Степень усиления сигнала бляшки при МРТ высокого разрешения и рецидивирующие ишемические события при внутричерепном стенозе: ретроспективное когортное исследование

Краткое содержание

У 381 пациента с внутричерепным стенозом 30%–69%, получавшего медикаментозное лечение, более высокая степень накопления контраста бляшкой при магнитно-резонансной томографии высокого разрешения служила предиктором рецидивирующего ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки.

Аннотация

У пациентов с внутричерепным атеросклеротическим стенозом легкой и средней степени тяжести могут возникать повторные ишемические события, несмотря на стандартизированную медикаментозную терапию; одного лишь показателя степени стеноза недостаточно для стратификации рисков, поэтому необходимы визуализационные маркеры активности бляшки. Поскольку усиление сигнала от бляшки может отражать ее активность независимо от сужения просвета сосуда, мы предположили, что более высокая степень усиления будет предсказывать повторные ишемические события лучше, чем степень стеноза. В данном исследовании оценивалась связь между степенью усиления сигнала от бляшки при магнитно-резонансной томографии высокого разрешения (HR-MRI) и повторными ишемическими событиями, а также изучалась дополнительная прогностическая ценность этого показателя помимо степени стеноза. В ретроспективной когорте пациентов, получавших медикаментозное лечение, были включены лица в возрасте 18–85 лет с ишемическим инсультом или ТИА и соответствующим внутричерепным артериальным стенозом 30%–69%, которым в течение 14 дней с момента начала заболевания была проведена HR-MRI с контрастным усилением и назначена стандартизированная вторичная профилактика. Степень усиления сигнала относительно ножки гипофиза оценивалась в диапазоне 0–2 в режиме «слепого» анализа. Первичным конечным показателем были повторные ишемические события (инсульт или ТИА) в соответствующем сосудистом бассейне. Анализ времени до наступления события проводился с использованием левого усечения. Модели Каплана — Майера и Кокса были скорректированы с учетом степени стеноза, уровня LDL-C, возраста и интервала между исследованиями. Среди 381 пациента доля выбывших из-под наблюдения составила 4,72%. Рецидивы наблюдались у 52 (13,65%) пациентов; медианное время до события составило 171,84 дня. Выживаемость без рецидивов различалась в зависимости от степени усиления сигнала (log-rank P = 0,002). По сравнению со степенью 0, степень 2 была связана с более высоким риском рецидива (упрощенный скорректированный HR = 2,50, 95% CI 1,30–4,82; полностью скорректированный HR = 2,31, 95% CI 1,17–4,56). При увеличении степени на 1 единицу риск возрастал (полностью скорректированный HR = 1,33, 95% CI 1,07–1,65; trend P = 0,01); разница между степенью 1 и степенью 0 не была значимой. Для повторных инсультов степень 2 оставалась ассоциированной с более высоким риском (aHR = 2,63, 95% CI 1,03–6,69). Более высокая степень усиления сигнала от бляшки при HR-MRI независимо предсказывает повторные ишемические события при внутричерепном артериальном стенозе легкой и средней степени тяжести и обеспечивает дополнительную стратификацию риска помимо степени стеноза, подтверждая гипотезу исследования и позволяя выявлять пациентов, нуждающихся в усиленном наблюдении и достижении целевых показателей факторов риска.

Введение

Ишемический инсульт остается одной из основных причин смерти и инвалидности¹, при этом внутричерепной атеросклеротический стеноз чаще встречается у представителей азиатских популяций и является важным механизмом развития и рецидива ишемического инсульта². Стандартизированная антиагрегантная и статиновая терапия могут снизить риск рецидива³, однако в клинической практике у пациентов с стенозом легкой и средней степени тяжести все равно могут возникать повторные события в соответствующем сосудистом бассейне; такие пациенты обычно не имеют показаний к реваскуляризации⁴. Стратегии лечения в основном опираются на медикаментозную терапию и контроль факторов риска, в связи с чем необходимы более ранние и точные инструменты стратификации риска. Традиционная оценка степени стеноза на основе визуализации просвета сосуда фокусируется на структурной нагрузке и не может отразить биологическую нестабильность, такую как воспалительная активность внутри бляшки, неоваскуляризация интимы и нарушение эндотелиального барьера; именно эти процессы ближе к триггерным звеньям рецидива, таким как артерио-артериальная эмболия и декомпенсация локальной перфузии⁵. МРТ-визуализация стенок сосудов высокого разрешения позволяет оценивать фенотип внутричерепной бляшки in vivo, а контрастное усиление бляшки связано с воспалением и уязвимым фенотипом⁶. Предыдущие исследования в основном были сосредоточены на дифференциации симптоматических случаев или популяциях с тяжелым стенозом; по-прежнему не хватает прямых доказательств прогностической значимости контрастного усиления для рецидива при стенозе легкой и средней степени тяжести на фоне единообразного медикаментозного лечения. В то же время неоднородные стандарты оценки усиления и временная погрешность, вызванная различиями в моментах проведения обследования, также ограничивают обобщаемость выводов⁷. Исходя из этого, используя дизайн с когортой пациентов, получающих медикаментозное лечение, мы включили пациентов с соответствующим внутричерепным артериальным стенозом легкой и средней степени тяжести, которым в ранний период после начала заболевания была проведена МРТ высокого разрешения, применили воспроизводимую трехбалльную систему оценки усиления бляшки, изучили связь между степенью усиления и повторными ишемическими событиями в соответствующем сосудистом бассейне в ходе последующего наблюдения, а также контролировали влияние степени стеноза и ключевых клинических факторов в рамках анализа времени до наступления события. Целью данного исследования было выяснить, может ли оценка степени усиления предоставить дополнительную информацию о риске помимо степени тяжести стеноза, а также представить данные визуализации для выявления лиц высокого риска и последующего наблюдения пациентов с внутричерепным атеросклерозом легкой и средней степени тяжести. Мы выдвинули гипотезу, что у пациентов с внутричерепным атеросклеротическим стенозом легкой и средней степени тяжести, находящихся на медикаментозном лечении, более высокая степень усиления бляшки при магнитно-резонансной томографии высокого разрешения будет связана с повышенным риском повторных ишемических событий в соответствующем сосудистом бассейне независимо от степени тяжести стеноза и ключевых клинических факторов.

Протокол

Данное ретроспективное исследование с участием людей проводилось в соответствии с институциональными правилами и было одобрено Комитетом по этике больницы традиционной китайской медицины города Цюйчжоу (регистрационный номер: 2023-08-233). Требование о получении письменного информированного согласия было отменено. Все включенные случаи были деидентифицированы перед проведением статистического анализа.

Дизайн исследования

Данное исследование представляло собой одноцентровое ретроспективное когортное исследование пациентов, получавших медикаментозную терапию. Пациенты, подходящие по критериям и посещавшие неврологическое отделение нашей больницы в период с 1 января 2022 года по 31 июля 2024 года, последовательно включались в исследование ретроспективно; наблюдение завершилось 31 августа 2025 года (дата фиксации данных). Базой исследования стало неврологическое отделение данной больницы. Основным фактором воздействия была трехступенчатая классификация контрастного усиления бляшек при HR-MRI (степень 0/1/2), а первичным конечным показателем — рецидивирующие ишемические события в соответствующем сосудистом бассейне. Общий дизайн исследования и аналитический рабочий процесс обобщены на Рисунке 1 и были реализованы в соответствии со следующими заранее определенными этапами: поиск в информационной системе больницы записей о визитах по поводу ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение временного окна исследования и проверка в системе PACS наличия выполненных исследований стенок сосудов головного мозга методом HR-MRI и сканирования с контрастным усилением; формирование когорты исследования в соответствии с критериями включения и исключения, определение ответственного сосуда и измерение степени стеноза; использование даты начала индексированного события (или даты первого визита/сортировки, в зависимости от того, что произошло раньше) в качестве базовой временной точки для извлечения клинических данных, лабораторных показателей и информации о примененных препаратах; выполнение интерпретации снимков HR-MRI и определения степени контрастного усиления в течение 14 дней после индексированного события; подтверждение конечных событий в соответствии с заранее установленными временными точками наблюдения и построение данных о времени до наступления события; проведение статистического анализа согласно заранее определенному статистическому плану.

Участники исследования

Участниками исследования были пациенты, обратившиеся в нашу больницу в течение периода исследования, у которых развился ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака и которым была проведена внутричерепная HR-MRI визуализация стенок сосудов. Когорта была сформирована путем последовательного скрининга и включения подходящих пациентов в течение периода исследования, а окончательный размер выборки определялся количеством подходящих случаев. Для обеспечения стабильности многофакторной регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса количество ковариат было задано заранее с учетом принципа EPV ≥ 10⁸; фактическое значение EPV приведено в результатах.

Критерии включения: возраст 18–85 лет; клиническое событие — ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака с локализацией в пределах одной соответствующей территории внутричерепной артерии; степень стеноза соответствующей внутричерепной артерии составляла 30%–69%; МРТ стенок сосудов с высоким разрешением (HR-MRI) и сканирование с контрастным усилением были выполнены в течение 14 дней после индексного события; на исходном этапе была начата стандартизированная медикаментозная терапия вторичной профилактики, включающая как антиагрегантную, так и статинотерапию; данные о степени стеноза, степени контрастного усиления, результатах последующего наблюдения и времени последнего визита были полными и доступными.

Критерии исключения включают: наличие доказанного неатеросклеротического механизма ишемических событий, включая подтвержденный диагноз кардиоэмболического инсульта, подтвержденный диагноз васкулита и подтвержденный по данным визуализации диагноз расслоения артерии; предшествующее интервенционное лечение или хирургическая реваскуляризация соответствующей артерии; нечитабельность изображений HR-MRI, определяемая как невозможность идентификации внутренней и внешней границ стенки сосуда или сбой регистрации до и после введения контраста, приводящий к невозможности оценки накопления контрастного вещества; невозможность определения соответствующего сосуда; отсутствие ключевых переменных, включая степень стеноза, оценку степени накопления контраста, информацию о конечных событиях или время последнего контрольного обследования.

Определение ответственного сосуда проводилось по единым правилам: если при диффузионно-взвешенной МРТ (DWI) в острой фазе выявлялся очаг острого ишемического поражения в пределах одной сосудистой территории, ответственная сосудистая территория определялась на основании соответствия между анатомическим распределением ишемического поражения и территориями внутричерепных артерий, а стенотический сегмент в пределах этой территории определялся как ответственный сосуд. В случаях, когда данные DWI были отрицательными, но соответствовало определение транзиторной ишемической атаки, ответственная сосудистая территория определялась согласно анатомической локализации неврологического дефицита и распределению сосудистых территорий, а стенотический сегмент в пределах соответствующей территории определялся как ответственный сосуд. При наличии множественных стенозов в пределах одной территории в качестве ответственного стенотического сегмента выбирался участок, который наилучшим образом соответствовал клинической локализации и имел наиболее выраженный стеноз.

Степень выраженности стеноза рассчитывали методом WASID⁹. Степень стеноза (%) = [1 − (диаметр просвета в месте самого узкого стеноза/диаметр нормального проксимального просвета)] × 100%. Стеноз легкой степени был определен как 30%–49%, а стеноз средней степени — как 50%–69%. Степень стеноза регистрировали как непрерывную переменную; также была сохранена переменная стратификации «легкая/средняя степень» для описательной статистики и корректировки модели.

Клинические данные и определения переменных

Исходные клинические данные и определения переменных были единообразно извлечены на начальном этапе и применены согласно единому стандарту. Демографическими переменными были возраст и пол. Переменные факторов риска регистрировались как бинарные переменные: гипертензия определялась как установленный ранее диагноз гипертензии или прием антигипертензивных препаратов на начальном этапе; сахарный диабет определялся как установленный ранее диагноз сахарного диабета или прием препаратов, снижающих уровень глюкозы, на начальном этапе; курение определялось как статус курящего на начальном этапе, при этом критерием было непрерывное курение в течение последних 30 d. Исходные лабораторные показатели обязательно включали уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C). Временное окно для LDL-C определялось как результат последнего теста на липиды натощак в течение 48 h после индексного события, с единым измерением в mmol/L; пациенты, у которых результат LDL-C отсутствовал в течение 48 h после индексного события, отмечались как имеющие пропущенные данные. Переменные фона медикаментозного лечения использовались только для корректировки искажающих факторов и единообразно регистрировались на основе исходного режима назначения препаратов. Антиагрегантная терапия была разделена на монотерапию антиагрегантами (SAPT) и двойную антиагрегантную терапию (DAPT): SAPT определялась как монотерапия аспирином в дозе 100 mg/day или монотерапия клопидогрелом в дозе 75 mg/day; DAPT определялась как комбинация аспирина 100 mg/day с клопидогрелом 75 mg/day. Интенсивность терапии статинами была разделена на высокую и невысокую: высокая интенсивность определялась как прием аторвастатина в дозе 40–80 mg/day или розувастатина в дозе 20 mg/day; невысокая интенсивность определялась как режимы приема статинов, не соответствующие вышеуказанным порогам дозировки.

Проведение МРТ высокого разрешения и оценка изображений

Всем пациентам была проведена высокоразрешающая МРТ (HR-MRI) стенок внутричерепных сосудов, оценка которой выполнялась в соответствии с единым рабочим процессом¹⁰. Протокол сканирования и основные последовательности: использовалась МРТ-система 3.0T с комбинированной 32-канальной катушкой для головы и шеи; последовательности сканирования обязательно включали 3D TOF-MRA, 3D T1-взвешенную визуализацию стенок сосудов (до контрастирования) и 3D T1-взвешенную визуализацию стенок сосудов (после контрастирования). В качестве контрастного вещества применяли гадопентетат димеглумина в дозе 0.1 mmol/kg при скорости введения 2.0 mL/s; время начала сканирования стенок сосудов после контрастирования было зафиксировано через 5 min после завершения инъекции. Для реконструкции изображений использовались изотропные воксели размером 0.6 mm, область сканирования охватывала Вильезиев круг и сегменты, относящиеся к ответственной артерии. Контроль качества изображений: критериями контроля качества были четкие слои стенок сосудов, идентифицируемые внутренние и внешние границы стенок сосудов, а также согласованная регистрация до и после контрастирования; если какой-либо критерий не соблюдался, изображения признавались нечитаемыми и обрабатывались в соответствии с критериями исключения. Идентификация бляшек и сопоставление с ответственной артерией: бляшка определялась как фокальное или эксцентрическое утолщение стенки ответственной артерии; уровень оценки бляшки фиксировался на уровне, соответствующем самому узкому месту стеноза ответственной артерии, и распространялся на 2 уровня проксимально и 2 уровня дистально для подтверждения непрерывности бляшки; диапазон оценки бляшки ограничивался сегментом ответственного сосуда. Градация контрастного усиления бляшек: усиление оценивалось по трехбалльной шкале (Grade 0/1/2). Определение проводилось путем сравнения T1-изображений стенок сосудов после контрастирования с T1-изображениями стенок сосудов до контрастирования, при этом в качестве эталонной структуры использовали интенсивность усиления ножки гипофиза. Grade 0 определялся как интенсивность усиления бляшки ≤ интенсивности стенки внутричерепной артерии без бляшек в других участках у того же пациента и ниже интенсивности ножки гипофиза; Grade 1 определялся как интенсивность усиления бляшки > интенсивности стенки внутричерепной артерии без бляшек в других участках у того же пациента, но ниже интенсивности ножки гипофиза; Grade 2 определялся как интенсивность усиления бляшки, большая или равная интенсивности ножки гипофиза¹¹. Градация усиления записывалась как порядковая категориальная переменная на основе окончательной степени. Процесс интерпретации изображений и оценка согласованности: чтение снимков независимо проводилось двумя рентгенологами, имеющими опыт визуализации стенок сосудов; интерпретаторы не были осведомлены о клинических исходах и данных последующего наблюдения; два специалиста независимо определяли степень усиления, и при расхождении оценок окончательный результат определялся третьим, более опытным врачом; для оценки согласованности использовался взвешенный коэффициент каппа, значение каппа и его 95% CI были представлены в разделе Результаты.

Показатели наблюдения и критерии оценки

Определение временных точек и частоты сбора данных

В данном исследовании использовался режим сбора данных, включающий однократное определение исходного уровня и многократные последующие подтверждения. Исходной временной точкой считалась дата начала индексированного события (или дата первого визита/сортировки, в зависимости от того, что наступило раньше). Последующее наблюдение проводилось в фиксированные моменты времени: Т1 определялся как 90 ± 15 дней после исходной точки; Т2 — как 180 ± 15 дней после исходной точки; Т3 — как 365 ± 30 дней после исходной точки. Метод последующего наблюдения был зафиксирован как проверка записей амбулаторного наблюдения и телефонное подтверждение. Условиями прекращения наблюдения являлись: наступление события основного исхода, завершение наблюдения в точке Т3 или достижение даты окончания исследования. Потерей для последующего наблюдения считалась невозможность получить информацию об исходе в двух последовательных фиксированных точках проверки при отсутствии амбулаторных записей.

Временные интервалы и критерии оценки для каждого показателя

Степень выраженности бляшек оценивали в день проведения HR-MRI, выполненного в течение 14 дней после индексного события, и фиксировали в качестве базовой переменной воздействия. Степень стеноза соответствующей артерии измеряли в день проведения HR-MRI/TOF-MRA и фиксировали в качестве базовой переменной визуализации. Данные о возрасте, поле и факторах риска (гипертензия, сахарный диабет, курение) собирались один раз на исходном этапе на основании медицинских записей при поступлении и данных о предыдущих диагнозах/приеме лекарственных препаратов. Уровень LDL-C определяли в течение 48 ч после индексного события на основании результатов теста на липиды в режиме натощак из лабораторной системы. Режим приема антиагрегантов и интенсивность терапии статинами фиксировали один раз на исходном этапе.

Первичным конечным показателем были рецидивирующие ишемические события в соответствующем сосудистом бассейне, при этом временное окно сбора данных охватывало период от исходного уровня до завершения последующего наблюдения. Информация о событиях оценивалась в фиксированные моменты времени T1, T2 и T3, а события, потребовавшие экстренной помощи или госпитализации, произошедшие между двумя проверками, проверялись дополнительно. Ишемический инсульт определялся как новые очаговые неврологические дефициты, сохраняющиеся более 24 h и подтвержденные МРТ или КТ головного мозга, демонстрирующими новый ишемический инфаркт, соответствующий симптоматике. Транзиторная ишемическая атака определялась как очаговые неврологические дефициты, сохраняющиеся не более 24 h, при которых МРТ (предпочтительно DWI) или КТ головного мозга не выявили признаков острого инфаркта, соответствующего симптоматике¹². Правила определения рецидива в соответствующем сосудистом бассейне были установлены следующим образом: события рецидива должны соответствовать исходной зоне поражения артерии; для инсульта определение основывалось на соответствии распределения зоны нового инфаркта сосудистому бассейну; для транзиторной ишемической атаки определение основывалось на соответствии локализации симптомов сосудистому бассейну. Дата события фиксировалась как наиболее ранняя из дат проведения лучевой диагностики или даты сортировки при экстренной помощи или госпитализации; переменная времени до события определялась как количество дней от исходного уровня до даты события. Для пациентов без рецидивов временем цензурирования считалась дата завершения T3 или последняя доступная дата последующего наблюдения. Интервал (d) от индексного события до завершения HR-MRI также регистрировался для корректировки многофакторной модели.

Статистический анализ

Учитывая, что данные о воздействии были получены в день проведения HR-MRI, при анализе времени до наступления события использовалось левостороннее усечение: в качестве начала временной шкалы использовалась дата индексного события, а время включения в группу риска определялось датой завершения HR-MRI¹³. Рецидивы, возникшие до завершения HR-MRI, не включались в анализ. Для непрерывных переменных нормальность распределения оценивали с помощью теста Шапиро–Уилка, а однородность дисперсии — с помощью теста Левена; непрерывные переменные, соответствующие критериям нормальности и однородности дисперсии, описывались как среднее ± SD, в противном случае — как медиана (межквартильный размах); категориальные переменные описывались как n и процент. Исходные характеристики сравнивали по степени усиления контрастирования (Grade 0/1/2). Для непрерывных переменных, соответствующих критериям нормальности и однородности дисперсии, использовали однофакторный дисперсионный анализ; в остальных случаях — критерий Краскела-Уоллиса. Категориальные переменные сравнивали с помощью критерия хи-квадрат.

Для анализа времени до наступления события метод Каплана–Мейера использовался для построения кривых безрецидивной выживаемости, а логарифмический ранговый критерий (log-rank test) — для сравнения различий в частоте рецидивов между группами с разной степенью контрастирования. Для основного анализа ассоциаций использовалась модель пропорциональных рисков Кокса с определением отношения рисков (HR) и 95% CI. В связи с ограниченным количеством событий основного исхода в основном анализе была предварительно определена упрощенная модель поправки: с учетом степени стеноза, уровня LDL-C, интервала от индексного события до HR-MRI и возраста (степень контрастирования была включена в модель как порядковая переменная). В качестве анализа чувствительности на этой основе была использована полностью скорректированная модель, дополнительно включающая пол, гипертензию, сахарный диабет, курение, режим антиагрегантной терапии и интенсивность приема статинов. Принимая Grade 0 за контрольную группу, были рассчитаны HR для Grade 1 и Grade 2; при тестировании тренда степень контрастирования рассматривалась как порядковая переменная. Предположение о пропорциональности рисков оценивалось с помощью теста остатков Шёнфельда.

Анализ чувствительности был заранее определен как повторение вышеупомянутого регрессионного анализа Кокса с использованием только рецидивирующего ишемического инсульта в качестве конечной точки для проверки стабильности выводов при более строгом определении исхода. Обработка пропущенных данных: пациенты с отсутствующими данными о факторе воздействия (степень усиления), информации о конечном событии или времени последнего последующего наблюдения были исключены; пропущенные значения других ковариат обрабатывались методом множественной импутации для основного анализа, а анализ полных случаев использовался в качестве анализа чувствительности. Статистические тесты были двусторонними, уровень значимости был установлен на уровне P < 0,05. В качестве статистического программного обеспечения использовался R.

Результаты

Участники исследования и скрининг когорты

Всего было получено 1879 записей об инсультах/ТИА (транзиторных ишемических атаках), и 548 пациентов прошли HR-MRI в течение 14 дней после индексного события. Пациенты, которые не прошли HR-MRI в течение этого 14-дневного окна, не были допущены к анализу времени до наступления события на основе воздействия. После исключения случаев с неатеросклеротическими механизмами, недопустимым диапазоном стеноза, неясным ответственным сосудом, предшествующей реваскуляризацией, нечитаемыми изображениями и отсутствием ключевых данных в соответствии с заранее определенными критериями, в анализ были включены 381 пациент, составившие окончательную когорту (Рисунок 2). Категории исключения и процесс формирования когорты обобщены на Рисунке 2.

Исходные клинические данные и оценка с помощью МРТ высокого разрешения

При сравнении базовых характеристик в зависимости от степени контрастирования было обнаружено, что уровни LDL-C, частота стеноза, стратификация стеноза и интервал до проведения HR-MRI значимо различались (P < 0.001 или P = 0.006), в то время как различия по другим переменным были статистически не значимыми (Таблица 1). Исходная схема антиагрегационной терапии и интенсивность приема статинов значимо не различались между группами с разной степенью контрастирования и были оставлены в качестве ковариат в полностью скорректированной модели. Оценка согласованности определения степени контрастирования показала хорошее соответствие, что отражено в значениях наблюдаемого согласия и взвешенного коэффициента Каппа, приведенных в Таблице 2. Репрезентативные аннотированные примеры контрастирования бляшек 0-й, 1-й и 2-й степеней представлены на Дополнительной фигуре 1.

Последующая проверка и определение конечного события

Последующее наблюдение проводилось в соответствии с заранее определенными временными окнами T1/T2/T3 путем проверки статуса исходов по амбулаторным записям и телефонным опросам; количество выбывших из наблюдения было незначительным. В ходе наблюдения регистрировался первичный исход, определялось соответствие ответственному сосудистому бассейну, устанавливались даты событий и время цензурирования, а также формировались данные о времени до наступления события (Таблица 3). Ответственными стенозированными сегментами были: средняя мозговая артерия у 166 пациентов (43,6%), внутричерепная часть внутренней сонной артерии у 68 (17,8%), базилярная артерия у 67 (17,6%), позвоночная артерия у 55 (14,4%), а также задняя мозговая артерия, передняя мозговая артерия или другие сегменты у 25 (6,6%). Частота рецидивов в зависимости от сегмента варьировала от 11,4% до 19,4%, при этом числовые показатели были выше в группах базилярной и позвоночной артерий. Поскольку количество событий в отдельных сосудистых подгруппах было ограниченным, данные сравнения интерпретировались описательно (Дополнительная таблица 1).

Пропущенные данные и множественная импутация

Пропуски данных ограничивались показателями текущего курения, LDL-C и интенсивности приема статинов, при этом доля пропусков составила 0,52% (2/381), 2,62% (10/381) и 0,26% (1/381) соответственно. По другим ковариатам, включенным в анализ, пропуски отсутствовали. Согласно заранее определенному плану, в основном анализе пропущенные значения ковариат были восполнены методом импутации, а для оценки робастности результатов в качестве анализа чувствительности был проведен анализ полных случаев (Таблица 4).

Анализ безрецидивной выживаемости

Абсолютные показатели частоты рецидивов, стратифицированные по степени стеноза и степени контрастного усиления бляшки, приведены в Дополнительной таблице 2. Среди пациентов со стенозом 30%–49% частота рецидивов составила 8,2%, 8,5% и 18,5% для усиления 0-й, 1-й и 2-й степени соответственно. Среди пациентов со стенозом 50%–69% соответствующие показатели частоты рецидивов составили 12,3%, 13,4% и 26,2%. Усиление 2-й степени демонстрировало самую высокую абсолютную частоту рецидивов в обеих стратах стеноза. Кривые безрецидивной выживаемости для различных степеней усиления имели тенденцию к расхождению, при этом риск рецидива был выше в группе с выраженным усилением. Межгрупповые различия оценивали методом Каплана — Майера и сравнивали с помощью логарифмического рангового критерия (log-rank test); результаты указали на значимое общее различие (P = 0.002) (Рисунок 3). Эти данные легли в основу последующего регрессионного анализа Кокса, в котором степень стеноза была включена в качестве корректирующей переменной.

Регрессионный анализ Кокса для основного конечного показателя

При левостороннем усечении степень выраженности усиления продемонстрировала возрастающую связь с риском рецидива. Поскольку количество рецидивов было ограниченным, в качестве основной была использована упрощенная скорректированная модель Кокса. Упрощенная скорректированная модель Кокса (с поправкой на степень стеноза, LDL-C, интервал от индексного события до HR-MRI и возраст) показала, что 2-я степень по-прежнему была связана с более высоким риском рецидива, а тест на тенденцию для степени оказался значимым (критерий Вальда, P = 0,010); результаты полностью скорректированной модели были сопоставимы и интерпретировались как подтверждающие данные анализа чувствительности (Таблица 5).

Анализ чувствительности и диагностика модели

В упрощенной первичной модели для 2-й степени (Grade 2) наблюдался повышенный риск рецидива по сравнению с 0-й степенью (Grade 0) (HR = 2,50, 95% ДИ 1,30–4,82). Полностью скорректированная модель дала согласованную оценку (aHR = 2,31, 95% ДИ 1,17–4,56). P = 0,016) и была интерпретирована как подтверждающая чувствительность анализа ввиду ограниченного количества рецидивирующих событий. Анализ чувствительности только по рецидивирующим ишемическим инсультам показал согласованные результаты (aHR = 2,63, 95% ДИ 1,03–6,69, P = 0,043); различие для 1-й степени было недостоверным (P = 0,329/0,491) (Рисунок 4). Тест на допущение пропорциональности рисков не выявил нарушений; число событий на переменную (EPV) в полностью скорректированной модели было низким, и результаты интерпретировались только как анализ чувствительности (Таблица 6).

В совокупности эти результаты подтверждают гипотезу исследования о том, что более высокая степень усиления бляшки при МРТ высокого разрешения (HR-MRI) связана с более высоким риском повторных ишемических событий после поправки на степень стеноза и ключевые клинические факторы. Наиболее четкое разделение рисков наблюдалось при степени усиления 2, тогда как степень 1 существенно не отличалась от степени 0. Поскольку степень стеноза была включена в модели Кокса, наблюдаемая связь подтверждает дополнительную ценность оценки усиления бляшки помимо степени тяжести просветного стеноза. Согласованное направление результатов упрощенной основной модели, полностью скорректированной модели чувствительности и анализа чувствительности только по инсультам подтверждает, что оценка усиления бляшки является дополнительным визуализационным маркером для стратификации риска при легком и умеренном внутричерепном стенозе.

ДОСТУПНОСТЬ ДАННЫХ:

Обезличенные необработанные данные, легшие в основу этого исследования, представлены в качестве дополнительных материалов. Идентифицирующая информация о пациентах отсутствует.

Рисунок 1: Общий дизайн исследования и аналитический рабочий процесс. На схеме представлены этапы формирования когорты, исходная клиническая и сосудистая оценка, магнитно-резонансная томография высокого разрешения с контрастным усилением в течение 14 дней после индексаного события, слепое определение степени усиления бляшки, проверка исходов через 90 ± 15, 180 ± 15 и 365 ± 30 дней, а также анализ выживаемости с левым усечением с использованием регрессии Кокса и анализ чувствительности. HR-MRI — магнитно-резонансная томография высокого разрешения; TIA — транзиторная ишемическая атака; LDL-C — холестерин липопротеинов низкой плотности; WASID — Warfarin–Aspirin Symptomatic Intracranial Disease. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 2: Блок-схема скрининга когорты и включения участников исследования. Всего было извлечено 1 879 записей о случаях инсульта/ТИА, из которых 548 пациентов прошли внутричерепную магнитно-резонансную томографию высокого разрешения (HR-MRI) в течение 14 дней после индексного события. После исключения случаев с неатеросклеротическими механизмами, недопустимым диапазоном стеноза, неясным ответственным сосудом, предшествующей реваскуляризацией, нечитаемыми изображениями и отсутствием ключевых данных, в окончательный анализ было включено 381 пациент. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 3: Кривые безрецидивной выживаемости в отношении ишемических событий у пациентов с различными степенями усиления бляшек при HR-MRI. Использовалась оценка Каплана–Майера с левым усечением, для межгруппового сравнения применялся лог-ранговый критерий; указаны 95% ДИ и количество пациентов в группе риска. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть этот рисунок в большем размере.

Рисунок 4: Форест-график степени усиления бляшки и риска рецидива. На основании моделей Кокса с левым усечением показаны отношения рисков и 95% ДИ для степени 1/2 по сравнению со степенью 0; в анализе чувствительности в качестве исхода использовался рецидивирующий ишемический инсульт. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Переменная		Степень 0 (n = 118)	Степень 1 (n = 143)	2-я степень (n = 120)	Статистика	Значение p
Возраст (лет)		62.01 ± 7.28	62.71 ± 7.60	62.95 ± 7.28	F = 0,521	0.594
Пол (мужской)		70(59.3%)	97(67.8%)	86(71.7%)	χ² = 4.273	0.118
Гипертония		82(69.5%)	103(72.0%)	91(75.8%)	χ² = 1.218	0.544
Сахарный диабет		33(28.0%)	44(30.8%)	40(33.3%)	χ² = 0.806	0.668
Курение в настоящее время		28(23.7%)	45(31.5%)	46(38.3%)	χ² = 5.914	0.052
ХС-ЛПНП (ммоль/л)		2.11 ± 0.25	2.24 ± 0.27	2.34 ± 0.30	F = 21,081	<0.001
Отсутствуют данные по ХС-ЛПНП		3(2.5%)	4(2.8%)	3(2.5%)	Fisher	1.000
Схема антиагрегационной терапии: ОАТ (одиночная антиагрегантная терапия)		68(57.6%)	72(50.3%)	51(42.5%)	χ² = 5.450	0.066
Схема антиагрегационной терапии: двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ)		50(42.4%)	71(49.7%)	69(57.5%)	χ² = 5.450	0.066
Интенсивность терапии статинами: высокая интенсивность		64(54.2%)	82(57.3%)	79(65.8%)	χ² = 3.586	0.166
Интенсивность терапии статинами: низкая или умеренная интенсивность		54(45.8%)	61(42.7%)	41(34.2%)	χ² = 3.586	0.166
Ответственный круговорот: передний круговорот		92(78.0%)	113(79.0%)	95(79.2%)	χ² = 0.062	0.969
Ответственный круг кровообращения: задний круг кровообращения		26(22.0%)	30(21.0%)	25(20.8%)	χ² = 0.062	0.969
Степень стеноза (%) (WASID)		49.99 ± 4.33	51.97 ± 4.44	53.93 ± 4.71	F = 22,869	<0.001
Стратификация стеноза: 30–49%		63(53.4%)	53(37.1%)	31(25.8%)	χ² = 19.289	<0.001
Стратификация стеноза: 50–69%		55(46.6%)	90(62.9%)	89(74.2%)	χ² = 19.289	<0.001
Интервал от индексного события до МРТ высокого разрешения (дн)		7.82 ± 1.07	7.86 ± 1.10	7.46 ± 1.07	F = 5,171	0.006

Таблица 1: Исходные характеристики, сгруппированные по степени усиления бляшки на HR-MRI. Для непрерывных переменных использовался однофакторный дисперсионный анализ; для категориальных переменных — критерий χ²; для параметра «LDL-C отсутствует» из-за малого количества наблюдений использовался точный критерий Фишера. Непрерывные переменные представлены как среднее значение ± SD.

Индикатор	Значение
Количество совпадающих случаев между двумя исследователями	308(80.84%)
Количество случаев расхождения между двумя исследователями	73(19.16%)
Несогласованные случаи, разрешенные третьим читателем	73(19.16%)
Наблюдаемый коэффициент согласованности Po	80.84%
Взвешенный коэффициент каппа κПожалуйста, предоставьте текст для перевода. Вы отправили только одну букву («w»), что недостаточно для начала работы. Я готов перевести ваш научно-образовательный контент, следуя всем указанным инструкциям.	0.79
κв SE	0.03
κс 95% ДИ	0.73-0.85

Таблица 2: Согласованность интерпретации изображений и принятия окончательного решения. Два специалиста независимо оценивали изображения, не имея информации о результатах; расхождения в оценках разрешались третьим, более опытным врачом. Представлены показатели наблюдаемого согласия (Po), взвешенного коэффициента Каппа (κw), стандартная ошибка (SE) и 95% доверительный интервал (CI).

Индикатор	Значение
Последующая реализация
T1 (90±15-й день после исходного уровня)	378(99.21%)
T2 (180±15-й день после исходного уровня)	371(97.38%)
T3 (365±30-е сутки после исходного уровня)	361(94.75%)
Выбывание пациентов из исследования (loss to follow-up)	18(4.72%)
Продолжительность последующего наблюдения (дн)	364.87(347.92,377.11)
События исхода и цензурирование
Первичные конечные точки (рецидивирующий инсульт или ТИА)	52(13.65%)
из которых: рецидивирующий ишемический инсульт	31(8.14%)
из них: рецидивирующая ТИА	21(5.51%)
Соответствие зоне кровоснабжения соответствующего сосуда: «Да»	48(92.31%)
Время до наступления события среди случаев с наступившим событием (d)	171.84(97.13,270.69)
Цензурирование: завершенный T3 без рецидива	309(81.10%)
Цензурирование: последний доступный визит наблюдения без рецидива	20(5.25%)

Таблица 3: Сводные данные по реализации последующего наблюдения и определению событий исхода. Термин «верифицируемый» для T1/T2/T3 означает получение информации о статусе исхода в соответствующем временном окне, включая пациентов, у которых исходы уже наступили. Потеря для последующего наблюдения определялась как невозможность верифицировать статус исхода в двух последовательных временных точках при отсутствии амбулаторных записей; такие случаи цензурировались по дате последнего доступного наблюдения. Последняя группа цензурирования включала 20 пациентов, в том числе 18 пациентов, потерянных для наблюдения. Категориальные данные представлены как n (%), непрерывные данные — как медиана (межквартильный размах).

Переменная	Отсутствующие n(%)	Метод множественной импутации
Текущее курение	2(0.52%)	Логистический
ХС-ЛПНП (ммоль/л)	10(2.62%)	ПММ
Интенсивность терапии статинами (высокая и невысокая)	1(0.26%)	Логистическая

Таблица 4: Параметры пропусков ковариат и множественной импутации. В данной таблице перечислены только те ковариаты, в которых имеются пропущенные значения. Пропущенные ковариаты обрабатывались с помощью метода множественной импутации путем цепочечных уравнений (MICE) с количеством импутаций m = 21. Для непрерывных переменных использовалось предиктивное сопоставление средних (PMM), а для бинарных переменных — импутация на основе логистической регрессии. Оценки по импутированным наборам данных объединялись согласно правилам Рубина. Модель импутации включала степень выраженности улучшения, индикатор события и время последующего наблюдения; ковариаты без пропущенных значений включались в модель импутации только в качестве предикторов.

Переменная		Одновариантный ОР (95% ДИ)	Вальд z	Значение p	Упрощенный скорректированный ОР (95% ДИ) (основной анализ)	Полностью скорректированный ОР (95% ДИ)	Вальд z	p-значение
Степень контрастирования: 1-я степень против 0-й степени		1.55(0.77–3.11)	1.231	0.218	1.46(0.72–2.96)	1.42(0.70–2.86)	0.977	0.329
Степень контрастирования: степень 2 против степени 0		2.87(1.48–5.61)	3.102	0.002	2.50(1.30–4.82)	2.31(1.17–4.56)	2.413	0.016
Степень усиления (порядковая переменная, на каждые 1 единицу увеличения)		1.47(1.22–1.76)	4.121	<0.001	1.39(1.15–1.68)	1.33(1.07–1.65)	2.581	0.010
Частота стеноза (на каждые 1% увеличения)		1.04(1.02–1.06)	3.997	<0.001	1.03(1.01–1.05)	1.03(1.01–1.05)	2.983	0.003
Возраст (на каждый год увеличения)		1.01(0.99–1.03)	0.985	0.325	1.01(0.99–1.03)	1.01(0.98–1.03)	0.784	0.433
Пол (мужской или женский)		1.22(0.74–2.01)	0.78	0.435	1.13(0.66–1.93)	1.10(0.63–1.93)	0.334	0.739
Гипертензия (да или нет)		1.18(0.67–2.07)	0.575	0.565	1.17(0.67–2.05)	1.16(0.65–2.09)	0.498	0.618
Диабет (да или нет)		1.29(0.78–2.13)	0.994	0.32	1.26(0.76–2.07)	1.21(0.71–2.06)	0.701	0.483
Текущее курение (да против нет)		1.43(0.88–2.33)	1.44	0.15	1.36(0.84–2.21)	1.31(0.78–2.20)	1.021	0.307
Режим антиагрегантной терапии (ДАТ против ОАТ)		0.79(0.49–1.26)	–0.978	0.328	Н/Д	0.83(0.50–1.37)	–0.725	0.469
Интенсивность терапии статинами (высокая интенсивность в сравнении с низкой/умеренной интенсивностью)		0.74(0.46–1.18)	–1.253	0.21	Н/Д	0.78(0.47–1.30)	–0.957	0.338
ХС-ЛПНП (на каждые 1 ммоль/л увеличения)		1.58(1.21–2.06)	3.37	<0.001	Н/Д	1.41(1.03–1.93)	2.145	0.032
Интервал от индексного события до МРТ высокого разрешения (на каждый прирост в 1 сут.)		0.95(0.87–1.05)	–1.069	0.285	Нет данных	0.96(0.88–1.05)	–0.906	0.365

Таблица 5: Результаты регрессии Кокса с левым усечением для первичного исхода. В модели Кокса использовалось левое усечение, при этом вхождение в группу риска определялось датой завершения HR-MRI; значения P получены с помощью двусторонних тестов Уолда. Упрощенная первичная модель была скорректирована с учетом степени стеноза, уровня LDL-C, возраста и интервала от индексного события до HR-MRI. Полностью скорректированная модель дополнительно учитывала пол, гипертензию, диабет, курение, режим приема антиагрегантов и интенсивность терапии статинами и интерпретировалась как подтверждающий анализ чувствительности. Результаты «Grade 1/2 против 0» относятся к категориальной модели; «на каждую единицу увеличения степени» — к модели с порядковой переменной.

Модель		События/k(EPV)	глобальный остаток Шёнфилда χ²(df)	Значение p (p-value)	Шенфельд: степень усиления χ²(df)	Значение p
Основной многофакторный регрессионный анализ Кокса (с левым усечением)		52/12(4.33)	8.742(12)	0.725	1.604(2)	0.448
Анализ чувствительности с использованием многофакторной модели Кокса (только для рецидивирующего ишемического инсульта; с учетом левого усечения)		31/12(2.58)	10.316(12)	0.588	1.138(2)	0.566

Таблица 6: Результаты диагностики и адекватности модели. EPV = события/k, где k обозначает количество параметров модели. Тест остатков Шенфельда использовался для оценки допущения о пропорциональности рисков; значения χ²(df) и P приведены для глобального теста и основного члена воздействия (общая степень усиления).

Дополнительный рисунок 1: Репрезентативные примеры степеней усиления бляшки при магнитно-резонансной томографии высокого разрешения. Репрезентативные изображения стенок сосудов с контрастным усилением демонстрируют усиление бляшки степени 0, степени 1 и степени 2. Степень 0 указывает на отсутствие усиления или усиление, не превышающее интенсивность стенки внутричерепной артерии без бляшки; степень 1 указывает на усиление, превышающее интенсивность стенки артерии без бляшки, но меньшее, чем интенсивность ножки гипофиза; степень 2 указывает на усиление, равное или превышающее интенсивность ножки гипофиза. Стрелки указывают на соответствующую бляшку.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительная таблица 1: Распределение ответственных стенотических сегментов и сегмент-специфических рецидивирующих ишемических событий. Ответственный стенотический сегмент определяли в соответствии с сосудистой территорией исходного ишемического события. Другие сегменты включали заднюю мозговую артерию, переднюю мозговую артерию и менее часто встречающиеся ответственные сегменты внутричерепных артерий. Частота сегмент-специфических рецидивов оценивали описательно из-за ограниченного количества событий. TIA — транзиторная ишемическая атака.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительная таблица 2: Абсолютные показатели частоты рецидивов, стратифицированные по степени выраженности стеноза и степени накопления контраста бляшкой. Абсолютные показатели частоты рецидивов рассчитывались как отношение количества рецидивирующих ишемических событий к общему числу пациентов в каждой страте по сочетанию стеноза и накопления контраста. Легкий стеноз определялся как 30%–49%, умеренный стеноз — как 50%–69%.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Обсуждение

В контексте стеноза внутричерепных артерий легкой и средней степени тяжести при применении стандартизированной медикаментозной терапии вторичной профилактики степень усиления бляшки по-прежнему позволяла стабильно определять риск повторных ишемических событий в ходе последующего наблюдения. Этот результат подтверждает гипотезу исследования о том, что более высокая степень усиления бляшки предоставляет информацию о риске рецидива, выходящую за рамки степени тяжести стеноза просвета. После включения в модель таких факторов, как степень стеноза, уровень липидов, возраст и интервал между визуализирующими исследованиями, направление связи между усилением и рецидивом осталось неизменным и демонстрировало градиентную тенденцию, при этом усиление высокой степени давало более четкий сигнал о риске¹⁴. Различия в усилении не были полностью объяснены степенью стеноза, что указывает на недостаточность геометрических изменений просвета для обобщения механизмов рецидива; биологическая активность в стенке бляшки находится ближе к звенью, запускающему событие¹⁵. Сигнал усиления может отражать повышенную проницаемость бляшки и захват контрастного вещества¹⁶, что свидетельствует о более активных биологических процессах в стенке бляшки. Эти изменения могут способствовать экспрессии тканевого фактора и адгезии тромбоцитов, повышая вероятность образования фокальных тромбов и артерия-артериальной эмболии¹⁷. Таким образом, рецидив в соответствующем сосудистом бассейне может произойти даже при сохранении стеноза на умеренном уровне. Усиление средней степени не обеспечило столь же четкого разделения рисков, что позволяет предположить наличие у усиления порогового признака или ограниченную дискриминационную способность градации при легком начальном воспалительном бремени. В предыдущих исследованиях визуализации стенок сосудов усиление в основном рассматривалось как маркер активности симптоматической бляшки и связывалось с недавно произошедшими событиями¹⁸, однако результаты не вполне согласуются в когортах с разным спектром стенозов и разными временными точками обследования¹⁹. Исследования, оценивающие риск повторного инсульта, также предполагали, что усиление бляшки или коэффициент усиления могут быть связаны с последующими ишемическими событиями, хотя различия во времени сканирования, степени стеноза и атрибуции исходов ограничивают прямое сравнение когорт. Данная когорта была сосредоточена на стенозах легкой и средней степени, а время воздействия учитывалось с помощью анализа выживаемости с левосторонним усечением, что помогает определить прогностическое значение градации усиления для наиболее распространенной клинической группы «серой зоны». Такая стратификация позволяет предположить, что пациенты с высокой степенью усиления могут нуждаться в более тщательном наблюдении и терапии по достижению целевых показателей, что является клинически реализуемым подходом.

Добавочная ценность оценки степени контрастирования также проявляется при объяснении гетерогенности рецидивов у пациентов с стенозом легкой и средней степени. В исходных характеристиках более высокая степень контрастирования изменялась в том же направлении, что и уровень липидов и степень стеноза, что предполагает совместное участие липидного обмена и структурной нагрузки в активации бляшки; однако при многофакторном анализе контрастирование по-прежнему позволяло дифференцировать риск, указывая на то, что интрамуральная воспалительная микросреда и стабильность поверхности бляшки не определяются полностью скоростью стенозирования. На стадии стеноза легкой и средней степени часто наблюдаются положительное ремоделирование и коллатеральная компенсация²⁰, а доля просвета имеет ограниченную способность отражать целостность фиброзной покрышки, дисбаланс эндотелиальной дисфункции и локальную активацию коагуляции. Контрастирование в большей степени является визуализационным суррогатным индикатором этих проксимальных механизмов. Сохраняющаяся связь между уровнем липидов и рецидивом позволяет предположить, что остаточный риск может проявляться через липид-зависимые воспалительные пути в виде усиленного контрастирования и трансформироваться в эмболический риск, что приводит к событиям у некоторых пациентов, несмотря на исходное назначение антиагрегантной и статиновой терапии. Отсутствие четкого независимого сигнала для исходных схем медикаментозного лечения следует интерпретировать с осторожностью. Это может отражать единообразие исходных назначений, трудности в количественной оценке долгосрочной приверженности лечению, изменения интенсивности терапии в ходе последующего наблюдения или недостаточную статистическую мощность из-за ограниченного количества событий, а не указывать на отсутствие влияния антиагрегантной или статиновой терапии на рецидив. Предыдущие исследования рецидивов при стенозе легкой и средней степени показывают, что стратификация, основанная исключительно на степени тяжести стеноза, имеет тенденцию к недооценке лиц с высоким риском²¹. Фенотипы визуализации стенок сосудов могут дополнить информацию о просвете, и результаты данной когорты подтверждают использование оценки степени контрастирования в качестве одной из основных основ для клинического взаимодействия и стратегий последующего наблюдения. Степень стеноза оставалась связанной с риском, что указывает на сосуществование структурной нагрузки и активности бляшки; при стенозе средней степени рецидив с большей вероятностью связан с механизмом микроэмболии. Исходы, приписываемые соответствующей сосудистой территории, могут лучше отражать ценность контрастирования и способствовать стратифицированному ведению пациентов.

Трансляционная применимость зависит от воспроизводимости измерения интенсивности контрастирования и надежности цепочки логических выводов. Степень контрастирования определялась с использованием единой структуры-референса. Была выбрана полуколичественная трехбалльная система, основанная на сравнении с ножкой гипофиза, поскольку она может применяться непосредственно в рутинном клиническом HR-MRI без дополнительной постобработки и согласуется с ранее описанными качественными или полуколичественными классификациями контрастирования. Двойной анализ проводился вслепую относительно исходов; воспроизводимость обеспечивалась путем оценки согласованности, что позволило снизить влияние субъективных различий на оценку риска²². Наблюдение проводилось в заранее определенные временные интервалы, а определение исхода основывалось на соответствии пораженной сосудистой территории, что обеспечило более прямую связь между контрастированием как ответным фенотипом бляшки и последующим рецидивом, а также позволило избежать размывания этой связи за счет смешивания событий с разными механизмами. Аналитически в качестве временной шкалы использовалось индексное событие и применялось левостороннее усечение, что позволило совместить время включения в группу риска с временем получения снимков и снизить временную систематическую ошибку, вызванную рецидивом до завершения визуализации. Тест на допущение пропорциональности рисков не выявил явных нарушений. Пропущенные ковариаты обрабатывались методом множественной импутации и дополнялись анализом чувствительности для полных случаев. При более строгом определении рецидивирующего ишемического инсульта направление выводов оставалось неизменным, что подтверждает стабильность связи между степенью контрастирования и истинным ишемическим рецидивом. Предыдущие исследования визуализации стенок сосудов существенно различались по протоколам визуализации, критериям контрастирования и определениям конечных точек визуализации, что ограничивало возможность сравнения когорт²³. Использование стандартизированной оценки в сочетании со строгой стратегией анализа времени до наступления события помогает применять определение степени контрастирования для выявления лиц высокого риска, планирования интенсивности последующего наблюдения и информирования о рисках пациентов с выраженностью стеноза от легкой до умеренной, способствуя переходу от оценки просвета сосуда к оценке интрамурального фенотипа. Если ошибка оценки носит преимущественно недифференцированный характер, она обычно смещает истинный эффект в сторону нулевого значения, и в таком случае способность выраженного контрастирования все равно разделять группы риска становится более убедительной. Использование ножки гипофиза в качестве референса позволяет снизить систематическую ошибку, вызванную индивидуальными различиями в контрастировании, и облегчает повторное использование метода на разных сканерах и при различных условиях последовательностей²⁴. Количественное соотношение интенсивности сигнала может дополнительно повысить объективность и воспроизводимость, особенно в многоцентровых исследованиях. Однако данная ретроспективная когорта не была проспективно оптимизирована для количественного измерения контрастирования, и количественные соотношения могут зависеть от размещения области интереса, параметров последовательности, чувствительности катушки и нормализации сигнала. Будущие исследования должны сочетать полуколичественную оценку с количественным коэффициентом контрастирования, толщиной стенки, индексом ремоделирования и анализом компонентов бляшки.

Ограничения исследования в основном связаны с ретроспективным дизайном одноцентровой когорты и ограниченным количеством событий; также могут сохраняться систематическая ошибка отбора и неучтенные смешивающие факторы. Поскольку исследование было обсервационным и ретроспективным, полученные результаты следует интерпретировать как ассоциации, а не как причинно-следственные связи. Одноцентровой характер исследования может ограничить обобщаемость результатов, особенно для неазиатских популяций, в которых распространенность, сосудистое распределение и биологические характеристики внутричерепного атеросклероза могут отличаться. В исследование были включены только пациенты, прошедшие HR-MRI в течение 14 дней после индексного события, что могло привести к систематической ошибке отбора из-за исключения пациентов с очень легкими симптомами, которым не проводилась визуализация стенок сосудов, и пациентов в тяжелом состоянии, которые не смогли пройти МРТ. Недостаточное соотношение количества ковариат и количества событий ограничило возможность проведения более сложного стратифицированного и интеракционного анализа, в связи с чем некоторые скорректированные результаты следует рассматривать скорее как вспомогательные данные анализа чувствительности. Полностью скорректированная модель Кокса включала несколько ковариат относительно числа рецидивов и, следовательно, может быть подвержена переобучению; в качестве основной использовалась упрощенная скорректированная модель, в то время как полностью скорректированная модель интерпретировалась как поддерживающий анализ чувствительности. Степень усиления была полуколичественной и не сочеталась с динамическими количественными параметрами, ремоделированием толщины стенки или более точными фенотипами, такими как компоненты бляшки; механистическая интерпретация по-прежнему основывалась главным образом на косвенных выводах. Визуализация в основном проводилась в ранней острой фазе, и отсутствовала повторная визуализация в ходе последующего наблюдения для проверки согласованности между изменениями усиления и изменениями риска. Переменные медикаментозной терапии основывались преимущественно на исходных назначениях; систематический учет приверженности к антиагрегантной терапии, коррекции или прекращения приема статинов и достижения целевого уровня LDL-C в ходе наблюдения не проводился, что могло повлиять на взаимосвязь между факторами медикаментозной терапии и рецидивами.

У пациентов с внутричерепным стенозом артерий легкой и средней степени тяжести, получающих стандартную медикаментозную терапию вторичной профилактики, степень усиления бляшки по данным HR-MRI демонстрировала стабильную взаимосвязь с риском повторных ишемических событий в ходе последующего наблюдения. Высокая степень усиления указывала на более выраженную тенденцию к рецидивам, и эта связь оставалась значимой после поправки на степень стеноза и общие клинические факторы риска. Воспалительная активность стенки сосуда и изменения микрососудов интимы, отражаемые степенью усиления, могут служить визуализационным суррогатным показателем нестабильности бляшки и склонности к эмболии, что объясняет возможный механизм рецидивов на стадии стеноза легкой и средней степени. Данная система градации воспроизводима и применима на практике; она может обеспечить дополнительную стратификацию риска сверх оценки просвета сосуда для популяций с внутричерепным атеросклерозом легкой и средней степени, помогая выявить лиц высокого риска, которые могут нуждаться в более интенсивном наблюдении и более активном контроле факторов риска для достижения целевых показателей. Для подтверждения прогностической эффективности и уточнения ценности данной методики в алгоритмах принятия клинических решений необходимы будущие многоцентровые проспективные исследования в сочетании с количественным анализом усиления и более комплексными показателями фенотипа бляшек.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
МРТ-система 3.0T	Siemens Healthineers	https://www.siemens-healthineers.com/en-ca/magnetic-resonance-imaging/3t-mri-scanner/magnetom-skyra	МРТ-система MAGNETOM Skyra 3T; высокоразрешающая магнитно-резонансная томография (МРТ) стенок внутричерепных сосудов
32-канальная комбинированная катушка для головы и шеи	Siemens Healthineers	https://medicine.tulane.edu/centers-institutes/taic/facilities	32-канальная катушка для головы/шеи (конфигурация, совместимая с Skyra); сбор сигнала для высокоразрешающей визуализации стенок внутричерепных сосудов
Набор одноразовых шприцев для МР-инжектора	Bayer / MEDRAD	SSQK 65/115vs; https://www.radiology.bayer.com/it/products/medrad-spectris-solaris	Комплект шприцев Qwik-Fit; введение контрастного вещества и физиологического раствора при МР-сканировании
Гадопентетат димеглумина для инъекций	Bayer AG	https://www.bayer.com/sites/default/files/magnevist-smpc-may-2016.pdf	Magnevist 0.5 mmol/mL (469 mg/mL); контрастное усиление при визуализации стенок сосудов в дозе 0.1 mmol/kg
МР-совместимый автоматический инъектор	Bayer	https://www.radiology.bayer.com/products/medrad-spectris-solaris	Система инъекций MEDRAD Spectris Solaris EP MR; автоматическое введение контрастного вещества со скоростью 2.0 mL/s во время МРТ с контрастным усилением
Система архивации и передачи изображений (PACS)	Zhejiang Laida Information Technology Co., Ltd.	https://www.qzszyy.com/home/info/15410?type=003	Система PACS; поиск изображений, верификация изображений и проверка данных последующего наблюдения
Статистическое программное обеспечение R	R Foundation for Statistical Computing	R version 4.3.0, RRID:SCR_001905 https://cran.r-project.org/bin/windows/base/old/4.3.0/	Статистический анализ