В данном исследовании сравниваются профили безопасности вагинально вводимого мизопростола и динопростона с использованием данных FAERS с 2004 по 2023 годы.
Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.
Исследовательская статья
Сравнение профилей безопасности вагинально введённого мизопростола и динпростона: ретроспективное исследование фармаконадзора
* These authors contributed equally
В этой статье
Краткое содержание
Аннотация
Мизопростол и динопростон — наиболее часто используемые средства для созревания шейки матки во время стимулирования родов. Однако сравнительные данные по безопасности остаются ограниченными, особенно в отношении редких побочных событий и использования вне инструкции. Данные были получены из базы данных FDA Negative Event Reporting System (FAERS) за период с первого квартала 2004 года по четвертый квартал 2023 года. Были извлечены сообщения о побочных явлениях (AE), связанные с вагинальным введением мизопростола и динопростана, после чего следовала дедупликация и исключение случаев без определённого пути введения. В общей сложности для анализа было включено 3 925 АЭ, связанных с мизопростолом, и 1 191 динопростоном. Затем были сравнины клинические характеристики между двумя группами. Обнаружение сигналов фармаконадзора проводилось как на уровне класса системных органов (SOC), так и на уровне предпочтительного термина (PT) с использованием непропорциональных и байесовских подходов, включая соотношения шансов отчетности (ROR), пропорциональные коэффициенты отчетности (PRR), информационные компоненты (IC) и эмпирические байесовские геометрические средние (EBGM). Между двумя агентами наблюдались разные профили безопасности. Динопростон в первую очередь был связан с осложнениями, связанными с беременностью, включая более сильные сигналы о разрыве матки и послеродовом кровотечении. В отличие от этого, мизопростол чаще ассоциировался с событиями, связанными с прерыванием беременности, включая неполный аборт, а также с побочными эффектами для желудочно-кишечного тракта, такими как боль в животе. Мизопростол также продемонстрировал более сильный сигнал для использования вне этикетки. Эти данные свидетельствуют о том, что вагинально введённые мизопростол и динопростон демонстрируют разные профили безопасности, что может влиять на клинические решения во время стимуляции родов, выявляя потенциальные риски, связанные с каждым из препаратов. Однако, поскольку FAERS является спонтанной системой отчётности, подверженной недооценённости, предвзятости и невозможности установить причинно-следственную связь, результаты следует интерпретировать с осторожностью. Необходимо провести дальнейшие проспективные исследования для подтверждения этих наблюдений безопасности.
Введение
Стимулирование родов играет ключевую роль в управлении родами, особенно в случаях, когда необходимо начать роды. Продвижение цервикального созревания крайне важно для обеспечения плавного процессародов. 1. Недостаточное созревание шейки матки может привести к затяжным родам, увеличивая риск осложнений у матери и новорождённых. Поэтому использование соответствующих фармакологических средств для облегчения созревания шейки матки повышает как безопасность, так и эффективность индукцииродов 2. Однако существующие методы индукции и фармакологические препараты демонстрируют значительные различия в эффективности ибезопасности. 3, что требует дальнейших исследований для оптимизации и стандартизации их клинического применения.
Простагландины широко используются для стимуляции родов, при этом мизопростол и динопростон являются наиболее распространёнными средствами для созревания шейки матки, особенно при вагинальномвведении 4,5. Однако эти препараты существенно различаются по механизмам действия, фармакокинетическим свойствам и профилям безопасности 6,7. Мизопростол, аналог простагландина E1 (PGE1), действует на рецепторы простагландина в шейке матки и гладкой мышце матки при вводе вагинально, способствуя размягчению и расширению шейки матки, одновременно вызывая сокращенияматки 8. Его быстрое начало действий и гибкие методы управления могут поддерживать её использование в выбранных условиях стимулированияродов 9. В отличие от этого, динопростон, аналог простагландина E2 (PGE2), в основном вводится как вагинальная формула с устойчивым высвобождением, способствуя деградации коллагена в шейной строме, тем самым увеличивая мягкость и расширение шейки матки, а также стимулируя сокращенияматки 10,11. Благодаря длительному фармакологическому эффекту динопростон может быть полезен в клинических условиях, где предпочтительнее устойчивое созревание шейки матки и контролируемое введение.
В клинической практике безопасность и переносимость лекарств являются критическими факторами при принятии решений, особенно в акушерстве, где здоровье матери и новорождённых напрямую зависит от фармакологических вмешательств. Хотя предыдущие исследования сообщали о распространённых побочных явлениях (ПП) и потенциальных рисках, связанных с мизопростолом и динопростоном, необходимы дальнейший анализ и сравнение их профилейбезопасности 12. Существующие исследования показывают, что наиболее частые побочные реакции, связанные с мизопростолом, имеют желудочно-кишечный характер, включая тошноту, рвоту, диарею илихорадку 13,14. Кроме того, мизопростол может вызывать чрезмерные сокращения матки, увеличивая риск разрыва матки, особенно у женщин с историей кесаревасечения 1. С другой стороны, зарегистрированные AE динопростона включают головную боль, боль в животе, тошноту и вагинальноекровотечение 15. Кроме того, исследования показывают, что динопростон может вызывать чрезмерные сокращения матки и нарушения сердечного ритмаплода 16. По сравнению с динопростоном, пероральный мизопростол связан с более низким уровнем кесарева сечения, гиперстимуляцией матки и изменениями сердечного ритма плода, хотя в течение 24часов 17 лет происходит меньше родов через влагалище. Однако большинство доказательств получено из клинических испытаний или исследований с одним центром с ограниченным размером выборки и недостаточной способностью обнаруживать редкие события, что может не полностью отражать реальную безопасность. Кроме того, прямые сравнительные данные по вагинальному использованию остаются ограниченными. Поэтому необходимы дальнейшие исследования для лучшей характеристики профилей AE и связанных с ними рисков. Это особенно актуально для редких, но серьёзных акушерских АЭ, которые трудно обнаружить в исследованиях или исследованиях с одним центром из-за ограниченного размера выборки и ограниченного наблюдения.
Система отчетности о неблагоприятных событиях FDA (FAERS) — это крупная база данных спонтанных сообщений, широко используемая для послемаркетинговойфармаконадзора 18. Несмотря на внутренние ограничения, такие как занижение отчетности, предвзятость и отсутствие причинно-следственных выводов, он остаётся ключевым инструментом для обнаружения сигналов и дополняет клинические данные, предоставляя реальные данные о безопасности. В отличие от традиционных клинических испытаний, FAERS может помогать выявлять редкие, неожиданные или недооценённые закономерности АПГ после применения лекарств в более широких клинических условиях, хотя обнаруженные сигналы следует интерпретировать как ассоциации сообщения, а не как причинные доказательства. Сравнительные данные о безопасности вагинального мизопростола и динопростона при FAERS остаются ограниченными. Поэтому между этими двумя агентами могут существовать различия в их AE-профилях, а также в распределении и силе сигналов безопасности между классами системных органов и типами событий. Используя данные FAERS за период с 2004 по 2023 годы, в этом исследовании систематически сравнивались АП, связанные с вагинальным мизопростолом и динопростоном, чтобы устранить пробелы в существующих доказательствах и дать более комплексную оценку их безопасности. Результаты могут помочь клиницистам распознать потенциальные сигналы безопасности во время стимуляции родов, направить более тщательный мониторинг серьёзных материнских и плодовых АП, а также поддержать дальнейшую валидацию в проспективных исследованиях и других реальных источниках данных.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Протокол
В этом исследовании использовались общедоступные данные и не включали ни животных, ни людей. Поэтому этическое одобрение не требовалось.
Источник данных
В этом обзоре ретроспективных карт были использованы общедоступные отчеты AE из базы FAERS для проведения сравнительного анализа AE, связанных с вагинальным введением мизопростола и динпростона. Как глобальная система отчетности по AE, связанным с лекарствами, база данных FAERS служит важным ресурсом для регулирующих органов и исследователей в мониторинге и оценке безопасности лекарств в реальных условиях. Для этого анализа из FAERS были извлечены обширные данные о вагинально введённом мизопростоле и динопростоне, охватывающие период с первого квартала 2004 года по четвертый квартал 2023 года. Этот набор данных включал ключевую информацию, такую как демографические данные, данные по лекарственным препаратам, отчёты по AE, результаты пациентов и источники отчётов. Эти обширные данные способствовали тщательному исследованию АП, связанных с вагинальным введением мизопростола и динопростана, что способствовало детальной оценке безопасности этих препаратов. Все AE были закодированы согласно Медицинскому словаре для регуляторной деятельности (MedDRA, версия 26.1). Анализ извлечения, очистки и обнаружения сигналов проводились с помощью программного обеспечения R (версия 4.5.1).
Отчёты по AE и идентификация лекарств
Поскольку FAERS не стандартизирует названия лекарств, для идентификации записей, связанных с целевыми препаратами, использовались как бренды, так и дженериковые названия. В процессе анализа данных в публичной базе данных FDA проводился поиск по текстовым строкам с использованием как брендов, так и дженерических названий для выявления отчётов, связанных с двумя препаратами. Отчёты AE, явно помеченные как «мизопростол», «динопростон» или их соответствующие торговые названия, были выделены как основные подозреваемые случаи (см. Дополнительную таблицу 1 и Дополнительную таблицу 2 для конкретных названий лекарств, используемых в скрининге). Для идентификации записей о вагинальном введении отчёты проверялись с использованием информации о маршрутах введения, доступной в FAERS. В итоговом анализе были включены только отчёты, указывающие на вагинальное введение мизопростола или динопростана. Сообщения с отсутствующими, неизвестными или невагинальными путями введения были исключены.
Дополнительная таблица 1: Дженерические и торговые названия, используемые для идентификации сообщений, связанных с мизопростолом, в базе данных FAERS. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.
Дополнительная таблица 2: Дженерические и торговые названия, используемые для идентификации сообщений, связанных с динопростоном, в базе данных FAERS. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.
Извлечение данных
Для анализа данных из базы данных FAERS обработка осуществлялась в соответствии с рекомендованной FDA процедурой дедупликации. Изначально было извлечено 19 842 493 демографических записи (DEMO). После удаления 3 174 322 дублирующих записей было сохранено 16 668 171 уникальный документ. Кроме того, были извлечены 80 716 249 записей, связанных с лекарствами, и 48 387 071 запись о реакциях. Среди них отчеты AE, явно идентифицирующие динопростон как основной подозреваемый препарат (PS), составили 1 316, что соответствует 4 068 записям предпочтительного AE уровня (PT), связанных с AE, индуцированными динопростоном. Аналогично, AE отчётывает, явно идентифицируя мизопростол как PS, составлял 9 884, что соответствует 37 297 записям AE уровня PT, связанных с AE, вызванными мизопростолом. Эти цифры отражают первоначальную идентификацию специфического препарата перед дальнейшим ограничением по пути введения. Отчёты с отсутствующими идентификаторами случая, дублирующими записями или неполной информацией о лекарствах были исключены при очистке данных. Когда было выявлено несколько версий одного и того же случая, в соответствии с рекомендациями FDA сохранялась только самая свежая версия. После дальнейшего исключения случаев без определённого вагинального введения в итоговый статистический анализ были включены в общей сложности 3 925 АП, связанных с вагинально введённым мизопростолом, и 1 191 АП, связанный с вагинально введённым динопростоном. Подробные процедуры идентификации случаев, дедупликации, включения и исключения показаны на диаграммах рабочих процессов (рисунок 1 и рисунок 2).
Рисунок 1: Блок-схема выбора отчётов о AE, связанных с динопростоном, из базы данных FAERS. Схема потока, показывающая процесс идентификации, дедупликации и обнаружения сигналов для отчётов AE, связанных с динопростоном, от FAERS. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.
Рисунок 2: Блок-схема выбора отчётов по AE, связанных с мизопростолом, из базы данных FAERS. Схема потока, показывающая процесс идентификации, дедупликации и обнаружения сигналов для отчётов AE, связанных с мизопростолом, от FAERS. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.
Для облегчения воспроизводимости и возможности читателям проверить промежуточные выходы каждого шага ключевые контрольные точки также были приведены в Дополнительной таблице 3. К ним относились номера изначально извлеченных записей, записи, сохранившиеся после дедупликации, отчёты о первичных подозреваемых препаратах, записи по АЭ на уровне ПТ и итоговые отчёты о вагинальном введении, включённые в анализ (Дополнительная таблица 3).
Дополнительная таблица 3: Вычислительный рабочий процесс и промежуточные контрольные точки проверки для обработки данных FAERS и обнаружения сигналов. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.
Статистический анализ
В этом исследовании использовались различные методы обнаружения сигналов, основанные на базе данных FAERS, включая коэффициент вероятностей отчетности (ROR) и пропорциональное отношение отчетности (PRR), чтобы оценить силу ассоциации между AE в подвергшихся и невоздействованных популяциях. ROR и PRR были выбраны потому, что они являются одними из самых широко используемых методов анализа диспропорциональности в фармаконадзоре и продемонстрировали хорошую эффективность для обнаружения сигналов в базах данных спонтанных отчетов. Более высокие значения ROR и PRR указывают на более сильные сигналы диспропорциональности и более высокую частоту конкретного AE для целевого препарата. Положительный сигнал определялся как: (1) нижний 95% доверительный интервал ROR (ROR025) > 1 с как минимум тремя сообщениями; (2) PRR ≥ 2,χ 2 ≥ 4 и количество отчетов ≥ 3; (3) IC025 > 0; и (4) EBGM05 > 2. Формулы для вычисления ROR, PRR и EBGM следующие:
«a» обозначает количество сообщений по целевой препарату и целевому AE.
'b' обозначает количество сообщений о целевом препарате и нецелевых АП.
'c' обозначает количество сообщений по нецелевым препаратам и целевым AE.
'd' обозначает количество сообщений о нецелевых препаратах и нецелевых АП.
'O' обозначает наблюдаемую частоту сообщений о AE по данному препарату.
Ожидаемая частота 'E' на основе фоновых данных.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Результаты
Описательный анализ
Согласно данным FAERS с первого квартала 2004 года по четвертый квартал 2023 года, после дедупликации и исключения случаев без определённого вагинального введения было включено 1 567 отчётов AE, связанных с мизопростолом, и 388 отчётов по динопростону.
Временная тенденция, показанная на рисунке 3 , демонстрирует значительное фазоспецифическое колебание в отчетах AE по мизопростолу. В период ...
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Обсуждение
В этом исследовании, основанном на анализе данных из базы данных FAERS, сравнивались профили AE мизопростола и динопстона при вводе вагинально . Результаты выявили значительные различия в ассоциации НЭ между двумя препаратами. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что мизопростол и динопростон обладают различными профилями AE, и помогают решить ограниченную доступность крупномасштабных реальных сравнительных данных о безопасности этих широко используемых агентов для созрев...
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Раскрытие информации
Авторы не заявляют о конкурирующих интересах.
Благодарности
Это исследование было поддержано Национальным фондом естественных наук Китая (82471659), Управлением традиционной китайской медицины провинции Гуандун (20261391), Фошаньским самостоятельным фондом по плану научных и технологических проектов (2320001011121) и Фондом научных исследований Южного медицинского университета (18). Авторы искренне благодарят FDA за предоставление доступа к базе данных FAERS, которая сделала возможным это исследование. Вклад исследовательской команды в обработку данных, статистический анализ и подготовку рукописей также признан с благодарностью. Дополнительно выражается признательность медицинским работникам и журналистам, чьи AE-материалы в FAERS поддерживают непрерывный мониторинг фармаконадзора и оценку безопасности лекарств.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Материалы
| Имя | Компания | Каталожный номер | Комментарии |
|---|---|---|---|
| FAERS набор данных (2004-2023) | U.S. FDA | www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-adverse-event-reporting-system-faers-database | Публичная база данных, используемая для извлечения отчетов об ПО для мизопростола и динопростон. |
| пакет faersR | N/A | www.bioconductor.org/packages/faers | пакет faersR, используемый для анализа непропорциональности на основе FAERS и байесовской детекции сигналов, включая показатели ROR, PRR, IC и EBGM |
| программное обеспечение R (версия 4.5.1) | R Foundation for Statistical Computing | RRID:SCR_001905 | Среда статистических вычислений, используемая для всех анализов. |
Ссылки
- Socha MW, Flis W, Pietrus M, Wartęga M. Risk of cesarean delivery after vaginal inserts with prostaglandin analogs and single-balloon catheter used for cervical ripening and induction of labor. Biomedicines. 2023;11(8):2125.
- Namutosi E, et al. Induction of labor: a narrative review for clinical use. Cureus. 2025;17(10):e94205.
- Tsakiridis I, Mamopoulos A, Athanasiadis A, Dagklis T. Induction of labor: an overview of guidelines. Obstet Gynecol Surv. 2020;75(1):61-72.
- Patabendige M, et al. Vaginal misoprostol versus vaginal dinoprostone for cervical ripening and induction of labour: an individual participant data meta-analysis of randomised controlled trials. BJOG. 2024;131(9):1167-1180.
- Unni V, Mudanur SR, Yaliwal RG, Kori S. Comparative study of vaginal misoprostol tablet versus dinoprostone insert in induction of labor: a prospective interventional analysis. Cureus. 2025;17(3):e80026.
- Canan S, Kalkan SC, Özden S, Uslu Yuvaci H, Bostanci MS. Which causes less pain? A comparison of misoprostol and dinoprostone in labor induction. Ceska Gynekol. 2025;90(6):442-446.
- Tan SY, et al. Oral misoprostol (PGE1) vs vaginal dinoprostone (PGE2) for labor induction: individual participant data meta-analysis of randomized controlled trials. Ultrasound Obstet Gynecol. 2026;67(5):579-589.
- Coordinator, et al. Misoprostol use in obstetrics. Rev Bras Ginecol Obstet. 2023;45(6):356-368.
- Kumar N, Haas DM, Weeks AD. Misoprostol for labour induction. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2021;77:53-63.
- Shirley M. Dinoprostone vaginal insert: a review in cervical ripening. Drugs. 2018;78(15):1615-1624.
- Gaudineau A, et al. Induction of labor at term with vaginal misoprostol or a prostaglandin E2 pessary: a noninferiority randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 2021;225(5):542.e1-542.e8.
- Sanchez-Ramos L, et al. Methods for the induction of labor: efficacy and safety. Am J Obstet Gynecol. 2024;230(3 Suppl):S669-S695.
- Wang S, et al. Pharmacokinetics and bioequivalence of misoprostol tablets: an open-label, randomized, single-dose, crossover study with healthy Chinese volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev. 2022;11(8):949-956.
- Yang L, Xu W. A disproportionality analysis of FDA adverse event reporting system events for misoprostol. Sci Rep. 2025;15(1):2452.
- Rund NMA, et al. Determining the optimal time interval between vaginal dinoprostone administration and diagnostic office hysteroscopy in nulliparous women: a randomized, double-blind trial. J Minim Invasive Gynecol. 2022;29(1):85-93.
- Takakura S, Tanaka H, Enomoto N, Maki S, Ikeda T. The successful use of nitroglycerin for uterine hyperstimulation with fetal heart rate abnormality caused by a controlled-release dinoprostone vaginal delivery system (PROPESS): a case report. Medicina (Kaunas). 2021;57(5):478.
- Kerr RS, et al. Low-dose oral misoprostol for induction of labour. Cochrane Database Syst Rev. 2021;6(6):CD014484.
- Sakaeda T, Tamon A, Kadoyama K, Okuno Y. Data mining of the public version of the FDA Adverse Event Reporting System. Int J Med Sci. 2013;10(7):796-803.
- Lakho N, et al. Efficacy and safety of misoprostol compared with dinoprostone for labor induction at term: an updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Front Med (Lausanne). 2024;11:1459793.
- Young DC, Delaney T, Armson BA, Fanning C. Oral misoprostol, low-dose vaginal misoprostol, and vaginal dinoprostone for labor induction: randomized controlled trial. PLoS One. 2020;15(1):e0227245.
- Gornisiewicz T, Huras H, Kusmierska-Urban K, Galas A. Pregnancy-related comorbidities and labor induction: the effectiveness and safety of dinoprostone compared to misoprostol. Ginekol Pol. 2021;92(9):647-658.
- Yan J, Yin B, Lv H. Comparing the effectiveness and safety of dinoprostone vaginal insert and double-balloon catheter as cervical ripening treatments in Chinese patients. Front Med (Lausanne). 2022;9:976983.
- Socha MW, Flis W, Pietrus M, Wartęga M. Results of induction of labor with prostaglandins E1 and E2 (the RIPE study): a real-world data analysis of obstetrical effectiveness and clinical outcomes of pharmacological induction of labor with vaginal inserts. Pharmaceuticals (Basel). 2023;16(7):982.
- Sire F, Ponthier L, Eyraud JL, Catalan C, Aubard Y, Coste Mazeau P. Comparative study of dinoprostone and misoprostol for induction of labor in patients with premature rupture of membranes after 35 weeks. Sci Rep. 2022;12(1):14996.
- Coleman RA, et al. The affinity, intrinsic activity and selectivity of a structurally novel EP2 receptor agonist at human prostanoid receptors. Br J Pharmacol. 2019;176(5):687-698.
- Chang TA, Li YR, Ding DC. Oxytocin and vaginal dinoprostone in labor induction: a systematic review and meta-analysis. Int J Gynaecol Obstet. 2024;166(2):626-638.
- Taliento C, et al. Safety of misoprostol vs dinoprostone for induction of labor: a systematic review and meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2023;289:108-128.
- Arens AM, Olinde A, Knowles T, Lee SC. Clinical outcomes of single-agent mifepristone exposures reported to U.S. Poison Centers: a ten-year review of the National Poison Data System (2015-2024). Clin Toxicol (Phila). 2026;1-7: doi: 10.1080/15563650.2026.2642217.
- Abu Esba LC, Al Mardawi G, Al Mardawi E, Almadhi FM, Ardah HI. Misoprostol-induced fever and unnecessary antibiotic prescribing: a retrospective study. Infect Dis Ther. 2023;12(9):2259-2268.
- Chu JJ, et al. Mifepristone and misoprostol versus misoprostol alone for the management of missed miscarriage (MifeMiso): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2020;396(10253):770-778.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.