В данном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивалась эффективность 12-недельной монотерапии отваром Вэйшэнь (Weishen Decoction) у 72 пожилых людей с остеопорозом и дефицитом ян почек. Оцениваемые показатели включали ответ на терапию согласно синдромам традиционной китайской медицины, выраженность боли в пояснице, минеральную плотность костной ткани, маркеры костного обмена и безопасность. Полученные результаты служат предварительным обоснованием для проведения дальнейших, более масштабных и долгосрочных подтверждающих клинических исследований.
Исследовательская статья
Безопасность и эффективность отвара Вэйшэнь при остеопорозе и дефиците ян почек у пожилых пациентов: рандомизированное исследование
В этой статье
Краткое содержание
Аннотация
В данном исследовании был описан протокол, а также оценены безопасность и предварительная эффективность монотерапии отваром Вэйшэнь (Weishen Decoction). В это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование были включены 72 подходящих пациента (в возрасте 60–80 лет), которые были распределены в соотношении 1:1 для получения гранул отвара Вэйшэнь или плацебо в течение 12 недель. Прием каких-либо стандартных препаратов для лечения остеопороза (включая кальций или витамин D) не допускался. Первичным конечным показателем была общая частота эффективности, основанная на снижении оценки синдрома по традиционной китайской медицине (ТКМ) (снижение ≥30% по визуально-аналоговой шкале (VAS) боли в спине, минеральная плотность костной ткани (BMD) в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости, а также сывороточные маркеры костного метаболизма: N-концевой пропептид проколлагена I типа (PINP), С-концевой телопептид коллагена I типа (β-CTX), остеокальцин (OC)). Безопасность оценивали с помощью лабораторных тестов и мониторинга нежелательных явлений. Все 72 пациента завершили исследование. Первичный конечный показатель, определенный протоколом, показал более высокую общую частоту эффективности при применении отвара Вэйшэнь по сравнению с плацебо (66,7% против 41,7%; P < 0,05). Результаты эксплораторного анализа BMD выявили межгрупповую разницу в изменении BMD шейки бедренной кости (P < 0,05), тогда как изменения BMD в поясничном отделе позвоночника существенно не различались. С учетом 12-недельной продолжительности лечения данные результаты BMD являются предварительными и служат для формирования гипотез. Серьезных нежелательных явлений ни в одной из групп зафиксировано не было. Результаты этого исследования демонстрируют, что 12-недельный курс монотерапии отваром Вэйшэнь является осуществимым и безопасным для данной группы пациентов. Наблюдаемые улучшения симптомов ТКМ и снижение боли, наряду с многообещающими изменениями BMD шейки бедренной кости, обосновывают необходимость дальнейших долгосрочных подтверждающих исследований.
Введение
Остеопороз представляет собой системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы, ухудшением микроархитектоники кости и повышенной хрупкостью костей. Остеопоротические переломы существенно повышают уровень инвалидности и смертности среди пожилых людей1,2,3. В связи с интенсивным старением населения планеты остеопороз стал серьезной проблемой общественного здравоохранения4. В Китае распространенность остеопороза среди лиц в возрасте 60 лет и старше достигает 32%, что создает значительное и растущее клиническое и социально-экономическое бремя.
В настоящее время основные стратегии лечения старческого остеопороза (SOP) в современной медицине включают прием препаратов кальция и витамина D, использование антирезорбтивных средств (таких как бисфосфонаты, моноклональные антитела к RANKL) и анаболических агентов5,6. Хотя эта терапия позволяет эффективно увеличить минеральную плотность костной ткани (BMD) и снизить риск переломов, ее длительное применение по-прежнему сопряжено с многочисленными трудностями. Например, бисфосфонаты могут привести к остеонекрозу челюсти или атипичным переломам бедренной кости7, в то время как применение таких препаратов, как терипаратид и деносумаб, ограничено высокой стоимостью и риском быстрой потери костной массы после прекращения терапии8. Таким образом, поиск более безопасных, экономичных и подходящих альтернативных или дополнительных методов длительного лечения имеет большое клиническое значение.
В традиционной медицине остеопороз часто классифицируют как "увядание костей" (Gu Wei) или "иссушение костей" (Gu Ku). В трактате «Су Вэнь · Вэй Лунь» сказано: "Почки управляют костями и костным мозгом... Когда ци почек перегрета, поясничный отдел позвоночника не может быть выпрямлен, кости иссыхают, а костный мозг убывает, что приводит к увяданию костей," что определяет дефицит почек как основной патогенез9. Почки хранят эссенцию, управляют костями и вырабатывают костный мозг. Согревающие и стимулирующие функции первичного ян в почках являются фундаментальными для крепости костей и сбалансированного метаболизма. Дефицит ян почек приводит к недостаточности эссенции и крови, плохому питанию костного мозга, в результате чего кости становятся недостаточно напитанными, ослабевают и становятся хрупкими. Клинические проявления часто включают холодную боль в поясничном отделе позвоночника, ломоту и слабость, непереносимость холода и холод в конечностях10. Таким образом, согревание и тонизирование ян почек стало важным принципом в ТКМ для профилактики и лечения остеопороза, вызванного дефицитом ян почек11.
Отвар Вэйшэнь (также известный как пилюли Вэйшэнь) происходит из трактата Лю Вансу «Suwen Bingji Qiyi Bao Ming Ji» эпохи династии Цзинь и изначально предназначался для лечения "нарушений функций печени и почек, затрагивающих селезенку, плохого переваривания пищи и болей в пояснице, препятствующих подъему11." В формуле используются кора эукоммии (Du Zhong) и плоды псоралеи (Bu Gu Zhi) в качестве основных («монарших») трав для согревания почек, укрепления ян, а также укрепления сухожилий и костей; семена повилики (Tu Si Zi), пажитника (Hu Lu Ba) и корень киатулы (Chuan Niu Xi) в качестве вспомогательных («министров») трав для восполнения печени и почек и выведения ветра и сырости; при поддержке корня сапошниковii (Fang Feng), корневища диоскореи (Bi Xie), плодов ярутки (Bai Ji Li) и коры корицы (Rou Gui) для выведения ветра и сырости, оздоровления нижнего цзяо, успокоения печени, подавления ян, а также согревания и раскрытия каналов. В совокупности считается, что эти травы синергически согревают и тонизируют ян почек и восполняют эссенцию для укрепления костей. Предварительные эксперименты на животных показали, что отвар Вэйшэнь может улучшать костный метаболизм и стимулировать костеобразование путем модуляции сигнальных путей, включая TGF-β/Smad2 и MAPK12. Однако в клинической практике эта формула чаще всего используется в сочетании с западными лекарственными средствами. Не хватает высококачественных, строго спланированных клинических исследований, которые подтвердили бы его эффективность и безопасность в качестве монотерапии при старческом остеопорозе, вызванном дефицитом ян почек.
Чтобы уточнить место монотерапии отваром Вэйшэнь (Weishen Decoction) в системе лечения, в данной работе проводится ее сравнение с основными методами клинического вмешательства. Традиционная фармакотерапия включает главным образом бисфосфонаты, деносумаб и терипаратид, которые могут применяться с добавлением или без него препаратов кальция и витамина D. Эти схемы лечения позволяют эффективно снизить риск переломов и обеспечивают надежную долгосрочную эффективность, однако они имеют существенные недостатки. Они могут вызывать тяжелые нежелательные реакции, такие как остеонекроз челюсти и атипичные переломы бедренной кости, а также характеризуются высокой стоимостью и плохой переносимостью у некоторых пожилых пациентов. Кроме того, после прекращения приема деносумаба часто наблюдается стремительная потеря костной массы. Хотя прием только кальция и витамина D является безопасным и доступным, он оказывает ограниченное влияние на профилактику переломов у пожилых людей с адекватным уровнем витамина D5,6. Такая терапия является лишь вспомогательной, а не патогенетической.
Другим распространенным подходом является комбинированная терапия с использованием китайских травяных сборов и стандартной фармакотерапии, что помогает облегчить клинические симптомы и снизить дозировку западных препаратов. Тем не менее, такие схемы дополнительного лечения осложняются влиянием фоновой терапии, что делает невозможным определение независимого терапевтического эффекта растительных лекарственных средств. Кроме того, в большинстве соответствующих исследований отсутствует строгое ослепление, плацебо-контроль и стандартизированные критерии дифференциации синдромов ТКМ. По этой причине истинная эффективность тонизирующих почки травяных сборов, включая отвар Вэйшэнь (Weishen Decoction), при их применении в качестве монотерапии остается неясной. Таким образом, существует острая клиническая необходимость проверить, могут ли стандартизированные китайские травяные сборы служить эффективными методами монотерапии, предлагая альтернативу пациентам, которые предпочитают исключительно лечение методами ТКМ или имеют противопоказания к применению традиционных западных лекарственных средств.
В данном исследовании используется плацебо-контролируемый дизайн монотерапии без приема добавок кальция и витамина D по следующим причинам. Во-первых, это позволяет провести объективную оценку самостоятельной эффективности отвара Вэйшэнь (Weishen Decoction), исключив влияние сопутствующей терапии как смешивающего фактора. Во-вторых, на данный момент отсутствуют высококачественные клинические исследования, подтверждающие независимый эффект отвара Вэйшэнь в данной популяции пациентов, и плацебо-контролируемый дизайн позволяет получить наиболее достоверные доказательства. В-третьих, учитывая 12-недельный период вмешательства и тщательный мониторинг на протяжении всего исследования, отказ от приема кальция и витамина D был признан этически приемлемым в соответствии с критериями отбора пациентов и процедурами мониторинга данного исследования. Этот дизайн направлен на поиск ответа на ключевой клинический вопрос: может ли монотерапия отваром Вэйшэнь улучшить клинические симптомы, интенсивность боли, показатели костного метаболизма и минеральную плотность костной ткани у пожилых пациентов с сенильным остеопорозом по типу дефицита ян почек?
Данное исследование направлено на восполнение имеющегося пробела в научных данных. Насколько нам известно, это первое клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности отвара Вэйшэнь (Weishen Decoction) при применении в качестве монотерапии (без стандартных противоостеопоротических препаратов) при старческом остеопорозе с паттерном дефицита ян почек. Полученные результаты предоставят предварительные доказательства для обоснования точного клинического применения данной формулы и послужат основой для планирования последующих подтверждающих клинических исследований.
Протокол
Данное исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Исследование было одобрено Комитетом по этике Центральной больницы города Сюйчжоу (номер одобрения XZXY-LK-20230320-037). Испытание было зарегистрировано в Национальной системе регистрации медицинских исследований (№ MR-32-23-014328).
Дизайн исследования
Это было проспективное одноцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, предназначенное для оценки клинической эффективности и безопасности монотерапии отваром Вэйшэнь при старческом остеопорозе, вызванном дефицитом ян почек.
Набор и включение участников
Участники были набраны в амбулаторном отделении отделения ортопедии и традиционной китайской медицины (TCM) Центральной больницы города Сюйчжоу в период с апреля 2023 по сентябрь 2024 года. Координатор исследования ежедневно проверял электронные медицинские карты пациентов в возрасте 60–80 лет с диагностическими кодами остеопороза (M80–M81) и такими симптомами, как боли в спине, ломота, а также слабость в области поясницы и коленей. Затем с потенциально подходящими пациентами связывались по телефону, используя стандартный сценарий, в котором разъяснялись цель исследования, его 12-недельный двойной слепой плацебо-контролируемый дизайн, отсутствие фонового приема добавок кальция или витамина D, а также возможность проведения поддерживающей терапии при необходимости. Пациенты, проявившие интерес, были записаны на скрининговый визит. Во время скрининга от всех участников было получено письменное информированное согласие перед началом любых процедур, предусмотренных исследованием. Велся журнал скрининга для регистрации всех contacted пациентов, причин исключения и лиц, отказавшихся от участия. После получения согласия была взята проба крови натощак для измерения концентрации сывороточного 25-гидроксивитамина D₃ (для включения требовалась концентрация ≥20 ng/mL), уровней кальция, фосфора и маркеров костного обмена (PINP, β-CTX, OC) с помощью автоматического биохимического анализатора. Для измерения минераной плотности костей поясничного отдела позвоночника (L1–L4) и шейки левой бедренной кости использовался аппарат для двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA). Дифференциация синдромов TCM проводилась независимо двумя лечащими врачами TCM с использованием стандартизированной индивидуальной регистрационной карты (CRF); любые разногласия разрешались путем обсуждения с третьим, старшим врачом TCM. Все критерии включения и исключения проверялись по заранее распечатанному контрольному списку. Затем подходящие участники были записаны на исходную оценку в течение 7 дней до рандомизации.
Расчет размера выборки
Размер выборки был рассчитан на основе первичного конечного показателя — общего показателя эффективности (дихотомический исход). Согласно двум ранее опубликованным метаанализам вмешательств традиционной китайской медицины (ТКМ) при первичном остеопорозе13,14, зарегистрированные общие показатели эффективности (основанные на снижении баллов по шкале синдромов ТКМ) для травяных формул, тонизирующих почки, варьировались примерно от 60% до 75% в группах лечения и от 35% до 50% в группах плацебо или контроля. На основании этих оценок были приняты показатели эффективности 66% для группы отвара Weishen и 40% для группы плацебо. С использованием двустороннего α = 0.05 и β = 0.20 (мощность = 80%) расчет размера выборки для сравнения двух независимых долей был выполнен с помощью специализированного программного обеспечения для расчета размера выборки. Были введены следующие параметры: p1 = 0.66, p2 = 0.40, α = 0.05, мощность = 0.80, коэффициент распределения N2/N1 = 1. Расчет показал, что требуется по 33 пациента в каждой группе. С учетом ожидаемого процента выбывания примерно 10%, общим размером выборки в итоге были определены 72 пациента, по 36 пациентов в каждой группе. Результаты работы программы и настройки анализа были сохранены в формате PDF и помещены в главный файл исследования.
Рандомизация и ослепление
Был использован метод стратифицированной блочной рандомизации. Факторами стратификации были возрастная группа (60–70 лет против 71–80 лет) и пол (мужской против женского). Использовался фиксированный размер блока, равный 4. Независимый статистик, не участвовавший в наборе участников, лечении или оценке эффективности, использовал программное обеспечение для рандомизации для генерации последовательности распределения. Была соблюдена следующая процедура: (1) создан новый пустой набор данных из 72 строк; (2) введены переменные стратификации (возрастная группа и пол) и порядковый идентификатор участника (1–72); (3) внутри каждой страты было сгенерировано равномерное случайное число от 0 до 1; (4) участники были отсортированы по страте и случайному числу; (5) внутри каждого блока размером 4 первым двум участникам был назначен отвар Вэйшэнь (код A), а следующим двум — плацебо (код B); (6) была распечатана итоговая таблица распределения. Случайная последовательность была распечатана и запечатана в непрозрачные конверты с последовательной нумерацией. Эти конверты хранились в запертом шкафу в центральной аптеке больницы, доступ к которому имел только выдающий фармацевт, не участвовавший в других процедурах исследования. После включения в исследование и исходной оценки координатор исследования присваивал следующему доступному участнику идентификатор (в порядке возрастания) и забирал соответствующий конверт из аптеки. Конверт вскрывался фармацевтом только после того, как участник проходил все исходные обследования и подтверждалось соответствие критериям включения. Затем фармацевт готовил препарат для исследования в соответствии с кодом распределения и фиксировал назначение в защищенном журнале распределения (хранившемся в отдельном запертом файле). Исследуемые препараты (гранулы отвара Вэйшэнь и соответствующее плацебо) были идентичны по внешнему виду, запаху, упаковке и весу (каждый саше весил примерно 12,05 g). Аптека готовила запас препарата для исследования на 4 недели для каждого участника в соответствии с конвертом рандомизации. Для каждого участника набор маркированных контейнеров (один на 4-недельный интервал) заполнялся назначенными саше. На этикетке каждого контейнера указывались ID участника, номер контейнера (например, W1, W2, W3 для недель 1–4, 5–8, 9–12) и инструкция «Принимать по одному саше дважды в день после еды». В отдельном журнале выдачи фиксировались ID участника, номер контейнера, количество выданных саше (28 на контейнер), дата выдачи и инициалы выдающего фармацевта. Журнал подписывался и датировался как фармацевтом, так и вторым независимым сотрудником аптеки, который проверял количество. Участники, клинические исследователи (ответственные за набор, лечение и наблюдение), специалисты по оценке эффективности и статистики по данным были ослеплены в отношении распределения по группам, которое оставалось скрытым до момента блокировки базы данных и завершения заранее определенных анализов. В ходе исследования незапланированных случаев расслепления не произошло.
Диагностические критерии
Диагностика остеопороза в соответствии с западными медицинскими стандартами основывалась на Руководстве по диагностике и лечению первичного остеопороза (2022).15Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия использовали для измерения минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника (L1–L4) или в шейке бедренной кости, при этом для подтверждения диагноза использовали T-критерий ≤−2,516Диагностические критерии традиционной китайской медицины (ТКМ) для паттерна дефицита ян почек были определены в соответствии с Экспертным консенсусом по ТКМ по профилактике и лечению первичного остеопороза (2020).16Основными симптомами были ощущение холода и боли в спине и пояснице, а также ломота и слабость в пояснице и коленях. Вторичные симптомы включали озноб и стремление к теплу (усиление при воздействии холода), а также частое мочеиспускание или никтурию. При осмотре языка и пальпации пульса отмечались бледный, отечный язык с белым скользким налетом, а также глубокий, нитевидный или редкий пульс. Для постановки диагноза требовалось наличие всех основных симптомов и как минимум одного вторичного симптома в сочетании с соответствующими показателями языка и пульса. Каждый симптом был количественно оценен для расчета общего балла синдрома по ТКМ. Согласно Экспертному консенсусу по применению ТКМ для профилактики и лечения первичного остеопороза (2020)17основные симптомы (ощущение холода в спине и пояснице, болезненность и слабость в пояснице и коленях) оценивались по четырехбалльной шкале: 0, 2, 4 или 6 (0 — отсутствуют, 2 — легкие, 4 — умеренные, 6 — выраженные), при этом степень выраженности ощущения холода в спине и пояснице была привязана к показателям ВАШ (легкая: 1–3; умеренная: 4–6; выраженная: 7–10). Вторичные симптомы (ограничение подвижности в поясничном отделе, чувствительность к холоду и предпочтение тепла, частое мочеиспускание или никтурия) оценивались по шкале 0–1–2–3 (0 — отсутствуют, 1 — легкие, 2 — умеренные, 3 — выраженные). Все эксперты прошли обучение по этим критериям и предварительное тестирование на 10 пациентах перед началом исследования для обеспечения согласованности оценок (коэффициент внутрикластерной корреляции ≥0,85).
Критерии включения, исключения и выбывания
Критерии включения были следующими: возраст 60–80 лет; соответствие вышеупомянутым критериям диагностики согласно западной медицине и критериям паттерна дефицита ян почек по ТКМ; отсутствие приема препаратов, влияющих на костный метаболизм (например, бисфосфонатов, терипаратида, деносумаба), в течение 3 месяцев до включения в исследование; стабильные показатели жизненно важных функций, ясное сознание, способность сотрудничать при проведении оценок по шкалам и последующем наблюдении; добровольное участие и наличие подписанного информированного согласия. Критерии исключения были следующими: вторичный остеопороз (например, гиперпаратиреоз, синдром Кушинга, длительный прием глюкокортикоидов); сопутствующие тяжелые первичные заболевания сердца, печени, почек или системы кроветворения, а также злокачественные новообразования; гиперчувствительность в анамнезе или известная аллергия на любой компонент исследуемого препарата; сопутствующие компрессионные переломы поясничного отдела, выраженные деформации позвоночника или перенесенное эндопротезирование суставов, влияющее на точность измерения BMD; когнитивные или психические расстройства, исключающие возможность получения информированного согласия или завершения процедур исследования; одновременное участие в другом клиническом исследовании. Критерии прекращения участия и выбывания были следующими: возникновение серьезных нежелательных явлений, которые, по мнению исследователя, делают невозможным продолжение участия; низкая приверженность участника (доля соблюдения режима приема препаратов <80% или невозможность проведения последующего наблюдения); отзыв согласия; возникновение клинических событий, требующих стандартного лечения и экстренного вмешательства в ходе исследования.
Методы лечения
Данное исследование не включало традиционную фармакотерапию (базовая терапия: кальций и витамин D). Для оценки независимой эффективности участники получали либо отвар Вэйшэнь (Weishen Decoction), либо соответствующее плацебо. Группа отвара Вэйшэнь получала перорально гранулы отвара Вэйшэнь (производства китайской фармацевтической компании; серия №: 20240217). Гранулы были изготовлены с использованием стандартизированного процесса водной экстракции и распылительной сушки. Суточный эквивалент сырого растительного сырья (всего 111 g) давал примерно 20.5 g экстракта после распылительной сушки. После добавления декстрина (15% w/w) общий суточный вес гранул составил примерно 24.1 g, разделенный поровну между двумя пакетиками (каждый содержал примерно 12.05 g гранул, что эквивалентно 55.5 g сырого сырья и 10.25 g сухого экстракта на пакетик). Участники растворяли один пакетик в 150–200 mL теплой воды и принимали его после завтрака и повторно после ужина. Контрольная группа получала перорально соответствующие гранулы плацебо, идентичные по внешнему виду, цвету, запаху и вкусу (серия №: 20240211; состоившие из декстрина, карамели и пищевого красителя, без фармакологической активности), упакованные аналогичным образом и по той же схеме дозирования. Курс лечения для обеих групп составил 12 недель. В течение 12-недельного периода лечения наблюдение за пациентами проводилось на 4-й, 8-й и 12-й неделях. Любой участник, у которого развился новый перелом при хрупкости костей, значительное усиление болей в спине, ограничивающее подвижность, или клинически значимое снижение функционального статуса, подлежал исключению из исследования и направлению на стандартное лечение остеопороза. Таких случаев исключения не зафиксировано.
Мониторинг комплаентности
Приверженность лечению оценивали комбинированным методом подсчета саше и ведения дневника пациента. Запас препарата на 4 недели при приеме дважды в день обычно составляет 56 саше. Участникам было поручено возвращать все саше, как использованные, так и неиспользованные, во время каждого последующего визита (на 4-й, 8-й и 12-й неделях). При каждом визите персонал исследования подсчитывал возвращенные саше и заносил данные в стандартизированный журнал приверженности лечению.
Показатель адгезии для каждого интервала рассчитывали по формуле:
где "количество фактически принятых саше" было рассчитано как (саше, выданные при предыдущем визите) − (саше, возвращенные при текущем визите).
Каждый участник также получил бумажный дневник для записи даты и времени приема каждого саше. Дневники проверялись и подписывались координатором исследования при каждом последующем визите. Расхождения между записями в дневнике и количеством использованных саше устранялись путем опроса участников; если проблему не удавалось решить, использовалась более консервативная оценка. Приемлемым считался уровень комплаентности ≥80% на протяжении всего 12-недельного периода. Участники с комплаентностью <80% на 4-й или 8-й неделе проходили дополнительное консультирование; если на следующем визите комплаентность оставалась на уровне <80%, они считались несоблюдавшими режим и исключались из per-protocol анализа (однако за ними продолжали наблюдать с точки зрения безопасности, и они были включены в анализ intention-to-treat). В случае пропуска дозы участникам было рекомендовано не удваивать следующую дозу, а вернуться к обычному графику приема.
Показатели наблюдения и методы оценки
Основным показателем эффективности была общая доля эффективности, определяемая как снижение индекса синдрома согласно традиционной китайской медицине (ТКМ). Индексы синдрома ТКМ оценивались до начала лечения и после 12 недель терапии. С использованием метода нимодипина ([(исходный балл − балл после лечения) / исходный балл] × 100%) «выраженный эффект» определялся как снижение индекса синдрома ≥70%, «эффект» — при снижении от 30% до <70%, и «отсутствие эффекта» — при снижении <30%. Общая доля эффективности рассчитывалась как (количество участников с выраженным эффектом или эффектом) / общее количество случаев × 100%. Ключевыми вторичными показателями были изменение общего индекса синдрома ТКМ (непрерывная переменная) и изменение интенсивности боли в пояснице, измеренное по визуально-аналоговой шкале (VAS, шкала 0–10)17. Вспомогательные вторичные показатели включали изменения минеральной плотности костной ткани (BMD) в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости, изменения сывороточных маркеров костного метаболизма (PINP, β‑CTX, OC, Ca, P, 25(OH)D₃, костно-специфическая щелочная фосфатаза (BALP)), а также показатели безопасности. BMD измерялась с помощью устройства DXA тем же сертифицированным техником, который не знал о распределении по группам, в исходном состоянии (в течение 7 дней до рандомизации) и при контрольном визите после лечения (в течение 12 недель после завершения терапии)4,19. Венозную кровь натощак брали до лечения и через 12 недель для измерения маркеров костного метаболизма с использованием автоматического электрохемилюминесцентного иммуноанализатора. Безопасность оценивали путем непрерывного мониторинга нежелательных явлений (НЯ); плановых лабораторных исследований (общий анализ крови, анализ мочи, тесты функции печени и почек, электрокардиография (ЭКГ)) в исходном состоянии и на 12-й неделе; а также физикального осмотра при каждом визите (4, 8 и 12 недели). Данные о всех НЯ собирались путем спонтанных сообщений и активного опроса при каждом визите. Степень тяжести оценивали с помощью
Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE).
Инструкции по клинической безопасности и правила прекращения исследования
Независимый Комитет по мониторингу данных и безопасности (DSMB), в состав которого входили клинический фармаколог, гериатр и биостатистик, собирался каждые 6 недель для анализа всех данных по безопасности. Были заранее определены следующие правила безопасности. О любом серьезном нежелательном явлении (СНЯ) — определяемом как смерть, событие, угрожающее жизни, первичная или длительная госпитализация, стойкая или существенная инвалидность, врожденная аномалия, либо продление существующей госпитализации, стойкая или значительная инвалидность или врожденная аномалия — следовало сообщить в комитет по этике в течение 24 часов, а в DSMB — в течение 48 часов. Раскрытие слепого метода для пострадавшего участника могло быть выполнено главным исследователем только в том случае, если знание назначенного лечения считалось необходимым для ведения пациента. Процедура раскрытия контролировалась центральной аптекой, которая хранила код распределения в запечатанном конверте. Если СНЯ оценивалось как возможное, вероятное или связанное с исследуемым препаратом, DSMB рекомендовал исключить пострадавшего участника, а при возникновении нескольких подобных СНЯ — приостановить все исследование. При несерьезных НЯ лечение могло быть продолжено по усмотрению исследователя; если НЯ вызывало стойкий дискомфорт или стало умеренным или тяжелым (степень 2 или выше) и не проходило в течение 7 дней, исследователь мог вывести участника из исследования. Исследование могло быть досрочно остановлено, если (i) два или более СНЯ были связаны с исследуемым препаратом; (ii) возникла ранее не распознанная серьезная токсичность; или (iii) DSMB рекомендовал остановку в связи с бесполезностью или вредом.
Обработка данных и статистические методы
Все индивидуальные регистрационные карты (ИРК) заполнялись обученными координаторами исследования и дважды независимо вводились в электронную базу данных двумя независимыми операторами ввода данных. Сравнение двух вариантов ввода осуществлялось с помощью встроенного модуля валидации программного обеспечения; расхождения устранялись путем обращения к исходным первичным документам. Велся журнал запросов по данным. После того как последний участник прошел визит 12-й недели и все запросы были разрешены, главный исследователь и менеджер по данным закрыли базу данных. Закрытая база данных была экспортирована в программное обеспечение для статистического анализа. Файл синтаксиса, содержащий все преобразования данных, маркировку переменных и команды анализа (включая критерий χ2 для первичного исхода, независимые t-критерии для показателей изменения и анализ чувствительности с помощью ANCOVA), был сохранен и заархивирован в основном файле исследования. Статистический анализ проводился как для полной совокупности анализируемых данных (Full Analysis Set), так и для совокупности пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (Per-Protocol Set); поскольку ни один пациент не выбыл и серьезных отклонений от протокола не было, эти две совокупности были идентичны. Для оценки первичного исхода (общего показателя эффективности) использовался критерий χ2. Для непрерывных вторичных исходов показатели изменения (значение после лечения минус исходное значение) сравнивались между группами с помощью t-критериев для независимых выборок (для нормально распределенных изменений) или U-критерия Манна-Уитни (для ненормально распределенных изменений). В качестве анализа чувствительности был проведен ковариационный анализ (ANCOVA) для поправки на исходные значения, что дало согласованные результаты. Все статистические тесты были двусторонними, при этом P < 0.05 считалось статистически значимым. Промежуточный анализ не планировался и не проводился.
Результаты
Поток участников, проверка ослепления и полнота последующего наблюдения
Рандомизация и распределение
72 пациента были рандомизированы (36 в группу отвара Вэйшэнь, 36 в группу плацебо). Все 72 пациента получили назначенное вмешательство; отклонений от протокола не наблюдалось.
Целостность ослепления
Ослепление не оценивалось формально (например, с использованием индекса ослепления Джеймса). Тем не менее, о случаях незапланированного раскрытия слепого метода не сообщалось. Плацебо и активные гранулы были идентичны по внешнему виду, вкусу и упаковке; не было отмечено специфических для конкретной группы нежелательных явлений, которые могли бы указывать на распределение по группам (легкие НЯ были схожи между группами: 8,3% против 5,6%). О случаях незапланированного раскрытия слепого метода не сообщалось.
Последующее наблюдение и выбывание участников:
Все 72 пациента (100%) завершили 12-недельный курс лечения, посетили все контрольные визиты (на 4-й, 8-й и 12-й неделях) и прошли оценку МПК после лечения. Ни один пациент не выбыл из исследования, не был потерян для последующего наблюдения и не соответствовал критериям прекращения участия. Оценка МПК после лечения была проведена в среднем (SD) через 6,5 (3,2) дня (группа отвара Вэйшэнь) и 6,8 (3,5) дня (группа плацебо) после приема последней дозы.
Диаграмма потока CONSORT представлена на рисунке 1.
Анализ исходных данных
Полная аналитическая выборка (FAS) и выборка по протоколу (PPS) были идентичны, и все результаты анализов представлены для этой единой группы из 72 пациентов. Между двумя группами не было статистически значимых различий по распределению пола, возрасту, весу и другим общим характеристикам (P > 0.05), что свидетельствует об их сопоставимости (Таблица 1).
Адгезия
Приверженность лечению оценивали на 4-й, 8-й и 12-й неделях путем подсчета оставшихся пакетов и анализа дневников пациентов. В группе отвара Вэйшэнь средние показатели приверженности составили 97.1% ± 2.3% на 4-й неделе, 96.4% ± 2.9% на 8-й неделе и 95.8% ± 2.9% на 12-й неделе. В группе плацебо средние показатели приверженности составили 96.8% ± 2.5% на 4-й неделе, 96.1% ± 2.7% на 8-й неделе и 95.5% ± 3.0% на 12-й неделе. Ни в одной из временных точек значимых межгрупповых различий выявлено не было (все P > 0.05). Все 72 пациента поддерживали уровень приверженности ≥80% на протяжении всего 12-недельного периода лечения, и ни один пациент не был исключен из исследования по причине несоблюдения режима терапии.
Баллы по шкале синдромов ТКМ и эффективность
Исходные показатели баллов синдромов по ТКМ были сопоставимы в двух группах (все P > 0.05). После 12 недель лечения показатели изменения основных симптомов дефицита ян почек (холодная боль в спине и пояснице, ноющая боль и слабость, а также непереносимость холода) были значительно выше в группе отвара Вэйшэнь по сравнению с группой плацебо (все P < 0.05; Таблица 2). Что касается симптомов ограниченности активности и частого мочеиспускания, показатели изменения между группами значимо не различались (P > 0.05). Снижение общего балла синдрома по ТКМ (показатель изменения) было значительно более выраженным в группе отвара Вэйшэнь, чем в группе плацебо (среднее изменение: −4.8 ± 1.5 против −1.6 ± 1.8; межгрупповая разница: −2.9 (отвар Вэйшэнь минус плацебо), 95% CI: от −4.1 до −1.7; P < 0.001) (Таблица 2).
Общая эффективная частота, основанная на снижении баллов по шкале синдромов ТКМ, была значительно выше в группе отвара Вэйшэнь, чем в контрольной группе (66,7% против 41,7%; разница в частоте 25,0%, 95% ДИ: 3,9%–46,1%; P = 0,027) (Таблица 3).
Оценка интенсивности боли: боль в пояснице (ВАШ)
Изменение показателя боли по ВАШ от исходного уровня к 12-й неделе было значимо больше в группе отвара Вэйшэнь, чем в группе плацебо (среднее изменение: −1.3 ± 1.1 против −0.5 ± 1.0; межгрупповая разница: −0.8, 95% ДИ: от −1.5 до −0.1; P = 0.024) (Таблица 4). Поисковый внутригрупповой анализ показал значимое снижение в группе отвара Вэйшэнь (P = 0.001), но не в группе плацебо (P = 0.176).
Изменения минеральной плотности кости (МПК)
Изменение T-критерия шейки бедренной кости от исходного уровня к 12-й неделе было значимо больше в группе отвара Вэйшэнь (Weishen Decoction), чем в группе плацебо (среднее изменение: +0,3 ± 0,4 против +0,1 ± 0,5; разница между группами: +0,2, 95% ДИ: от +0,03 до +0,57; P = 0,032). Аналогичным образом, изменение МПК шейки бедренной кости было значимо больше в группе отвара Вэйшэнь (среднее изменение: +0,1 ± 0,03 против 0,0 ± 0,04; разница между группами: +0,1, 95% ДИ: от +0,04 до +0,16; P = 0,001). Для МПК и T-критерия поясничного отдела позвоночника значимых межгрупповых различий в показателях изменения выявлено не было (все P > 0,05) (Таблица 5). Внутригрупповые сравнения (дескриптивные) показали значимое улучшение параметров шейки бедренной кости только в группе отвара Вэйшэнь.
Сроки проведения оценки МПК после лечения
Согласно протоколу, оценка МПК после лечения проводилась в течение 28 дней после завершения 12-недельного курса терапии. Фактическое среднее время (SD) от приема последней дозы до измерения МПК составило 6,5 (3,2) дня (диапазон: 2–14 дней) в группе отвара Вэйшэнь (Weishen Decoction) и 6,8 (3,5) дня (диапазон: 2–15 дней) в группе плацебо. Ни одному пациенту не потребовалось полное 28-дневное окно. Межгрупповая разница была статистически не значимой (P = 0,71). Таким образом, все измерения МПК после лечения были получены в узком, сбалансированном временном интервале.
Маркеры метаболизма костной ткани
Изменения показателей сывороточного β-CTX, PINP и OC были значительно более выражены в группе отвара Weishen по сравнению с группой плацебо (β-CTX: среднее изменение −127.7 ± 50.2 против −47.9 ± 68.1, P = 0.002; PINP: −12.1 ± 9.5 против −6.3 ± 10.2, P = 0.004; OC: −3.0 ± 3.5 против −1.5 ± 3.8, P = 0.013). Значимых межгрупповых различий в изменениях уровней Ca, P, 25(OH)D₃ или BALP не наблюдалось (все P > 0.05) (Таблица 6).
Показатели безопасности
Нежелательные явления оценивали во время каждого планового визита (на 4-й, 8-й и 12-й неделях), а также путем непрерывного спонтанного сообщения. В течение 12-недельного периода лечения серьезных нежелательных явлений в обеих группах зарегистрировано не было. Легкие нежелательные явления наблюдались у 3 пациентов (8,3%) в группе отвара Вэйшэнь (легкий желудочно-кишечный дискомфорт, n = 2; легкое головокружение, n = 1) и у 2 пациентов (5,6%) в контрольной группе (легкий желудочно-кишечный дискомфорт, n = 1; легкая сухость во рту, n = 1). Все нежелательные явления разрешились без медицинского вмешательства, и ни один участник не прекратил лечение из-за нежелательного явления. Лабораторные показатели безопасности (AST, ALT, креатинин сыворотки, BUN) не показали клинически значимых изменений от исходного уровня до 12-й недели в обеих группах. Межгрупповое сравнение показателей изменения не выявило статистически значимых различий (все P > 0,05; Таблица 7). Критерии прекращения исследования в ходе испытания не были достигнуты. Все решения по безопасности и их обоснования были задокументированы в протоколах заседаний DSMB.
ДОСТУПНОСТЬ ДАННЫХ:
Обезличенные индивидуальные данные участников (включая исходные характеристики, первичные и вторичные показатели исходов, а также записи о нежелательных явлениях), на которых основаны результаты, представленные в данной статье, а также протокол исследования, план статистического анализа и аннотированные шаблоны ИРК, были размещены в открытом репозитории. Все необработанные данные общедоступны на Zenodo под DOI:10.5281/zenodo. 20527390 (или постоянным идентификатором, предоставленным при окончательном размещении). Репозиторий содержит полный набор данных в формате CSV, словарь данных и файлы синтаксиса анализа. Для доступа к данным не требуется регистрация или специальное разрешение.
Рисунок 1: Диаграмма потока участников. В общей сложности 72 пожилых пациента с сенильным остеопорозом при дефиците ян в почках были включены в исследование и рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо гранул отвара Вэйшэнь (n = 36), либо соответствующего плацебо (n = 36) в течение 12 недель. Все 72 пациента (100%) завершили 12-недельный период лечения и все запланированные контрольные визиты (на 4-й, 8-й и 12-й неделях, а также послелечебную оценку минеральной плотности костной ткани). Ни один пациент не выбыл из исследования, не был потерян для последующего наблюдения или исключен из анализа. Таким образом, совокупность для полного анализа (FAS) и совокупность пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (PPS), были идентичны и включали всех 72 рандомизированных участника. Исходные характеристики были сбалансированы между двумя группами, без статистически значимых различий по полу, возрасту, весу или другим общим характеристикам (все P > 0.05). Все анализы, представленные в данном исследовании, основаны на этой полной когорте из 72 пациентов. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
| Характеристика | Группа отвара Вэйшэнь (n = 36) | Контрольная группа (n = 36) | P значение |
| Пол (мужской/женский) | 15 / 21 | 13 / 23 | 0.516 |
| Возраст (лет) | 68.2 ± 7.5 | 67.5 ± 7.8 | 0.699 |
| Вес (кг) | 62.8 ± 8.9 | 61.9 ± 9.1 | 0.672 |
| МПК поясничного отдела позвоночника (г/см²²) | 0.8 ± 0.2 | 0.8 ± 0.2 | 0.876 |
| Т-критерий поясничного отдела позвоночника | −2.4 ± 1.4 | −2.4 ± 1.5 | 0.923 |
| МПК шейки бедренной кости (г/см²²) | 0.6 ± 0.2 | 0.6 ± 0.2 | 0.912 |
| Т-критерий шейки бедренной кости | −2.7 ± 1.0 | −2.7 ± 1.2 | 0.885 |
| балл интенсивности боли по ВАШ | 4.1 ± 1.6 | 4.0 ± 1.6 | 0.854 |
| β-CTX (нг/мл) | 620.5 ± 25.3 | 658.2 ± 278.1 | 0.432 |
| ПИНП (нг/мл) | 48.9 ± 16.5 | 49.8 ± 18.9 | 0.827 |
| ОС (нг/мл) | 16.9 ± 4.8 | 17.1 ± 5.8 | 0.875 |
| 25(OH)D₃ (нг/мл) | 17.8 ± 8.5 | 18.9 ± 8.8 | 0.593 |
| Кальций (ммоль/л) | 2.3 ± 0.1 | 2.3 ± 0.1 | 0.762 |
| Фосфор (ммоль/л) | 1.1 ± 0.2 | 1.1 ± 0.2 | 0.935 |
Таблица 1: Исходные характеристики. Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение или число (%), в зависимости от переменной. Значения P получены с помощью независимого t-критерия для непрерывных переменных или критерия χ2 для пола. β‑CTX: C-концевой телопептид коллагена I типа; PINP: N-концевой пропептид проколлагена I типа; OC: остеокальцин; 25(OH)D₃: 25-гидроксивитамин D₃; BMD: минеральная плотность костной ткани; VAS: визуально-аналоговая шкала.
| Показатель | Группа | Исходный уровень | 12-я неделя | Внутригрупповое P | Показатель изменения (12-я неделя – исходный уровень) | Межгрупповая разница показателей изменения (95% ДИ) | Значение P |
| Боль в пояснице при воздействии холода | Weishen | 3.3 ± 1.4 | 2.2 ± 1.5 | 0.008 | −1.1 ± 0.9 | −0.7 (−1.3 to −0.1) | 0.038 |
| Контроль | 3.2 ± 1.5 | 2.9 ± 1.6 | 0.089 | −0.3 ± 0.8 | |||
| Болезненность/слабость | Weishen | 3.4 ± 1.6 | 1.9 ± 1.5 | 0.002 | −1.5 ± 0.9 | −0.8 (-1.4 to -0.2) | 0.038 |
| Контроль | 3.4 ± 1.5 | 2.7 ± 1.7 | 0.074 | −0.7 ± 1.0 | |||
| Ограничение подвижности | Weishen | 2.6 ± 1.9 | 2.1 ± 1.4 | 0.152 | −0.5 ± 1.2 | −0.2 (-0.9 to 0.5) | 0.574 |
| Контроль | 2.3 ± 1.7 | 2.3 ± 1.6 | 0.856 | 0.0 ± 1.1 | |||
| Боязнь холода | Weishen | 2.5 ± 1.9 | 1.7 ± 1.5 | 0.031 | −0.8 ± 1.1 | −0.6 (-1.3 to 0.1) | 0.077 |
| Контроль | 2.4 ± 1.9 | 2.4 ± 1.8 | 0.924 | 0.0 ± 1.0 | |||
| Частое мочеиспускание | Weishen | 2.4 ± 1.7 | 1.9 ± 1.5 | 0.063 | −0.5 ± 1.1 | −0.3 (-1.0 to 0.4) | 0.383 |
| Контроль | 2.6 ± 1.6 | 2.2 ± 1.4 | 0.121 | −0.4 ± 1.0 | |||
| Общий балл | Weishen | 14.2 ± 3.4 | 9.4 ± 3.3 | <0.001 | −4.8 ± 1.5 | −2.9 (−4.1 to −1.7) | <0.001 |
| Контроль | 13.9 ± 3.8 | 12.3 ± 4.2 | 0.068 | −1.6 ± 1.8 |
Таблица 2: Сравнение показателей синдромов в традиционной китайской медицине. Межгрупповое сравнение изменений относительно исходного уровня (Межгрупповые различия в изменениях относительно исходного уровня оценивали с помощью t-критерия для независимых выборок). Данные представлены как среднее значение ± SD. P < 0,05 указывает на статистически значимые результаты.
| Индикатор | Группа отвара Вэйшэнь (n = 36) | Контрольная группа (n = 36) | Статистическая значимость |
| Размер выборки | 36 | 36 | -- |
| Выраженная эффективность, n (%) | 5 (13.9%) | 4 (11.1%) | -- |
| Эффективность, n (%) | 19 (52.8%) | 11 (30.6%) | -- |
| Неэффективно, n (%) | 12 (33.3%) | 21 (58.3%) | -- |
| Общая эффективная частота, n (%) | 24 (66.7%) | 15 (41.7%) | Разность показателей: 25,0% (95% ДИ: 3,9%–46,1%) |
| χ² значение | -- | -- | 4 |
| P значение | -- | -- | 0.046 |
Таблица 3: Сравнение общего показателя эффективности [n (%)]. Анализ эффективности основывался на дихотомизированном общем показателе эффективности (эффективно = выраженный эффект + эффект; неэффективно = неэффективно). Для сравнения общего показателя эффективности между группами использовался критерий χ2 с поправкой на непрерывность (χ2 = 4.0, df = 1). Разница в показателях (группа отвара Вэйшэнь минус группа плацебо) и ее 95% доверительный интервал (ДИ) были рассчитаны с использованием метода нормальной аппроксимации. P < 0.05 указывает на статистически значимые результаты.
| Группа | Размер выборки | Исходный уровень | Неделя 12 | Изменение показателя (Неделя 12 – Исходный уровень) | Значение P внутри группы |
| Отвар Вэйшэнь (Weishen Decoction) | 36 | 4.1 ± 1.6 | 2.8 ± 1.6 | −1.3 ± 1.1 | 0.001 |
| Контроль | 36 | 4.0 ± 1.6 | 3.5 ± 1.5 | −0.5 ± 1.0 | 0.176 |
| Межгрупповая разница в показателях изменения (95% ДИ) | −0,8 (−1,5...−0,1) | ||||
| Значение p для межгрупповых различий | 0.024 |
Таблица 4: Сравнение показателей боли по ВАШ. Межгрупповое сравнение изменений относительно исходного уровня (различия в изменениях от исходного уровня между группами оценивались с помощью t-критерия для независимых выборок). Данные представлены как среднее значение ± SD. P < 0,05 указывает на статистически значимые результаты.
| Участок | Группа | Исходный уровень | Последующая обработка | Изменение показателя (после воздействия – исходный уровень) | Межгрупповая разница в показателях изменения (95% ДИ) | Внутригрупповой P значение | Межгрупповой P значение |
| Поясничный отдел позвоночника | |||||||
| T-балл | Вэйшэнь | −2.4 ± 1.4 | −2.3 ± 1.4 | +0.1 ± 0.5 | =+0,1 (−0,3…+0,5) | 0.846 | 0.784 |
| Контроль | −2.4 ± 1.5 | −2.4 ± 1.6 | 0.0 ± 0.5 | 0.784 | |||
| МПК (г/см³)²) | Вэйшэнь | 0.8 ± 0.2 | 0.8 ± 0.1 | 0.0 ± 0.1 | =0,0 (от −0,1 до +0,1) | 0.423 | 0.657 |
| Контроль | 0.8 ± 0.2 | 0.9 ± 0.1 | +0.1 ± 0.1 | 0.657 | |||
| Шейка бедренной кости | |||||||
| T-критерий | Вэйшэнь | −2.7 ± 1.0 | −2.4 ± 1.1 | +0.3 ± 0.4 | =+0,3 (+0,03... +0,57) | 0.012 | 0.032 |
| Контроль | −2.7 ± 1.2 | −2.6 ± 1.3 | +0.1 ± 0.5 | 0.847 | |||
| МПК (г/см³$)²) | Вэйшэнь | 0.6 ± 0.2 | 0.7 ± 0.1 | +0.1 ± 0.03 | +0,1 (+0,04–+0,16) | 0.006 | 0.001 |
| Контроль | 0.6 ± 0.2 | 0.6 ± 0.3 | 0.0 ± 0.04 | 0.759 |
Таблица 5: Результаты определения минеральной плотности костной ткани (МПК). Межгрупповое сравнение изменений относительно исходного уровня (различия в изменениях относительно исходного уровня между группами оценивали с помощью t-критерия для независимых выборок). Данные представлены как среднее ± SD. P < 0,05 указывает на статистически значимые результаты.
| Маркер | Группа | Исходный уровень | Неделя 12 | Показатель изменения (Неделя 12 – Исходный уровень) | Межгрупповая разница показателей изменения (95% ДИ) | Внутригрупповое значение P | Межгрупповое значение P |
| Ca (mmol/L) | Weishen | 2.3 ± 0.1 | 2.4 ± 0.1 | +0.1 ± 0.1 | +0.1 (−0.1 to +0.3) | 0.759 | 0.812 |
| Контроль | 2.3 ± 0.1 | 2.3 ± 0.1 | 0.0 ± 0.1 | 0.947 | |||
| P (mmol/L) | Weishen | 1.1 ± 0.2 | 1.1 ± 0.3 | 0.0 ± 0.2 | 0.0 (−0.1 to +0.1) | 0.543 | 0.698 |
| Контроль | 1.1 ± 0.2 | 1.1 ± 0.2 | 0.0 ± 0.2 | 0.985 | |||
| 25(OH)D₃ (ng/mL) | Weishen | 17.8 ± 8.5 | 20.1 ± 10.3 | +2.3 ± 5.6 | −0.7 (−5.8 to +4.4) | 0.074 | 0.764 |
| Контроль | 18.9 ± 8.8 | 20.5 ± 10.6 | +1.6 ± 5.9 | 0.157 | |||
| β-CTX (ng/mL) | Weishen | 620.5 ± 25.3 | 492.8 ± 96.5 | −127.7 ± 50.2 | −84.5 (−139.2 to -29.8) | 0.002 | 0.002 |
| Контроль | 658.2 ± 278.1 | 610.3 ± 281.4 | −47.9 ± 68.1 | 0.015 | |||
| PINP (ng/mL) | Weishen | 48.9 ± 16.5 | 36.8 ± 18.7 | −12.1 ± 9.5 | −8.3 (−14.0 to -2.6) | 0.001 | 0.004 |
| Контроль | 49.8 ± 18.9 | 43.5 ± 19.3 | −6.3 ± 10.2 | 0.217 | |||
| BALP (ng/L) | Weishen | 16.5 ± 4.3 | 15.1 ± 4.7 | −1.4 ± 2.8 | −0.6 (−2.5 to +1.3) | 0.127 | 0.592 |
| Контроль | 16.7 ± 3.4 | 15.5 ± 4.8 | −1.2 ± 3.1 | 0.239 | |||
| OC (ng/mL) | Weishen | 16.9 ± 4.8 | 13.9 ± 4.9 | −3.0 ± 3.5 | −2.3 (−4.1 to -0.5) | 0.018 | 0.013 |
| Контроль | 17.1 ± 5.8 | 15.6 ± 5.2 | −1.5 ± 3.8 | 0.092 |
Таблица 6: Сравнение маркеров костного обмена. β-CTX: C-концевой телопептид коллагена I типа; PINP: N-концевой пропептид проколлагена I типа; BALP: костная щелочная фосфатаза; OC: остеокальцин. Значение P внутри группы: парный t-критерий, сравнивающий показатели после лечения и до лечения. Межгрупповое сравнение изменения относительно исходного уровня (различия между группами в изменениях относительно исходного уровня оценивались с помощью t-критерия для независимых выборок). Данные представлены как среднее ± SD. P < 0.05 указывает на статистически значимые результаты.
| Показатель | Группа | Исходный уровень | После лечения | Показатель изменения (После — Исходный уровень) | Межгрупповая разница показателей изменения (95% ДИ) | Внутригрупповое значение P | Межгрупповое значение P |
| AST (U/L) | Weishen | 32.1 ± 3.4 | 32.8 ± 4.9 | +0.7 ± 4.2 | =+0.1 (−2.4 to +2.6) | 0.412 | 0.298 |
| Контрольная | 30.9 ± 4.9 | 31.5 ± 5.8 | +0.6 ± 5.1 | 0.523 | |||
| ALT (U/L) | Weishen | 36.2 ± 6.5 | 36.8 ± 5.2 | +0.6 ± 5.8 | =+1.2 (−1.4 to +3.8) | 0.567 | 0.672 |
| Контрольная | 36.9 ± 5.4 | 36.3 ± 5.3 | −0.6 ± 4.9 | 0.498 | |||
| Cr (μmol/L) | Weishen | 67.8 ± 8.9 | 68.9 ± 9.8 | +1.1 ± 7.5 | =−0.2 (−4.1 to +3.7) | 0.389 | 0.512 |
| Контрольная | 66.2 ± 9.1 | 67.5 ± 9.3 | +1.3 ± 8.1 | 0.431 | |||
| BUN (mmol/L) | Weishen | 5.5 ± 0.7 | 5.8 ± 0.9 | +0.3 ± 0.8 | =+0.2 (−0.3 to +0.7) | 0.215 | 0.637 |
| Контрольная | 5.6 ± 0.3 | 5.7 ± 1.0 | +0.1 ± 0.9 | 0.584 |
Таблица 7: Сравнение показателей безопасности. AST: Аспартатаминотрансфераза; ALT: Аланинаминотрансфераза; Cr: Креатинин; BUN: Азот мочевины в крови. Значение P внутри группы: парный t-критерий при сравнении показателей после лечения и до лечения. Межгрупповое сравнение изменения относительно исходного уровня (Межгрупповые различия в изменениях относительно исходного уровня оценивали с помощью t-критерия для независимых выборок). Данные представлены как среднее значение ± SD. P < 0,05 указывает на статистически значимые результаты.
Обсуждение
В данном исследовании с помощью строго спланированного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого испытания была проведена оценка клинической эффективности и безопасности традиционного китайского травяного сбора «отвар Вэйшэнь» (Weishen Decoction) при его применении в качестве монотерапии (без стандартной фармакотерапии) для лечения старческого остеопороза, вызванного дефицитом ян почек. Результаты показывают, что после 12 недель вмешательства по сравнению с группой плацебо отвар Вэйшэнь значительно улучшил основные клинические симптомы дефицита ян почек у пациентов и облегчил боли в пояснице. Кроме того, в группе отвара Вэйшэнь наблюдались признаки улучшения минеральной плотности костной ткани в области шейки бедра и благоприятные изменения маркеров костного обмена (β-CTX, PINP, OC), хотя эти данные следует интерпретировать как предварительные и гипотетические в связи с коротким 12-недельным периодом лечения, исследовательским характером этих конечных точек и относительно небольшой величиной межгрупповых различий. Серьезных нежелательных явлений отмечено не было, однако размер выборки и период последующего наблюдения ограничивают возможность окончательных выводов о безопасности.
Результаты данного исследования показывают, что отвар Вэйшэнь (Weishen Decoction) значительно облегчал типичные симптомы дефицита ян почек, включая ощущение холода и боли в спине и пояснице, ломоту и слабость, а также непереносимость холода. Общий показатель эффективности при синдромах традиционной китайской медицины (ТКМ) составил 66,7%, что значительно выше, чем в контрольной группе. Это подтверждает практическую ценность теорий ТКМ о "лечении на основе дифференциации синдромов" и "лечении различных заболеваний одним и тем же методом"20. Фундаментальный патогенез старческого остеопороза при дефиците ян почек заключается в недостаточности ян почек, что приводит к утрате согревающих и стимулирующих функций. В составе отвара Вэйшэнь в качестве основных компонентов используются кора эукоммии (Eucommia bark) и плоды псоралеи (Psoralea fruit) для мощного тонизирования «огня врат жизни» и укрепления сухожилий и костей; кора корицы (Cinnamon bark) и пажитник (Fenugreek) согревают почки и поддерживают ян; семена повилики (Dodder seed) мягко тонизируют печень и почки при поддержке корня киатулы (Cyathula root), корня сапошниковии (Saposhnikovia root) и других компонентов для раскрытия коллатералей и устранения застоев. Вся формула сосредоточена на основном принципе "согревания и тонизирования ян почек," что позволяет восполнить ян почек и напитать сухожилия и кости, тем самым естественным образом устраняя признаки дефицита и холода. Это привело к значительной эффективности на уровне клинических симптомов, что отражает уникальное преимущество ТКМ в улучшении качества жизни пациентов.
В предыдущих фармакологических исследованиях сообщалось, что активные компоненты коры Eucommia и плодов Psoralea способствуют пролиферации остеобластов и подавляют активность остеокластов посредством регуляции системы RANKL/OPG и других путей21,22,23. Недавние работы дополнительно подчеркнули роль сигнального пути Wnt и путей, опосредованных BMP-2, при остеопорозе, которые могут пересекаться с механизмами действия отвара Weishen и требуют дальнейшего изучения24,25. Однако в данном клиническом исследовании не измерялись специфические биомаркеры путей (например, RANKL, OPG, TGF-β, MAPK, Wnt, BMP-2), и поэтому на основании наших данных нельзя сделать прямых выводов о механизме действия. Наблюдаемое "двойное снижение" маркеров как формирования, так и резорбции позволяет предположить в качестве гипотезы для будущих исследований, что отвар Weishen может смещать патологическое состояние с высокой скоростью обновления костной ткани в сторону более сбалансированного профиля, но данная интерпретация остается умозрительной и требует подтверждения в специализированных исследованиях механизмов. Такжего заслуживает внимания тот факт, что улучшение МПК поясничного отдела позвоночника не было значимым. Одним из вероятных объяснений является то, что частое наличие дегенеративных изменений в поясничном отделе (например, остеофитов, гипертрофии фасеточных суставов) и кальцификации брюшной аорты у пожилых пациентов может влиять на точность измерений DXA, особенно в поясничном отделе позвоночника. Однако мы не собирали исходные данные визуализации (такие как боковые рентгенограммы позвоночника или КТ-сканы) для количественной оценки степени дегенеративных изменений, поэтому данная интерпретация остается гипотетической. В качестве альтернативы, отсутствие значимых изменений МПК поясничного отдела позвоночника может быть обусловлено коротким периодом лечения (12 недель), так как МПК поясничного отдела у пожилых пациентов может медленнее реагировать на терапию, либо истинными локальными различиями в фармакологическом действии отвара Weishen. Будущие исследования могли бы включать такие методы, как количественная компьютерная томография (QCT) или оценка переломов позвонков (VFA), которые позволяют исключить влияние остеофитов, чтобы определить, оказывает ли отвар Weishen различное воздействие на МПК поясничного отдела по сравнению с МПК шейки бедра.
В рамках ограничений данного одноцентрового 12-недельного исследования с участием 72 пациентов полученные результаты позволяют предположить, что монотерапия отваром Вэйшэнь (Weishen Decoction) может стать потенциальной альтернативой для определенной подгруппы пациентов с сенильным остеопорозом на фоне дефицита ян почерка: для тех, кто не переносит или не желает использовать стандартные противоостеопоротические препараты (например, бисфосфонаты, деносумаб), или имеет противопоказания к данным средствам. Однако, учитывая короткую продолжительность лечения и поисковый характер конечных точек по МПК и маркерам костного обмена, это не следует интерпретировать как общую рекомендацию по использованию отвара Вэйшэнь в качестве рутинной монотерапии. Результаты носят гипотетический характер, и любое клиническое применение потребует принятия совместного решения с учетом предварительных данных, предпочтений пациента и отсутствия долгосрочных данных о переломах. Для окончательных выводов о клинической эффективности необходимы более масштабные, долгосрочные многоцентровые исследования. Критически важными для успешного выполнения протокола стали: стандартизация дифференциации синдромов ТКМ перед рандомизацией (два независимых врача, предварительно протестированные с ICC ≥0.85), централизованное, контролируемое аптекой сокрытие распределения с использованием непрозрачных конвертов с последовательной нумерацией, а также мониторинг приверженности, сочетающий подсчет пакетиков с дневниками пациентов (достигнутая приверженность >95%). Для решения возможных проблем: если набор пациентов затруднен из-за их ожиданий получать фоновую терапию кальцием/витамином D, мы рекомендуем использовать стандартизированный телефонный скрипт, в котором подчеркивается короткая продолжительность курса (12 недель) и возможность применения препаратов «спасения»; если вкус трав угрожает ослеплению, плацебо можно подобрать с помощью декстрина, карамели и пищевых красителей, либо рассмотреть вариант капсулирования или маскировки вкуса; для пожилых пациентов, проживающих в одиночестве, блистерная упаковка и телефонные напоминания перед визитом повышают комплаентность. По сравнению с существующими подходами, наш дизайн монотерапии без фонового лечения обеспечивает непредвзятое подтверждение концепции собственного эффекта отвара Вэйшэнь, в отличие от большинства исследований ТКМ при остеопорозе, где препарат добавляется к основной терапии; однако данный подход является экспланаторным, а не прагматическим, а результаты МПК через 12 недель служат лишь для генерации гипотез — исследователям, стремящимся получить данные по переломам или МПК, следует продлить лечение до ≥6 месяцев или заменить МПК маркерами костного обмена в качестве первичного исхода.
Данное исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, размер выборки был относительно небольшим (72 пациента), а период вмешательства составил всего 12 недель. Для такого хронического заболевания, как остеопороз, короткая продолжительность лечения особенно затрудняет интерпретацию изменений минеральной плотности костной ткани, для выявления клинически значимого прогрессирования или ответа на терапию которых обычно требуется более длительное наблюдение. Следовательно, наблюдаемые изменения BMD следует рассматривать как предварительные и служащие для формулировки гипотез, а не как окончательные доказательства эффективности. Во-вторых, в качестве компаратора использовалось только плацебо без какой-либо базовой терапии (например, кальция и витамина D), что, позволяя объективно оценить самостоятельный эффект отвара Weishen, не отражает реальную клиническую практику, где такие базовые добавки рекомендуются повсеместно. Следовательно, результаты могут быть не полностью применимы к условиям, в которых пациенты получают стандартную фоновую терапию. В-третьих, мощность и дизайн исследования не были рассчитаны на проведение анализа в подгруппах. Любые предварительные сравнения на основе возрастных подгрупп, пола или исходных характеристик следует интерпретировать исключительно как гипотезы; на основании таких апостериорных анализов нельзя делать формальных статистических выводов. В-четвертых, средний возраст исследуемой популяции составлял около 67 лет; применимость результатов к очень пожилым пациентам (> 80 лет) или к немощным пожилым пациентам с множественными сопутствующими заболеваниями требует дальнейшего изучения. Наконец, одноцентровой дизайн ограничивает возможность обобщения результатов, а отсутствие данных о долгосрочных исходах в виде переломов означает, что клиническая значимость наблюдаемых изменений BMD и маркеров костной ткани остается неопределенной. Для подтверждения эффективности и определения роли отвара Weishen в клинической практике необходимы будущие многоцентровые долгосрочные исследования с бóльшим объемом выборки, использованием конечных точек по переломам и стандартизированной фоновой терапией. Будущие исследования также должны включать эксперименты на животных и клеточные анализы для выяснения молекулярных механизмов, лежащих в основе наблюдаемого воздействия отвара Weishen на костный метаболизм, включая потенциальное участие путей RANKL/OPG и TGF‑β/Smad2.
В заключение, в рамках данного одноцентрового 12-недельного плацебо-контролируемого исследования с участием 72 пожилых пациентов с сенильным остеопорозом при дефиците ян почек, монотерапия отваром Вэйшэнь (Weishen Decoction) продемонстрировала предварительные данные об улучшении симптомов согласно ТКМ, уменьшении боли в пояснице, а также влиянии на плотность костной ткани (BMD) шейки бедренной кости и маркеры костного метаболизма при благоприятном профиле безопасности. Эти результаты носят скорее гипотетический, чем окончательный характер. Они обеспечивают начальное обоснование для дальнейшего изучения отвара Вэйшэнь в качестве потенциального варианта лечения данной специфической группы пациентов, но пока не устанавливают его ценность в рамках комплексной системы лечения. Прежде чем будут выработаны какие-либо клинические рекомендации, необходимы более масштабные, длительные многоцентровые рандомизированные исследования с конечными точками по количеству переломов и стандартной фоновой супплементацией или терапией.
Раскрытие информации
Конфликт интересов: Авторы не заявляют о наличии каких-либо финансовых или нефинансовых интересов, которые могли бы повлиять на результаты данной работы.
Благодарности
Финансирование: Данное исследование не получило внешнего финансирования.
Материалы
| Имя | Компания | Каталожный номер | Комментарии |
|---|---|---|---|
| Интервенции исследования | |||
| Гранулы отвара Вэйшэнь | Beijing Kangrentang Pharmaceutical Co., Ltd., Пекин, Китай | Партия 20240217 | Гранулы отвара Вэйшэнь |
| Гранулы плацебо | Beijing Kangrentang Pharmaceutical Co., Ltd., Пекин, Китай | Партия 20240211 | гранулы-имитаторы плацебо |
| Измерения костной ткани и метаболизма | |||
| Discovery Wi | Hologic, Inc., Марльборо, Массачусетс, США | Н/П | система двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) |
| Модуль Cobas e 601 | Roche Diagnostics, Мангейм, Германия | Н/П | автоматический электрохемилюминесцентный иммуноанализатор |
| Модуль Cobas c 701 | Roche Diagnostics, Мангейм, Германия | Н/П | автоматический биохимический анализатор |
| Тесты безопасности и рутинные лабораторные анализы | |||
| XN-9000 | Sysmex Corporation, Кобе, Япония | Н/П | автоматический гематологический анализатор |
| Clinitek Atlas | Siemens Healthineers, Эрланген, Германия | Н/П | автоматическая система анализа мочи |
| AU5800 | Beckman Coulter, Бреа, Калифорния, США | Н/П | автоматический биохимический анализатор |
| CardioFax V6.0 | Nihon Kohden, Токио, Япония | Н/П | электрокардиограф |
| Контроль качества | |||
| (не указано) | (не указано) | Н/П | система высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) |
| Программное обеспечение для управления и анализа испытаний | |||
| PASS 15.0 | NCSS, LLC, Кейсвилл, Юта, США | Н/П | ПО для расчета размера выборки |
| SPSS 22.0 | IBM Corp., Армонк, Нью-Йорк, США | Н/П | ПО для рандомизации |
| EpiData 3.1 | The EpiData Association, Оденсе, Дания | Н/П | ПО для создания электронных баз данных |
| SPSS 22.0 | IBM Corp., Армонк, Нью-Йорк, США | Н/П | ПО для статистического анализа |
| Материалы и расходные материалы | |||
| (не указано) | (не указано) | Н/П | саше (упаковка) |
| (не применимо) | (не применимо) | Н/П | дневник пациента |
Ссылки
- Vilaca T, Eastell R, Schini M. Osteoporosis in men. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(4):273–83.
- Cotts KG, Cifu AS. Treatment of osteoporosis. JAMA. 2018;319(10):1040–1.
- Hoong CWS, Saul D, Khosla S, Sfeir JG. Advances in the management of osteoporosis. BMJ. 2025;390. doi:10.1136/bmj-2024-081250.
- Johnston CB, Dagar M. Osteoporosis in older adults. Med Clin North Am. 2020;104(5):873–84.
- Kaufman JM. Management of osteoporosis in older men. Aging Clin Exp Res. 2021;33(6):1439–52.
- Chen YJ, et al. Osteoporosis treatment: current drugs and future developments. Front Pharmacol. 2024;15:1456796. doi:10.3389/fphar.2024.1456796.
- Ensrud KE. Bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis. JAMA. 2021;325(1):96.
- Chai SJ, et al. The efficacy and safety of denosumab, risedronate, alendronate and teriparatide to treat male osteoporosis: a systematic review and Bayesian network meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2025;16:1579101. doi:10.3389/fendo.2025.1579101.
- Unschuld PU, Tessenow H, Zheng J. Huang Di Nei Jing Su Wen: An Annotated Translation of Huang Di’s Inner Classic—Basic Questions. University of California Press; Berkeley, CA; 2011.
- Ding X, et al. The nexus between traditional Chinese medicine and immunoporosis: implications in the treatment and management of osteoporosis. Phytother Res. 2025;39(4):1826–46.
- Shu B, Shi Q, Wang YJ. Shen (kidney)-tonifying principle for primary osteoporosis: to treat both the disease and the Chinese medicine syndrome. Chin J Integr Med. 2015;21(9):656–61.
- Zhang P, et al. Research on the bone-protective effect of Weishen Decoction by regulating the TGF-β/Smad2 and MAPK pathways in osteoporosis. Chinese Journal of Osteoporosis. 2025;31:806–11.
- Ma X, Ma Y, Guo Y. Meta-analysis of the efficacy of tonifying the kidney, strengthening the spleen and activating the blood in treating postmenopausal osteoporosis. Chinese Journal of Osteoporosis. 2022;(4):527–35.
- Wang B, et al. Meta-analysis of tonifying the kidney, strengthening the spleen and activating the blood in treating primary osteoporosis in middle-aged and older adults. Chinese Journal of Osteoporosis. 2021;27:7–13.
- Zhang Z. Guidelines for the diagnosis and treatment of primary osteoporosis (2022). Chinese Journal of Osteoporosis and Bone Mineral Research. 2022;15:573–611.
- Yang J, Zeng Y, Yu W. Criteria for osteoporosis diagnosis: a systematic review and meta-analysis of osteoporosis diagnostic studies with DXA and QCT. EClinicalMedicine. 2025;83:103244. doi:10.1016/j.eclinm.2025.103244.
- Ge J, et al. Expert consensus on traditional Chinese medicine for the prevention and treatment of primary osteoporosis. Chinese Journal of Osteoporosis. 2020;26:7–15.
- Chiu LYL, et al. The evaluation of smartphone versions of the visual analogue scale and numeric rating scale as postoperative pain assessment tools: a prospective randomized trial. Can J Anaesth. 2019;66(6):706–15.
- Bischoff-Ferrari HA, et al. Effect of vitamin D on falls: a meta-analysis. JAMA. 2004;291(16):1999–2006.
- Zhai X, et al. Treating different diseases with the same method—a traditional Chinese medicine concept analyzed for its biological basis. Front Pharmacol. 2020;11:946. doi:10.3389/fphar.2020.00946.
- Zhang T, et al. Psoralen accelerates bone fracture healing by activating both osteoclasts and osteoblasts. FASEB J. 2019;33(4):5399–410.
- Kim SC, et al. Polysaccharides from Psoralea corylifolia seeds suppress osteoclastogenesis and alleviate osteoporosis. Int J Biol Macromol. 2025;315(Pt 2):144423. doi:10.1016/j.ijbiomac.2025.144423.
- Ma X, et al. Effects of Eucommia ulmoides leaf extracts and Caltrate on osteoblast proliferation and differentiation. Bioact Carbohydr Diet Fibre. 2024;32:100448. doi:10.1016/j.bcdf.2024.100448.
- Liu H, et al. Synthetic biology-based bacterial extracellular vesicles displaying BMP-2 and CXCR4 to ameliorate osteoporosis. J Extracell Vesicles. 2024;13(4). doi:10.1002/jev2.12429.
- Huang Y, et al. The role of Wnt signalling in osteoporosis: a bibliometric analysis. Biomater Transl. 2025;6(3):345–58.