Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.

Исследовательская статья

Менделевская рандомизационная analiza воспалительных признаков, связанных с внеклеточными нейтрофильными ловушками (NETs), сахарного диабета 2 типа и его осложнений

46 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/71230

⸱

21 августа 2026 г.

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Laboratory Medicine, Zhongshan People's Hospital, 2Department of Advanced Diagnostic and Clinical Medicine, Zhongshan People's Hospital

В этой статье

Краткое содержание

В данном исследовании менделевской рандомизации (MR) с использованием двух выборок были выявлены потенциальные связи генетически предсказанных воспалительных признаков, связанных с NETs, с осложнениями СД2. Генетически предсказанный уровень IL-6 был обратно связан с диабетической ИБС, в то время как NETs были связаны с почечными осложнениями и нарушениями периферического кровообращения при СД2. Анализы чувствительности в целом подтвердили стабильность этих значимых ассоциаций.

Аннотация

Воспалительные признаки, связанные с нейтрофильными внеклеточными ловушками (NETs), играют значительную роль при сахарном диабете 2 типа (СД2) и его осложнениях. В частности, IL-6, ключевой воспалительный цитокин, тесно связан с образованием NETs и патогенезом СД2 и его осложнений. Данное исследование было направлено на изучение причинно-следственной связи между воспалительными признаками, связанными с NETs, и СД2, а также его осложнениями, с использованием метода менделевской рандомизации (MR). В исследовании применялся двухвыборочный дизайн MR с данными полногеномных поисков ассоциаций (GWAS), включавших крупный метаанализ на основе европейской популяции для СД2 и его осложнений. Основным методом анализа был подход с обратным взвешиванием дисперсии (IVW), дополненный регрессией MR-Egger, методами взвешенной медианы и взвешенной моды. Анализ чувствительности включал методы MR-Egger, MR-PRESSO, критерий Кокрана Q и метод исключения одного инструмента (leave-one-out) для оценки надежности результатов. Исследование показало, что генетически предсказанные уровни интерлейкина-6 (IL-6) были обратно связаны с диабетической ишемической болезнью сердца (ИБС) (OR = 0.8997, 95% CI: 0.8257–0.9803, P = 0.0158). Кроме того, NETs продемонстрировали значимую связь с СД2 с почечными осложнениями (OR=0.97, 95% CI 0.9428–0.998, P = 0.0358) и СД2 с осложнениями периферического кровообращения (OR = 1.0342, 95% CI 1.002–1.0673, P = 0.037). Значимые ассоциации IVW не выявили признаков гетерогенности или горизонтального плеiotropy. Данное исследование позволяет предположить, что генетически предсказанные воспалительные признаки, связанные с NETs, ассоциированы с конкретными осложнениями СД2. Генетически предсказанный IL-6 был обратно связан с диабетической ИБС, тогда как NETs были связаны с почечными осложнениями и осложнениями периферического кровообращения при СД2.

Введение

Сахарный диабет 2 типа (СД2), характеризующийся инсулинорезистентностью и часто сопровождающийся прогрессирующей дисфункцией бета-клеток, приобрел масштабы эпидемии во всем мире1,2. Осложнения СД2, включая сердечно-сосудистые заболевания, почечную недостаточность, нейропатию и ретинопатию, создают значительную нагрузку не только на отдельных пациентов с точки зрения их здоровья и качества жизни, но и на системы здравоохранения во всем мире, истощая ресурсы и увеличивая расходы, а также на экономику государств3,4. Учитывая многогранный характер СД2, необходимо детальное изучение его этиологических факторов. Накапливающиеся данные свидетельствуют о роли нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs) в патофизиологии различных метаболических нарушений, особенно связанных с СД2.

Нейтрофильные внеклеточные ловушки (NETs) представляют собой внеклеточные сети из деконденсированной ДНК и белков гранул, которые обладают мощными микробицидными свойствами5,6. Такие маркеры, как внеклеточная ДНК и цитруллинированный гистон H3, служат ключевыми индикаторами NETоза, отражая воспалительную активность при различных заболеваниях7,8. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что диабет способствует образованию NETs, тем самым распространяя воспаление и повреждение тканей9,10. Клинически повышенные уровни маркеров NETs коррелируют с гипергликемией и неблагоприятными исходами при множественных диабетических осложнениях. Например, повышенные уровни dsDNA связаны с нарушением регуляции глюкозы у пациентов с STEMI11, в то время как компоненты NETs ассоциированы с прогрессированием диабетической ретинопатии12 и позволяют прогнозировать риск ампутации при диабетических язвах стопы13. Несмотря на эти связи, точная причинно-следственная связь между NETs и развитием СД2 и его осложнений еще требует полного выяснения. Накапливающиеся данные подчеркивают двунаправленное взаимодействие между IL-6 и NETs при метаболическом воспалении. Гипергликемия подготавливает нейтрофилы к NETозу, при этом IL-6 выступает в качестве мощного индуктора этого энергозависимого процесса14. Клинически IL-6 независимо предсказывает повышенные уровни маркеров NETs (например, H3Cit и внеклеточную ДНК) при сахарном диабете 2 типа, что сильно коррелирует с протромботическими состояниями и микрососудистыми осложнениями, такими как диабетическая ретинопатия15,16. Кроме того, вызванный инфекцией NETоз может усиливать транс-сигнализацию IL-6, создавая взаимную регуляторную петлю17. В совокупности эти результаты подчеркивают тесную патофизиологическую связь между IL-6 и NETs, особенно в условиях диабетического микроокружения.

Менделевская рандомизация (MR) представляет собой мощный статистический метод, в котором естественные генетические варианты используются в качестве инструментальных переменных для оценки причинно-следственной связи между модифицируемыми воздействиями и исходами для здоровья, что позволяет лучше понять сложные пути развития заболеваний18. Этот подход, основанный на законах наследования Менделя, позволяет исследователям делать выводы о причинно-следственной связи в обсервационных исследованиях, используя случайное распределение аллелей во время мейоза, тем самым обходя некоторые ограничения традиционных эпидемиологических методов при установлении причинно-следственных связей19.

На сегодняшний день известно ограниченное количество отчетов о исследованиях методом менделевской рандомизации (MR), изучающих причинно-следственную связь между генетически предсказанными воспалительными признаками, связанными с NETs, и СД2, а также его осложнениями. Таким образом, настоящее исследование направлено на изучение потенциальных причинно-следственных связей между воспалительными признаками, связанными с NETs, и СД2, а также его осложнениями, с использованием метода двухвыборочного анализа MR.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

Дизайн исследования

В данном исследовании использовался метод менделевской рандомизации (МР) для двух выборок с целью изучения причинно-следственной связи между воспалительными признаками, связанными с NETs, и СД2, а также его осложнениями. Структура МР опирается на три ключевых допущения20: 1) генетический вариант должен быть достоверно связан с воздействием, 2) генетический вариант должен влиять на исход только через воздействие (исключение плейотропии) и 3) генетический вариант не должен быть связан с какими-либо конфаундингами. Подробный обзор процесса данного исследования представлен на Рисунке 1. Рукопись составлена в соответствии с рекомендациями MR-STROBE по представлению результатов исследований МР, что обеспечивает строгие стандарты прозрачности и воспроизводимости21.

Источники данных

Данные полногеномных поисков ассоциаций (GWAS), использованные в данном анализе менделевской рандомизации (MR), были получены из открытых баз данных GWAS. Что касается сводных данных GWAS по СД2, были включены крупнейший метаанализ европейской популяции, включающий 74 124 случая заболевания и 824 006 контрольных образцов, а также проспективное вложенное исследование «случай-когорта», проведенное в Европе, в котором было 9 978 случаев заболевания и 12 348 контрольных образцов22. Для диабетических осложнений, включая СД2 с почечными осложнениями и СД2 с нарушениями периферического кровообращения, в данном исследовании использовались сводные статистики GWAS из работ, в которых в качестве случаев заболевания выступали пациенты с СД2 и конкретным осложнением, а в качестве контроля — лица без СД2. Подробная информация об источниках данных представлена в Дополнительной таблице 1.

Данные GWAS для воспалительных признаков, связанных с NETs, были получены из каталога GWAS (см. Дополнительную таблицу 2). Чтобы учесть неоднородность биологической специфичности, в данном исследовании включенные факторы воздействия были разделены на две отдельные группы на основе их функциональной роли в биологии нейтрофилов: (1) Основные факторы, связанные с NETosis: эта категория включает маркеры, непосредственно участвующие в структурном формировании NETs или в ферментативном процессе деконденсации хроматина. В частности, в исследование были включены сами NETs, миелопероксидаза (MPO), нейтрофильная эластаза (NE) и комплекс MPO-ДНК. MPO и NE являются важными ферментами для деградации гистонов и деконденсации хроматина, в то время как комплекс MPO-ДНК служит специфическим суррогатным маркером NETs23. (2) Воспалительные медиаторы, связанные с NETs: эта категория охватывает цитокины и медиаторы, которые выступают в качестве вышестоящих регуляторов или нижестоящих эффекторов, тесно связанных с NETosis, но также участвующих в более широких путях воспаления. В эту группу входят интерлейкин-6 (IL-6)24, фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α)25, уровни нейтрофильного липокалина, ассоциированного с желатиназой (NGAL)26, и фактор сети клеточной коммуникации 1 (CCN1)27.

Данные, использованные в этом исследовании, были получены из баз данных открытого доступа или GWAS, опубликованных в предыдущих работах; следовательно, данное исследование не требовало этического одобрения.

Подбор генетических инструментов, связанных с NETs

Поскольку образование NETs представляет собой динамический биологический процесс, который не измеряется напрямую в традиционных GWAS, в данном исследовании был применен генно-ориентированный подход для идентификации генетических инструментов для воспалительных признаков, связанных с NETs. На основе имеющихся механистических исследований и опубликованной литературы28 был сформирован полный набор из 257 генов, которые, как известно, играют критическую роль в образовании и регуляции NETs (например, MPO), а также генов, кодирующих гистоны и белки гранул нейтрофилов.

Выбор инструментальных переменных

Для выявления надежных генетических инструментов для воспалительных признаков, связанных с NETs, в данном исследовании был применен рабочий процесс последовательной фильтрации с использованием сводных статистических данных GWAS. Конкретные этапы выполнения были следующими:

Первичный скрининг: Генетические варианты, имеющие значимую связь с признаками воздействия, были отобраны29 на основании порога значимости P < 5 × 10⁻6.

Фильтрация по частоте минорного аллеля (MAF): для обеспечения статистической значимости были исключены однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) с MAF ≤ 0.0130.

Клампинг при неравновесном сцеплении (LD): для устранения искажающего влияния неравновесного сцепления (LD) независимые SNP были отобраны с помощью функции клампинга при параметрах r2 < 0.001 в окне 10 000 kb31.

Оценка силы инструментов: сила каждого оставшегося инструментального переменного (IV) была количественно определена с использованием F-статистики, рассчитанной по формуле F = R2 × (N-2) / (1-R2). Для минимизации смещения, вызванного слабыми инструментами, были сохранены только те SNP, F-статистика которых была > 1032.

Идентификация прокси-SNP и гармонизация данных

Для устранения проблемы отсутствующих SNP в наборе данных исходов в данном исследовании был проведен поиск прокси-маркеров и процесс гармонизации данных:

Замена прокси-SNP: в случаях, когда целевой SNP из GWAS экспозиции отсутствовал в GWAS исходов, в данном исследовании использовалась функция LDproxy() на основе европейской референсной панели проекта «1 000 геномов». Кандидат в прокси-SNP выбирался только в том случае, если он демонстрировал высокий уровень LD с исходным SNP (r2> 0.8). Если подходящий прокси-SNP не был найден, данный SNP исключался из анализа.

Гармонизация: Наборы данных по воздействию и исходам были выровнены с помощью функции harmonise_data() из пакета TwoSampleMR (R версии 4.0.5). В данном исследовании был установлен параметр action = 2 для автоматического приведения всех SNP к прямой цепи и удаления палиндромных SNP с неопределенной ориентацией цепи.

Верификация: После гармонизации в данном исследовании была проведена ручная проверка гармонизированного набора данных для подтверждения того, что частоты эффекторных аллелей были согласованы между данными по экспозиции и исходу.

Менделевский рандомизационный анализ и тесты на чувствительность

Причинно-следственный вывод был выполнен с использованием пакета TwoSampleMR (R версии 4.0.5).

Первичный и вторичный анализ: В данном исследовании в качестве основного метода использовался метод обратной дисперсии (Inverse Variance Weighted, IVW)33. Для подтверждения надежности результатов были проведены дополнительные анализы с использованием методов MR-Egger34, взвешенного медианного значения и взвешенного модального значения35.

Оценка чувствительности: Гетерогенность между инструментальными переменными (IV) оценивали с помощью критерия Q Кокрана36 с использованием функции mr_heterogeneity(). Горизонтальную плейотропию оценивали с помощью теста перехвата MR-Egger34 (mr_pleiotropy_test()).

Выявление выбросов: в данном исследовании для обнаружения потенциальных выбросов использовался пакет MR-PRESSO37. Функция mr_presso() была запущена с 1 000 симуляций. Выявленные SNP-выбросы (P < 0.05) были удалены, а причинно-следственные оценки пересчитаны для проверки стабильности результатов. Кроме того, был проведен анализ с исключением одного варианта (leave-one-out analysis), чтобы убедиться, что причинно-следственная связь не была обусловлена одним единственным SNP38.

Статистическая коррекция

Для учета множественного тестирования P-значения, полученные в результате MR-анализа, были скорректированы с использованием метода контроля ложноположительных результатов (FDR). Это было реализовано с помощью функции P.adjust() в среде R с параметром method = "fdr". Связи со скорректированным P-значением (PFDR) < 0,05 считались статистически значимыми.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

Выбранные инструментальные переменные

В данном исследовании был проведен менделевский рандомизационный (MR) анализ, где в качестве воздействия использовались воспалительные признаки, связанные с NETs. Для этой цели было выявлено в общей сложности 106 инструментальных переменных (IV), подробная информация о которых представлена в Дополнительной таблице 3. Среднее значение F-статистики этих IV составило 26,46, в диапазоне от минимального значения 20,6 до максимального 250,4.

...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

В данном исследовании используется двухвыборочный метод менделевской рандомизации (MR) для изучения взаимосвязи между воспалительными признаками, связанными с внеклеточными ловушками нейтрофилов (NETs), и СД2, а также его осложнениями. Основные результаты указывают на статистически значимую обратную связь между генетически предсказанными уровнями IL-6 и диабетической ИБС. Этот результат может отражать сложную генетическую архитектуру сигнальных путей IL-6, а не прямой защитный эффект циркулирующего IL-6 при сердечно-сосу...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Благодарности

Исследование было поддержано основным проектом по исследованиям в области социальных наук и технологий города Чжуншань (номер гранта: 2021B3013) и проектом по исследованиям в области социальных наук и технологий города Чжуншань (номер гранта: 2022B1080). Финансирующие организации не принимали участия в планировании исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
CCN1Каталог GWASGCST90277805http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90277001-GCST90278000/GCST90277805/harmonised/GCST90277805.h.tsv.gz
ИБС при сахарном диабетеКаталог GWASGCST006405http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST006001-GCST007000/GCST006405/Fall_gwas_results_any_chd_tab.txt.gz
ИЛ-6Каталог GWASGCST90010146http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90010001-GCST90011000/GCST90010146/harmonised/33303764-GCST90010146-EFO_0007937.h.tsv.gz
МПО (миелопероксидаза)Каталог GWASGCST90087967http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90087001-GCST90088000/GCST90087967/harmonised/35078996-GCST90087967-EFO_0011039.h.tsv.gz
MPO-ДНККаталог GWASGCST90013658http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90013001-GCST90014000/GCST90013658/harmonised/33717105-GCST90013658-EFO_0005243.h.tsv.gz
Пакет MR-PRESSOGitHub (rondolab)Версия 1.0Пакет R, используемый для выявления и расчета причинно-следственных оценок с поправкой на плеотропию.
НЕКаталог GWASGCST90162366http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90162001-GCST90163000/GCST90162366/harmonised/GCST90162366.h.tsv.gz
НЕТы (нейтрофильные внеклеточные ловушки)Каталог GWASGCST90137414http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90137001-GCST90138000/GCST90137414/harmonised/GCST90137414.h.tsv.gz
NGALКаталог GWASGCST90161504http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90161001-GCST90162000/GCST90161504/harmonised/GCST90161504.h.tsv.gz
Программное обеспечение RR Foundation for Statistical ComputingВерсия 4.0.5Основная среда статистических вычислений, использованная для всех видов анализа.
СД2FINN R9СД2https://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_T2D.gz
СД 2 типа с кетоацидозомFINN R9E4_DM2KETOhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2KETO.gz
СД 2 типа с неврологическими осложнениямиFINN R9E4_DM2NEUhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2NEU.gz
СД2 с офтальмологическими осложнениямиFINN R9E4_DM2OPTHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2OPTH.gz
СД 2 типа с периферическими нарушениями кровообращенияFINN R9E4_DM2ПЕРИФЕРИЯhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2PERIPH.gz
СД 2 типа с почечными осложнениямиFINN R9E4_DM2RENhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2REN.gz
ФНО-αКаталог GWASGCST004426http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST004001-GCST005000/GCST004426/harmonised/27989323-GCST004426-EFO_0004684.h.tsv.gz
Пакет TwoSampleMRGitHub (MRCIEU)Версия 0.6.22Пакет R, используемый для проведения менделевской рандомизации.

Ссылки

  1. Tanase DM, et al. The intricate relationship between type 2 diabetes mellitus (T2DM), insulin resistance (IR), and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). J Diabetes Res. 2020;2020:3920196.
  2. Yan Y, et al. Prevalence, awareness and control of type 2 diabetes mellitus and risk factors in Chinese elderly population. BMC Public Health. 2022;22(1):1382.
  3. Dugani SB, Mielke MM, Vella A. Burden and management of type 2 diabetes in rural United States. Diabetes Metab Res Rev. 2021;37(5):e3410.
  4. Rodriquez IM, O'Sullivan KL. Youth-onset type 2 diabetes: Burden of complications and socioeconomic cost. Curr Diab Rep. 2023;23(5):59-67.
  5. Zhang H, et al. Neutrophil, neutrophil extracellular traps and endothelial cell dysfunction in sepsis. Clin Transl Med. 2023;13(1):e1170.
  6. Hidalgo A, et al. Neutrophil extracellular traps: From physiology to pathology. Cardiovasc Res. 2022;118(13):2737-53.
  7. Goggs R, Jeffery U, Levine DN, Li RHL. Neutrophil-extracellular traps, cell-free DNA, and immunothrombosis in companion animals: A review. Vet Pathol. 2020;57(1):6-23.
  8. Tilley DO, et al. Histone H3 clipping is a novel signature of human neutrophil extracellular traps. Elife. 2022;11.
  9. Shafqat A, et al. Emerging role of neutrophil extracellular traps in the complications of diabetes mellitus. Front Med (Lausanne). 2022;9:995993.
  10. Njeim R, et al. NETosis contributes to the pathogenesis of diabetes and its complications. J Mol Endocrinol. 2020;65(4):R65-76.
  11. Helseth R, et al. Glucose associated NETosis in patients with ST-elevation myocardial infarction: An observational study. BMC Cardiovasc Disord. 2019;19(1):221.
  12. Magana-Guerrero FS, et al. Spontaneous neutrophil extracellular traps release are inflammatory markers associated with hyperglycemia and renal failure on diabetic retinopathy. Biomedicines. 2023;11(7).
  13. Ibrahim I, et al. Neutrophil extracellular traps (NETs) are associated with type 2 diabetes and diabetic foot ulcer related amputation: A prospective cohort study. Diabetes Ther. 2024;15(6):1333-48.
  14. Joshi MB, et al. High glucose modulates IL-6 mediated immune homeostasis through impeding neutrophil extracellular trap formation. FEBS Lett. 2013;587(14):2241-6.
  15. Bryk AH, et al. Predictors of neutrophil extracellular traps markers in type 2 diabetes mellitus: Associations with a prothrombotic state and hypofibrinolysis. Cardiovasc Diabetol. 2019;18(1):49.
  16. Park JH, et al. Evaluation of circulating markers of neutrophil extracellular trap (NET) formation as risk factors for diabetic retinopathy in a case-control association study. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2016;124(9):557-61.
  17. Winslow S, et al. Multi-omics links IL-6 trans-signalling with neutrophil extracellular trap formation and Haemophilus infection in COPD. Eur Respir J. 2021;58(4).
  18. Bowden J, Holmes MV. Meta-analysis and Mendelian randomization: A review. Res Synth Methods. 2019;10(4):486-96.
  19. Birney E. Mendelian randomization. Cold Spring Harb Perspect Med. 2022;12(4).
  20. Sanderson E, et al. Mendelian randomization. Nat Rev Methods Primers. 2022;2.
  21. Skrivankova VW, et al. Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology using Mendelian randomization: The STROBE-MR statement. JAMA. 2021;326(16):1614-21.
  22. Liang YC, et al. Association of circulating inflammatory proteins with type 2 diabetes mellitus and its complications: A bidirectional Mendelian randomization study. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1358311.
  23. Papayannopoulos V, Metzler KD, Hakkim A, Zychlinsky A. Neutrophil elastase and myeloperoxidase regulate the formation of neutrophil extracellular traps. J Cell Biol. 2010;191(3):677-91.
  24. Kindberg KM, et al. IL-6R signaling is associated with PAD4 and neutrophil extracellular trap formation in patients with STEMI. Int J Mol Sci. 2025;26(11).
  25. Mao CL, et al. Neutrophil extracellular traps in rheumatoid arthritis: Pathogenic mechanisms and therapeutic potential. Front Immunol. 2025;16:1717671.
  26. Li H, et al. Hepatocytes and neutrophils cooperatively suppress bacterial infection by differentially regulating lipocalin-2 and neutrophil extracellular traps. Hepatology. 2018;68(4):1604-20.
  27. Li T, et al. Cellular communication network factor 1 promotes retinal leakage in diabetic retinopathy via inducing neutrophil stasis and neutrophil extracellular traps extrusion. Cell Commun Signal. 2024;22(1):275.
  28. Hao L, et al. Transcriptome sequencing and Mendelian randomization analysis identified biomarkers related to neutrophil extracellular traps in diabetic retinopathy. Front Immunol. 2024;15:1408974.
  29. Wang S, et al. Association between periodontitis and temporomandibular joint disorders. Arthritis Res Ther. 2023;25(1):143.
  30. Yin KJ, et al. No genetic causal association between periodontitis and arthritis: A bidirectional two-sample Mendelian randomization analysis. Front Immunol. 2022;13:808832.
  31. Genomes Project C, et al. A map of human genome variation from population-scale sequencing. Nature. 2010;467(7319):1061-73.
  32. Burgess S, Thompson SG, Collaboration CCG. Avoiding bias from weak instruments in Mendelian randomization studies. Int J Epidemiol. 2011;40(3):755-64.
  33. Burgess S, Butterworth A, Thompson SG. Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized data. Genet Epidemiol. 2013;37(7):658-65.
  34. Burgess S, Thompson SG. Interpreting findings from Mendelian randomization using the MR-Egger method. Eur J Epidemiol. 2017;32(5):377-89.
  35. Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. Consistent estimation in Mendelian randomization with some invalid instruments using a weighted median estimator. Genet Epidemiol. 2016;40(4):304-14.
  36. Greco MF, Minelli C, Sheehan NA, Thompson JR. Detecting pleiotropy in Mendelian randomisation studies with summary data and a continuous outcome. Stat Med. 2015;34(21):2926-40.
  37. Verbanck M, Chen CY, Neale B, Do R. Publisher correction: Detection of widespread horizontal pleiotropy in causal relationships inferred from Mendelian randomization between complex traits and diseases. Nat Genet. 2018;50(8):1196.
  38. Cheng H, Garrick DJ, Fernando RL. Efficient strategies for leave-one-out cross validation for genomic best linear unbiased prediction. J Anim Sci Biotechnol. 2017;8:38.
  39. Cupido AJ, et al. Dissecting the IL-6 pathway in cardiometabolic disease: A Mendelian randomization study on both IL6 and IL6R. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(6):2875-84.
  40. Indumathi B, Oruganti SS, Sreenu B, Kutala VK. Association of promoter methylation and expression of inflammatory genes IL-6 and TNF-alpha with the risk of coronary artery disease in diabetic and obese subjects among Asian Indians. Indian J Clin Biochem. 2022;37(1):29-39.
  41. Shrivastav D, et al. Comparative analysis of Nε-carboxymethyl-lysine and inflammatory markers in diabetic and non-diabetic coronary artery disease patients. World J Diabetes. 2023;14(12):1754-65.
  42. Chittaragi GH, Ambali AP, Honnutagi R, Ganesh V. Interleukin-6 and uric acid among type 2 diabetes mellitus patients with coronary artery disease. Bioinformation. 2023;19(12):1134-8.
  43. Liu L, et al. Adipokines, adiposity, and atherosclerosis. Cell Mol Life Sci. 2022;79(5):272.
  44. Hua MJ, Butera G, Akinyemi O, Porterfield D. Biases and limitations in observational studies of long COVID prevalence and risk factors: A rapid systematic umbrella review. PLoS One. 2024;19(5):e0302408.
  45. Savitz DA, Wellenius GA. Can cross-sectional studies contribute to causal inference? It depends. Am J Epidemiol. 2023;192(4):514-6.
  46. Hirano T. IL-6 in inflammation, autoimmunity and cancer. Int Immunol. 2021;33(3):127-48.
  47. Liu G, Ren X, Li Y, Li H. Midkine promotes kidney injury in diabetic kidney disease by increasing neutrophil extracellular traps formation. Ann Transl Med. 2022;10(12):693.
  48. Zheng F, et al. Neutrophil extracellular traps induce glomerular endothelial cell dysfunction and pyroptosis in diabetic kidney disease. Diabetes. 2022;71(12):2739-50.
  49. Schmidt-Arras D, Rose-John S. IL-6 pathway in the liver: From physiopathology to therapy. J Hepatol. 2016;64(6):1403-15.
  50. Xiao Y, et al. Cathepsin C promotes breast cancer lung metastasis by modulating neutrophil infiltration and neutrophil extracellular trap formation. Cancer Cell. 2021;39(3):423-37.e427.
  51. Sater MS, et al. Plasma IL-6, TREM1, uPAR, and IL6/IL8 biomarkers increment further witnessing the chronic inflammation in type 2 diabetes. Horm Mol Biol Clin Investig. 2023;44(3):259-69.
  52. Martino N, et al. Endothelial SOCS3 maintains homeostasis and promotes survival in endotoxemic mice. JCI Insight. 2021;6(14).
  53. Akboua H, Eghbalzadeh K, Keser U, Wahlers T, et al. Impaired non-canonical transforming growth factor-β signalling prevents profibrotic phenotypes in cultured peptidylarginine deiminase 4-deficient murine cardiac fibroblasts. J Cell Mol Med. 2021;25(20):9674-84.
  54. Thiam HR, et al. NETosis proceeds by cytoskeleton and endomembrane disassembly and PAD4-mediated chromatin decondensation and nuclear envelope rupture. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(13):7326-37.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Теги

внеклеточные нейтрофильные ловушкиинтерлейкин-6осложнения сахарного диабетаишемическая болезнь сердцапочечные осложненияосложнения периферического кровообращенияполногеномный поиск ассоциаций
Связаться с нами
Порекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия использования

Политики

© 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.