В этом обзоре подводятся итоги механизмов, связанных с микробиомом, связывающих акупунктуру с воспалительными кожными заболеваниями, и предполагается, что акупунктура может модулировать ось кишечника–кожа посредством нейроэндокринно-иммунной модуляции, восстановления барьеров и микробного экологического ремоделирования.
Обзорная статья
Применение акупунктуры в лечении кожных заболеваний: обзор с точки зрения микробиома
* These authors contributed equally
В этой статье
Краткое содержание
Аннотация
Воспалительные кожные заболевания (например, атопический дерматит, псориаз, акне вульгарис и хроническая крапивница) всё чаще признаются системными нарушениями, возникающими в результате взаимодействия иммунной дисрегуляции, нарушения барьера, нейроэндокринного дисбаланса и микробного дисбиоза. Исследования высокоразрешающего микробиома вывели область за пределы ассоциаций на уровне видов к изучению уровней штаммов и функциональных выводов, выделяя патогенные линии Staphylococcus aureus при атопическом дерматите (AD), филотипы Cutibacterium acnes, релевантные для болезни при акне, а также микробные сигнатуры кишечника, которые могут подчинять дисбаланс Т-клеток 17-го типа хелпер/регуляторные Т-клетки (Th17/Treg) и системное воспаление в нескольких дерматозах. Акупунктура широко применяется в дерматологии для облегчения ворита и уменьшения нагрузки на болезни, при этом появляются новые фиктивно-контролируемые исследования и качественные рандомизированные доказательства хронической спонтанной крапивницы (ХСС) свидетельствуют о клинически значимом улучшении симптомов. Механически акупунктура может активировать нейроиммунные цепи (включая вагусные противовоспалительные пути), модулировать цитокиновые сети и улучшать целостность эпителиального барьера — процессы хозяина, которые сильно формируют микробную экологию и производство метаболитов. В то же время накопление исследований, ориентированных на микробиом в недерматологических состояниях, показывают, что акупунктура может изменять состав и разнообразие микробиоты кишечника, а также микробные метаболиты (например, короткоцепочечные жирные кислоты), обеспечивая правдоподобный биологический мост к оси кишечник–кожа. В этом повествовательном обзоре мы синтезируем доказательства, связывающие (i) дисбиоз микробиома кожи/кишечника с воспалительным кожным патогенезом, (ii) нейроэндокринно-иммунной модуляцией, опосредованной акупунктурой, и (iii) ремоделированием микробиома как потенциального медиатора системной и кожной иммунной модуляции. Мы предлагаем интегративную механистическую структуру и обсуждаем методологические подводные камни (гетерогенные протоколы акупунктуры, трудности с фиктивными проектами, ограниченные конечные точки микробиома, специфичные для дерматологии, и пробелы в причинных выводах), предоставляя практические указания для многоомедийных лонгитюдных испытаний и механистической валидации.
Введение
Воспалительные кожные заболевания, включая атопический дерматит (АД), псориаз, акне вульгарис и хроническую крапивницу, затрагивают многих пациентов по всему миру и часто вызывают долгосрочный дискомфорт и снижение качестважизни 1,2. Теперь известно, что эти состояния включают не только локальное воспаление кожи, но и системную дисрегуляцию иммунитета, нарушение функции эпидермального барьера и изменения как в кожных, так и в кишечных микробных сообществах. Недавние достижения в высокопроизводительном секвенировании расширили понимание этих заболеваний, подчеркнув важность состава микробов, вариаций на уровне штаммов и функциональных микробныхпрофилей 3. При АД увеличение Staphylococcus aureus часто связано с более тяжёлым заболеванием, снижением микробного разнообразия и нарушением функции барьера кожи 4,5,6. Геномный анализ дополнительно выявляет специфическую по штамму вирулентность и профили токсинов, которые по-разному влияют на иммуннуюактивацию 7. Аналогично, псориаз связывают с изменениями в кишечных микроорганизмах, которые могут способствовать системному воспалению и влиять на иммунные ответы, связанные с Т-клетками типа 17 (Th17), 8,9,10. При акне vulgaris различные штаммы Cutibacterium acnes и образование биоплёнки могут способствовать локальному воспалению через активацию семейства рецепторов, похожих на NOD-подобные рецепторы, содержащих 3 (NLRP3) инфламасомы, и выработку интерлейкина-1β (IL-1β) 11,12,13. Хотя хроническая крапивница содержит меньше специфических микробиомов, чем при АЦ, псориазе или акне, она включена потому, что нейроиммунная активация, системное воспаление и взаимодействие кишечника с иммунным мозгом также могут способствовать сохранению симптомов и ответу на лечение.
Ось кишечник–кожа возникла как механистическая структура, связывающая кишечный дисбиоз с системной иммунной модуляцией. Микробные метаболиты, особенно короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), регулируют дифференцировку регуляторных Т-клеток (Treg) и подавляют воспаление, опосредованное интерлейкином-1β (NF-κB) 14,15. Повышенная проницаемость кишечника и уровни циркулирующих липополисахаридов (LPS) могут дополнительно усилить системное воспаление и снизить порог для кожнойиммунной активации 16. Поскольку эти микробные эффекты сильно формируются иммунитетом хозяина, целостностью эпителиального барьера, автономным тонусом и нейроэндокринными стрессовыми реакциями, вмешательства, модулирующие среду хозяина, могут, в свою очередь, влиять на экологическую стабильность микроорганизмов.
Акупунктура широко используется как интегративное средство для лечения воспалительных кожных заболеваний и показала противовоспалительные и иммуннорегулирующие эффекты в экспериментальных и клиническихисследованиях 17,18,19. Недавние данные свидетельствуют о том, что акупунктура может модулировать автономный тонус и вагусный противовоспалительный путь, механизмы, которые могут влиять на слизистый иммунитет и составмикробов 20,21. Однако предыдущие обзоры обычно рассматривали акупунктурную терапию и дисбиоз микробиома отдельно. Обзоры, ориентированные на акупунктуру, в основном акцентировали внимание на клиническом облегчении симптомов, нейроиммунной регуляции и противовоспалительном эффекте, тогда как обзоры, ориентированные на микробиом, в основном описывали микробные изменения и механизмы оси кишечно-кожей при воспалительных кожных заболеваниях. Этот обзор отличается от предыдущих работ интеграцией этих двух областей в структуру взаимодействия хозяина и микробиома, ориентированную на микробиом. Мы предполагаем, что акупунктура может косвенно изменять микробные сообщества, регулируя нейроэндокринно-иммунные пути, улучшая функцию эпителиального барьера и снижая давление в нишах воспалительных. Конкретный пробел, устранённый в этом обзоре, заключается в отсутствии интегрированной структуры, объясняющей, как акупунктурно-опосредованная модуляция хозяина может взаимодействовать с микробным ремоделированием и метаболитно-управляемой иммунной обратной связью вдоль оси кишечник–кожа. Этот взгляд обеспечивает механистический мост между биологией акупунктуры и исследованиями микробиома и подчёркивает важность исследований акупунктуры с учётом микробиома при воспалительных кожных заболеваниях.
Обзор и перспектива
Микробиом кожи и кишечника при воспалительных кожных заболеваниях: механистические инсайты
Гомеостатические функции кожного микробиома
Микробиом кожи образует динамическую экологическую сеть, формируемую анатомическим участком, сальной активностью, влагой и иммунитетомхозяина 22. Комменсальные микроорганизмы активно взаимодействуют с кератиноцитами через рецепторы распознавания паттернов, включая толл-подобные рецепторы (TLR), способствуя выработке антимикробных пептидов и иммунномунадзору 23. Местные микробы также регулируют толерантность к иммунитету и регуляторную дифференцировку Т-клеток, поддерживая гомеостаз эпидермии2424. Недавние метагеномные исследования показывают, что функция микроорганизмов — а не только состав, определяет воспалительныйпотенциал 25. Например, комменсальные штаммы Staphylococcus epidermidis могут ингибировать колонизацию патогенных S. aureus с помощью фенолрастворимых модулинов и других механизмовустойчивости 26. Такие результаты подчёркивают важность функционального профилирования микробиома в исследованиях дерматологических заболеваний.
Микробная дисбиоз и барьерная дисфункция при АД
АД характеризуется снижением микробного разнообразия и увеличением количества Staphylococcus aureus во время обостренийболезни 27. Лонгитюдные исследования показывают, что микробные сдвиги предшествуют клиническому обострению, что указывает на потенциальную причиннуюроль 28. Геномные анализы на уровне штамов выявили токсинообразующие линии, связанные с нарушением барьераи поляризацией Т-клеток типа 2 (Th2). Ключевые факторы вирулентности включают α-токсин, повреждающий кератиноциты, а также δ-токсины или стафилококковые суперантигены, способствующие активации тучных клеток, воспаление, связанное с иммуноглобулином E (IgE), и иммунное усиление типа 2. Микробный дисбиоз также взаимодействует с нарушенной экспрессией филаггрина и уменьшением белков узких соединений, усугубляя трансэпидермальную потерюводы 30. Повышенный pH поверхности кожи может нарушать функцию кислотного мантии и способствовать росту S. aureus. Интерлейкин-4 (IL-4) и интерлейкин-13 (IL-13), сигнализирующие препараты, дополнительно подавляют антимикробные пептиды, способствуя патогенномучрезмерному росту 31. Эти петли обратной связи позиционируют микробный дисбаланс как драйвер и усилитель воспаления АД.
Псориаз и ось интерлейкина-23/интерлейкина-17: микробный вклад
Псориаз в первую очередь вызван иммунной активацией интерлейкина-23/интерлейкина-17 (IL-23/IL-17)32. Недавние исследования кишечного микробиома сообщают о снижении количества бактерий, производящих SCFA, и увеличении провоспалительных таксонов упсориатических пациентов 33,34. Мета-анализы показывают, что микробное разнообразие обратно коррелирует с показателями35 по области и тяжести псориаза (PASI). Среди микробных метаболитов особенно важны SCFA, такие как бутират и пропионат, поскольку они сигнализируют через свободный рецептор жирных кислот 2 (FFAR2/GPR43), рецептор G-белков 109A (GPR109A) и ингибитор гистондеацетилазы. Эти пути способствуют регуляторной дифференцировке Т-клеток и сдерживают воспалительные сигналы, опосредованные NF-κB. Они также могут снижать патогенную поляризацию Th17, воздействуя на транскрипционные программы, связанные с STAT3 иRORγt 36. В этом контексте снижение доступности SCFA может ослаблять иммунную сдерживаемость, опосредованную Treg, и косвенно способствовать активации оси IL-23/IL-17. Однако влияние SCFA на производство IL-23 может зависеть скорее от контекста, чем однозначно подавляющего. Такое системное иммунное прайминг может снизить порог гиперпролиферации кератиноцитов и образованиябляшек 37.
Акне вульгарис: специфическое воспаление и микросреда хозяина
При акне значимость болезни заключается в распределении филотипов Cutibacterium acnes, а не в общем количествебактерий 38. Пилосебацеозная единица обеспечивает богатую себумом, липидную и относительно гипоксичную микросреду, которая может влиять на метаболическую активность C. acnes, формирование биоплёнки и воспалительный фенотип. Некоторые штаммы C. acnes более подвержены образованию биоплёнки и активации инфламмасом, но их патогенное поведение также формируется факторами хозяина, включая состав сальных липид, фолликулярную окклюзию, производство себума, связанного с андрогенами, и локальную врождённую иммуннуюреакцию 39. Секреция IL-1β, опосредованная NLRP3, играет центральную роль в развитиипоражения 40. Эти результаты подтверждают модель взаимодействия хозяина и микробов, в которой акне отражает как специфические к штамму микробные особенности, так и патогенные фенотипы, вызванные микросредой, а не только дисбиоз на уровне вида.
Нейро-эндокринно-иммунная интеграция в взаимодействиях хозяина и микробиома
Периферическая нейронная активация и вагусная противовоспалительная цепь
Стимуляция акупунктурой активирует соматосенсорные афферентные волокна, особенно волокна Aδ и C, передавая сигналы в центры спинного мозга и надспинномозга, включая гипоталамус и ядра стволамозга 41,42. Однако вагаально-надпочечниковый противовоспалительный ответ не является неспецифическим эффектом всех форм акупунктурной стимуляции. Нейроанатомические исследования показали, что электроакупунктура в Зусанли (ST36) может избирательно задействовать соматические сенсорные нейроны, экспрессирующие прокинетический рецептор 2 (Prokr2), в глубоких тканях, тем самым приводя в движение вагусно-надпочечниковую противовоспалительнуюось 43. Этот путь индуцирует высвобождение надпочечникового дофамина и подавляет выработку системного фактора некроза опухолей α (TNF-α) и интерлейкина-6(IL-6) 43,44. Этот механизм, зависящий от акупунктурной точки и типа нейронов, интегрируется в более широкий «воспалительный рефлекс», при котором вагусные эфференты модулируют активность иммунных клеток с помощью α7-никотиновых ацетилхолиновыхрецепторов 45. С точки зрения микробиома, системный тонус цитокина является критически важным экологическим фактором. Повышенные провоспалительные цитокины изменяют целостность эпителиального герметичного соединения, выработку антимикробных пептидов и иммунную активность слизистой — ключевые регуляторы структуры микробных ниш46,47. Таким образом, автономная модуляция, индуцированная акупунктурой, может косвенно изменять стабильность микробной среды обитания, модулируя системные воспалительные сигналы, но этот эффект, вероятно, зависит от расположения акупунктуальных точек, параметров стимуляции и привлеченных сенсорных нейронных популяций.
Модуляция осей гипоталамо–гипофиз–надпочечников (HPA) и барьерный гомеостаз
Психологический стресс является признанным триггером обострений АД ипсориаза 48. Стресс активирует ось HPA, увеличивая циркулирующий кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH), адренокортикотропный гормон (ACTH) и кортизол, тем самым влияя на иммунную поляризацию и функцию эпителиальногобарьера 49. Кожа также экспрессирует периферический эквивалент оси HPA. Кератиноциты и тучные клетки вырабатывают КРГ и связанные с ним пептиды, регулирующие локальные воспалительныереакции 50. Нарушение стрессовых сигналов нарушает узкие соединения и увеличивает потерю воды через эпидермальные51, тогда как акупунктура может нормализовать стресс-индуцированную гиперактивность HPA и стабилизировать целостность кишечного барьера, снижая системную транслокациюLPS 52,53. Этот путь следует понимать как обратную связь, а не как простую линейную последовательность. Нарушение барьера способствует транслокации LPS и системному воспалению, тогда как сигнализация LPS–TLR4/NF-κB может дополнительно повреждать узкие соединения и усилить воспаление, связанное сдисбиозом 54. Таким образом, акупунктура может влиять на микробную экологию, восстанавливая нейроэндокринную регуляцию эпителиального и иммунного гомеостаза, в то время как ось микробиоты — ЛПС — барьер — отвечает на системное воспаление.
Вегетативный баланс и целостность кишечного барьера
Симпатическая гиперактивация увеличивает проницаемость кишечника и изменяет секрецию слизи, способствуядисбиозу 55, тогда как усиленный вагусный тонус поддерживает узкие соединения и противовоспалительнуюсигнализацию 56. Электроакупунктура улучшает экспрессию окклюдина и зонулы окклуденс-1 (ZO-1) в моделях воспалениякишечника 57. Однако функция барьера также активно регулируется сигналами, полученными от микробиоты. Ограничивая системное распространение микробных продуктов, улучшенный эпителиальный гомеостаз снижает иммунную форму и стабилизирует комменсальные сообщества, зависящие от питательных веществ хозяина, иммунных факторов и целостностислизи 58. В то же время метаболиты, полученные из микробиоты, также могут регулировать функцию барьера: SCFA, такие как бутират, поддерживают эпителиальный метаболизм и плотную целостность соединений, тогда как метаболиты, полученные из триптофана, могут активировать сигнализацию арилуглеводородов (AhR) и влиять на экспрессию антимикробных пептидов и ремонтэпителия 59,60. Таким образом, автономный баланс, проницаемость кишечника и микробная экология следует рассматривать как двустороннюю регуляторную сеть, а не односторонний путь.
Ремоделирование микробиоты кишечника, связанное с акупунктурой
Исследования высокопроизводительного секвенирования всё чаще сообщают, что акупунктура изменяет микробное разнообразие кишечника и относительную численность при метаболических и воспалительныхнарушениях 61,62, при этом после электроакупунктуры наблюдается увеличение числа бактерий, производящих короткоцепочечные жирные кислоты. SCFA, такие как бутират, регулируют ацетилирование гистонов, способствуют регуляторной дифференцировке Т-клеток и подавляют поляризацию Th17. Учитывая центральную роль клеток Th17 в патогенезе псориаза, такие микробные сдвиги могут обеспечивать биологически правдоподобный мост, связывающий акупунктуру с системной модуляциейиммунитета 63. Микробные метаболиты также взаимодействуют с сигнальными сигналами арилуглеводородов (AhR), тем самым влияя на дифференцировку кератиноцитов, целостность барьера и баланс эпидермальногоиммунитета 60. Тем не менее, современные данные не доказывают одностороннюю причинную цепочку от акупунктуры к ремоделированию микробиоты и клинического улучшения. Будущие исследования должны определить, предшествуют ли микробные и метаболитные изменения, сопровождают или следуют ли улучшения функции барьера и воспаления.
Среда хозяина как центральный посредник акупунктурного микробиома хозяина Взаимодействия
Иглоукалывание следует рассматривать не как прямой микробный модулятор, а как регулятор среды хозяина. Перекалибровав нейроэндокринно-иммунные цепи, акупунктура изменяет экологический ландшафт, в котором обитают микробные сообщества. Снижение системного воспаления, восстановление целостности барьера и сбалансированная автономная сигнализация могут сместить взаимодействия хозяина и микробиома в сторонугомеостаза 46,58,64. В этом контексте микробные изменения являются не просто вторичными последствиями, а потенциальными медиаторами обратной связи иммунного и барьерного гомеостаза. Этот подход соответствует новым парадигмам системной биологии в исследованиях микробиома, где регуляторные сети хозяина и метаболические выходы микроорганизмов совместно определяют структуру микробного сообщества и потенциал воспалительных65.
Интеграция, специфическая к болезнью: интерпретация эффектов акупунктуры, ориентированная на микробиом
AD: микробная нестабильность и поляризация Th2
АД характеризуется снижением микробногоразнообразия 66,67. Доминирование Staphylococcus aureus во время обострений и факторы вирулентности на уровне штамма, связанные с тяжестью заболевания и нарушениембарьера 68. Цитокины Т-клеток типа 2, такие как интерлейкин-4 и интерлейкин-13, подавляют экспрессию антимикробных пептидов и ослабляют плотные эпидермические соединения, тем самым способствуя микробномупереросту 69. В то же время восстановление микробного разнообразия связано с клиническимулучшением 70. Клинические исследования показывают, что акупунктура может снижать тяжесть кворита и уменьшать уровень IgE в сыворотке у пациентов сАД 71,72. Однако эти клинические испытания не оценивали напрямую конечные показатели микробиома кожи или кишечника. Таким образом, предполагаемая связь между акупунктурой, снижением воспаления типа 2 и восстановлением микроорганизмов остаётся косвенной. Снижение воспаления типа 2 может улучшать функцию барьера и снижать давление в воспалительном нише, тем самым способствуя микробному равновесию. Поскольку состав микробов кишечника в раннем возрасте может влиять на восприимчивость кАД 73, связанные с акупунктурой микробные изменения следует интерпретировать как правдоподобный, но непроверенный механизм, способный ослаблять системное иммунное приминг и частоту обострения типа 2.
Псориаз: ось Th17 и перекрёстные контакты кишечника и кожи
Псориаз вызывается активацией Th17, опосредованной IL-23, и гиперпролиферацией кератиноцитов74. Недавние анализы микробиома кишечника показали снижение таксонов, производящих SCFA, и обогащение провоспалительных бактерий в псориатическихкогортах 75,76. SCFAs регулируют баланс Treg/Th17 и подавляют транскрипцию воспалительныхгенов 77. Таким образом, снижение выработки микробных SCFA может способствовать поляризации Th17. Экспериментальные исследования показывают, что электроакупунктура снижает экспрессию IL-17A и TNF-α в мышиных моделях78, похожих на псориаз. Регулируя системный воспалительный тонус, акупунктура может влиять на иммунную сигнализацию кишечника и кожи. Однако современные данные не доказывают, что акупунктура улучшает псориаз за счёт восстановления специфических короткоцепочечных бактериальных таксонов, производящих жирные кислоты. Недавние метагеномные исследования дополнительно выделяют изменения функциональных путей, а не простые таксономические изменения таксономического количества в микробиомах, связанных спсориазом 79. Поэтому будущие испытания акупунктуры при псориазе должны включать метагеномные и метаболомные анализы, чтобы определить, влияет ли акупунктура на функциональные пути микроорганизмов и производство метаболитов, а не только на содержании бактерий.
Акне вульгарис: специфическое воспаление и сальная микросреда
Патогенез акне включает различия на уровне штаммов Cutibacterium acnes, образование биопленки и активацию инфламмасомы80,81. Активация и высвобождение IL-1ββ семейства рецепторов, сосодержащие 3 (NLRP3) и высвобождение IL-1β, стимулируют рекрутацию нейтрофилов и развитиепоражения 82. Новые данные свидетельствуют о том, что состав микробных органов кишечника может влиять на системные воспалительные и инсулиновые сигналы, оба фактора связаны сакне 83. Однако C. acnes занимает пилосебную единицу — нишу, отличную от кишечника; Поэтому микробные изменения кишечника вряд ли повлияют на акне через прямую микробную замену. Вместо этого сигналы, связанные с микробиомом кишечника, могут косвенно влиять на сальную микросреду через циркулирующие воспалительные медиаторы, метаболиты микроорганизмов, нейроэндокринную регуляцию или метаболические пути, связанные с инсулином. Клинические данные показывают, что акупунктура может снижать количество поражений и тяжесть воспалительных заболеваний у пациентов сакне 84, но поскольку секвенирование микробиома не было включено, этот механизм остаётся гипотетическим. Система взаимодействия хозяина и микробиома предполагает косвенный путь, при котором акупунктура перекалибровывает системные воспалительные или метаболические сигналы, влияющие на сальную микросреду.
Хроническая крапивница: нейроиммунная модуляция и системное воспаление
Хроническая спонтанная крапивница (ХСС) включает активацию тучных клеток и высвобождение гистамина. Нейроиммунные взаимодействия способствуют усугублениюсимптомов 85. Высококачественные рандомизированные контролируемые исследования показывают, что акупунктура может улучшить показатели активности при крапивнице за пределами фиктивныхконтрольных групп 58. Стресс и вегетативный дисбаланс признаны усугубляющими факторами вCSU 86. Однако данные специфического микробиома CSU остаются ограниченными, а прямых доказательств связи изменений микробиома, вызванных акупунктурой, с регуляцией тучных клеток при этом заболевании, отсутствуют. Системный воспалительный статус и проницаемость кишечника связаны с реактивностью тучныхклеток 87. Таким образом, нормализация автономной и иммунной сигнализации, опосредованная акупунктурой, может косвенно влиять на микробно-иммунный гомеостаз. Эту интерпретацию следует рассматривать как экстраполированный механизм, основанный на нейроиммунных и барьерных данных, а не как специфическое для заболевания доказательство перекрёстного взаимодействия нейроиммунного и микробного взаимодействия в CSU. Будущие исследования в CSU должны объединять показатели симптомов, биомаркеры, связанные с тучными клетками, показатели автономной функции и профилирование микробиома кишечника, чтобы определить, существует ли специфический для заболевания нейроиммунно-микробный путь.
Конвергентные механистические темы
В этих дерматологических условиях конвергентные механистические паттерны становятся очевидны при рассмотрении через систему взаимодействия хозяина и микробиома. Микробный дисбиоз сопровождается не только воспалением, но и активно способствует поляризации иммунной системы, будь то через Th2-искажённые ответы при AD или пути, доминирующие Th17 при псориазе. Барьерная дисфункция дополнительно усиливает воспалительные обратные связи, увеличивая эпителиальную проницаемость и способствуя устойчивой активации иммунитета. На системном уровне воспалительная тона влияет на экологическую стабильность микроорганизмов, поскольку градиенты цитокинов, экспрессия антимикробных пептидов и метаболическая сигнализация вместе формируют условия микробной ниши. В рамках этой общей регуляторной среды акупунктура может функционировать как восходящий модулятор, перенастраивая нейроиммунно-эндокринные сети, управляющие этими экологическими детерминантами. Ослабляя воспалительные сигналы, восстанавливая целостность барьера и стабилизируя автономный баланс, акупунктура изменяет среду хозяина, в которой обитают микробные сообщества, тем самым косвенно влияя на микробное ремоделирование. Это сближение поддерживает системную интерпретацию, при которой акупунктура функционирует как экологический регулятор, направленный на хозяина, а не как прямое антимикробное вмешательство 65,88. Для облегчения воспроизводимости и интеграции специфических для заболевания данных со стандартизированными параметрами вмешательства ключевые иммунологические особенности, характеристики микроорганизмов и протоколы акупунктуры, описанные в дерматологических исследованиях, приведены в таблице 1.
Критическая оценка: методологические и концептуальные вызовы
Несмотря на растущий интерес к механизмам акупунктуры, опосредованным микробиом, существующие данные остаются ограниченными небольшими размерами выборки, короткими периодами наблюдения, неполной слепой, гетерогенными протоколами и вариативными клиническими конечными показателями. Во-первых, большинство исследований дерматологической акупунктуры не имеют конечных точек секвенирования микробиома, что оставляет связи между клиническим улучшением и микробным ремоделированиемкосвенно 89. Будущие исследования должны включать стандартизированные конечные точки, продольный отбор микробиома и иммунное фенотипирование для установления временных связей. Во-вторых, гетерогенность в отборе акупунктуры, частоте стимуляции и длительности лечения ограничиваетвоспроизводимость 90. Поскольку микробные сообщества чувствительны к изменениям окружающей среды ипитания 91, исследования должны стандартизировать протоколы и фиксировать питание, использование антибиотиков или пробиотиков, сопутствующие лекарства, тяжесть заболевания и место отбора проб. В-третьих, зависимость от секвенирования 16S рРНК ограничивает уровень деформации и функциональное разрешение92. Поскольку патогенность при АД и акне могут зависеть от штамма, в будущих исследованиях следует использовать метагеномику, метаболомику или таргетные анализы метаболитов, когда это будетвозможно 93. В-четвёртых, причинность остаётся недоказанной, поскольку микробные изменения могут быть вторичными по отношению к снижению воспаления, а не посредниками пользы. Установление причинности потребует анализа продольной медиации, многоомической валидации и микробного переноса или микробиото-гуманизациимоделей 94. Эти ограничения подчёркивают необходимость механистически строгих, микробиомных клинических исследований, которые могут различать ассоциацию, временную последовательность и истинную причинную опосредование.
Будущие направления: мультиомика и системная валидация
Будущие исследования должны перейти от широких механистических спекуляций к тестируемым, с учётом микробиома дизайнам исследований. Приоритетом должны быть лонгитюдные рандомизированные контролируемые исследования, сочетающие стандартизированные протоколы акупунктуры с заранее определёнными клиническими, иммунологическими, барьерными и микробиомными конечными показателями.
Лонгитюдные многоомные испытания с определёнными конечными точками
В будущих испытаниях следует собирать образцы кожи и кала на начальном уровне, во время лечения, в конце лечения и во время последующего наблюдения. Объединение метагеномики, метатранскриптомики, метаболомики и транскриптомики хозяина может выявить функциональные сдвиги, выходящие за рамки таксономическогосостава 95. Воспалительные дерматозы всё чаще рассматриваются как иммунные нарушения, вызванные метаболитами; поэтому профилирование SCFA, производных триптофана и метаболитов желчных кислот следует сочетать с заранее заданными клиническими конечными показателями, такими как индекс области и тяжести экземы для АД, индекс площади и тяжести псориаза псориаза, подсчет воспалительных поражений при акне и показатель активности крапивницы в течение 7 дней дляCSU 96. Секвенирование одноклеточной РНК иммунных популяций в кожных поражениях до и после акупунктуры может выявить сдвиги в балансе Th17/Treg и состояниях активации дендритныхклеток 97. Интеграция с метаболомными данными, полученными из микробиома, позволила бы моделировать на уровне систем.
Стратифицированная акупунктура с точным микробиомом
Новые исследования микробиома показывают, что генетический фон хозяина, питание и циркадные ритмы формируют динамику микробнойэкосистемы 98. Поэтому в будущих исследованиях эти переменные должны фиксировать проспективно и включать их в стратифицированные анализы. Исследования, стратификационные по микробиому, должны проверять, предсказывают ли исходные микробные сигнатуры кожи или кишечника реакцию на акупунктуру. Пациенты могут быть стратифицированы по микробному разнообразию, обилию таксонов, связанных с болезнями, или по метаболитно-связанным функциональным путям. Прецизионные микробиомные терапевтические препараты всё чаще исследуются при воспалительныхзаболеваниях 99. В рамках этой парадигмы акупунктура может функционировать как модулятор, направленный на хозяина, повышающий устойчивость микроорганизмов, а не напрямую воздействующий на патогены.
Установление причинности
Чтобы определить, обеспечивает ли микробное ремоделирование эффективность акупунктуры, будущие исследования должны сочетать продольный медиаторный анализ с моделями животных 100 без микробов или микробиотой, гуманизированными с помощью микробиоты. Эти подходы прояснят, являются ли сдвиги микробиома причинными медиаторами или вторичными эпиявлениями, помогая различать корреляцию, временную последовательность и истинную опосредование.
Клиническая трансляция акупунктуры, ориентированной на микробиом
Акупунктура, ориентированная на микробиом, может поддерживать индивидуализированное управление, используя базовые особенности микробиома кожи или кишечника для прогнозирования пользы, мониторинга реакции и направления дополнительных стратегий. Однако реализация ограничена гетерогенностью протокола, вариабельностью пациентов и ограниченным рутинным тестированием микробиома. Таким образом, её следует рассматривать как направление трансляционных исследований, а не как устоявшийся клинический стандарт.
Предлагаемая интегративная механистическая модель
Накопленные данные, собранные в ходе обзора, подтверждают системную интерпретацию, в которой акупунктура служит регулятором экологической стабильности хозяина, а не прямым антимикробным вмешательством. Периферическая стимуляция иглы активирует соматосенсорные афферентные волокна и задействует центральные вегетативные цепи, что приводит к подавлению системных провоспалительных цитокинов через вагу и нормализации активности гипоталамо–гипофиза–надпочечниковой оси. Эти регуляторные корректировки влияют на эпителиальную проницаемость, экспрессию антимикробных пептидов и слизистое иммунное состояние — основные факторы условий микробной среды обитания. Регулируя пороги воспалительных норм и восстанавливая целостность барьера, акупунктура может изменять среду хозяина, формирующую устойчивость микробного сообщества.
Для синтеза этих многомерных взаимодействий мы предлагаем интегративную рамку взаимодействия нейро-эндокрин-иммунно-микробное взаимодействие (рисунок 1).
Как показано на рисунке 1, нейронная активация, опосредованная акупунктурой, может инициировать вегетативную нейроэндокринную перекалибровку, иммунную модуляцию и стабилизацию барьеров, тем самым изменяя экологическое давление, формирующее микробные сообщества. В кишечнике акупунктура связана с увеличением количества таксонов, продуцирующихSCFA 59,60, в то время как SCFA способствуют регуляторной дифференцировке Т-клеток, подавляют поляризацию Th17, ингибируют воспаление, опосредованное ядерным фактором κB, и поддерживают целостность эпителиальногобарьера 61,77. Метаболиты, полученные из триптофана, также активируют арилуглеводородный рецептор, влияя на дифференцировку кератиноцитов, экспрессию антимикробных пептидов и толерантность к слизистомуиммунитету 63. Эти результаты подтверждают двунаправленную модель хозяина и микробиома, однако доказательства полного цикла в дерматологической акупунктуре остаются косвенными и в значительной степени основаны на недерматологических воспалительных или метаболическихмоделях 59,60. Поэтому рисунок 1 следует интерпретировать как правдоподобную, проверяемую структуру, а не как подтверждённый дерматологически специфический механизм, особенно учитывая, что мультиомические исследования делают акцент на микробных функциональных путях и метаболитах, а не только таксономическомизобилии 95,96.
Хотя верхний регуляторный каскад может быть общим, последствия, вероятно, специфичны для заболевания: при АД снижение воспаления Th2 и восстановление барьерной функции могут ограничить чрезмерный рост Staphylococcusaureus 66,67,68,69,70; при псориазе затухание Th17 может ослаблять сигнализацию IL-23/IL-177777; При акне иммуномодуляция может влиять на активацию воспаления и сальную стабильность 80,81,82,83; а при хронической крапивнице вегетативная нормализация может снижать гиперреактивность тучныхклеток 85,86,87. Таким образом, акупунктура можно рассматривать как общий регулятор выше по течению, экологические последствия которого могут различаться у разных воспалительных фенотипов.
Будущие исследования должны подтвердить эту концепцию с помощью лонгитюдных клинических испытаний, включающих метагеномику, метаболомику и иммунное профилирование. Такие конструкции могут определить, предшествует ли восстановление микробной функциональной функции во времени клиническому улучшению. Медиационные анализы и эксперименты по переносу микробиоты могут прояснить, необходимо ли ремоделирование микробиома для терапевтической пользы или является следствием нормализации иммунитета. Позиционируя акупунктуру в парадигмах системной биологии хозяина–микробиома 98,99,100, эта модель переосмысливает акупунктуру как модулятор, направленный на хозяина в равновесие между микробами и иммунитетом.
Выводы
Воспалительные кожные заболевания возникают из-за взаимосвязанных нарушений иммунной, барьерной, нейроэндокринной и микробной систем. В этом обзоре подчёркивается, что акупунктура не следует рассматривать только как симптоматическое вмешательство при ворите или воспалении, но и как модулятор взаимодействия хозяина и микробиома, направленный на хозяин. Модулируя автономную активность, нейроэндокринно-иммунную сигнализацию, функцию эпителиального барьера и системный воспалительный тонус, акупунктура может косвенно влиять на структуру микробных сообществ и метаболический выход вдоль оси кишечник–кожа. Основное следствие этой концепции заключается в том, что акупунктура может способствовать управлению воспалительными кожными заболеваниями, улучшая среду хозяина, поддерживающую микробно-иммунный гомеостаз, а не напрямую воздействуя на конкретные микроорганизмы. Однако прямые дерматологические данные, связывающие ремоделирование микробиома, вызванное акупунктурой, с клинической пользой, остаются ограниченными. В будущих исследованиях следует использовать продольные, микробиом-ориентированные конструкции со стандартизированными протоколами акупунктуры, клиническими конечными точками, мультиомедийным профилированием и методами причинного вывода. Если система будет подтверждена, эта модель может сместить исследования акупунктуры с оценки на основе симптомов в сторону механизмно-ориентированной, микробиомной и индивидуализированной интегративной дерматологии.
Рисунок 1: Предлагаемая нейроэндокринно-иммунно-микробная интегративная модель акупунктуры при воспалительных кожных заболеваниях. Стимуляция акупунктуры активирует периферические нейронные пути и задействует центральные вегетативные цепи, что приводит к подавлению системных провоспалительных цитокинов через вагус и нормализации активности гипоталамо–гипофиза–надпочечниковой оси. Эти модуляторные эффекты на уровне хозяина могут стабилизировать целостность эпителиального барьера, снизить давление воспалительных ниш и изменить микробные экологические условия. Увеличение количества бактерий, продуцирующих короткоцепные жирные кислоты, и восстановление микробных функциональных путей могут впоследствии укреплять иммунный гомеостаз через механизмы обратной связи, опосредованные метаболитами. Эта модель рассматривает акупунктуру как экологический модулятор взаимодействий хозяина и микробиома, а не как прямое антимикробное вмешательство. Твердые стрелки указывают на предложенный первичный регуляторный путь, тогда как изогнутая стрелка указывает на предполагаемую микробную обратную связь, опосредованную метаболитами. Эти пути следует интерпретировать как концептуальную структуру, основанную на современных данных и биологической правдоподобности, а не как полностью доказанные причинно-следственные связи. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.
| Болезни | Иммунологический профиль | Зарегистрированные микробные признаки | Репрезентативные параметры акупунктуры, представленные в исследованиях | Сообщаемые иммунологические или клинические результаты | Оценка микробиома в исследовании |
| Атопический дерматит | Th2-доминантное воспаление; повышенный уровень интерлейкина-4, интерлейкина-13 и сывороточного иммуноглобулина E | Снижение микробного разнообразия; Чрезмерный рост Staphylococcus aureus во время вспышек | Акупунктурационные точки: Зусанлы (ST36) и Кучи (LI11); ручная акупунктура; глубина иглы — 15–25 мм; продолжительность сессии — 20–30 минут; частота — 2–3 сессии в неделю; Продолжительность лечения — 8–12 недель | Снижение иммуноглобулина в сыворотке E, тяжесть вора и воспалительных цитокинов | Не оценивается в клинических испытаниях |
| Псориаз | Воспаление, вызванное Th17; Повышенный уровень интерлейкина-17A, интерлейкина-23 и фактора некроза опухоли-α | Снижение короткоцепочечных таксонов, производящих жирные кислоты; Изменённый состав микробов кишечника | Акупунктуатурные точки: Зусанли (ST36) с Сюэхаем или без него (SP10); электроакупунктура; частота стимуляции — 2/15 Гц; Продолжительность сессии — 20 мин; частота — 3 сессии в неделю; Продолжительность лечения — 4–8 недель | Сниженный уровень интерлейкина-17A и фактор-некроз опухолей α в животных моделях | Ограниченные данные доклинического секвенирования |
| Акне вульгарная | Активация воспаления; повышенный уровень интерлейкина-1β; Нейтрофильное воспаление | Распределение Cutibacterium acnes, специфическое для штаммов | Точки: Кучи (LI11) и Нейтинг (ST44); ручная акупунктура; продолжительность сессии — 20–25 минут; частота — 2 сессии в неделю; Продолжительность лечения — 6–8 недель | Снижение количества воспалительных поражений и эритемы | Не оценивается |
| Хроническая спонтанная крапивница | Активация тучных клеток; Реакция, опосредованная гистамином | Ограниченные данные микробиома; Возможное воздействие проницаемости кишечника | Акупункт: Зусанлы (ST36); ручная акупунктура; Продолжительность сессии — 20 мин; частота — 2–3 сессии в неделю; Продолжительность лечения — 6 недель | Снижение показателя активности при крапивнице за 7 дней и улучшение контроля симптомов | Не оценивается |
Таблица 1: Специфические иммунологические характеристики, микробные особенности и стандартизированные параметры акупунктуры в дерматологических исследованиях, связанных с взаимодействием хозяина и микробиома. Параметры акупунктуры, перечисленные в этой таблице, являются репрезентативными протоколами, взятыми из опубликованных клинических или доклинических исследований, и направлены на повышение воспроизводимости. Их не следует интерпретировать как универсально стандартизированные или рекомендованные по рекомендациям протоколы. Отчетность гармонизировалась между заболеваниями путём указания точек акупунктур, метода стимуляции, продолжительности сеанса, частоты лечения и общей продолжительности лечения, где это было возможно. Сокращения: Th2, вспомогательная Т-клетка типа 2; Th17, вспомогательная Т-клетка типа 17; IL — интерлейкин; IgE, иммуноглобулин E; TNF-α, фактор некроза опухоли-α; SCFA — короткоцепочечные жирные кислоты; UAS7, показатель активности крапивницы за 7 дней.
Раскрытие информации
Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.
Благодарности
Авторы благодарят всех исследователей, чья работа внесла вклад в развитие исследований микробиома и интегративной медицины. Эта работа была поддержана Программой науки и технологий традиционной китайской медицины провинции Чжэцзян, грант No 2023ZL477.