Сравнение профилей безопасности вагинально введённого мизопростола и динпростона: ретроспективное исследование фармаконадзора

Краткое содержание

В данном исследовании сравниваются профили безопасности вагинально вводимого мизопростола и динопростона с использованием данных FAERS с 2004 по 2023 годы.

Аннотация

Мизопростол и динопростон — наиболее часто используемые средства для созревания шейки матки во время стимулирования родов. Однако сравнительные данные по безопасности остаются ограниченными, особенно в отношении редких побочных событий и использования вне инструкции. Данные были получены из базы данных FDA Negative Event Reporting System (FAERS) за период с первого квартала 2004 года по четвертый квартал 2023 года. Были извлечены сообщения о побочных явлениях (AE), связанные с вагинальным введением мизопростола и динопростана, после чего следовала дедупликация и исключение случаев без определённого пути введения. В общей сложности для анализа было включено 3 925 АЭ, связанных с мизопростолом, и 1 191 динопростоном. Затем были сравнины клинические характеристики между двумя группами. Обнаружение сигналов фармаконадзора проводилось как на уровне класса системных органов (SOC), так и на уровне предпочтительного термина (PT) с использованием непропорциональных и байесовских подходов, включая соотношения шансов отчетности (ROR), пропорциональные коэффициенты отчетности (PRR), информационные компоненты (IC) и эмпирические байесовские геометрические средние (EBGM). Между двумя агентами наблюдались разные профили безопасности. Динопростон в первую очередь был связан с осложнениями, связанными с беременностью, включая более сильные сигналы о разрыве матки и послеродовом кровотечении. В отличие от этого, мизопростол чаще ассоциировался с событиями, связанными с прерыванием беременности, включая неполный аборт, а также с побочными эффектами для желудочно-кишечного тракта, такими как боль в животе. Мизопростол также продемонстрировал более сильный сигнал для использования вне этикетки. Эти данные свидетельствуют о том, что вагинально введённые мизопростол и динопростон демонстрируют разные профили безопасности, что может влиять на клинические решения во время стимуляции родов, выявляя потенциальные риски, связанные с каждым из препаратов. Однако, поскольку FAERS является спонтанной системой отчётности, подверженной недооценённости, предвзятости и невозможности установить причинно-следственную связь, результаты следует интерпретировать с осторожностью. Необходимо провести дальнейшие проспективные исследования для подтверждения этих наблюдений безопасности.

Введение

Стимулирование родов играет ключевую роль в управлении родами, особенно в случаях, когда необходимо начать роды. Продвижение цервикального созревания крайне важно для обеспечения плавного процесса^{родов. 1}. Недостаточное созревание шейки матки может привести к затяжным родам, увеличивая риск осложнений у матери и новорождённых. Поэтому использование соответствующих фармакологических средств для облегчения созревания шейки матки повышает как безопасность, так и эффективность индукции^{родов 2}. Однако существующие методы индукции и фармакологические препараты демонстрируют значительные различия в эффективности и^{безопасности. 3}, что требует дальнейших исследований для оптимизации и стандартизации их клинического применения.

Простагландины широко используются для стимуляции родов, при этом мизопростол и динопростон являются наиболее распространёнными средствами для созревания шейки матки, особенно при вагинальном^{введении 4,5}. Однако эти препараты существенно различаются по механизмам действия, фармакокинетическим свойствам и профилям безопасности ^6,7. Мизопростол, аналог простагландина E1 (PGE1), действует на рецепторы простагландина в шейке матки и гладкой мышце матки при вводе вагинально, способствуя размягчению и расширению шейки матки, одновременно вызывая сокращения^{матки 8}. Его быстрое начало действий и гибкие методы управления могут поддерживать её использование в выбранных условиях стимулирования^{родов 9}. В отличие от этого, динопростон, аналог простагландина E2 (PGE2), в основном вводится как вагинальная формула с устойчивым высвобождением, способствуя деградации коллагена в шейной строме, тем самым увеличивая мягкость и расширение шейки матки, а также стимулируя сокращения^{матки 10,11}. Благодаря длительному фармакологическому эффекту динопростон может быть полезен в клинических условиях, где предпочтительнее устойчивое созревание шейки матки и контролируемое введение.

В клинической практике безопасность и переносимость лекарств являются критическими факторами при принятии решений, особенно в акушерстве, где здоровье матери и новорождённых напрямую зависит от фармакологических вмешательств. Хотя предыдущие исследования сообщали о распространённых побочных явлениях (ПП) и потенциальных рисках, связанных с мизопростолом и динопростоном, необходимы дальнейший анализ и сравнение их профилей^{безопасности 12}. Существующие исследования показывают, что наиболее частые побочные реакции, связанные с мизопростолом, имеют желудочно-кишечный характер, включая тошноту, рвоту, диарею и^{лихорадку 13,14}. Кроме того, мизопростол может вызывать чрезмерные сокращения матки, увеличивая риск разрыва матки, особенно у женщин с историей кесарева^{сечения 1}. С другой стороны, зарегистрированные AE динопростона включают головную боль, боль в животе, тошноту и вагинальное^{кровотечение 15}. Кроме того, исследования показывают, что динопростон может вызывать чрезмерные сокращения матки и нарушения сердечного ритма^{плода 16}. По сравнению с динопростоном, пероральный мизопростол связан с более низким уровнем кесарева сечения, гиперстимуляцией матки и изменениями сердечного ритма плода, хотя в течение 24^{часов 17} лет происходит меньше родов через влагалище. Однако большинство доказательств получено из клинических испытаний или исследований с одним центром с ограниченным размером выборки и недостаточной способностью обнаруживать редкие события, что может не полностью отражать реальную безопасность. Кроме того, прямые сравнительные данные по вагинальному использованию остаются ограниченными. Поэтому необходимы дальнейшие исследования для лучшей характеристики профилей AE и связанных с ними рисков. Это особенно актуально для редких, но серьёзных акушерских АЭ, которые трудно обнаружить в исследованиях или исследованиях с одним центром из-за ограниченного размера выборки и ограниченного наблюдения.

Система отчетности о неблагоприятных событиях FDA (FAERS) — это крупная база данных спонтанных сообщений, широко используемая для послемаркетинговой^{фармаконадзора 18}. Несмотря на внутренние ограничения, такие как занижение отчетности, предвзятость и отсутствие причинно-следственных выводов, он остаётся ключевым инструментом для обнаружения сигналов и дополняет клинические данные, предоставляя реальные данные о безопасности. В отличие от традиционных клинических испытаний, FAERS может помогать выявлять редкие, неожиданные или недооценённые закономерности АПГ после применения лекарств в более широких клинических условиях, хотя обнаруженные сигналы следует интерпретировать как ассоциации сообщения, а не как причинные доказательства. Сравнительные данные о безопасности вагинального мизопростола и динопростона при FAERS остаются ограниченными. Поэтому между этими двумя агентами могут существовать различия в их AE-профилях, а также в распределении и силе сигналов безопасности между классами системных органов и типами событий. Используя данные FAERS за период с 2004 по 2023 годы, в этом исследовании систематически сравнивались АП, связанные с вагинальным мизопростолом и динопростоном, чтобы устранить пробелы в существующих доказательствах и дать более комплексную оценку их безопасности. Результаты могут помочь клиницистам распознать потенциальные сигналы безопасности во время стимуляции родов, направить более тщательный мониторинг серьёзных материнских и плодовых АП, а также поддержать дальнейшую валидацию в проспективных исследованиях и других реальных источниках данных.

Протокол

В этом исследовании использовались общедоступные данные и не включали ни животных, ни людей. Поэтому этическое одобрение не требовалось.

Источник данных
В этом обзоре ретроспективных карт были использованы общедоступные отчеты AE из базы FAERS для проведения сравнительного анализа AE, связанных с вагинальным введением мизопростола и динпростона. Как глобальная система отчетности по AE, связанным с лекарствами, база данных FAERS служит важным ресурсом для регулирующих органов и исследователей в мониторинге и оценке безопасности лекарств в реальных условиях. Для этого анализа из FAERS были извлечены обширные данные о вагинально введённом мизопростоле и динопростоне, охватывающие период с первого квартала 2004 года по четвертый квартал 2023 года. Этот набор данных включал ключевую информацию, такую как демографические данные, данные по лекарственным препаратам, отчёты по AE, результаты пациентов и источники отчётов. Эти обширные данные способствовали тщательному исследованию АП, связанных с вагинальным введением мизопростола и динопростана, что способствовало детальной оценке безопасности этих препаратов. Все AE были закодированы согласно Медицинскому словаре для регуляторной деятельности (MedDRA, версия 26.1). Анализ извлечения, очистки и обнаружения сигналов проводились с помощью программного обеспечения R (версия 4.5.1).

Отчёты по AE и идентификация лекарств
Поскольку FAERS не стандартизирует названия лекарств, для идентификации записей, связанных с целевыми препаратами, использовались как бренды, так и дженериковые названия. В процессе анализа данных в публичной базе данных FDA проводился поиск по текстовым строкам с использованием как брендов, так и дженерических названий для выявления отчётов, связанных с двумя препаратами. Отчёты AE, явно помеченные как «мизопростол», «динопростон» или их соответствующие торговые названия, были выделены как основные подозреваемые случаи (см. Дополнительную таблицу 1 и Дополнительную таблицу 2 для конкретных названий лекарств, используемых в скрининге). Для идентификации записей о вагинальном введении отчёты проверялись с использованием информации о маршрутах введения, доступной в FAERS. В итоговом анализе были включены только отчёты, указывающие на вагинальное введение мизопростола или динопростана. Сообщения с отсутствующими, неизвестными или невагинальными путями введения были исключены.

Дополнительная таблица 1: Дженерические и торговые названия, используемые для идентификации сообщений, связанных с мизопростолом, в базе данных FAERS. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительная таблица 2: Дженерические и торговые названия, используемые для идентификации сообщений, связанных с динопростоном, в базе данных FAERS. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Извлечение данных
Для анализа данных из базы данных FAERS обработка осуществлялась в соответствии с рекомендованной FDA процедурой дедупликации. Изначально было извлечено 19 842 493 демографических записи (DEMO). После удаления 3 174 322 дублирующих записей было сохранено 16 668 171 уникальный документ. Кроме того, были извлечены 80 716 249 записей, связанных с лекарствами, и 48 387 071 запись о реакциях. Среди них отчеты AE, явно идентифицирующие динопростон как основной подозреваемый препарат (PS), составили 1 316, что соответствует 4 068 записям предпочтительного AE уровня (PT), связанных с AE, индуцированными динопростоном. Аналогично, AE отчётывает, явно идентифицируя мизопростол как PS, составлял 9 884, что соответствует 37 297 записям AE уровня PT, связанных с AE, вызванными мизопростолом. Эти цифры отражают первоначальную идентификацию специфического препарата перед дальнейшим ограничением по пути введения. Отчёты с отсутствующими идентификаторами случая, дублирующими записями или неполной информацией о лекарствах были исключены при очистке данных. Когда было выявлено несколько версий одного и того же случая, в соответствии с рекомендациями FDA сохранялась только самая свежая версия. После дальнейшего исключения случаев без определённого вагинального введения в итоговый статистический анализ были включены в общей сложности 3 925 АП, связанных с вагинально введённым мизопростолом, и 1 191 АП, связанный с вагинально введённым динопростоном. Подробные процедуры идентификации случаев, дедупликации, включения и исключения показаны на диаграммах рабочих процессов (рисунок 1 и рисунок 2).

Рисунок 1: Блок-схема выбора отчётов о AE, связанных с динопростоном, из базы данных FAERS. Схема потока, показывающая процесс идентификации, дедупликации и обнаружения сигналов для отчётов AE, связанных с динопростоном, от FAERS. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Рисунок 2: Блок-схема выбора отчётов по AE, связанных с мизопростолом, из базы данных FAERS. Схема потока, показывающая процесс идентификации, дедупликации и обнаружения сигналов для отчётов AE, связанных с мизопростолом, от FAERS. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Для облегчения воспроизводимости и возможности читателям проверить промежуточные выходы каждого шага ключевые контрольные точки также были приведены в Дополнительной таблице 3. К ним относились номера изначально извлеченных записей, записи, сохранившиеся после дедупликации, отчёты о первичных подозреваемых препаратах, записи по АЭ на уровне ПТ и итоговые отчёты о вагинальном введении, включённые в анализ (Дополнительная таблица 3).

Дополнительная таблица 3: Вычислительный рабочий процесс и промежуточные контрольные точки проверки для обработки данных FAERS и обнаружения сигналов. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Статистический анализ
В этом исследовании использовались различные методы обнаружения сигналов, основанные на базе данных FAERS, включая коэффициент вероятностей отчетности (ROR) и пропорциональное отношение отчетности (PRR), чтобы оценить силу ассоциации между AE в подвергшихся и невоздействованных популяциях. ROR и PRR были выбраны потому, что они являются одними из самых широко используемых методов анализа диспропорциональности в фармаконадзоре и продемонстрировали хорошую эффективность для обнаружения сигналов в базах данных спонтанных отчетов. Более высокие значения ROR и PRR указывают на более сильные сигналы диспропорциональности и более высокую частоту конкретного AE для целевого препарата. Положительный сигнал определялся как: (1) нижний 95% доверительный интервал ROR (ROR025) > 1 с как минимум тремя сообщениями; (2) PRR ≥ 2,^{χ 2} ≥ 4 и количество отчетов ≥ 3; (3) IC025 > 0; и (4) EBGM05 > 2. Формулы для вычисления ROR, PRR и EBGM следующие:

«a» обозначает количество сообщений по целевой препарату и целевому AE.
'b' обозначает количество сообщений о целевом препарате и нецелевых АП.
'c' обозначает количество сообщений по нецелевым препаратам и целевым AE.
'd' обозначает количество сообщений о нецелевых препаратах и нецелевых АП.

'O' обозначает наблюдаемую частоту сообщений о AE по данному препарату.
Ожидаемая частота 'E' на основе фоновых данных.

Результаты

Описательный анализ
Согласно данным FAERS с первого квартала 2004 года по четвертый квартал 2023 года, после дедупликации и исключения случаев без определённого вагинального введения было включено 1 567 отчётов AE, связанных с мизопростолом, и 388 отчётов по динопростону.

Временная тенденция, показанная на рисунке 3 , демонстрирует значительное фазоспецифическое колебание в отчетах AE по мизопростолу. В период с 2004 по 2007 год количество отчётов резко сократилось с 299 в год до 49 в год (снижение на 83,6%). В последующие 16 лет количество сообщений оставалось относительно низким — от 22 до 82 случаев в год. В отличие от этого, объем годового отчёта по динопростону оставался относительно стабильным, стабильно варьируясь от 8 до 36 случаев в год.

Рисунок 3: Тенденции в отчётах по AE по мизопростолу и динопростону с первого по четвертый квартал 2023 года. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

В таблице 1 представлены клинические характеристики пациентов, у которых возникли АПС после вагинального введения мизопростола или динпростона. Большинство AE для обоих препаратов были сосредоточены у женщин репродуктивного возраста: медианный возраст составлял 28 лет (межквартильный диапазон: 23-34) для случаев, связанных с мизопростолом, и 32 года (межквартильный диапазон: 27–35) для случаев, связанных с динопростолом. Что касается типа репортёра, то АП, связанные с мизопростолом, в основном сообщали другие медицинские работники (1 974 случая, 50,29%), тогда как АП, связанные с динопростоном, в основном сообщали фармацевты (335 случаев, 28,13%).

Среди случаев с чётко задокументированными клиническими исходами серьёзные исходы — включая госпитализацию, инвалидность, опасные для жизни события или смерть — наблюдались в 54,47% случаев динопростона и 69,64% случаев с мизопростолом. Госпитализация была самым часто сообщаемым серьёзным исходом, составляя 34,91% случаев, связанных с мизопростолом, и 23,96% случаев, связанных с динопростоном. Анализ исходов основывался на доступной клинической информации, зафиксированной в таблице FAERS OUTC. Отчёты без задокументированных результатов считались отсутствующими и исключались из расчетов, связанных с конкретными результатами. Пропорции результатов рассчитывались только на основе доступных данных. Поскольку один отчёт FAERS может включать несколько кодов исходов, указанные пропорции не отражают истинные показатели заболеваемости.

Анализ географического распространения показал, что AE, связанные с динопростоном, из неамериканских регионов в основном сосредоточены в Германии (9,06%), тогда как сообщения, связанные с мизопростолом, преимущественно были из Канады (24,62%). Эти результаты подчёркивают необходимость дальнейшего изучения географической гетерогенности сигналов фармаконадзора и возможного влияния предвзятости в отчётности на оценку безопасности. Эти географические закономерности следует интерпретировать с осторожностью, так как они могут отражать предвзятость в отчётности, различия в региональных практиках фармаконадзора и доступ к системам отчетности.

Таблица 1: Клинические характеристики пациентов с ПП после вагинального введения мизопростола и динопростона. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.

Анализ непропорциональности
В таблице 2 показаны СОК, связанные с динопростоном и мизопростолом. СОК с информационными компонентами (IC > 0) выявляют пять основных систем, обычно связанных с обоими препаратами: «Беременность, родовые и перинатальные состояния» (динопростон: 359 случаев; Мизопростол: 981 случай, «Травмы, отравления и процедурные осложнения» (206 случаев против 543), «Заболевания репродуктивной системы и молочной железы» (72 против 163 случаев), «Сосудистые расстройства» (47 против 401 случая) и «Нарушения крови и лимфатической системы» (38 против 138 случаев). Кроме того, динопростон конкретно связан с «сердечными расстройствами» (43 случая), а мизопростол проявляет уникальный сигнал для «врождённых, семейных и генетических заболеваний» (18 случаев).

Анализ силы сигнала следует интерпретировать как сигналы непропорциональности, а не как доказательства причинности. В SOCs, связанных с беременностью, динопростон имеет значительно более высокую силу сигнала по сравнению с мизопростолом (ROR = 68,93 против 53,74; PRR = 48,46 против 40,56; EBGM05 = 48,35 против 40,33), с хи-квадратом 16 752,45, что указывает на сильную ассоциацию. При нарушениях репродуктивной системы динопростон также поддерживает сигнал повышенного риска (ROR = 6,24 против 4,20, EBGM05 = 5,92 против 4,07). В частности, мизопростол проявляет более значимый сигнал при сосудистых заболеваниях (ROR = 5,19 против 1,87), а также немного более сильный сигнал при заболеваниях крови и лимфатической системы (ROR = 2,43 против 2,19). Значимые сигналы в других категориях SOC не обнаружены, что свидетельствует о различиях в закономерностях отчётов AE между препаратами, а не о подтверждённой органоспецифической токсичности. Особое внимание следует уделить сердечно-сосудистой токсичности динопростона и потенциальным рискам сосудистых осложнений при применении мизопростола.

Чтобы изучить различия в ПТ между двумя препаратами, отражающие их уникальные профили безопасности в клиническом применении, в таблице 3 показано, что мы ранжировали ПП по частоте для обоих препаратов и выбрали топ-15 ПП по 10 категориям СОЦ для дальнейшего анализа.

Для динопростона сигналы AE преимущественно были связаны с осложнениями беременности и родов, особенно с чрезмерной активностью матки, отслоением плаценты и кровоизлиянием. Например, отслоение плаценты показало сильный сигнал (ROR = 621,85, 95% CI = 430,68–897,88, EBGM05 = 589,80), что указывает на потенциальный риск преждевременного отделения плаценты при использовании динопростона, что требует дальнейшего изучения. Кроме того, разрыв матки (ROR = 476,03, 95% CI = 321,43–704,99, EBGM05 = 455,92) — серьёзное осложнение, вероятно, связанное с избыточным тахисистолом матки, вызванным динопростоном (ROR = 2774,51, EBGM05 = 2436,81). В частности, повышенный гипертонус матки (ROR = 4821,76, EBGM05 = 3843,10) и гиперстимуляция матки (ROR = 13760,22, EBGM05 = 8313,82) дополнительно подтверждают возможность чрезмерных сокращений. Кроме того, послеродовое кровотечение показало чрезвычайно высокий уровень сигнала (ROR = 826,54, 95% CI = 578,10–1181,75, EBGM05 = 775,70), что указывает на повышенный риск тяжёлого послеродового кровотечения. Динопростон также был связан с низким уровнем гемоглобина (ROR = 13,21, EBGM05 = 12,95), что указывает на возможные риски чрезмерной кровопотери или гематологических эффектов. Однако из-за ограничений базы данных FAERS эти результаты отражают ассоциации отчётности на основе непропорциональности, а не подтверждённые причинно-следственные связи между воздействием динопростонов и наблюдаемыми АП.

Для мизопростола сигналы AE были тесно связаны с событиями прерывания беременности и желудочно-кишечными побочными реакциями. Неполный аборт был одним из самых заметных АП, связанных с мизопростолом (ROR = 3274,53, 95% CI = 2943,17–3643,20, EBGM05 = 2020,57), что указывало на риск неполного удаления гестационного мешка во время прерывания беременности. Кроме того, сигнал продолжающейся беременности (ROR = 93,92, 95% CI = 81,59–108,12, EBGM05 = 87,92) демонстрирует непропорциональные закономерности сообщения, соответствующие как предполагаемому, так и вне инструкции использования. В частности, мизопростол продемонстрировал сильные сигналы для «использования продукта в неодобренных показаниях» (ROR = 6,43, EBGM05 = 6,32) и нестандартного использования (ROR = 3,92, EBGM05 = 3,79), что подчёркивало возможные нестандартные клинические применения, а не подтверждённые результаты безопасности.

Что касается АПГ желудочно-кишечного тракта, боль в животе, вызванная мизопростолом, показала значительную силу сигнала (ROR = 5,12, 95% CI = 4,14–6,34, EBGM05 = 5,03), возможно, связанную с её утеротоническим эффектом. Кроме того, препарат был связан с пирексией (ROR = 4,28, EBGM05 = 4,20) и ознобом (ROR = 5,22, EBGM05 = 5,17), что указывает на возможный системный воспалительный ответ. Кроме того, кровоизлияние (ROR = 64,08, EBGM05 = 58,33), вагинальное кровотечение (ROR = 8,41, EBGM05 = 8,32) и анемия (ROR = 9,26, EBGM05 = 9,02) указывают на то, что мизопростол может представлять определённую степень риска кровопотери.

В целом, анализ 3 925 мизопростола и 1 191 динопростона вагинально введения AE демонстрирует выраженные непропорциональности. Динопростон связан с более сильными сигналами по поводу осложнений беременности и родов, тогда как мизопростол демонстрирует более высокие сигналы для событий, связанных с прерыванием беременности и желудочно-кишечного тракта, а также при использовании вне инструкции. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что оба препарата имеют разные профили безопасности в реальных отчетных данных. Однако результаты следует интерпретировать с учётом ограничений, присущих системам спонтанной отчетности, включая занижение отчетности, предвзятость и региональные различия в практиках фармаконадзора. Данное исследование даёт полезные сведения для клиницистов о возможных паттернах АП, связанных с вагинально введённым мизопростолом и динопростоном. Однако выявленные сигналы безопасности следует интерпретировать как выводы, генерирующие гипотезы, а не как доказательства причинности или абсолютного риска. Поэтому будущие исследования должны интегрировать данные FAERS с проспективными реестрами, электронными медицинскими записями, крупномасштабными реальными наборами данных и многоцентровыми клиническими исследованиями для дальнейшей проверки этих сигналов и уточнения их клинической значимости.

Таблица 2: AE-сигналы на уровне SOC для динопростона и мизопростола. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.

Таблица 3: AE-сигналы на уровне ПТ для динопростона и мизопростола. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.

ДОСТУПНОСТЬ ДАННЫХ:
Данные для этого исследования были получены из Системы отчетности о неблагоприятных событиях FDA (FAERS). Все наборы данных FAERS доступны публично через сайт FDA Open Data (https://open.fda.gov/data/faers).

Обсуждение

В этом исследовании, основанном на анализе данных из базы данных FAERS, сравнивались профили AE мизопростола и динопстона при вводе вагинально . Результаты выявили значительные различия в ассоциации НЭ между двумя препаратами. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что мизопростол и динопростон обладают различными профилями AE, и помогают решить ограниченную доступность крупномасштабных реальных сравнительных данных о безопасности этих широко используемых агентов для созревания шейки матки. Однако наблюдаемые сигналы представляют собой ассоциации с отчетностью, а не подтверждённые причинно-следственные связи. Количество отчётов по AE по мизопростолу демонстрировало периодические колебания, тогда как годовые отчёты по динопростону оставались относительно стабильными. И мизопростол, и динопростон были связаны с осложнениями репродуктивной системы и перинатами, особенно в рамках SOC «Беременность, родовые и перинатальные заболевания». Динопростон проявил более сильную связь с тяжёлыми АП, такими как гиперреактивность матки, отслоение плаценты и кровоизлияние, тогда как мизопростол был более тесно связан с событиями, связанными с прерыванием беременности, и желудочно-кишечными побочными реакциями. Кроме того, сигналы о «нестандартном использовании и применении продукта в неодобренных показаниях» были заметно сильнее для мизопростола, что указывает на определённую степень нестандартного клинического применения. С методологической точки зрения эти результаты также подчёркивают важность строгой стандартизации названий лекарств, дедупликации, скрининга по пути введения и выявления первичных подозреваемых препаратов при использовании данных FAERS для сравнения профилей безопасности лекарств.

Существующие исследования показали, что мизопростол и динопростон широко применяются в акушерстве и гинекологии, главным образом для прерывания беременности, стимуляции родов и управления послеродовым кровоизлиянием¹⁹. Однако данные о безопасности этих препаратов в основном получены из рандомизированных контролируемых исследований и небольших клинических наблюдательных исследований, при этом систематический анализ крупномасштабных реальных данных остаётся относительно ограниченным. Международные исследования показывают, что мизопростол широко используется для медикаментозного аборта и прерывания беременности, тогда как динопростон в основном применяется для стимулирования^{родов 20,21}. Что касается AE, исследования показывают, что мизопростол преимущественно связан с рисками, связанными с прерыванием беременности, такими как неполный аборт, тогда как динопростон более тесно связан с осложнениями беременности, включая аномальные сокращения матки, отслоение плаценты и разрыв^{матки 4}. Результаты настоящего исследования в определённой степени подтверждают эти наблюдения.

Что касается определённых АП, динопростон проявил более сильную связь с тяжёлыми перинатальными осложнениями, такими как гиперстимуляция матки (ROR = 13 760,22), разрыв матки (ROR = 476,03) и отслоение плаценты (ROR = 621,85). Эти результаты совпадают с исследованием, которое показало, что динопростон может значительно увеличивать риск гиперстимуляции матки во время стимуляции родов, что приводит к тяжелым акушерским^{осложнениям 22}, что соответствует его фармакологической роли как мощного утеротоничного^{агента 23}. С фармакологической точки зрения более сильное действие динопростона можно объяснить его длительностью действия и устойчивым воздействием на^{матку 24}. Его свойства устойчивого высвобождения (поддержание выделения PGE2 в течение 24 часов) постоянно активируют рецепторы EP3 в гладкой мускулатуре матки, что потенциально приводит к чрезмерному тонусу матки и повышенному риску разрыва матки, отслойки плаценты и страдания плода²⁵. В этом исследовании также была выявлена значимая связь между динопростоном и фетальным дистрессом (ROR = 296,5), а также брадикардией плода (ROR = 544,05). Анализ показал, что по сравнению с окситоцином динопростон значительно сокращал продолжительность родов, но одновременно увеличивал частоту гиперстимуляции матки и фетального^{дисстресса 26}. Аналогично, систематический обзор и метаанализ показали, что тахисистола матки, вызванная динопростоном, может способствовать аномальному ритму сердечного ритма плода, включая брадикардию^{плода 27}. Поэтому в клинической практике тщательный мониторинг сокращений матки при использовании динопростона крайне важно, а дозировочные режимы следует корректировать в зависимости от состояния пациента, чтобы минимизировать риск тяжёлых осложнений. Тем не менее, эти результаты следует интерпретировать осторожно, поскольку сигналы несоразмерности от FAERS не устанавливают причинно-следственную связь и не количественно оценивают абсолютный риск. Кроме того, это исследование обнаружило значимую связь между динопростоном и послеродовым кровоизлиянием (ROR = 826,54). Хотя этот результат соответствует большинству предыдущих исследований, некоторые рандомизированные контролируемые исследования не фиксировали такого риска. Это расхождение может быть связано с периодом наблюдения в клинических исследованиях (обычно ограниченным 24 часами после родов), который может не учитывать события отложенного послеродового кровотечения (ППГ), тогда как данные FAERS охватывают более длительный период наблюдения. Примечательно, что динопростон проявлял немного более сильные сигналы, чем мизопростол, по отношению к гематологическим расстройствам, которые могут быть связаны с осложнениями, связанными с кровоизлиянием, такими как низкий уровень гемоглобина и послеродовое кровотечение.

В отличие от этого, АП, связанные с мизопростолом, более тесно связаны с прерыванием беременности и желудочно-кишечными побочными^{эффектами 28}. В этом исследовании было установлено, что мизопростол проявляет сильные сигналы при основных ППП, включая неполный аборт (ROR = 3 274,53), боль в животе (ROR = 5,12) и пирексию (ROR = 4,28), что указывает на потенциальный риск неполного изгнания эмбриона и системных воспалительных реакций во время прерывания беременности, что дополнительно подтверждает этот вывод. С фармакологической точки зрения эти эффекты могут быть связаны с его механизмом как аналога PGE1. Мизопростол действует, связываясь с рецепторами простагландина E (EP), что способствует сокращениям матки и созреванию шейки матки. Кроме того, активация рецепторов ЭП в желудочно-кишечном тракте может усиливать активность гладкой мышцы, способствуя распространённым желудочно-кишечным побочным реакциям, связанным с^{мизопростолом-29}. Кроме того, исследование показало, что по сравнению с динопростоном мизопростол демонстрирует более сильный сигнал при сосудистых расстройствах (ROR = 5,19 против 1,87), что соответствует предыдущим данным, предполагавшим, что мизопростол может увеличивать риск тромбоза и гипертонии³⁰. Кроме того, мизопростол показал сильные сигналы о «неофициальном использовании и применении продукта в неодобренных показаниях», что указывает на потенциально высокую долю внеофициальных применений в клинической практике. Вариации в показаниях, схемах дозировки и характеристиках пациентов, связанных с использованием вне этикетки, могли влиять на наблюдаемые закономерности сообщения. Поэтому усиление фармаконадзора необходимо для обеспечения рационального и регулируемого использования мизопростола.

Это исследование, основанное на масштабном анализе базы данных FAERS, выявило спектр AE и профиль безопасности мизопростола и динопростона при введении вагинально . Практическое преимущество такого рабочего процесса заключается в том, что он обеспечивает эффективный и масштабируемый подход к скринингу крупномасштабных реальных данных фармаконадзора, при этом сохраняя при этом применимость к другим препаратам или методам введения с соответствующими изменениями. Однако, будучи системой спонтанной отчетности, база данных FAERS имеет определённые ограничения. Во-первых, недооценчивание лёгких ПГ может привести к переоценке различий в тяжести, а FAERS также подвержен смещению отчетности, дублированию отчётов, неполной клинической информации и отсутствующим данным. Во-вторых, поскольку информация о знаменателях недоступна, истинная частота AE нельзя вычислить. В-третьих, отсутствие подробной информации о дозировке и воздействии затрудняет анализ дозы и реакции, а смещение показаний может влиять на интерпретацию. Кроме того, остаточное запутывание и смещение в отчётности остаются неизбежными, а анализ непропорциональности не может полностью учесть различия в характеристиках пациентов или клинических показаниях и способен лишь выявлять потенциальные сигналы безопасности, а не устанавливать причинно-следственные связи. Для смягчения этих ограничений мы применили рекомендованную FDA процедуру дедупликации, ограничили анализ отчетами, в которых целевой препарат был зарегистрирован как основной подозреваемый, стандартизировали AE с использованием MedDRA PT и применили несколько алгоритмов обнаружения сигналов для повышения надёжности результатов. Тем не менее, FAERS следует рассматривать как дополнительный инструмент генерации сигналов, а не как замену рандомизированным контролируемым исследованиям, электронным медицинским записям, базам данных заявлений или проспективным реестрам, которые лучше подходят для оценки заболеваемости, контроля замешательства и подтверждения причинных связей. Поэтому будущие исследования должны интегрировать электронные медицинские записи (EHR), реальные данные (RWD), проспективные реестры и проспективные клинические исследования, используя такие методы, как подбор баллов склонности, для контроля клинических смешивающихся факторов, выявления групп высокого риска и оптимизации персонализированных стратегий медикаментозного лечения для повышения безопасности препаратов, связанных с беременностью. Кроме того, сочетание многоцентровых наблюдательных исследований и рандомизированных контролируемых исследований обеспечит более комплексную оценку профилей безопасности мизопростола и динопростона, обеспечивая более сильную доказательственную поддержку для клинического принятия решений.

В заключение, хотя мизопростол и динопростон широко используются для созревания шейки матки и индукции родов, в базе данных FAERS они показали разные профили сигналов безопасности. Проблемы с безопасностью, связанные с динопростоном, в основном были связаны с перинатальной процедурой, особенно серьёзными осложнениями, связанными с беременностью, потенциально связанными с чрезмерной активностью матки, тогда как мизопростол показывал относительно более сильные сигналы для событий, связанных с прерыванием беременности, и желудочно-кишечных побочных реакций. Эти результаты свидетельствуют о том, что клиницисты должны внимательно контролировать активность матки, нарушения сердечного ритма плода, послеродовые кровоизлияния и другие серьёзные АП, связанные с беременностью, при использовании вагинальных простагландинов для созревания шейки матки и стимуляции родов. Выбор лекарств должен индивидуализироваться с учётом профилей риска матери и плода, клинических показаний и местных рекомендаций по практике. Однако, учитывая присущие ограничения спонтанных баз данных отчетности, выявленные сигналы фармаконадзора следует интерпретировать как генерирующие гипотезы, а не как причинно-следственные доказательства. Будущие исследования должны интегрировать данные FAERS с проспективными реестрами и масштабными реальными анализами для дальнейшей проверки этих сигналов, выявления групп высокого риска и оптимизации протоколов безопасности акушерских лекарств.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
FAERS набор данных (2004-2023)	U.S. FDA	www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-adverse-event-reporting-system-faers-database	Публичная база данных, используемая для извлечения отчетов об ПО для мизопростола и динопростон.
пакет faersR	N/A	www.bioconductor.org/packages/faers	пакет faersR, используемый для анализа непропорциональности на основе FAERS и байесовской детекции сигналов, включая показатели ROR, PRR, IC и EBGM
программное обеспечение R (версия 4.5.1)	R Foundation for Statistical Computing	RRID:SCR_001905	Среда статистических вычислений, используемая для всех анализов.