргетной терапии педиатрической рефрактерной МАС в Китае и на разработку стратифицированных, точных стратегий вмешательств для улучшения долгосрочной выживаемости и прогноза в этой группе высокого риска.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

Это ретроспективное исследование, в котором анализировалось анонимные клинические архивы, было одобрено Этическим комитетом Родильной и детской медицинской больницы Циньхуандао (Одобрение No QFY000286) в соответствии с Хельсинкской декларацией. Из-за ретроспективного характера исследования и использования уже существующих анонимизированных клинических данных, этический комитет отменил требование информированного согласия. Используемые реагенты, химикаты и программное обеспечение перечислены в Таблице материалов.

1. Отбор пациентов и формирование когорт

  1. Проверьте систему электронных медицинских карт для выявления всех детей, диагностированных с синдромом sJIA, в период с февраля 2021 по декабрь 2022 года. Выберите пациентов с задокументированным осложнением МАС.
  2. Применяйте критерии включения последовательно:
    1. Подтвердить диагноз sJIA согласно критериям классификации Международной лиги ассоциаций ревматологии (ILAR)2004 года.
    2. Проверьте диагноз MAS с использованием критериев классификации sJIA-MAS 2016года 21. Требуется задокументированная температура плюс ферритин в сыворотке > 684 нг/мл и любые два из следующих факторов: количество тромбоцитов ≤ 181 × 109/л, аспартатаминотрансфераза (AST) > 48 U/L, триглицериды > 1,76 ммоль/л или фибриноген ≤ 3,6 г/л.
    3. Выявление пациентов с недостаточным ответом на начальную терапию. Добавляйте тоцилизумаб только у пациентов, у которых неадекватный ответ на стандартную первую линию терапии.
    4. Определите недостаточную реакцию как устойчивую лихорадку (температура >38,5 °C) и снижение уровня ферритина в сыворотке на <50% от пика до лечения после ≥7 дней стандартной терапии.
    5. Определите стандартную терапию как внутривенные импульсы метилпреднизолона (кумулятивная доза ≥30 мг/кг) в сочетании с пероральной CsA ≥5 мг/кг/сутки 22).
    6. Начинайте тоцилизумаб сразу после подтверждения недостаточного ответа, обычно в течение 24–72 часов после оценки на 0-й день.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Анакинра (ингибитор интерлейкина-1) не использовалась в этой когорте из-за ограниченной доступности в Китае в период исследования (2021–2022) и отсутствия регуляторного одобрения для использования в педиатрии в этом показателе. В результате CsA и тоцилизумаб представляли собой доступные варианты второго звена для управления недостаточным ответом.
    7. Убедитесь, что возраст пациента — от 2 до 16 лет, а длительность болезни — ≥3 месяца на момент недостаточного ответа.
  3. Примените критерии исключения:
    1. Исключать пациентов с активными задокументированными инфекциями, включая бактериальные (положительная кровная культура), вирусные (положительный вирус Эпштейна–Барра или цитомегаловирус ПЦР), грибковые инфекции, активный туберкулёз или серопозитивность вируса иммунодефицита человека.
    2. Исключать пациентов с злокачественными опухолиями, врождёнными иммунодефицитными расстройствами, тяжелой сердечной недостаточностью (класс III–IV Ассоциации сердца Нью-Йорка) или циррозом печени (класс B или C по Чайлд–Пью).
    3. Исключить пациентов с тяжелой цитопенией (абсолютное количество нейтрофилов <1,0 × 109/л) или тромбоцитами <50 × 109/л) или тяжёлым поражением печени (аланинаминотрансфераза (ALT) или AST >10 × ULN).
    4. Исключать пациентов, получивших биологические препараты (например, антиинтерлейкин-1, антиинтерлейкин-6 или ингибиторы киназы Янус) в течение 3 месяцев до начала рефрактерного МАС.
    5. Исключить пациентов с отсутствующими критическими данными >20% (например, серийные измерения ферритина, записи о дозировке глюкокортикоидов).
  4. Группы обработки форм:
    1. Классифицировать пациентов на две группы в зависимости от лечения после выполнения рефрактерных критериев МАС.
    2. Определите контрольную группу: пациенты, принимающие только глюкокортикоиды и CsA.
    3. Определите группу исследования: пациенты, получающие тоцилизумаб в дополнение к глюкокортикоидам и CsA (рисунок 1).

2. Применение комбинированной иммуномодуляционной терапии

  1. Начать терапию с высокими дозами глюкокортикоидов23:
    1. Вводить внутривенно метилпреднизолон 15–30 мг/кг/день (максимум 1 г/день) в течение 3 дней.
    2. Переход на пероральный преднизолон 1–2 мг/кг/сутки в 2–3 разделённых дозах (максимум 60 мг/сутки).
  2. Инициируйте и контролируйте терапию CSA:
    1. Вводите перорально CsA в дозе 4–6 мг/кг/день в двух разделённых дозах.
    2. Регулярно следите за концентрацией корилата.
    3. Скорректируйте дозировку, чтобы поддерживать 100–200 нг/мл.
  3. Подготовьте и проведите TCZ.
    1. Инициировать TCZ в течение 24–72 часов после подтверждения недостаточного ответа.
    2. Рассчитайте дозу: <30 кг → 12 мг/кг; ≥30 кг → 8 мг/кг.
    3. Разведите в 100 мл стерильного хлорида натрия с 0,9% содержанием.
    4. Вводите внутривенно в течение ≥60 мин.
    5. Повторяйте каждые 2 недели.
  4. Установите график мониторинга:
    1. Проводите еженедельный мониторинг общих показателей крови, ALT, AST и функции почек.
    2. Сократьте мониторинг до раз в 2 недели после стабилизации.
  5. Реализуйте сужение глюкокортикоидов:
    1. Начинайте постепенное снижение после контроля MAS (температура не была ≥72 часа, а ферритин понижен >50%).
    2. Снижайте дозу преднизолона на 0,2 мг/кг/день каждые 7–10 дней до 0,5 мг/кг/день.
    3. Дополнительно снижайте дозу на 10% каждые 2 недели.
  6. Управление токсичностью:
    1. Гепатотоксичность: уменьшить уровень ТХЗ на 50% при ALT/AST 3–5× ULN; приостановить, если >5× ULN; После восстановления начинаю с половинной дозы.
    2. Гематологическая токсичность: Приостановать, если нейтрофилы <1,0 × 109/л или тромбоциты <100 × 109/л; Возобновить прием в сниженной дозе после восстановления.
    3. Инфекция: Приостановка TCZ во время серьёзной инфекции; Перезапустить после разрешения.
  7. Определите продолжительность и неудачу лечения:
    1. Вводите ≥4 инфузии, если не возникнет токсичности.
    2. Продолжайте терапию до 12 недель, если реакция достигнута; Рассмотрите возможность поддерживать его каждые 4 недели после этого.
    3. Определите неудачу: постоянная температура, отсутствие снижения ферритина или ухудшение состояния органов через 4 недели.
  8. Определения порогов лабораторной нормы и ремиссии:
    1. Определите пороги нормализации и ремиссии на основе институциональных эталонных диапазонов Родильной и детской медицинской больницы Циньхуандао.
    2. C-реактивный белок (CRP): нормальный диапазон < 0,8 мг/дл; порог ремиссии, определяемый как ≤ 0,8 мг/дл.
    3. Сывороточный ферритин: нормальный диапазон 20–200 нг/мл; порог ремиссии определяется как < 500 нг/мл на основе консенсусных критериев разрешения MAS.
    4. Фибриноген: нормальный диапазон 2–4 г/л; порог ремиссии, определяемый как > 2 г/л.
    5. Количество тромбоцитов: нормальный диапазон 150–450 × 109/л; нормализация определяется как ≥ 150 × 109/L.
    6. AST и ALT: нормальный диапазон < 40 U/L; порог ремиссии, определяемый как ≤ 2 × верхний предел нормы (ULN) для разрешения поражения печени.
  9. Соблюдение протокола дозирования тоцилизумаба:
    1. Вводите тоцилизумаб строго в соответствии с протоколом на основе веса, описанным в разделе 2.3.
    2. Разрешать корректировки дозы или прерывания лечения только при условии заранее установленных критериев токсичности (гепатотоксичность, гематологическая токсичность или инфекция), как указано в разделе 2.6.
    3. Документируйте все отклонения от протокола, включая снижение дозы, задержки или преждевременное прекращение приема.
    4. Сообщайте о отклонениях протокола в разделе «Результаты».

3. Сбор данных и измерение результатов

  1. Определите День 0:
    1. Учебная группа: первая инфузия TCZ.
    2. Контрольная группа: право на спасательную терапию.
  2. Проведите базовую оценку:
    1. Проведите оценки до Дня 0.
    2. Собирайте демографию, клинические данные, лабораторные параметры, цитокины и баллы.
  3. Расписание последующих визитов: день 3, день 7, день 14, день 28, месяц 6, месяц 12 и месяц 24.
  4. Собирайте образцы крови:
    1. Собирайте венозную кровь натощак.
    2. Обрабатывайте образцы сыворотки для измерения цитокино.
      1. Собирайте кровь в сывороточные сепараторные трубки.
      2. Дайте образцам свернуться при комнатной температуре в течение 30 минут.
      3. Центрифуга при 1 500 × г в течение 15 минут при 4 °C в течение 2 часов после сбора.
      4. Aliquot разделил сыворотку на криовиалы и сразу хранил при −80 °C до анализа.
      5. Не разрешайте циклы замораживания и оттаивания до измерения цитокином.
    3. Обрабатывайте образцы для полного анализа крови и параметров свертывания.
      1. Собирайте кровь в трубки с ЭДТА для полного анализа крови.
      2. Собирайте кровь в пробирки цитратного натрия для параметров свертывания (фибриноген, D-димер).
      3. Анализируйте в течение 4 часов после сбора.
    4. Анализируйте гематологические, воспалительные заболевания, печени, коагуляцию и метаболические показатели.
  5. Измеряйте цитокины:
    1. Измеряйте с помощью наборов ELISA.
      ПРИМЕЧАНИЕ: анализы IL-6, IL-18, TNF-α, IFN-γ, sCD25 и sCD163 проводились в соответствии с инструкциями производителя. Все измерения цитокинов проводились в дублировании для каждого образца.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Чтобы минимизировать изменчивость межанализов, по возможности анализировались образцы сыворотки из всех временных точек для каждого пациента в одной и той же партии. Для образцов, которые не могли быть собраны в партии, коэффициент вариации между анализами поддерживался ниже 10% путём проведения стандартов контроля качества на каждой пластине. Среднее значения дублированных измерений использовалось для статистического анализа.
    2. Количественно определите IL-6, IL-18, TNF-α, IFN-γ, sCD25 и sCD163.
  6. Оцените активность заболевания:
    1. Рассчитайте, что sJADAS27получает 24 балла в каждый момент времени.
  7. Рекордные результаты:
    1. Зафиксируйте дозу глюкокортикоидов, ремиссию, снижение температуры и рецидив.
    2. Определите ремиссию по всемкритериям 25 (отсутствие температуры, ≥90% улучшения суставов, нормализованные анализы).
  8. Документируйте неблагоприятные события:
    1. Записывайте все события.
    2. Классифицируйте инфекции, нарушения функции печени, цитопения, аллергические реакции, гипертонию и желудочно-кишечные события.

4. Расчёт размера выборки

  1. Проводите анализ мощности с помощью статистического программного обеспечения.
  2. Параметры установки: d = 0,65, α = 0,05, мощность = 0,8.
  3. Рассчитать минимальный размер выборки: 88 (26 контрольных, 62 исследований).
  4. Подтвердите итоговую когорту: 100 участников.

5. Статистический анализ

  1. Проводите анализы с помощью статистического программного обеспечения.
  2. Генерируйте блок-схемы с помощью программного обеспечения для создания диаграмм.
  3. Оценка распределения: Шапиро–Вилк; Тест Левина.
  4. Анализируйте непрерывные переменные.
    1. Представьте нормально распределенные данные как среднее ± стандартное отклонение (SD) и сравните средние между двумя независимыми группами с помощью t-теста независимых выборок. Сравните средние значения внутри одной группы по временным точкам с помощью t-теста парных выборок.
    2. Представить ненормально распределённые данные как медиану с межквартильным диапазоном (IQR) и сравнить распределения между двумя независимыми группами с помощью теста Манна–Уитни U. Сравните распределения внутри одной группы по временным точкам с помощью теста Уилкоксона со знакомым рангом.
  5. Анализируйте категориальные переменные.
    1. Представить категориальные данные в виде подсчетов и процентов [n (%)].
    2. Сравните пропорции между группами с помощью теста хи-квадрат (χ2). Используйте точный тест Фишера, когда ожидаемое количество клеток составляет <5.
  6. Суммируем продольные данные по точке времени.
  7. Обрабатывайте недостающие данные.
    1. Исключаем случаи с отсутствующими данными по переменным, когда отсутствующие данные составляют <5% для всех ключевых переменных. Не выполняйте импутацию данных.
  8. Определите статистическую значимость.
    1. Рассмотрим статистически значимые результаты, когда двустороннее P-значение равно <0,05.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

В исследование было включено всего 100 детей с sJIA-MAS, разделённых на 30 случаев в контрольной группе и 70 случаев в группе в зависимости от метода лечения. Исходные сравнения не выявили статистически значимых различий между двумя группами по демографическим переменным (возраст, пол, индекс массы тела), клинических признаках (лихорадка, сыпь, гепатомегалия, спленомегалия, лимфаденопатия, дисфункция печени, энцефалопатия, отёк лёгких, кровообращение, артрит), лабораторные показатели (PL...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

Этот ретроспективный контролируемый анализ показывает, что тоцилизумаб (ТКЗ) в сочетании с глюкокортикоидами обеспечивает значительную терапевтическую пользу при резистентном sJIA-MAS, ускоряя нормализацию лабораторных параметров, способствуя клинической ремиссии и снижая риски зависимости от глюкокортикоидов и долгосрочного рецидива. Многомерная оценка, интегрирующая серийные лабораторные параметры, динамическое профилирование цитокинов (IL-6, IL-18, IFN-γ, TNF-α, sCD25, sCD163), показа...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

Авторам нечего раскрывать.

Благодарности

Ни одного.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
Лекарственные средства
ТоцилизумабShanghai Roche Pharmaceutical Co., Shanghai, КитайS20130020Рецептор антитела к рецептору ИЛ-6; 80 мг/4 мл в пробирке
МетилпреднизолонPfizer Manufacturing Belgium NV, Puurs, БельгияH2013030140 мг в пробирке; используется для пульс-терапии внутривенно
Циклоспорин АRoche Pharma (Schweiz) LtdS20130020Иммуносупрессант; 80 мг/4 мл пероральная жидкость
Материалы для забора крови
Трубки с сывороточным сепараторомBecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, США3679835 мл, с активатором свертывания и геловым сепаратором
Трубки с ЭДТАBecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, США3678553 мл, K2 ЭДТА для полного анализа крови
Трубки с цитратом натрияBecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, США3630833 мл, 3,2% буферизованный цитрат натрия для коагуляционных тестов
КриовставкиCorning Inc., Corning, NY, США4306592 мл, стерильные, для хранения сыворотки при −80 °C
Платформа для анализа цитокинов
ProcartaPlex Human Cytokine Panel 1B 25plexInvitrogen (Thermo Fisher Scientific), San Diego, CA, СШАEPX250-12166-901Мультиплексный иммуноанализ на основе Luminex; обнаруживает ИЛ-6, ИЛ-18, ИФН-γ, TNF-α и 21 других цитокинов; требует 25 µл сыворотки
Прибор LuminexLuminex Corporation, Austin, TX, СШАLuminex 200Для мультиплексного обнаружения цитокинов; технология xMAP
ELISA-набор для sCD25Boster BioEK0400Чувствительность: 5 пг/мл
ELISA-набор для sCD163R&D Systems, Minneapolis, MN, СШАDC1630Сэндвич-ELISA; диапазон обнаружения: 1,6–100 нг/мл; чувствительность: 0,613 нг/мл; для человеческой сыворотки
Оборудование для ELISA
Микропластинный ридерShanghai Kehua Laboratory System Co., Ltd., Shanghai, КитайST-3608-канальный абсорбционный ридер; фильтры на 405, 450, 492, 630 нм; скорость считывания: 5 с/96-лунок; для обнаружения в ELISA
Автоматическая мойка пластинShanghai Kehua Laboratory System Co., Ltd., Shanghai, КитайST-36W96-канальная мойка пластин; остаточный объем ≤1 &му;л/лунка; регулируемый объем дозирования 0–3000 &му;л; с функцией мойки дна
ИнкубаторShanghai Xin Nuo Instrument Group Co., Ltd., Shanghai, КитайEHP-55KИнкубатор с принудительной конвекцией; температурный диапазон: Amb+5–70 °C; температурная флуктуация ≤±0,2 °C; для инкубации в ELISA при 37 °C
Регулируемые пипеткиDlab Scientific (Beijing) Co., Ltd., Пекин, КитайHiPette/TopPette серияОдноканальные пипетки; объемы: 0,5–10 µл, 10–100 µл, 100–1000 µл; для дозирования реагентов и образцов
Клиническое лабораторное оборудование
Автоматизированный анализатор гематологииMindray, Шэньчжэнь, КитайBC-6800PlusДля полного анализа крови (CBC) включая ТР, ЛЕ, НЕУ, ЛИМ
Анализатор химииSiemens Healthineers, Эрланген, ГерманияADVIA 1800Для ОПСС, ОУС, ферментов печени (АЛТ, АСТ), триглицеридов, фибриногена, D-димера, ферритина
Анализатор коагуляции
Система измерения ОУС
Статистическое программное обеспечениеIBM SPSSВерсия 25.0Используется для всех статистических анализов
Программное обеспечение для создания диаграммLucidchartОнлайн-версияИспользуется для создания блок-схемы исследования
Программное обеспечение G*PowerHeinrich-Heine-Universität DüsseldorfВерсия 3.1.9.7Используется для расчета объема выборки
ЦентрифугаThermo Fisher Scientific, Waltham, MA, США75007201Стол центрифуги Sorvall™ ST 8; для сепарации сыворотки при 1500 × g; способен работать при 4 °C
Морозильник с очень низкой температуройThermo Fisher Scientific, Waltham, MA, СШАForma™900Морозильник при −80 °C для долгосрочного хранения сыворотки
Программное обеспечение
Статистическое программное обеспечениеIBM Corp.,

Ссылки

  1. Davidson, N., et al. Allogeneic hematopoietic cell transplant for systemic juvenile idiopathic arthritis and macrophage activation syndrome. Case Rep Rheumatol. 2021, 9323141 (2021).
  2. Chellapandian, D., Milojevic, D. Case report: emapalumab for active disease control prior to hematopoietic stem cell transplantation in refractory systemic juvenile idiopathic arthritis complicated by macrophage activation syndrome. Front Pediatr. 11, 1123104 (2023).
  3. Lee, J., et al. Macrophage activation syndrome in children: update on diagnosis and treatment. Children. 11 (7), 755 (2024).
  4. Shakoory, B., et al. The 2022 EULAR/ACR points to consider at the early stages of diagnosis and management of suspected haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome (HLH/MAS). Ann Rheum Dis. 82 (10), 1271-1285 (2023).
  5. Cortes, M., Nudelman, B. G., Rouse, M. J., Frost, M. D. Prolonged fever in a pediatric patient: a case of systemic juvenile idiopathic arthritis complicated by macrophage activation syndrome. Cureus. 15 (9), e46083 (2023).
  6. Fautrel, B., et al. EULAR/PReS recommendations for the diagnosis and management of Still’s disease, comprising systemic juvenile idiopathic arthritis and adult-onset Still’s disease. Ann Rheum Dis. 83 (12), 1614-1627 (2024).
  7. Baldo, F., et al. Current treatment in macrophage activation syndrome worldwide: a systematic literature review to inform the METAPHOR project. Rheumatology (Oxford). 64 (1), 32-44 (2025).
  8. Rogowska, J., et al. Characterization of patients with macrophage activation syndrome secondary to systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol. 44 (5), 2023-2029 (2025).
  9. De Benedetti, F., et al. Emapalumab in macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 382, 1811-1822 (2020).
  10. Adrovic, A., et al. Biologics in juvenile idiopathic arthritis: main advantages and major challenges. Arch Rheumatol. 36 (1), 146-157 (2021).
  11. Naniwa, T., Uehara, K., Yamabe, T., Ohmura, S. I. Reintroduction of tocilizumab elicited macrophage activation syndrome in a patient with adult-onset Still’s disease with a previous successful tocilizumab treatment. Mod Rheumatol Case Rep. 5 (2), 360-364 (2021).
  12. Yamabe, T., Ohmura, S. I., Uehara, K., Naniwa, T. Macrophage activation syndrome in patients with adult-onset Still’s disease under tocilizumab treatment: a single-center observational study. Mod Rheumatol. 32 (1), 169-176 (2021).
  13. Ravelli, A., et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with tocilizumab. Arthritis Rheumatol. 66, S83-S84 (2014).
  14. Shimizu, M., et al. Tocilizumab masks the clinical symptoms of systemic juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome: the diagnostic significance of interleukin-18 and interleukin-6. Cytokine. 58 (2), 287-294 (2012).
  15. Li, J., et al. Efficacy and safety of ruxolitinib in adult patients with refractory rheumatic disease-associated macrophage activation syndrome. Front Immunol. 16, 1604648 (2025).
  16. Li, C., et al. Efficacy and safety of tocilizumab in Chinese patients with systemic juvenile idiopathic arthritis: a multicentre phase IV trial. Clin Rheumatol. 43 (11), 3457-3467 (2024).
  17. Kostik, M. M., et al. Standard and increased canakinumab dosing to quiet macrophage activation syndrome in children with systemic juvenile idiopathic arthritis. Front Pediatr. 10, 894846 (2022).
  18. Charlesworth, J. E. G., et al. Continuous intravenous anakinra for treating severe secondary haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome in critically ill children. Pediatr Blood Cancer. 68 (9), e29102 (2021).
  19. Caorsi, R., et al. Long-term efficacy of MAS825, a bispecific anti-IL-1β and IL-18 monoclonal antibody, in two patients with systemic JIA and recurrent episodes of macrophage activation syndrome. Rheumatology (Oxford). 64 (3), 1528-1533 (2024).
  20. Yokota, S., et al. Inflammatory cytokines and systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Mod Rheumatol. 14 (1), 12-17 (2004).
  21. Ravelli, A., et al. 2016 classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheumatol. 68 (3), 566-576 (2016).
  22. Eloseily, E. M. A., et al. Ferritin to erythrocyte sedimentation rate ratio: simple measure to identify macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. ACR Open Rheumatol. 1 (6), 345-349 (2019).
  23. Zhou, W., Li, J., Tang, X. M., et al. Expert consensus on the diagnosis and treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis (2019 edition). Chin J Pract Pediatr. 34 (12), 969-976 (2019).
  24. Tibaldi, J., et al. Development and initial validation of a composite disease activity score for systemic juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford). 59 (11), 3505-3514 (2020).
  25. Consolaro, A., et al. Clinical outcome measures in juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J. 14 (1), 23 (2016).
  26. Briassouli, E., Syrimi, N., Ilia, S. Hyperferritinemia and Macrophage Activation Syndrome in Septic Shock: Recent Advances with a Pediatric Focus. Children. 12 (9), 1193 (2025).
  27. Ulu, K., et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis on anti-interleukin-1 or -6 therapy. Rheumatology (Oxford). 63 (Suppl 2), Si167-Si172 (2024).
  28. Grom, A. A. Natural killer cell dysfunction: a common pathway in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis, macrophage activation syndrome, and hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arthritis Rheum. 50 (3), 689-698 (2004).
  29. Di Nisio, M., et al. Interleukin-6 receptor blockade with subcutaneous tocilizumab improves coagulation activity in patients with COVID-19. Eur J Intern Med. 83, 34-38 (2021).
  30. Put, K., et al. Cytokines in systemic juvenile idiopathic arthritis and haemophagocytic lymphohistiocytosis: tipping the balance between interleukin-18 and interferon-γ. Rheumatology (Oxford). 54 (8), 1507-1517 (2015).
  31. Shimizu, M., et al. Distinct cytokine profiles of systemic-onset juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome with emphasis on interleukin-18. Rheumatology (Oxford). 49 (9), 1645-1653 (2010).
  32. Ng, S., et al. Recognition of subclinical macrophage activation syndrome in an adolescent systemic juvenile idiopathic arthritis patient receiving tocilizumab. Rheumatol Adv Pract. 4 (Suppl 1), rkaa054.003 (2020).
  33. Yokota, S., et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis under treatment with tocilizumab. J Rheumatol. 42 (4), 712-722 (2015).
  34. Chandran, S., et al. Interleukin-6 blockade with tocilizumab increases Tregs and reduces T effector cytokines in renal graft inflammation. Am J Transplant. 21 (7), 2543-2554 (2021).
  35. Herrero-Fernandez, B., Gomez-Bris, R., Somovilla-Crespo, B., Gonzalez-Granado, J. M. Immunobiology of atherosclerosis: a complex network of interactions. Int J Mol Sci. 20 (21), 5293 (2019).
  36. Marocco, R., et al. Role of tocilizumab in downregulating sCD163 plasmatic levels in a cohort of COVID-19 patients. Front Immunol. 13, 871592 (2022).
  37. Jarrell, J. A., et al. Neutralizing anti-IL-1 receptor antagonist autoantibodies induce inflammatory and fibrotic mediators in IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol. 149 (1), 358-368 (2022).
  38. Vastert, S. J., Kuis, W., Grom, A. A. Systemic JIA: new developments in pathophysiology and therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol. 23 (5), 655-664 (2009).
  39. Li, C. F., et al. Recommendations for diagnosis and treatment of juvenile idiopathic arthritis in China. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 61 (2), 142-156 (2022).
  40. Nigrovic, P. A. Is there a window of opportunity for treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis?. Arthritis Rheumatol. 66 (6), 1405-1413 (2014).
  41. Nada, D. W., et al. Short-term outcomes and predictors of effectiveness of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. Front Med (Lausanne). 8, 665028 (2021).
  42. Baris, H. E., Anderson, E., Sozeri, B., Dedeoglu, F. Impact of biologics on disease course in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol. 37 (12), 3263-3273 (2018).
  43. Barut, K., et al. Prognosis, complications and treatment response in systemic juvenile idiopathic arthritis patients. Int J Rheum Dis. 22 (9), 1661-1669 (2019).
  44. De Benedetti, F., et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 367 (25), 2385-2395 (2012).
  45. Nakaoka, Y., et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with refractory Takayasu arteritis. Ann Rheum Dis. 77 (3), 348-354 (2018).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Теги

Терапия тоцилизумабомрефрактерный МАСтерапия глюкокортикоидамициклоспорин Ацитокинные профилилабораторные показателиклинический ответнежелательные явления
Связаться с нами
Порекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия использования

Политики

© 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.