Эластографическая оценка ответа на лечение после радиочастотной абляции узлов щитовидной железы

Краткое содержание

Стандартизированный протокол мониторинга сдвиговых волн и деформационной эластографии применялся до и после радиочастотной абляции узлов щитовидной железы для количественной оценки продольных изменений жесткости. Используя моделирование смешанных эффектов и многомерную регрессию, ранние постабляционные эластографические изменения были независимо связаны с ответом на уменьшение объёма в течение 12 месяцев.

Аннотация

Радиочастотная абляция (РФА) — это проверенное минимально инвазивное лечение доброкачественных узлов щитовидной железы, однако оценка реакции в значительной степени основана на отсроченном снижении объёма, ограничивая раннее принятие решений после процедуры. В этой ретроспективной когорте участники с одним указательным узлом щитовидной железы проходили стандартизированное УЗИ и эластографию в режиме B на начальном этапе, сразу после абляции, а также в 1, 3, 6 и 12 месяцев. Жёсткость и отношение деформации по сдвиговой волновой эластографии (SWE) были получены с использованием заранее заданных интересующих областей и критериев контроля качества. Двенадцатимесячный отклик определялся коэффициентом сокращения объёма (VRR) ≥ 50%. Продольные изменения оценивались с помощью линейных моделей смешанных эффектов, а изменения эластографии сразу после RFA (немедленный минус исходный узел) были связаны с 12-месячным VRR с использованием корреляции и многопеременной регрессии, скорректированных с учётом исходного объёма узлов, состава узлов, энергии доставки и возраста. Из 187 участников 146 были реагирующими, а 41 — не отвечали. SWE выросла сразу после RFA у реагирующих (31,5 ± 5,1 кПа до 41,7 ± 5,6 кПа) и у нереагирующих (35,1 ± 5,3 кПа до 43,4 ± 5,8 кПа), затем последовало постепенное снижение с более низким SWE за 12 месяцев у респондентов по сравнению с нереагирующими (21,6 ± 4,7 против 31,2 ± 5,2 кПа). VRR отделилась рано: 12-месячный VRR составил 73,6% ± 6,9% у респондентов против 38,5% ± 8,7% у нереагирующих. В моделях смешанного эффекта немедленное увеличение SWE было значительным (оценка +10,22 кПа, P < 0,001), а позднее расхождение группы было заметно (нереспондент × 12-месячной оценки +9,41 кПа, P < 0,001). Раннее изменение эластографии коррелировало с 12-месячным VRR (коэффициент деформации: r = 0,445, P < 0,001; ΔSWE: r = 0,302, P < 0,001) и оставалось независимо связанным с VRR в скорректированных моделях (коэффициент деформации β = 14,80% на +1,0, P < 0,001; ΔSWE β = 1,80% на +5 кПа, P = 0,011). Немедленные изменения после РФА эластографии фиксируют ранние эффекты тканей и предоставляют независимую прогностическую информацию для объемного ответа в течение 12 месяцев.

Введение

Узлы щитовидной железы стали определяющим «заболеванием обнаружения» в современной эндокринной практике не потому, что их биология резко изменилась, а потому, что визуализация сделала щитовидную железу исключительно ^{видимой 1,2,3}. Измеряемая распространённость сильно зависит от способа поиска узелков: классические эпидемиологические синтезы оценивают 2%–6% при пальпации, примерно 19–35% по ультразвуку и до примерно 8–65% в серии аутопсий, что иллюстрирует, как чувствительность метода изменяет видимую^{эпидемиологию 1}. В условиях с дефицитом йода и с высокочастотными преобразователями ультразвуковые исследования могут зафиксировать ещё более высокие показатели обнаружения; например, популяционное исследование с использованием технологии 13 МГц выявило узелки у 68% взрослых, подчёркивая как влияние оборудования, так и основную восприимчивость щитовидной железы к изменениям узлов на протяжении всей жизни². Китай особенно ярко показывает масштаб, поскольку ультразвук часто включается в медицинские обследования. В когорте национального медицинского обследования, включавшей 6 985 956 участников, общая распространённость узлов щитовидной железы составила 36,9%, при этом возрастная и половая стандартизированная распространённость составила 38,0%, а также выраженное^{женское преимущество 3}. Даже если большинство выявленных поражений клинически ленивые, совокупные последствия остаются значительными, включая повторные визуализации, процедурные каскады, повышенную бдительность к симптомам и постоянное напряжение между заверением и вмешательством. Это напряжение особенно остро проявляется у доброкачественных узлов, которые симптоматически, внешне заметны или явно увеличиваются, где «доброкачественное» не означает «незначительное», и где пациент-ориентированные результаты часто зависят от того, сможет ли терапия облегчить локальные эффекты, сохраняя функцию и избегая хирургической заболеваемости.

За последнее десятилетие ультразвуковая термическая абляция перешла из нишевого применения в всё более устоявшуюся альтернативу хирургии для отдельных узлов щитовидной железы, особенно доброкачественных твёрдых или преимущественно твёрдых узлов и, в тщательно подобранных контекстах, рецидивирующих^{поражений 4,5}. Радиочастотная абляция (RFA) стала флагманской техникой, поскольку сочетает в себе сонографическую визуализацию в реальном времени с контролируемой подачей энергии и профилем осложнений, благоприятным для^{опытных рук 4,5}. Помимо очевидной привлекательности избегания шейного рубца и общего наркоза во многих случаях, RFA соответствует философии сохранения органов, согласно которой поражение ремоделируется, при этом сохраняется резерв щитовидной железы. Современная отчетность о результатах сводилась к коэффициенту сокращения объёма (VRR), обычно оцениваемому в 6–12 месяцев, при этом успех лечения во многих сериях и объединённых анализах определяется с помощью порогов, таких как сокращение объема не менее 50% через 1^{год 6}. Тем не менее, сокращение объёма по своей сути является поздним заместителем. Биологический эффект абляции начинается сразу с денатурации белка и коагуляционного некроза, затем развивается через воспаление, резорбцию и фиброз в течение нескольких недель до⁶ месяцев. В результате самый ранний клинически решающий вопрос, а именно — предоставить дополнительную информацию о раннем постабляционном ответе тканей, часто невозможно с уверенностью ответить, используя только размер ^4,6. Допплеровская васкулярность и эхотекстура в оттенках серого добавляют полезный контекст, но они остаются косвенными показателями трансформации тканей и могут быть запутаны в раннем постпроцедурном окне реактивной гиперемией, отёком или гетерогенными некротическими изменениями. Ранний, объективный сигнал адекватного лечения может рационализировать интенсивность последующего наблюдения, помочь предугадать вероятность задержки объёмного ответа и помочь выявить пациентов с менее благоприятными продолженными паттернами реакции до того, как месяцы внимательного ожидания превратятся в стойкие симптомы или^{повторный рост 2,3}.

Эластография привлекательна в этом контексте, поскольку измеряет физическое свойство, которое абляция должна изменить. Ультразвуковая эластография, охватывающая методы на основе деформации и сдвиговых волн, характеризует жёсткость тканей полуколичественно через деформационные паттерны или количественно через скорость сдвиговых волн и производный упругий модуль⁷. В области визуализации щитовидной железы эластография была широко оценена как дополнение к стратификации риска злокачественных опухолей. Однако строгие испытания снизили ранний энтузиазм относительно его инкрементальной диагностической ценности по сравнению с традиционным ультразвуком в широких клинических группах, напоминая области, что элегантная физика не гарантирует клинического результата во всех^{контекстах 8}. Проблема после абляции другая. Здесь целевое поражение известно и лечится. Задача заключается не в гистологической дискриминации, а в оценке реакции, и основной биологический переход заключается в переходе от жизнеспособной, деформируемой ткани к менее податливому некротическому и фиброзному составу. Ранние клинические исследования в различных термальных методах подтверждают эту механистическую предпосылку. У пациентов, проходящих микроволновую абляцию, оценка на основе эластографии показала измеримые структурные изменения после терапии и была предложена как возможный инструмент^{последующего наблюдения 9}. В когортах RFA эластография изучалась как метод количественной оценки изменений жёсткости в обработанных узлах и прилегающих опорных тканях, что даёт потенциальное окно для абляционно-индуцированного ремоделирования, которое может предшествовать макроскопическому уменьшению¹⁰. Технические исследования по кривой обучения также включают эластографию деформации как часть сонографической характеристики процедуры, что отражает растущее, хотя и всё ещё непоследовательное, осознание того, что паттерны жесткости могут добавлять информацию выше^{размера 11}. В совокупности эти исследования показывают, что эластография может эволюционировать из диагностического дополнения в биомаркер ответа. Однако отсутствие стандартизации протокола и вариативность методов получения остаются важными препятствиями для более широкой клинической^{реализации 10,11}. Существующие отчёты различаются по методу эластографии, параметрам приобретения, стратегии региона интереса, выбору опорных тканей и времени оценки, что затрудняет перевод изменений жесткости в клинически надёжные правила, способные направлять раннее принятие решений между операторами и платформами.

Данное исследование было разработано для устранения этого трансляционного разрыва путём оценки эластографического подхода для оценки ответа на лечение после РФА узлов щитовидной железы с явным вниманием к практическому применению в рутинном последующем наблюдении. Основная идея настоящего исследования заключается в том, что реакция после RFA по сути является биомеханическим процессом, который начинается с термического повреждения и проходит через продольные структурные и жёсткие изменения после абляции, и что метрики жесткости должны изменяться направленно согласованно и клинически интерпретируемо. Выдвигалось предположение, что индексы, полученные с помощью эластографии, будут демонстрировать систематические сдвиги после абляции, соответствующие эффекту лечения, отслеживать траекторию ответа по сравнению с последующим наблюдением и предоставлять дополнительную информацию к традиционным конечным точкам, таким как VRR и доплеровская васкулярность, особенно в ранний период, когда оценка по размеру наименее^{информативна 4,6,7}. Новизна настоящего исследования заключается в переосмыслении эластографии от дополнительной особенности для различения злокачественных опухолей, к объективному, количественно измеряемому анализу трансформации тканей после абляции, а также в согласовании эластографических измерений с клиническими вопросами, определяющими лечение после РФА, включая продольную оценку ответа на лечение и характеристику изменения жесткости после абляции во время наблюдения. Если эластография сможет надёжно реализовать эти вопросы, она может сократить обратную связь между вмешательством и результатом, что позволит более раннее охарактеризовать продольные паттерны реакции после РФА, сохраняя при этом минимально инвазивные преимущества, которые делают щитовидную РФА всё более важным вариантом для пациентов с доброкачественными, но обременительными^{узлами 4,6}.

Протокол

Этическое заявление
Все процедуры с участием людей проводились в соответствии с институциональными руководящими принципами больницы Синтай и принципами Хельсинкской декларации и её последующих поправок. Исследование было рассмотрено и одобрено Комитетом по этике человеческих исследований больницы Синтай; поскольку все участники предоставили стандартное письменное клиническое информированное согласие на проведение RFA и УЗИ в рамках рутинного ухода, комитет одобрил исследование с отказом от дополнительного письменного согласия на исследование и устным согласием на участие в исследовании при необходимости. Конфиденциальность участников была защищена за счёт безопасного управления данными с ограниченным доступом, с деидентификацией всех данных исследования до начала анализа.

Дизайн исследования и общая схема
Это исследование было разработано как ретроспективная клиническая когорта с одним центром для оценки эластографической оценки ответа на лечение после ультразвукового РФА узлов щитовидной железы. Последовательно подходящие пациенты, проходящие RFA в нашем учреждении, проходили скрининг и зачислялись до достижения заранее установленной цели в 187 участников. Для обеспечения аналитической независимости и предотвращения кластеризации внутри пациента включался только один индексный узелок на участника, который априори определялся как узел, выбранный для лечения на сеансе индексной абляции. Пациенты с диффузными заболеваниями щитовидной железы, которые могли существенно повлиять на фоновые измерения жесткости щитовидной железы, включая диффузный тиреоидит Хашимото с выраженным гетерогенным поражением паренхимы, неконтролируемую болезнь Грейвса, диффузный тиреоидит или диффузный зоб, были исключены. Изолированная положительная результативность аутоантител щитовидной железы без диффузной структурной аномалии щитовидной железы на УЗИ не считалась критерием исключения.

Исследование проводилось по стандартизированному лонгитюдному рабочему процессу. Базовая клиническая оценка и визуализация проводились в течение 2 недель до абляции и включали традиционное УЗИ, доплеровскую оценку и эластографию по заранее заданному протоколу. RFA проводилась под контролем ультразвукового исследования в реальном времени в соответствии с институциональными стандартами. В течение 30 минут после подачи энергии была получена немедленная послеабляционная визуализация для фиксации технической эффективности и острых изменений тканей. Плановые последующие визиты проводились через 1, 3, 6 и 12 месяцев после абляции, при этом повторное УЗИ и эластография проводились в каждом моменте с использованием одинаковых условий и стратегий измерения для минимизации технической вариабельности.

Расчёт размера выборки и статистические предположения
Основной конечной точкой оценки размера выборки стало изменение внутриузлов в количественной эластографии через 1 месяц после абляции по сравнению с исходным уровнем, выраженное как разница в средней жесткости (например, упругий модуль в кПа), измеренная с использованием стандартизированной стратегии интересующих областей. Поскольку первичный анализ сравнивает парные измерения внутри одного узла, размер выборки оценивался с использованием парной средней разницы. Пусть Δ обозначает ожидаемое среднее изменение жёсткости от исходной до 1 месяца, а σ_d — стандартное отклонение парных различий. Для двустороннего теста на уровне значимости α с степенью 1−β требуемый размер выборки равен:

При использовании α = 0,05 (двусторонняя) и степени 1−β = 0,80, Z1−α/2 = 1,96 и Z1−β = 0,84. Основываясь на пилотных измерениях и опубликованных постабляционных изменениях в эластографии щитовидной железы, в этом исследовании предполагалось β_d = 35 кПа и консервативное клинически значимое изменение Δ = 8 кПа. Это даёт минимальный требуемый размер выборки не менее 150 участников для первичного парного анализа жёсткости, полученной эластографией, до и после RFA.

Начальная клиническая оценка перед абляцией
При регистрации был собран стандартизированный клинический анамнез с акцентом на симптомы, связанные с узлами, и факторы, важные для процедурной безопасности. Были зафиксированы возраст, пол, антропометрические показатели и соответствующие сопутствующие заболевания, включая сердечно-сосудистые и легкие, сахарный диабет, хроническую болезнь почек, а также предыдущие операции на шее или облучение. Были задокументированы текущие препараты, с особым вниманием к антитромбоцитарным и антикоагулянтам, а также были зафиксированы любые плановые межпроцедурные корректировки в соответствии с институциональной политикой. Показание для RFA было подтверждено, указывая, являются ли основным фактором сжимающие симптомы, косметические проблемы, задокументированный рост при серийной визуализации или комбинация этих факторов.

Исходная нагрузка симптомов определялась с помощью заранее заданного инструмента. Были оценены локальные компрессивные симптомы, такие как дисфагия, давление в горле, ощущение инородного тела, одышка и жалобы, связанные с голосом, а их тяжесть задокументирована с помощью числовой шкалы оценки или институционально принятой шкалы симптомов. Когда косметический эффект был показателем, внешний вид оценивался по стандартизированной шкале и фиксировалось неудовлетворённость пациентов. Был зафиксирован релевантный анамнез щитовидной железы, включая длительность осведомлённости о узлах, предыдущие результаты аспирации тонкой иглы, стратегию подтверждения доброкачественной цитологии (одиночный или повторный отбор проб при необходимости), а также любую предыдущую медицинскую терапию заболеваний щитовидной железы.

Исходные лабораторные анализы были проведены в соответствии с рутинной клинической практикой, включая гормон, стимулирующий щитовидную железу, и дополнительные параметры функции щитовидной железы при необходимости. Были рассмотрены и зафиксированы цитологические и патологоанатомические отчёты, подтверждающие доброкачественный статус индексного узла, а также любые документы по стратификации риска ультразвука, если она есть. Была проведена базовая оценка безопасности, включая жизненно важные показатели и сфокусированную оценку дыхательных путей, когда узел примыкал к трахее или вызывал симптомы, указывающие на нарушение дыхательных путей. Запланированный график последующего наблюдения был задокументирован, а стандартизированные инструкции по предварительной визуализации, включая предотвращение глотания во время эластографии, были усилены для улучшения согласованности измерений во время визитов.

Традиционное ультразвуковое измерение и измерение объёма узлов
Проводилось УЗИ с потоком серого при лечении пациента на спине и аккуратно вытянутой шеи. Использовался стандартизированный пресет изображения, а ключевые настройки сохранялись одинаковыми при каждом визите, включая диапазон частот, глубину, фокус, усиление и динамический диапазон. Частота кадров, диапазон масштаба эластографии, сохраняемость и настройки сглаживания оставались постоянными при базовом и последующем обследовании. Ультразвуковые исследования проводились с использованием высокочастотного линейного преобразователя (5–14 МГц), оснащённого функциями эластографии сдвиговых волн и деформаций. Все ультразвуковые и эластографические исследования проводились с использованием одной и той же платформы и программного обеспечения на протяжении всего периода исследования, чтобы минимизировать межсистемную вариабельность измерений жесткости. Были получены поперечные и продольные виды, чётко очерчивающие края узлов и прилегающие анатомические ориентиры. Измерялись максимальные ортогональные диаметры указательного узла — переднезадний (A), поперечный (B) и продольный (C). Электронные суппорты размещались на внешнем краю узла на замороженных изображениях, чтобы избежать включения окружающих паренхим или перинодулярного гало. Все измерения фиксировались в миллиметрах, и при возможности каждое измерение повторялось и использовалось среднее значение. Объём узлов рассчитывался с помощью эллипсоидной формулы:

Один и тот же метод измерения повторялся при каждом повторном приёме. VRR вычислялся следующим образом:

Получение эластографии и контроль качества
Эластография проводилась сразу после обычного УЗИ с пациентом лежащим на спине и выпрямленной шеей. Пациента попросили избегать глотания и кратковременно приостановить дыхание во время приобретения, чтобы минимизировать артефакты движения. Один и тот же режим и настройки эластографии использовались при всех визитах.

Для эластографии сдвиговых волн коробка для отбора проб размещалась так, чтобы включать твёрдую часть указательного узла и, при необходимости, соседнюю нормальную ткань щитовидной железы на аналогичной глубине. Круговые области, представляющие интерес, располагались преимущественно внутри центрального твёрдого компонента узла, избегая кистозной дегенерации, макрокальцификации, периферических галообразных областей и явных постабляционных изменений кавитария. После размещения по региону интереса получение изображений начиналось только тогда, когда эластографическая цветовая карта оставалась визуально стабильной не менее 3–5 секунд. Оценка жёсткости перинодулярной жёсткости не была систематически включена в заранее определённый протокол приобретения, поскольку основная цель исследования была сосредоточена на продольной эволюции жесткости внутри самого обработанного узла. Было получено как минимум три технически адекватных измерения, и медианное значение жесткости было зафиксировано как основной метрика; Межквартильный диапазон фиксировался, когда это было возможно.

Для эластографии деформации применялась мягкая, равномерная компрессия с учётом индикатора качества системы. Компрессия применялась вручную на медленной, ритмичной частоте при мониторинге индикатора качества в реальном времени, предоставляемого ультразвуковой системой. Избыточное давление в зонде, вызывающее видимую деформацию капсулы щитовидной железы или нестабильное эластографическое цветовое отображение, было предотвращено. Эталонная область интереса была определена в соседней нормальной ткани щитовидной железы на схожей глубине, и рассчитано соотношение деформации. Каждая последовательность эластографического забора поддерживалась примерно 5–10 секунд для стабилизации изображения и воспроизводимой выборки. Было получено как минимум три приемлемых измерения, и медианное значение было зафиксировано.

Измерения принимались только при стабильности эластографической карты, расположение регионов интереса следовало заранее заданным правилам, и при отсутствии артефакта общего движения или сжатия. Измерения с неполным цветовым заполнением, очевидными пустотами сигнала в интересующей области или выраженными флуктуациями между кадрами были отклонены и повторно получены. Ультразвуковые и эластографические исследования проводились в комнате с контролируемым температуром для минимизации влияния окружающей среды на измерения жесткости тканей. Репрезентативные изображения эластографии с соответствующими изображениями B-режима сохранялись в каждом моменте времени для отслеживаемости и проверки качества.

Процедура RFA
RFA проводилась под непрерывным ультразвуковым руководством операторами, которые прошли институциональную подготовку по техникам абляции щитовидной железы, имели более 5 лет опыта проведения ультразвуковых вмешательств и каждый провёл более 200 процедур по РФА щитовидной железы до начала исследования. Пациент лежал на спине с вытянутой шеей. Шейная область была подготовлена и покрыта стандартной стерильной техникой. Местная анестезия проводилась в соответствии с рутинной практикой; Сознательная седация применялась при клинических показаниях с постоянным мониторингом жизненных показателей.

Радиочастотный электрод был введён в индексный узел под контролем ультразвукового контроля в реальном времени, предпочтительно используя транзистмический подход для улучшения стабильности электрода и минимизации непреднамеренного смещения. Когда указательный узел находился рядом с трахеей, сонной оболочкой, пищеводом или областью рецидивного гортанного нерва, гидродиссекция проводилась посредством медленного введения стерильной жидкости под ультразвуковым контролем для поддержания видимого разделения между зоной абляции и прилегающими критическими структурами на протяжении всей подачи энергии.

Радиочастотная энергия передавалась с помощью техники движущегося удара, начиная с самой глубокой части узла и систематически переходя к поверхностным областям для достижения перекрывающихся зон абляции. Каждая абляционная единица обрабатывалась до тех пор, пока временное гиперэхоическое изменение не захватило целевую область, после чего кончик электрода был перемещён на соседнюю необработанную часть. Выходная мощность корректировалась в ответ на эхогенные изменения в реальном времени и толерантность пациента, а абляция продолжалась до тех пор, пока целевой узел не показал ожидаемое временное гиперэхоическое изменение, а внутриузловая сосудистость заметно снизилась при доплеровской оценке. Адекватная абляция дополнительно подтверждалась визуализацией непрерывной гиперэхоической зоны, покрывающей целевой лечебный блок без явных остаточных внутриузловых сосудистых сигналов.

Были зафиксированы ключевые процедурные параметры, включая время абляции, диапазон мощности, предполагаемую передаваемую энергию, использование гидродиссекции и любые внутрипроцедурные события. После завершения абляции пациент наблюдался согласно институциональному протоколу, и были предоставлены стандартизированные послепроцедурные инструкции. Абляция временно прерывалась или прекращалась при появлении сильной боли, изменения голоса, неконтролируемого кашля, прогрессирующего отёка или других признаков, вызывающих опасения по поводу термических повреждений или процедурных осложнений.

Немедленная послеабляционная визуализация и документирование
В течение 30 минут после завершения RFA было проведено немедленное постпроцедурное УЗИ с использованием тех же предустановленных методов визуализации, что и исходное. Были получены изображения в оттенках серого для документирования площади обработанной площади и выявления типичных признаков после абляции, включая временную гиперэхогенность и изменения внутренней архитектуры. Интранодулярная и перинодулярная сосудистость оценивались с помощью цвета или силового доплера для подтверждения снижения или отсутствия кровотока в абляционной зоне.

Эластография повторялась после того, как временное движение, связанное с процедурой, было разрешено, и пациент смог сохранить стабильную дыхание, следуя идентичному протоколу набора воздуха, применявшемуся на исходном этапе. Были записаны значения жесткости, а также сохранялись репрезентативные эластографические карты вместе с соответствующими изображениями B-режима. Любые технические ограничения, возникшие при получении, такие как дискомфорт пациента или артефакты движения, были задокументированы. Эти немедленные изображения после абляции служили процедурным ориентиром и не использовались как основная конечная точка, а служили контекстом для последующих продольных изменений.

График последующих действий и стандартизированные конечные точки
Последующие визиты назначались на 1, 3, 6 и 12 месяцев после абляции. На каждом визите проводилась стандартизированная оценка, включающая оценку симптомов, косметическую оценку при необходимости, традиционное ультразвуковое исследование и эластографию с использованием тех же параметров и стратегии измерения, что и на исходном этапе. Основной конечной точкой эластографии было изменение жесткости индексного узла относительно исходного уровня в заранее определённые временные моменты наблюдения, с особым акцентом на ранние изменения через 1 месяц. Основной традиционной конечной точкой для визуализации была VRR в 12 месяцев. Вторичные конечные точки включали ВРР при ранних последующих визитах, продольные траектории жёсткости и наличие остаточной или рецидивирующей васкуляризированной ткани в обработанной области. Побочные эффекты и любые дополнительные вмешательства во время наблюдения регистрировались систематически.

Управление данными и слепое
Каждому участнику был присвоен уникальный идентификатор исследования для обеспечения анонимизации. Клинические данные и файлы визуализации хранились в защищённой институциональной базе данных с ограничением доступа к уполномоченному персоналу исследователей. Эластография и объемные измерения проводятся обученными читателями, которые не замечают клинических симптомов и предыдущие результаты эластографии, когда это возможно. Для обеспечения согласованности ведите письменное руководство по измерениям, в котором указаны правила размещения по регионам интереса, критерии качества изображения и процедуры расчёта. В случаях значительного расхождения между читателями, превышающих заранее установленный порог, измерения рассматриваются совместно и разрешаются консенсусом. Все изменения в наборе данных фиксируются для сохранения аудиторского следа. Все ультразвуковые и эластографические исследования проводились операторами с опытом в области ультразвука и RFA-визуализации, которые прошли специализированное обучение по протоколу перед началом исследования. Сохранённые изображения рассматривались офлайн с использованием тех же заранее определённых правил размещения и критериев контроля качества, применяемых при получении.

Статистический анализ
Непрерывные переменные оценивались на характеристики распределения с помощью визуального осмотра гистограмм и теста Шапиро–Уилка. Нормально распределенные переменные представлены как среднее ± стандартное отклонение, тогда как ненормально распределенные переменные суммируются как медиана с межквартильным диапазоном. Категориальные переменные указываются в виде подсчёта и процентов. Основной аналитической целью было оценить внутриузловые изменения жёсткости, выведенной из эластографии, после RFA. Для первичного парного сравнения между базовыми и постабляционными точками времени различия в значениях жесткости анализировались с помощью парных t-тестов, когда распределение парных различий приближало нормальность; в противном случае применялся тест на знаковое звание Уилкоксона. Размеры эффектов указываются как средние или медианные изменения с соответствующими 95% доверительными интервалами, где это уместно. Для характеристики продольных изменений в измерениях эластографии при всех последующих визитах (начальный, сразу после абляции, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев) были построены линейные модели смешанных эффектов с случайными пересечениями на уровне участников для учёта корреляции внутри участников. Время моделировалось как категорический фиксированный эффект, а не как непрерывная переменная, поскольку биомеханические изменения после абляции не ожидались линейной траектории при повторных визитах. В частности, дизайн исследования предусматривал острое немедленное увеличение жесткости после абляции, за которым следует прогрессивная ремоделирование и позднее снижение, что делает категориальное моделирование более подходящим для фиксации потенциально нелинейных временных паттернов без навязывания линейных предположений. Предположения модели оценивались путём проверки остаточных участков. При необходимости значения жёсткости преобразовывались в логарифме для улучшения подгонки модели. В вторичных анализах были изучены связи между изменениями жёсткости, вызванными эластографией, и показателями традиционного ответа на лечение. Корреляция между ранним изменением жёсткости и VRR при последующем последующем обследовании оценивалась с помощью коэффициентов корреляции Пирсона или Спирмана, в зависимости от распределения данных. Многомерные регрессионные модели использовались для изучения, независимо ли ранние изменения эластографии предсказывают поздний объемный ответ после корректировки исходного объёма узлов, состава узлов (твёрдых и преимущественно твёрдых), энергии и возраста. Термины взаимодействия между переменными подгрупп и временем тестировались в рамках моделирования смешанных эффектов. Для лонгитюдных анализов модели смешанных эффектов по своей природе учитывают отсутствующие наблюдения при предположении их отсутствующих случайно. Все статистические тесты были двусторонними, и значение P < 0,05 считалось статистическим показателем значимости.

Результаты

Дизайн исследования и общая схема
Исключённые участники не соответствовали заранее определённым критериям допуска, имели неполные исходные данные визуализации или не имели стандартизированного долгосрочного наблюдения. Среди 187 включенных участников была доступна полная 12-месячная классификация результатов для всех случаев, включённых в первичный анализ, хотя отдельные периодические отсутствующие наблюдения при индивидуальных последующих визитах учитывались в рамках моделирования смешанных эффектов (см. рисунок 1). Используя заранее заданное 12-месячное определение ответа на основе VRR, 146 узлов были классифицированы как реагирующие (VRR ≥ 50%) и 41 как не отвечающие (VRR < 50%) (рисунок 1). Эта конструкция позволила проводить парные сравнения внутриузлов (исходная как внутренний контроль) и стандартизированную продольную оценку по заранее определённым временным срокам последнего наблюдения.

Характеристики базового участника и узлов
Исходные клинические характеристики приведены в таблице 1. Не реагирующие были старше респондентов (49,63 ± 8,01 против 45,94 ± 7,88 года, P = 0,009) и имели немного более высокий базовый уровень симптомов и косметической нагрузки (балл симптомов давления 3,43 ± 0,57 против 3,19 ± 0,63, P = 0,029; косметический балл беспокойства 3,01 ± 0,47 против 2,79 ± 0,49, P = 0,011). Функция щитовидной железы была в целом схожа между группами, хотя уровень ТТГ был немного выше среди нереспондентов (1,86 ± 0,31 мМЕ/л против 1,74 ± 0,33 мМЕ/л, P = 0,039) (Таблица 1). Эти исходные различия указывают на менее благоприятный клинический профиль среди нереагирующих до вмешательства. Исходное ультразвуковое исследование показало значительно большие узлы у нереагирующих пациентов, включая больший максимальный диаметр (33,87 ± 4,03 мм против 29,31 ± 3,94 мм, P < 0,001) и исходный объём (12,04 ± 2,41 мл против 8,33 ± 1,90 мл, P < 0,001) (Таблица 1). Состав узлов также отличался, с переходом к более высоким категориям кистозных компонентов у нереагирующих (P < 0,001) (Таблица 1). Эти базовые характеристики ультразвукового исследования дают анатомический контекст для последующих объемных и биомеханических паттернов реакции. Ни один участник не проявил диффузных паренхимальных аномалий щитовидной железы, достаточно серьёзных, чтобы соответствовать заранее установленным критериям исключения диффузного заболевания щитовидной железы.

Эластографические измерения были получены в стандартизированных условиях с заранее заданными правилами региона интереса и критериями приема для минимизации артефактов движения и сжатия. Использование базовых измерений внутри узлов в качестве внутренних ориентиров может помочь снизить влияние межиндивидуальной вариабельности и поддерживать интерпретацию изменений продольной жесткости. Процедурные характеристики показаны в Таблице 1. В соответствии с увеличенной базовой нагрузкой узлов, не реагирующие имели более длительную продолжительность процедуры (21,13 ± 3,01 мин против 18,42 ± 2,79 мин, P < 0,001) и более высокую энергию (13,18 ± 2,63 кДж против 11,04 ± 1,98 кДж, P < 0,001) (Таблица 1). Эти процедурные различия были ожидаемы, учитывая исходные различия в размере и составе, и учтены в скорректированном анализе прогнозирования ответа.

Траектории продольной эластографии после RFA
Сразу после RFA обе эластографические методы показали заметное увеличение жесткости (Таблица 2; Рисунок 2), согласуясь с предполагаемым немедленным биомеханическим эффектом термического свертывания. Эластография сдвиговых волн (SWE) увеличилась с 31,5 ± 5,1 до 41,7 ± 5,6 кПа у реагирующих и с 35,1 ± 5,3 до 43,4 ± 5,8 кПа у не реагирующих (Таблица 2; Рисунок 2). Коэффициент деформации вырос согласованно (респонденты 2,41 ± 0,37 до 3,14 ± 0,41; не реагирующие — 2,77 ± 0,40 до 3,35 ± 0,42) (Таблица 2; Рисунок 2). В отличие от этого, объём сразу после абляции оставался близким к исходному в обеих группах (Таблица 2), что подтверждает гипотезу исследования о том, что эластография даёт более ранний показатель изменения тканей, связанных с лечением, по сравнению с короткоинтервальным объемом.

Продольные объемные результаты и VRR
Во время последующих исследований эластография показала прогрессивное переустройство после немедленного роста после абляции (Таблица 2; Рисунок 2). У респондентов уровень SWE опустился ниже исходного уровня на 3 месяца и продолжал снижаться в течение 12 месяцев (31,5 ± 5,1 кПа на исходном уровне до 21,6 ± 4,7 кПа через 12 месяцев), тогда как у нереспондентов наблюдалось ослабленное снижение и он оставался значительно жёстче через 12 месяцев (31,2 ± 5,2 кПа) (Таблица 2; Рисунок 2). Коэффициент деформации следовал той же схеме: снизился до 1,87 ± 0,35 через 12 месяцев у респондентов против 2,55 ± 0,41 у нереагирующих (Таблица 2; Рисунок 2).

Объёмные результаты развивались параллельно с биомеханическими изменениями (Таблица 2; Рисунок 3). Объём узлов постепенно снижался в обеих группах, с устойчивым разделением между временными точками; через 12 месяцев респонденты достигли 2,20 ± 0,45 мл по сравнению с 7,35 ± 1,80 мл у нереагирующих (Таблица 2; Рисунок 3). ВРР также отделилась рано и оставалась отдельной: через 1 месяц ВРР составляла 31,5 ± 6,3% у респондентов против 16,1 ± 3,8% у нереагирующих, а через 12 месяцев ВРР составляла 73,6 ± 6,9% против 38,5 ± 8,7% соответственно (Таблица 2; Рисунок 3). Вместе эти выровненные траектории эластографии и VRR поддерживают гипотезу о том, что биомеханическое ремоделирование после RFA отслеживает и дифференцирует устойчивый объемный отклик.

Раннее изменение эластографии как независимый предиктор 12-месячного объемного ответа
Модели смешанных эффектов подтверждали описательные траектории и количественно оценивали различия групп со временем (Таблица 3). Для SWE временные эффекты показали значительный немедленный рост относительно исходного уровня (оценка +10,22 кПа, P < 0,001), за которым следовало постепенное снижение значений на более поздних визитах (например, 12 месяцев против базовой оценки -9,02 кПа, P < 0,001). Важно, что временные взаимодействия по группам показали расхождения при позднем последующем наблюдении: у нереспондентов наблюдался более высокий уровень SWE по сравнению с респондентами с 3 месяцев и позже (нереспонденты × 3 месяца оценки +4,20 кПа, P < 0,001; нереспонденты × 12 месяцев — +9,41 кПа, P < 0,001) (Таблица 3). Модели коэффициента деформации показали тот же паттерн с значительной поздней дивергенцией (нереспондент × 12-месячной оценки +0,68, P < 0,001) (Таблица 3).

В корреляционных анализах ранние постабляционные эластографические изменения (немедленный минус исходный уровень) положительно ассоциировались с 12-месячным объемным ответом (см. рисунок 4). Соотношение δштамм показало умеренную корреляцию с 12-месячной VRR ( Pearson r = 0,445, P < 0,001), тогда как ΔSWE показал более слабую, но статистически значимую корреляцию ( Pearson r = 0,302, P < 0,001). Эти результаты свидетельствуют о том, что более крупные острые изменения жесткости после абляции были связаны с большим последующим уменьшением объёма, что подтверждает гипотезу о том, что эластография фиксирует ранние биомеханические эффекты, информативные для долгосрочного ответа на лечение.

В многомерной регрессии с учётом исходного объёма узлов, состава, энергии и возраста ранние постабляционные эластографические изменения независимо предсказывали 12-месячный VRR (Таблица 4). Раннее изменение коэффициента деформации (немедленный минус исходная линия) было тесно связано с более высоким 12-месячным ВРР (β = 14,80% на +1,0, P < 0,001), а раннее изменение SWE также вносило независимый вклад (β = 1,80% на +5 кПа, P = 0,011). Больший базовый объём был связан с более низким 12-месячным VRR (β = −1,05% на +1 мл, P < 0,001), тогда как твёрдый состав и более высокая энергия — с более высоким VRR (оба P < 0,05) (Таблица 4).

Во время последнего наблюдения ни один лечённый узелок не был переклассифицирован как злокачественные или альтернативные патологии на основе повторной визуализации, цитологии или клинической оценки. Хотя некоторые нереагирующие узелки демонстрировали стойкий остаточный объём или уменьшение объёма, явное восстановление, требующее повторной абляции или хирургического вмешательства, не наблюдалось в течение 12-месячного периода наблюдения.

ДОСТУПНОСТЬ ДАННЫХ:
Исходные данные, лежащие в основе анализов, представленных в этом исследовании, были подготовлены и загружены в виде дополнительной таблицы 1 для повышения прозрачности и воспроизводимости. Набор данных включает деидентифицированные демографические, клинические, ультразвуковые, эластографические, процедурные и лонгитюдные переменные наблюдения, используемые в анализах.

Рисунок 1: Дизайн исследования и аналитический рабочий процесс. Участники, проходившие скрининг в течение периода исследования, оценивались на соответствие и включались после заранее определённых исключений. Был проанализирован один индексный узел щитовидной железы на каждого участника. Статус ответа через 12 месяцев определялся коэффициентом снижения объёма (VRR): респондент (VRR ≥ 50%) и не реагирующий (VRR < 50%). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Рисунок 2: Жёсткость продольной эластографии сдвиговых волн после радиочастотной абляции. Средняя жёсткость эластографии сдвиговых волн (SWE) показывается на исходном уровне, сразу после абляции, а также через 1, 3, 6 и 12 месяцев для общей когорты, стратифицированная по статусу ответа за 12 месяцев. Индикаторы ошибок указывают на стандартное отклонение. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Рисунок 3: Продольные изменения объёма узлов и отношения уменьшения объёма. (A) Средний объём узла (mL) и (B) среднее отношение уменьшения объёма (VRR, %) на исходном уровне, сразу после абляции, а также через 1, 3, 6 и 12 месяцев, стратифицированные по состоянию реакции за 12 месяцев. Индикаторы ошибок указывают на стандартное отклонение. Скобки обозначают сравнения между группами в каждый момент времени. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Рисунок 4: Связь между ранними изменениями эластографии и объемным ответом за 12 месяцев. Диаграммы рассеяния показывают связь между ранними изменениями эластографии после абляции (немедленный минус базовый уровень) и 12-месячным VRR: (A) Δstrain ratio и (B) жёсткостью ΔSWE. Положения точек рассеяния были сохранены из первоначального общего анализа для облегчения визуального сравнения между группами. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Раздел	Переменная	Респондент (n = 146)	Не отвечающий (n = 41)	Статистика теста (t/χ 2)	Значение p
Демография и исходный клинический статус
	Возраст, годы	45,94 ± 7,88	49.63 ± 8.01	-2.640	0.009
	Пол	Женщины: 119 (81,5%); Мужчины: 27 (18,5%)	Женщины: 29 лет (70,7%); Мужчины: 12 (29,3%)	2.252	0.133
	ИМТ, кг/м 2	23.74 ± 1.96	24.74 ± 1.94	-1.914	0.057
	Курение (сейчас/когда-либо)	No: 126 (86,3%); Да: 20 (13,7%)	No: 32 (78,0%); Да: 9 (22,0%)	1.664	0.197
	Гипертония	No: 119 (81,5%); Да: 27 (18,5%)	No: 30 (73,2%); Да: 11 (26,8%)	1.374	0.241
	Сахарный диабет	No: 136 (93,2%); Да: 10 (6,8%)	No: 37 (90,2%); Да: 4 (9,8%)	0.391	0.532
	Ишемическая болезнь сердца	No: 140 (95,9%); Да: 6 (4,1%)	No: 38 (92,7%); Да: 3 (7,3%)	0.719	0.397
	Хроническая почечная болезнь	No: 143 (97,9%); Да: 3 (2,1%)	No: 40 (97,6%); Да: 1 (2,4%)	0.023	0.881
	ХОБЛ/астма	No: 140 (95,9%); Да: 6 (4,1%)	No: 39 (95,1%); Да: 2 (4,9%)	0.046	0.830
	Показатель симптомов давления — 0–10	3.19 ± 0.63	3.43 ± 0.57	-2.199	0.029
	Косметический балл — 1–4	2,79 ± 0,49	3.01 ± 0.47	-2.562	0.011
Анализы щитовидной железы и аутоиммунные анализы
	TSH, mIU/L	1,74 ± 0,33	1,86 ± 0,31	-2.084	0.039
	Свободный T4, pmol/l	15.06 ± 2.03	14.95 ± 1.92	0.310	0.757
	TPOAb положительный	No: 129 (88,4%); Да: 17 (11,6%)	No: 35 (85,4%); Да: 6 (14,6%)	0.265	0.606
	TgAb положительный	No: 132 (90,4%); Да: 14 (9,6%)	No: 36 (87,8%); Да: 5 (12,2%)	0.238	0.626
	Использование левотироксина	No: 134 (91,8%); Да: 12 (8,2%)	No: 36 (87,8%); Да: 5 (12,2%)	0.612	0.434
	Использование антитромбоцитов/антикоагулянтов	Нет: 139 (95,2%); Да: 7 (4,8%)	No: 38 (92,7%); Да: 3 (7,3%)	0.402	0.526
Базовые особенности УЗИ
	Расположение узлов	Слевая: 66 (45,2%); перешеек: 6 (4,1%); Справа: 74 (50,7%)	Левых: 19 (46,3%); перешеек: 2 (4,9%); Справа: 20 (48,8%)	0.076	0.963
	Максимальный диаметр — мм	29.31 ± 3.94	33.87 ± 4.03	-6.516	<0.001
	Базовый объём узлов, мл	8.33 ± 1.90	12.04 ± 2.41	-10.385	<0.001
	Состав (твёрдое тело)	No: 44 (30,1%); Да: 102 (69,9%)	No: 17 (41,5%); Да: 24 (58,5%)	1.868	0.172
	Кистозный компонент	<10%: 89 (61,0%); 10–25%: 47 (32.2%); >25%: 10 (6,8%)	<10%: 10 (24,4%); 10–25%: 20 (48.8%); >25%: 11 (26,8%)	21.923	<0.001
	Кальцификация	Грубый: 10 (6,8%); Микро: 35 (24,0%); Нет: 101 (69,2%)	Грубые: 3 (7,3%); Микро: 8 (19,5%); Нет: 30 (73,2%)	0.360	0.835
	Базовая степень сосудистости	0: 27 (18.5%); 1: 47 (32.2%); 2: 53 (36.3%); 3: 19 (13.0%)	0: 5 (12.2%); 1: 13 (31.7%); 2: 15 (36.6%); 3: 8 (19.5%)	1.681	0.641
Базовая эластография
	Базовая жёсткость SWE, кПа	31.50 ± 5.11	35.08 ± 5.34	-3.925	<0.001
	Базовое отношение деформации	2.41 ± 0.37	2.77 ± 0.40	-5.407	<0.001
Процедурные параметры и безопасность
	Время процедуры, минимум	18.42 ± 2.79	21.13 ± 3.01	-5.401	<0.001
	Абляционная степень, W	35.02 ± 4.78	37.05 ± 4.63	-2.419	0.017
	Доставленная энергия, кДж	11.04 ± 1.98	13.18 ± 2.63	-5.665	<0.001
	Гидродиссекция используется	No: 100 (68,5%); Да: 46 (31,5%)	No: 25 (61,0%); Да: 16 (39,0%)	0.816	0.366
	Используемая седация	No: 115 (78,8%); Да: 31 (21,2%)	No: 30 (73,2%); Да: 11 (26,8%)	0.576	0.448
	Внутрипроцедурная боль, VAS 0–10	2,60 ± 0,59	2,78 ± 0,61	-1.713	0.088
	Небольшое кровотечение/гематома	Нет: 139 (95,2%); Да: 7 (4,8%)	No: 37 (90,2%); Да: 4 (9,8%)	1.423	0.233
	Переходное изменение голоса	No: 143 (97,9%); Да: 3 (2,1%)	No: 41 (100,0%); Да: 0 (0,0%)	0.856	0.355

Таблица 1: Исходные демографические, клинические, лабораторные, ультразвуковые, эластографические и процедурные характеристики, стратфицированные по 12-месячному объемному ответу после радиочастотной абляции (VRR ≥50% против <50%). Данные представлены как среднее ± SD (или медиана [IQR]) и n (%). Сравнения между группами использовали t-тест Стьюдента или тест ранговой суммы Уилкоксона для непрерывных переменных, а также χ² или точный тест Фишера для категориальных переменных, если это уместно. Двусторонний коэффициент P < 0,05 показал статистическую значимость. Сокращения: ИМТ, индекс массы тела; ТТГ — гормон, стимулирующий щитовидную железу; FT4 — свободный тироксин; TPOAb — антитела к пероксидазе щитовидной железы; TgAb, антитела к тиреоглобулину; SWE, эластография сдвиговых волн; ROI — регион интереса; VAS, визуальная аналоговая шкала; РЧА, радиочастотная абляция; VRR, коэффициент уменьшения громкости.

Посетить	Группа	n	Объём (мл) средний ± SD	VRR (%), среднее ± SD	SWE (kPa), означает ± SD	Коэффициент деформации, средний ± SD
Исходная линия	Реагирующий	146	8.33 ± 1.90	—	31.5 ± 5.1	2.41 ± 0.37
	Не отвечающий	41	12.04 ± 2.41	—	35.1 ± 5.3	2.77 ± 0.40
Немедленно	Реагирующий	146	8.75 ± 1.99	—	41.7 ± 5.6	3.14 ± 0.41
	Не отвечающий	41	12.66 ± 2.54	—	43,4 ± 5,8	3.35 ± 0.42
1 месяц	Реагирующий	146	5.69 ± 1.35	31.5 ± 6.3	33.6 ± 5.0	2,51 ± 0,39
	Не отвечающий	41	10.08 ± 2.36	16.1 ± 3.8	36.1 ± 5.3	2,82 ± 0,41
3 месяца	Реагирующий	146	3,72 ± 0,85	55.3 ± 7.1	26,4 ± 4,8	2.05 ± 0.36
	Не отвечающий	41	8.70 ± 2.10	28.1 ± 6.8	32.6 ± 5.1	2.62 ± 0.39
6 месяцев	Реагирующий	146	2,99 ± 0,70	64.1 ± 7.0	23.8 ± 4.7	1,91 ± 0,35
	Не отвечающий	41	7.93 ± 1.95	34.2 ± 8.1	31.6 ± 5.3	2,56 ± 0,40
12 месяцев	Реагирующий	146	2,20 ± 0,45	73,6 ± 6,9	21.6 ± 4.7	1,87 ± 0,35
	Не отвечающий	41	7.35 ± 1.80	38,5 ± 8,7	31.2 ± 5.2	2,55 ± 0,41

Таблица 2: Продольные изменения объёма узлов, коэффициента уменьшения объема и показателей эластографии с исходного уровня до 12 месяцев после радиочастотной абляции, стратифицированные по ответу на лечение . Значения обобщаются при каждом визите; n обозначает доступные наблюдения. VRR рассчитывался относительно базового объёма. Продольный вывод проводился с использованием моделей смешанных эффектов. Сокращения: VRR, коэффициент уменьшения громкости; SWE, эластография сдвиговых волн; RFA, радиочастотная абляция.

Результат	Член фиксированного эффекта	Оценка	SE	t	Значение p
Жёсткость SWE (кПа)
	(Перехват) Базовая линия, Реагирующий	31.51	0.55	57.273	<0.001
	Группа: не отвечающий (против ответчика)	3.58	0.92	3.891	<0.001
	Время: Мгновенно (против базовой линии)	10.22	0.62	16.452	<0.001
	Время: 1 месяц (по сравнению с базовым уровнем)	2.17	0.65	3.502	<0.001
	Время: 3 месяца (по сравнению с базовым)	-5.14	0.61	-8.361	<0.001
	Время: 6 месяцев (по сравнению с базовым)	-7.73	0.64	-12.419	<0.001
	Время: 12 месяцев (по сравнению с базовым уровнем)	-9.02	0.63	-14.286	<0.001
	Время × группы: нереагирующий × немедленный	-0.80	0.98	-0.816	0.415
	Время × группы: не отвечает × 1 месяца	0.45	0.95	0.474	0.636
	Время × группы: не отвечает × 3 месяца	4.20	0.96	4.375	<0.001
	Время × группы: не отвечает × 6 месяцев	6.10	0.98	6.224	<0.001
	Время × группы: не отвечает × 12 месяцев	9.41	1.02	9.216	<0.001
Коэффициент деформации
	(Перехват) Базовая линия, Реагирующий	2.41	0.04	60.252	<0.001
	Группа: не отвечающий (против ответчика)	0.36	0.07	5.143	<0.001
	Время: Мгновенно (против базовой линии)	0.73	0.05	14.601	<0.001
	Время: 1 месяц (по сравнению с базовым уровнем)	0.10	0.07	2.012	0.046
	Время: 3 месяца (по сравнению с базовым)	-0.36	0.08	-7.211	<0.001
	Время: 6 месяцев (по сравнению с базовым)	-0.51	0.06	-10.032	<0.001
	Время: 12 месяцев (по сравнению с базовым уровнем)	-0.54	0.05	-10.802	<0.001
	Время × группы: нереагирующий × немедленный	-0.08	0.08	-1.000	0.318
	Время × группы: не отвечает × 1 месяца	0.05	0.09	0.625	0.532
	Время × группы: не отвечает × 3 месяца	0.32	0.04	4.031	<0.001
	Время × группы: не отвечает × 6 месяцев	0.55	0.08	6.875	<0.001
	Время × группы: не отвечает × 12 месяцев	0.68	0.07	8.521	<0.001

Таблица 3: Результаты линейной модели смешанных эффектов для траекторий продольной эластографии при повторных визитах, включая фиксированные эффекты для взаимодействия по времени и времени с случайными перехватами на уровне участников. Линейные модели смешанных эффектов включали случайные перехваты на уровне участников и категориальные временные эффекты; Для сравнения траекторий использовались термины взаимодействия группы ответа и времени по группам. Соответствие модели оценивалось с помощью остаточной диагностики; При необходимости применялось логарифмическое преобразование. Оценки сообщаются с 95% ДИ. Сокращения: SWE, эластография сдвиговых волн; CI — доверительный интервал; VRR, коэффициент уменьшения громкости.

Результат	Термин	Бета	SE	t	df	Значение p	95% ДИ
12-месячная VRR (%)
	(Перехват)	82.00	4.20	19.524	180	<0.001	73.71–90.29
	Δ Коэффициент деформации (непосредственное — базовое), per 1.0	14.80	2.40	6.167	180	<0.001	10:06–19:54
	Δ SWE (Непосредственно — Базовая линия), на 5 кПа	1.80	0.70	2.571	180	0.011	0,42–3,18
	Базовый объём узла на 1 мл	-1.05	0.28	-3.752	180	<0.001	-1,60 до -0,50
	Плотная композиция (Да или нет)	3.20	1.40	2.286	180	0.023	0,44–5,96
	Передаваемая энергия на 1 кДж	0.55	0.22	2.512	180	0.013	0,12–0,98
	Возраст, каждые 10 лет	-1.10	0.70	-1.571	180	0.118	-2,48–0,28

Таблица 4: Многопеременный регрессионный анализ, оценивающий, независимо ли ранние постабляционные изменения эластографии предсказывают 12-месячный объемный ответ после корректировки исходных узлов и процедурных ковариатов . Многомерная линейная регрессия оценивала связь между ранним изменением эластографии (немедленный минус исходный уровень) и 12-месячным ВРР после корректировки ковариата. Указываются коэффициенты (β) с SE, t, df, двусторонним P и 95% ДИ; DF представляет собой остаточные степени свободы. Сокращения: VRR, коэффициент уменьшения громкости; SWE, эластография сдвиговых волн; SE — стандартная ошибка; CI — доверительный интервал; DF, степени свободы.

Дополнительный файл 1: Исходные данные этого исследования.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Обсуждение

В этом исследовании оценивался эластографический подход для оценки ответа на лечение после RFA узлов щитовидной железы с использованием эластографии как количественного биомаркера визуализации, связанного с изменением жесткости после абляции. Основное предположение заключается в том, что жесткость, измеряемая с помощью SWE и деформированной эластографии, может служить ранним индикатором эффекта абляции и продольным маркером постабляционного ремоделирования, дополняя традиционные объёмные конечные точки. Результаты подтверждают эту концепцию на двух уровнях. Во-первых, как жесткость SWE, так и отношение деформации увеличивались сразу после абляции, что соответствует острой термической свертываемости и ранней реакции тканей. Во-вторых, жёсткость снизилась по сравнению с последующим наблюдением, при этом респонденты показали более сильное позднее снижение, чем не реагирующие, что повторяет разделение, наблюдаемое в объёмных результатах и VRR. Кроме того, ранние постабляционные изменения в эластографии показали статистически значимые связи с 12-месячной ВРР и оставались независимо связаны после корректировки исходных узлов и процедурных ковариатов. В совокупности эти результаты подтверждают гипотезу о том, что эластография фиксирует продольные изменения жесткости, связанные с ответом на лечение RFA, и что ранние сдвиги жесткости несут прогностическую информацию, которая не полностью объясняется исходным размером, составом или подачей энергии 12,13,14,15,16.

Наблюдаемые траектории соответствуют ранее описанным изменениям тканей после абляции и предлагают клинически полезную картину для постабляционной^{визуализации} 12,13,14. Немедленное повышение жесткости, вероятно, отражает коагуляционный некроз в зоне абляции, а также отёки и ранние воспалительные изменения, которые увеличивают устойчивость к деформации и изменяют распространение^{волн 15,16}. Со временем снижение жёсткости соответствует прогрессирующему резорбции некротической ткани, организации зоны абляции и ремоделированию, что в конечном итоге приводит к уменьшению и улучшению^{симптомов} 15,17,18,19. Тот факт, что респонденты показали более сильное позднее снижение жёсткости, говорит о том, что успешная абляция — это не просто острое событие, а продолжительный процесс ремоделирования, и что неполное лечение или остаточная жизнеспособная ткань могут проявиться в виде притуплённой траектории^{смягчения 20}. Такой подход помогает примирить распространённое ограничение ранней объёмной оценки. Сразу после RFA объем может оставаться близко к исходной линии или временно колебаться из-за отёка, кровоизлияния или реактивных изменений, что делает раннее объёмное исследование несовершенным показателем адекватности зоны абляции. Эластография, напротив, реагирует на основное физическое следствие абляции в то время, когда метрики, основанные на размере, наименее^{дискриминативны.} Расхождения в траекториях поздней жесткости, количественно оценённые в моделях смешанных эффектов, дополнительно подтверждают концепцию, что жесткость отражает значимые различия в эволюции тканей, соответствующие длительному уменьшению объема.

С точки зрения научного прогресса эта работа способствует смещению эластографии с преимущественно диагностической роли на парадигму терапевтического мониторинга. В лечении безобидных узлов щитовидной железы всё чаще применяют аблирование с изображением под контролем, однако последующие стратегии по-прежнему сильно зависят от отсроченного объемного результата, таких как ВРР в 6–12 месяцев. Биомаркер, предоставляющий объективное раннее описание эффекта лечения, может предоставить дополнительную информацию о визуализации в ранний постпроцедурный период и поддержать дальнейшее изучение стратегий последействия, адаптированных к^{риску 22,23}. Похожие эластографические методы также исследованы в других условиях термической^{абляции 24}. Картирование жесткости привлекательно тем, что оно неинвазивно, может интегрироваться в рутинные ультразвуковые процессы и повторяется без контрастных агентов или^{радиации 25}. С точки зрения рабочего процесса, эластография может быть включена в рутинные послеабляционные ультразвуковые исследования без существенного увеличения времени обследования при использовании стандартизированных протоколов получения информации. Однако более широкая реализация потребует внимания к кроссплатформенной вариативности, опыту оператора и гармонизации параметров получения в различных ультразвуковых системах. Чтобы уменьшить этот источник вариативности в данном исследовании, все эластографические измерения были получены с помощью одной и той же ультразвуковой платформы и программного обеспечения во время последующих исследований. Клиническая пригодность может зависеть меньше от абсолютных значений жёсткости, чем от последовательных продольных изменений, полученных при стабильных условиях приобретения. Соответственно, стандартизированное обучение операторов, заранее определённые правила контроля качества и гармонизация протоколов остаются необходимыми до более широкой интеграции эластографии в рутинные пути наблюдения после абляции. Настоящие результаты свидетельствуют о том, что стандартизированный протокол эластографического сбора может помочь создать более последовательные продольные модели жесткости, подходящие для клинических исследований. Важно, что настоящий подход рассматривает исходные значения внутри узлов как внутренний контроль, тем самым делая акцент на метриках изменений, которые могут быть более устойчивыми для отдельных людей, чем абсолютная жёсткость. Дополнительным моментом является то, что нынешний протокол эластографии был сосредоточен преимущественно на измерении жесткости в твердом компоненте обработанного узла, тогда как перинодурная ткань не была систематически оценена. Это представляет собой потенциально важное ограничение, поскольку периферическая зона лечения может содержать биологически значимую информацию, связанную с воспалительным ответом, термической диффузией, эволюцией фиброза, остаточной жизнеспособной тканью и ранним ремоделированием тканей после абляции. Новая литература по визуализации всё больше подчеркивает диагностическую и биологическую значимость периферии поражения и микроэкологических характеристик для оценки реакции на лечение. Соответственно, будущие исследования, включающие комбинированное картирование жесткости внутриузловой и перинодулярной жесткости, могут предоставить более комплексную биомеханическую характеристику эволюции тканей после абляции и дополнительно улучшить раннюю оценку реакции после РФА щитовидной железы.

В практической реализации следует учитывать ряд технических подводных камней при получении эластографии и послеабляционной оценке. Чрезмерное сжатие преобразователя, глотание, нестабильное дыхание, гетерогенная кистозная дегенерация и неполное цветное заполнение могут привести к нестабильности измерений и снижению воспроизводимости. Немедленная оценка после абляции также может зависеть от отёка, временного кровоизлияния или реактивных воспалительных изменений. Поддержание стабильного позиционирования зонда, минимизация внешнего сжатия, использование заранее определённых правил размещения регионов интереса и повторное получение измерений при выраженных колебаниях между кадрами или отсутствии сигнала — важные стратегии для повышения надёжности захвата.

Для воспроизводимой продольной эластографии особенно важны несколько процедурных переменных. К ним относятся стабильное давление в преобразователе, стабильное положение шеи, стандартизированное время приёма, избегание сильно кальцифицированных или кистозных областей, а также поддержание сопоставимой глубины области интереса при серийных исследованиях. Воспроизводимость также может зависеть от поддержания одинаковых эластографических пресетов и минимизации межоператорных вариаций с помощью протоколоспецифического обучения и заранее определённых критериев контроля качества.

Из этих результатов вытекают несколько конкретных исследовательских применений. Во-первых, эластография может помочь стратификации пациентов по последующим траекториям ответа с неоптимальным ранним биомеханическим ответом, которым может быть полезно более тщательное наблюдение, более ранняя адъюнктная визуализация или возможность дополнительной абляции. Соответственно, пороги жесткости, полученные из одного протокола или платформы, следует интерпретировать осторожно, пока не станет доступна более широкая многоцентровая стандартизация. Во-вторых, траектории жёсткости могут служить промежуточными точками в клинических испытаниях методов абляции, электродной стратегии или вспомогательных процедурных методов, что потенциально сокращает время, необходимое для выявления значимых различий между подходами. В-третьих, эластография может помочь интерпретировать неоднозначные случаи, когда уменьшение объёма задерживается, но симптомы меняются, или когда происходит уменьшение объёма, но остаточная скованность указывает на неполное переустройство. В-четвёртых, включение эластографии в предиктивные модели может улучшить индивидуальную прогнозировку, сочетая ранние метрики изменений с установленными детерминантами, такими как исходный объём, состав и передаваемая энергия. Многопеременные результаты этого исследования подтверждают осуществимость такой интеграции, поскольку раннее изменение коэффициента деформации и изменение SWE внесли независимую информацию, выходящую за рамки традиционных ковариат. Эти результаты свидетельствуют о возможной возможности включения метрик эластографии в будущие предиктивные или модели стратификации риска.

Существуют и другие подходы к изучению этой гипотезы, и они заслуживают внимания. Визуализация на основе перфузии, включая контрастно-усиленное ультразвук и оценку сосудистости, позволяет выявить остаточные жизнеспособные ткани и предсказать долгосрочный ответ, оценивая эффективную^{обработанную фракцию 26}. Морфологические метрики, такие как начальное соотношение абляции и ранний объём зоны абляции, также использовались для прогнозирования долгосрочного сжатия и риска повторного^{лечения 27,28}. Поперечное сечение может дополнительно охарактеризовать зоны абляции и осложнения в отдельных случаях. Результаты, сообщаемые пациентами, облегчение симптомов и косметическое улучшение могут обеспечивать более прямые показатели клинической пользы и должны включаться вместе с биомаркерами визуализации. В этом контексте эластографию следует рассматривать как дополнительную, а не исключительную. Сильное будущее направление — сравнение эластографии с методами на основе перфузии и морфологическими суррогатными матерями в одной когорте, используя гармонизированные графики последующего наблюдения и стандартизированные определения результатов. Хотя настоящее исследование показало значительные связи между ранними изменениями эластографии и последующими VRR, текущая когорта не была специально разработана и не оснащена для получения клинически применимых сроговых значений с валидированными оценками чувствительности и специфичности. Перспективные многоцентровые исследования с заранее определённым пороговым анализом, основанным на результатах, будут важны для будущей клинической трансляции. Наконец, эта область выиграла бы от проспективных исследований, в которых ранние решения по управлению, управляемые эластографией, проверяются на основе стандартных стратегий последующего наблюдения, с результатами, включающими VRR, улучшение симптомов и косметических эффектов, а также частоту повторного лечения.

Ограничения данного исследования следует учитывать при интерпретации результатов и планировании дальнейшей работы. Во-первых, эластография по своей природе чувствительна к условиям приобретения, включая давление преобразователя, глубину, расположение интересующих областей и специфическую для устройства реконструкцию, и эти факторы могут вводить изменчивость измерений несмотря на протоколизацию. Для снижения возможного спутания из-за диффузных аномалий скованности щитовидной железы пациентов с клинически значимым диффузным заболеванием щитовидной железы и диффузным гетерогенным поражением паренхимы были исключены при зачислении. Формальный анализ воспроизводимости между наблюдателями не проводился в настоящем исследовании, хотя стандартизированные протоколы приобретения и процедуры обучения операторов были применены для повышения согласованности измерений. Во-вторых, график последующего наблюдения фиксирует ключевые этапы, но может не полностью охарактеризовать очень раннюю эволюцию за пределами непосредственного постабляционного интервала, в течение которого отёк и реактивные изменения могут влиять на скованность и усложнять отделение острого эффекта лечения от временной постпроцедурной физиологии. В-третьих, классификация ответа на основе порога VRR, хотя и широко применяется, не охватывает все аспекты клинического успеха, поскольку улучшение симптомов, косметические результаты и долгосрочное восстановление могут не полностью отслеживать VRR. Кроме того, текущая продолжительность наблюдения была ограничена 12 месяцами, тогда как обработанные узлы щитовидной железы могут продолжать ремоделироваться, уменьшаться или демонстрировать задержку восстановления в течение более длительных периодов наблюдения. Хотя явного восстановления, требующего повторной абляции или хирургического вмешательства, в текущий период наблюдения не наблюдалось, будущие исследования с расширенным продольным наблюдением должны учитывать паттерны повторного роста, частоту повторного лечения и требования к повторной абляции в качестве дополнительных клинически значимых показателей исхода. В-четвёртых, хотя многомерные модели корректируются с учётом основных базовых и процедурных ковариатов, остаточное смешение остаётся возможным, включая неизмеренные технические нюансы, такие как полнота поля, динамика позиционирования электрода и опыт оператора, которые могут влиять как на раннее изменение жесткости, так и на долгосрочную реакцию. Кроме того, поскольку все процедуры выполнялись опытными операторами щитовидной железы в одном центре, внешняя обобщённость для более низких объёмов требует дополнительной оценки. В-пятых, исследование не включало прямых сравнений с альтернативными инструментами раннего ответа, такими как перфузионная визуализация или формальные метрики жизнеспособности зоны абляции, в рамках одного протокола, поэтому дополнительная ценность эластографии по сравнению с этими методами здесь не может быть полностью установлена. Поскольку исследование было обсервационным и основывалось на визуализации, выявленные ассоциации не следует интерпретировать как доказательство прямой механистической причинности между изменениями эластографии и биологией тканей. Будущие исследования могут дополнительно оценить независимую прогностическую эффективность исходной эластографии, измерения жёсткости сразу после абляции и 1-месячной последующей эластографии отдельно, а также относительную процентную смену между исходным и непосредственным значениями после РФА. Такие анализы могут помочь прояснить, обеспечивают ли измерения абсолютной жесткости или динамические изменения скованности большую прогностическую полезность для долгосрочной оценки объемного ответа после РФА щитовидной железы.

Оценка на основе эластографии предоставляет осуществимый и стандартизированный по протоколу подход к продольной оценке после радиочастотной абляции узлов щитовидной железы. Ранние изменения жесткости после абляции независимо связаны с объемным ответом в течение 12 месяцев и могут предоставить клинически полезную информацию до того, как станет заметно значительное уменьшение объёма. Эти результаты подтверждают потенциальную роль стандартизированных протоколов эластографии как дополнительных биомаркеров визуализации для оценки ответа после абляции и продольного наблюдения после РФА щитовидной железы.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
3M Tegaderm Film Dressing	Tegaderm	https://www.3m.com/3M/en_US/p/c/medical/bandages-dressings/film/i/health-care/medical/	Клейкий бинт; Накрытие места после процедуры.
Disposable syringe	Becton Dickinson	BD 309628	Гидродиссекция и введение местного анестетика
Grounding pads for RFA	3M Healthcare	Model 9547	Одноразовые возвращающие электроды, совместимые с РФ.
High-frequency linear-array transducer (5–14 MHz)	SuperSonic Imagine	SL15-4 linear probe	Ультразвуковое исследование щитовидной железы и эластометрия
High-frequency linear-array ultrasound transducer (7–15 MHz)	Mindray	L11-3U	Линейная зонд, оптимизированная для ультразвукового исследования щитовидной железы и эластометрии.
IntelliVue	Philips Healthcare	MX450	Система мониторинга пациента; ЭКГ, SpO2, неинвазивный монитор артериального давления во время RFA.
IntelliVue	Philips Healthcare	MP50	Монитор жизненных показателей; Непрерывное мониторирование в период процедуры
Lidocaine hydrochloride injection	Hospira Inc.	NDC 0409-4276-17	Местная анестезия перед абляцией
lme4 package	CRAN	RRID:SCR_015654	Линейное моделирование смешанных эффектов в R.
lmerTest package	CRAN	RRID:SCR_015656	Тестирование смешанных моделей и p-значения в R.
Microflex Powder-Free Gloves	Ansell Healthcare		Асептическая барьерная среда для медицинской команды.
Non-sterile ultrasound gel	EcoGel		Средство связи для базового и последующего ультразвукового исследования.
Picture Archiving and Communication System (PACS)	GE Healthcare	Centricity PACS	Система хранения и извлечения изображений корпоративного класса.
Povidone-Iodine 10%	Betadine		Продукт для антисептической обработки перед процедурой.
Precision Workstation	Dell	T5820	Для обзора изображений и анализа данных.
PrecisionGlide 22G–27G	BD (Becton Dickinson)	https://www.bd.com/en-us/products-and-solutions/products	Набор игл для местной анестезии/гидродиссекции.
Premixed Saline Bag 500 mL (0.9% NaCl)	Baxter Healthcare		Жидкость для гидродиссекции и промывания.
R statistical computing software	R Foundation	RRID:SCR_001905	Среда для статистического анализа.
RFA percutaneous cooled electrode	STARmed Co., Ltd.	Star RF Electrode 18-10s10F	Активный электрод RFA для абляции щитовидной железы (TaeWoong Medical USA)
RStudio integrated development environment	Posit (formerly RStudio)	RRID:SCR_000432	Среда разработки для статистического анализа в R.
Shear-wave elastography software module	Mindray	SWE Module (RESONA Series)	Количественное отображение жесткости в кПа в рамках УЗИ системы.
Sterile drape kit	Medline Industries	DYNJP2500	Стерильная подготовка для процедуры RFA щитовидной железы
Sterile gauze and swabs	Covidien	Sterile Sponge Kit	Используется для обработки кожи и остановки кровотечения.
Sterile normal saline	Baxter Healthcare	2B1324X	Гидродиссекция при RFA щитовидной железы
Sterile procedure drapes (Blue Drape Pack)	Medline Industries		Стандартная пелена для стерильной перкутанной настройки RFA.
Sterile ultrasound gel	Aquasonic 100	Conductive Gel 100 mL	Стерильная средство связи для УЗИ исследования.
Sterile ultrasound probe cover	Parker Laboratories	Model 1001	Стерильный чехол для исследования в процессе процедуры.
Strain elastography software module	Mindray	SE Module (RESONA Series)	Расчет соотношения деформаций с встроенным индикатором качества.
Syringes (5/10/20 mL)	BD (Becton Dickinson)	Monoject Syringes	Для введения анестетика и гидродиссекции.
Three-way stopcock	BD (Becton Dickinson)	Model 305129	Кран и шланги для контролируемого управления жидкостью.
Thyroid RF Electrode	STARmed Co., Ltd.	https://en.starmed4u.com/	Внутренне охлаждаемый РФ электрод; Радиочастотная абляция узлов щитовидной железы
Ultrasound coupling gel	Parker Laboratories	Aquasonic 100	Ультразвуковое и эластометрическое исследование
Ultrasound imaging system with elastography capability	SuperSonic Imagine	Aixplorer	Используется для ультразвукового исследования в режиме B, ультразвукового допплеровского исследования, SWE и ультразвуковой эластометрии
VIVA Combo RF Generator	STARmed Co., Ltd.		Генератор РФ для перкутанной абляции щитовидной железы (TaeWoong Medical USA)
VIVA RF Generator	STARmed Co., Ltd.		Ультразвуковой контроль радиочастотной абляции щитовидной железы
Xylocaine 1% 10 mL	AstraZeneca		Местный анестетик (лидокаин) для обезболивания процедур.