Исследовательская статья

Менделевская рандомизационная analiza воспалительных признаков, связанных с внеклеточными нейтрофильными ловушками (NETs), сахарного диабета 2 типа и его осложнений

DOI:

10.3791/71230

⸱

21 августа 2026 г.

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Laboratory Medicine, Zhongshan People's Hospital, 2Department of Advanced Diagnostic and Clinical Medicine, Zhongshan People's Hospital

В этой статье

Краткое содержание

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

В данном исследовании менделевской рандомизации (MR) с использованием двух выборок были выявлены потенциальные связи генетически предсказанных воспалительных признаков, связанных с NETs, с осложнениями СД2. Генетически предсказанный уровень IL-6 был обратно связан с диабетической ИБС, в то время как NETs были связаны с почечными осложнениями и нарушениями периферического кровообращения при СД2. Анализы чувствительности в целом подтвердили стабильность этих значимых ассоциаций.

Аннотация

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Воспалительные признаки, связанные с нейтрофильными внеклеточными ловушками (NETs), играют значительную роль при сахарном диабете 2 типа (СД2) и его осложнениях. В частности, IL-6, ключевой воспалительный цитокин, тесно связан с образованием NETs и патогенезом СД2 и его осложнений. Данное исследование было направлено на изучение причинно-следственной связи между воспалительными признаками, связанными с NETs, и СД2, а также его осложнениями, с использованием метода менделевской рандомизации (MR). В исследовании применялся двухвыборочный дизайн MR с данными полногеномных поисков ассоциаций (GWAS), включавших крупный метаанализ на основе европейской популяции для СД2 и его осложнений. Основным методом анализа был подход с обратным взвешиванием дисперсии (IVW), дополненный регрессией MR-Egger, методами взвешенной медианы и взвешенной моды. Анализ чувствительности включал методы MR-Egger, MR-PRESSO, критерий Кокрана Q и метод исключения одного инструмента (leave-one-out) для оценки надежности результатов. Исследование показало, что генетически предсказанные уровни интерлейкина-6 (IL-6) были обратно связаны с диабетической ишемической болезнью сердца (ИБС) (OR = 0.8997, 95% CI: 0.8257–0.9803, P = 0.0158). Кроме того, NETs продемонстрировали значимую связь с СД2 с почечными осложнениями (OR=0.97, 95% CI 0.9428–0.998, P = 0.0358) и СД2 с осложнениями периферического кровообращения (OR = 1.0342, 95% CI 1.002–1.0673, P = 0.037). Значимые ассоциации IVW не выявили признаков гетерогенности или горизонтального плеiotropy. Данное исследование позволяет предположить, что генетически предсказанные воспалительные признаки, связанные с NETs, ассоциированы с конкретными осложнениями СД2. Генетически предсказанный IL-6 был обратно связан с диабетической ИБС, тогда как NETs были связаны с почечными осложнениями и осложнениями периферического кровообращения при СД2.

Введение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Сахарный диабет 2 типа (СД2), характеризующийся инсулинорезистентностью и часто сопровождающийся прогрессирующей дисфункцией бета-клеток, приобрел масштабы эпидемии во всем мире1,2. Осложнения СД2, включая сердечно-сосудистые заболевания, почечную недостаточность, нейропатию и ретинопатию, создают значительную нагрузку не только на отдельных пациентов с точки зрения их здоровья и качества жизни, но и на системы здравоохранения во всем мире, истощая ресурсы и увеличивая расходы, а также на экономику государств3,4. Учитывая многогранный характер СД2, необходимо детальное изучение его этиологических факторов. Накапливающиеся данные свидетельствуют о роли нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs) в патофизиологии различных метаболических нарушений, особенно связанных с СД2.

Нейтрофильные внеклеточные ловушки (NETs) представляют собой внеклеточные сети из деконденсированной ДНК и белков гранул, которые обладают мощными микробицидными свойствами5,6. Такие маркеры, как внеклеточная ДНК и цитруллинированный гистон H3, служат ключевыми индикаторами NETоза, отражая воспалительную активность при различных заболеваниях7,8. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что диабет способствует образованию NETs, тем самым распространяя воспаление и повреждение тканей9,10. Клинически повышенные уровни маркеров NETs коррелируют с гипергликемией и неблагоприятными исходами при множественных диабетических осложнениях. Например, повышенные уровни dsDNA связаны с нарушением регуляции глюкозы у пациентов с STEMI11, в то время как компоненты NETs ассоциированы с прогрессированием диабетической ретинопатии12 и позволяют прогнозировать риск ампутации при диабетических язвах стопы13. Несмотря на эти связи, точная причинно-следственная связь между NETs и развитием СД2 и его осложнений еще требует полного выяснения. Накапливающиеся данные подчеркивают двунаправленное взаимодействие между IL-6 и NETs при метаболическом воспалении. Гипергликемия подготавливает нейтрофилы к NETозу, при этом IL-6 выступает в качестве мощного индуктора этого энергозависимого процесса14. Клинически IL-6 независимо предсказывает повышенные уровни маркеров NETs (например, H3Cit и внеклеточную ДНК) при сахарном диабете 2 типа, что сильно коррелирует с протромботическими состояниями и микрососудистыми осложнениями, такими как диабетическая ретинопатия15,16. Кроме того, вызванный инфекцией NETоз может усиливать транс-сигнализацию IL-6, создавая взаимную регуляторную петлю17. В совокупности эти результаты подчеркивают тесную патофизиологическую связь между IL-6 и NETs, особенно в условиях диабетического микроокружения.

Менделевская рандомизация (MR) представляет собой мощный статистический метод, в котором естественные генетические варианты используются в качестве инструментальных переменных для оценки причинно-следственной связи между модифицируемыми воздействиями и исходами для здоровья, что позволяет лучше понять сложные пути развития заболеваний18. Этот подход, основанный на законах наследования Менделя, позволяет исследователям делать выводы о причинно-следственной связи в обсервационных исследованиях, используя случайное распределение аллелей во время мейоза, тем самым обходя некоторые ограничения традиционных эпидемиологических методов при установлении причинно-следственных связей19.

На сегодняшний день известно ограниченное количество отчетов о исследованиях методом менделевской рандомизации (MR), изучающих причинно-следственную связь между генетически предсказанными воспалительными признаками, связанными с NETs, и СД2, а также его осложнениями. Таким образом, настоящее исследование направлено на изучение потенциальных причинно-следственных связей между воспалительными признаками, связанными с NETs, и СД2, а также его осложнениями, с использованием метода двухвыборочного анализа MR.

Протокол

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Дизайн исследования

В данном исследовании использовался метод менделевской рандомизации (МР) для двух выборок с целью изучения причинно-следственной связи между воспалительными признаками, связанными с NETs, и СД2, а также его осложнениями. Структура МР опирается на три ключевых допущения20: 1) генетический вариант должен быть достоверно связан с воздействием, 2) генетический вариант должен влиять на исход только через воздействие (исключение плейотропии) и 3) генетический вариант не должен быть связан с какими-либо конфаундингами. Подробный обзор процесса данного исследования представлен на Рисунке 1. Рукопись составлена в соответствии с рекомендациями MR-STROBE по представлению результатов исследований МР, что обеспечивает строгие стандарты прозрачности и воспроизводимости21.

Источники данных

Данные полногеномных поисков ассоциаций (GWAS), использованные в данном анализе менделевской рандомизации (MR), были получены из открытых баз данных GWAS. Что касается сводных данных GWAS по СД2, были включены крупнейший метаанализ европейской популяции, включающий 74 124 случая заболевания и 824 006 контрольных образцов, а также проспективное вложенное исследование «случай-когорта», проведенное в Европе, в котором было 9 978 случаев заболевания и 12 348 контрольных образцов22. Для диабетических осложнений, включая СД2 с почечными осложнениями и СД2 с нарушениями периферического кровообращения, в данном исследовании использовались сводные статистики GWAS из работ, в которых в качестве случаев заболевания выступали пациенты с СД2 и конкретным осложнением, а в качестве контроля — лица без СД2. Подробная информация об источниках данных представлена в Дополнительной таблице 1.

Данные GWAS для воспалительных признаков, связанных с NETs, были получены из каталога GWAS (см. Дополнительную таблицу 2). Чтобы учесть неоднородность биологической специфичности, в данном исследовании включенные факторы воздействия были разделены на две отдельные группы на основе их функциональной роли в биологии нейтрофилов: (1) Основные факторы, связанные с NETosis: эта категория включает маркеры, непосредственно участвующие в структурном формировании NETs или в ферментативном процессе деконденсации хроматина. В частности, в исследование были включены сами NETs, миелопероксидаза (MPO), нейтрофильная эластаза (NE) и комплекс MPO-ДНК. MPO и NE являются важными ферментами для деградации гистонов и деконденсации хроматина, в то время как комплекс MPO-ДНК служит специфическим суррогатным маркером NETs23. (2) Воспалительные медиаторы, связанные с NETs: эта категория охватывает цитокины и медиаторы, которые выступают в качестве вышестоящих регуляторов или нижестоящих эффекторов, тесно связанных с NETosis, но также участвующих в более широких путях воспаления. В эту группу входят интерлейкин-6 (IL-6)24, фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α)25, уровни нейтрофильного липокалина, ассоциированного с желатиназой (NGAL)26, и фактор сети клеточной коммуникации 1 (CCN1)27.

Данные, использованные в этом исследовании, были получены из баз данных открытого доступа или GWAS, опубликованных в предыдущих работах; следовательно, данное исследование не требовало этического одобрения.

Подбор генетических инструментов, связанных с NETs

Поскольку образование NETs представляет собой динамический биологический процесс, который не измеряется напрямую в традиционных GWAS, в данном исследовании был применен генно-ориентированный подход для идентификации генетических инструментов для воспалительных признаков, связанных с NETs. На основе имеющихся механистических исследований и опубликованной литературы28 был сформирован полный набор из 257 генов, которые, как известно, играют критическую роль в образовании и регуляции NETs (например, MPO), а также генов, кодирующих гистоны и белки гранул нейтрофилов.

Выбор инструментальных переменных

Для выявления надежных генетических инструментов для воспалительных признаков, связанных с NETs, в данном исследовании был применен рабочий процесс последовательной фильтрации с использованием сводных статистических данных GWAS. Конкретные этапы выполнения были следующими:

Первичный скрининг: Генетические варианты, имеющие значимую связь с признаками воздействия, были отобраны29 на основании порога значимости P < 5 × 10⁻6.

Фильтрация по частоте минорного аллеля (MAF): для обеспечения статистической значимости были исключены однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) с MAF ≤ 0.0130.

Клампинг при неравновесном сцеплении (LD): для устранения искажающего влияния неравновесного сцепления (LD) независимые SNP были отобраны с помощью функции клампинга при параметрах r2 < 0.001 в окне 10 000 kb31.

Оценка силы инструментов: сила каждого оставшегося инструментального переменного (IV) была количественно определена с использованием F-статистики, рассчитанной по формуле F = R2 × (N-2) / (1-R2). Для минимизации смещения, вызванного слабыми инструментами, были сохранены только те SNP, F-статистика которых была > 1032.

Идентификация прокси-SNP и гармонизация данных

Для устранения проблемы отсутствующих SNP в наборе данных исходов в данном исследовании был проведен поиск прокси-маркеров и процесс гармонизации данных:

Замена прокси-SNP: в случаях, когда целевой SNP из GWAS экспозиции отсутствовал в GWAS исходов, в данном исследовании использовалась функция LDproxy() на основе европейской референсной панели проекта «1 000 геномов». Кандидат в прокси-SNP выбирался только в том случае, если он демонстрировал высокий уровень LD с исходным SNP (r2> 0.8). Если подходящий прокси-SNP не был найден, данный SNP исключался из анализа.

Гармонизация: Наборы данных по воздействию и исходам были выровнены с помощью функции harmonise_data() из пакета TwoSampleMR (R версии 4.0.5). В данном исследовании был установлен параметр action = 2 для автоматического приведения всех SNP к прямой цепи и удаления палиндромных SNP с неопределенной ориентацией цепи.

Верификация: После гармонизации в данном исследовании была проведена ручная проверка гармонизированного набора данных для подтверждения того, что частоты эффекторных аллелей были согласованы между данными по экспозиции и исходу.

Менделевский рандомизационный анализ и тесты на чувствительность

Причинно-следственный вывод был выполнен с использованием пакета TwoSampleMR (R версии 4.0.5).

Первичный и вторичный анализ: В данном исследовании в качестве основного метода использовался метод обратной дисперсии (Inverse Variance Weighted, IVW)33. Для подтверждения надежности результатов были проведены дополнительные анализы с использованием методов MR-Egger34, взвешенного медианного значения и взвешенного модального значения35.

Оценка чувствительности: Гетерогенность между инструментальными переменными (IV) оценивали с помощью критерия Q Кокрана36 с использованием функции mr_heterogeneity(). Горизонтальную плейотропию оценивали с помощью теста перехвата MR-Egger34 (mr_pleiotropy_test()).

Выявление выбросов: в данном исследовании для обнаружения потенциальных выбросов использовался пакет MR-PRESSO37. Функция mr_presso() была запущена с 1 000 симуляций. Выявленные SNP-выбросы (P < 0.05) были удалены, а причинно-следственные оценки пересчитаны для проверки стабильности результатов. Кроме того, был проведен анализ с исключением одного варианта (leave-one-out analysis), чтобы убедиться, что причинно-следственная связь не была обусловлена одним единственным SNP38.

Статистическая коррекция

Для учета множественного тестирования P-значения, полученные в результате MR-анализа, были скорректированы с использованием метода контроля ложноположительных результатов (FDR). Это было реализовано с помощью функции P.adjust() в среде R с параметром method = "fdr". Связи со скорректированным P-значением (PFDR) < 0,05 считались статистически значимыми.

Результаты

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Выбранные инструментальные переменные

В данном исследовании был проведен МР-анализ, в котором в качестве воздействия использовались воспалительные признаки, связанные с NETs. Для этой цели было выявлено в общей сложности 106 ИВ, подробные сведения о которых приведены в Дополнительная таблица 3Среднее значение F-статистики этих инструментальных переменных составило 26,46, при этом значения варьировались от минимального 20,6 до максимального 250,4.

При выборе в качестве исходов СД2 и его различных осложнений (диабетического кетоацидоза, почечных осложнений, офтальмологических осложнений, неврологических осложнений и осложнений периферического кровообращения) сведения о трех однонуклеотидных полиморфизмах (SNP) не были найдены в сводных данных. В данном исследовании использовались прокси-SNP (Дополнительная таблица 4).

Причинная связь воспалительных признаков, связанных с NETs, с СД2 и его осложнениями

Основные результаты, полученные с помощью метода IVW, представлены в Таблице 1, в то время как в Дополнительной таблице 5 подробно приведены дополнительные оценки MR, полученные с помощью методов MR-Egger, взвешенной медианы и взвешенной моды. Примечательно, что результаты IVW выявили статистически значимые связи между уровнями интерлейкина-6 (IL-6) и диабетической ИБС (OR = 0.8997, 95% CI 0.8257–0.9803, P = 0.0158), что согласуется с результатом метода взвешенной медианы. Эти данные свидетельствуют о том, что IL-6 генетически связан с сердечно-сосудистыми осложнениями диабета. Кроме того, результаты анализа IVW показали, что NETs значимо связаны с СД2 с почечными осложнениями (OR = 0.97, 95% CI 0.9428–0.998, P=0.0358) и СД2 с осложнениями периферического кровообращения (OR = 1.0342, 95% CI 1.002–1.0673, P = 0.037). Диаграмма рассеяния и форест-плот для указанных выше положительных результатов представлены на Рисунке 2.

Результаты регрессии MR Egger не выявили признаков горизонтального плейотропии в анализе, как подробно описано в Таблице 2. Основываясь на результатах неоднородности, представленных в тесте Кохрена Q (Таблица 2) и на воронкообразных графиках (Рисунок 3A–C), наблюдается, что ни одно из значений P для статистики Q не опускается ниже общепринятого порога 0,05, что указывает на отсутствие значимой неоднородности между инструментальными переменными (IV) для основных исследуемых исходов в данной работе.

Кроме того, анализ MR-PRESSO (Таблица 3) выявил выброс (rs139237904) при рассмотрении CCN1 в качестве экспозиции, а T2DM — в качестве исхода; после его исключения результаты остались незначимыми. Аналогично, когда в качестве экспозиции выступал MPO, а в качестве исхода — T2DM, были обнаружены два выброса (rs10916508 и rs6544660), и после их удаления результаты по-прежнему оставались незначимыми. При использовании NGAL в качестве экспозиции и T2DM в качестве исхода был обнаружен один выброс (rs10497219), и после его исключения отрицательные результаты сохранились. В случае с TNF-α в качестве экспозиции и T2DM с кетоацидозом в качестве исхода присутствовал один выброс (rs10103048), и его исключение не изменило незначимость результата. Однако при анализе связи NGAL с T2DM и неврологическими осложнениями были выявлены два выброса (rs10497219 и rs1287048), и после их удаления результаты стали положительными, что указывает на значимую ассоциацию. Анализ «leave-one-out» (Рисунок 3D–F) предоставляет дополнительные доказательства устойчивости полученных данных. Резюмируя, данный MR-анализ указывает на потенциальную роль IL-6 и NETs в этиологии диабетических осложнений, что требует дальнейшего изучения.

ДОСТУПНОСТЬ ДАННЫХ:

Все данные, полученные или проанализированные в ходе данного исследования, представлены в этой статье, а также в Дополнительной таблице 1, Дополнительной таблице 2, Дополнительной таблице 3, Дополнительной таблице 4 и Дополнительной таблице 5.

figure-results-1
Рисунок 1: Дизайн данного исследования MR. (A) Анализы MR основаны на трех основных допущениях. (B) Схема дизайна исследования. NETs: нейтрофильные внеклеточные ловушки; T2DM: сахарный диабет 2 типа; SNP: однонуклеотидный полиморфизм; MR: менделевская рандомизация; IVW: метод обратной дисперсии; MR-PRESSO: Mendelian Randomization Pleiotropy RESidual Sum and Outlier Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

figure-results-2
Рисунок 2: Причинно-следственная связь воспалительных признаков, связанных с NETs, с СД2 и его осложнениями. (A) Диаграмма рассеяния, показывающая связь между уровнями IL-6 и диабетической ИБС. (B) Диаграмма рассеяния, показывающая связь между NETs и СД2 с почечными осложнениями. (C) Диаграмма рассеяния, показывающая связь между NETs и СД2 с осложнениями периферического кровообращения. (D) Форест-график уровней IL-6 при диабетической ИБС. (E) Форест-график влияния NETs на СД2 с почечными осложнениями. F: Форест-график влияния NETs на СД2 с осложнениями периферического кровообращения. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

figure-results-3
Рисунок 3: Результаты анализа чувствительности. (A) Воронкообразный график уровней IL-6 при диабетической ИБС. (B) Воронкообразный график NETs при СД2 с почечными осложнениями. (C) Воронкообразный график NETs при СД2 с осложнениями периферического кровообращения. (D) Анализ чувствительности методом исключения по одному исследованию (leave-one-out) для уровней IL-6 при диабетической ИБС. (E) Анализ чувствительности методом исключения по одному исследованию (leave-one-out) для NETs при СД2 с почечными осложнениями. (F) Анализ чувствительности методом исключения по одному исследованию (leave-one-out) для NETs при СД2 с осложнениями периферического кровообращения. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Таблица 1: Первичная причинно-следственная связь воспалительных признаков, связанных с NETs, с СД2 и его осложнениями Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.

Таблица 2: Результаты анализа гетерогенности и плеiotропии инструментальных переменных Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.

Таблица 3: Результаты MR-PRESSO Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.

Дополнительная таблица 1: Источник данных по СД2 и его осложнениям Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительная таблица 2: Источники данных о воспалительных признаках, связанных с NETs Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительная таблица 3: Выбор инструментальных переменных (IV) Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительная таблица 4: Список прокси-SNP, использованных в MR-анализе Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительная таблица 5: Дополнительные оценки МР для причинно-следственных связей между воспалительными признаками, связанными с NETs, и осложнениями СД2 Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Обсуждение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

В данном исследовании используется двухвыборочный метод менделевской рандомизации (MR) для изучения взаимосвязи между воспалительными признаками, связанными с внеклеточными ловушками нейтрофилов (NETs), и СД2, а также его осложнениями. Основные результаты указывают на статистически значимую обратную связь между генетически предсказанными уровнями IL-6 и диабетической ИБС. Этот результат может отражать сложную генетическую архитектуру сигнальных путей IL-6, а не прямой защитный эффект циркулирующего IL-6 при сердечно-сосудистых осложнениях диабета. Кроме того, исследование выявило связи между NETs и различными диабетическими осложнениями, включая почечные и периферические сосудистые осложнения у пациентов с СД2. Эти взаимосвязи подчеркивают важность NETs в патогенезе осложнений, связанных с диабетом, и могут лечь в основу будущих терапевтических стратегий, направленных на данные воспалительные пути.

Связь между IL-6 и диабетической ИБС остается предметом активных дискуссий, при этом в различных исследованиях представлены разные взгляды на роль IL-6. Данное исследование позволяет предположить, что IL-6 может иметь сложную отрицательную связь с сердечно-сосудистыми осложнениями, связанными с диабетом. Cupido et al.39 подтверждают эти выводы, связывая нарушение сигналинга IL-6 со снижением риска кардиометаболических заболеваний. Напротив, Indumathi et al.40 наблюдали гипометилирование и гиперэкспрессию IL-6 у субъектов с диабетом, что указывает на патогенную роль этого цитокина при ИБС. Это согласуется с данными Shrivastav et al.41 и Chittaragi et al.42, которые определили повышенные уровни IL-6 как провоспалительные факторы и прогностические маркеры при диабетической ИБС. Однако Liu et al.43 подчеркивают двойственную природу таких адипокинов, как IL-6, при атеросклерозе; эта контекстно-зависимая дуальность, вероятно, объясняет противоречивые данные в различных исследованиях. Расхождения в результатах могут быть обусловлены несколькими факторами. Во-первых, гетерогенность дизайна исследований, популяций пациентов и методов измерения уровней IL-6 может приводить к разным выводам44. Во-вторых, временная связь между IL-6 и развитием ИБС сложна и может включать как причинные, так и реактивные компоненты, которые могут быть не полностью учтены в одномоментных или даже в некоторых лонгитюдных исследованиях45.

Хотя настоящее исследование и несколько других работ указывают на значимую связь между IL-6 и диабетической ИБС, точная природа этой взаимосвязи остается сложной и может зависеть от различных биологических и методологических факторов. Стоит отметить, что данный менделевский рандомизационный (MR) анализ указывает на статистически значимую отрицательную связь между генетически предсказанными уровнями IL-6 и связанной с диабетом ИБС (OR=0.8997), что противоречит общепринятому мнению о том, что IL-6 способствует развитию сердечно-сосудистой патологии. Это несоответствие может быть обусловлено сложной двойственной ролью IL-6 в воспалении и регенерации тканей46 или вероятностью того, что генетические инструменты, использованные в MR-анализе, отражают специфический биологический путь передачи сигнала IL-6, который отличается от его общего системного эффекта. Наблюдаемая в данном исследовании отрицательная связь не следует интерпретировать просто как указание на кардиопротективный эффект IL-6; скорее, она, вероятно, отражает сложные генетические механизмы, лежащие в основе сигналинга рецепторов IL-6. Кроме того, обнаруженная отрицательная связь может быть обусловлена компенсаторными механизмами или петлями отрицательной обратной связи в воспалительной сети, которые не полностью учитываются в традиционных обсервационных исследованиях. Будущие исследования должны быть направлены на выяснение этих особенностей с помощью качественно спланированных лонгитюдных исследований и с учетом многофакторной природы патогенеза ИБС.

Роль NETs в развитии диабетических осложнений, особенно в контексте заболеваний почек, все чаще признается как значимый посредник воспаления и повреждения тканей. Magaña-Guerrero et al.12 связывают NETs с гипергликемией и почечной недостаточностью при диабетической ретинопатии, позиционируя их как маркеры прогрессирования заболевания. В контексте диабетической болезни почек (DKD) Liu et al.47 демонстрируют, что ап-регуляция мидкина способствует повреждению почек, усиливая образование NETs, в то время как Zheng et al.48 показывают, что NETs индуцируют дисфункцию гломерулярного эндотелия и пироптоз, причем эти эффекты ослабляются при воздействии DNase I. Помимо этих экспериментальных данных, недавние МР- и транскриптомные анализы выявили специфические гены, связанные с NETs (например, CLIC3, GBP2), как причинные факторы риска пролиферативной диабетической ретинопатии28. Интересно, что эти генетические данные резко контрастируют с выводами об отрицательной ассоциации с почечными осложнениями, подчеркивая тканеспецифичные механизмы NETs. В совокупности данное исследование дополняет эту картину, демонстрируя значимую причинно-следственную связь между NETs и осложнениями периферического кровообращения при СД2. Дальнейшие исследования необходимы для того, чтобы раскрыть сложное взаимодействие факторов, которые могут влиять на роль NETs при диабетической нефропатии.

Хотя в данном исследовании была выявлена потенциальная связь между IL-6 и диабетической ИБС, а также значимая корреляция между NETs и другими осложнениями сахарного диабета, взаимодействие между этими двумя воспалительными медиаторами требует дальнейшего изучения. Несмотря на то, что в данной работе не проводился специальный MR-анализ для проверки причинно-следственной связи от IL-6 к NETs, значительный объем экспериментальных данных позволяет предположить, что IL-6 может выступать в качестве первичного драйвера воспалительных признаков, связанных с NETs.

С биологической точки зрения IL-6 является ключевым цитокином в ответе острой фазы49, и было показано, что он подготавливает нейтрофилы к образованию NETs50. Повышенные уровни IL-6, часто наблюдаемые в гипергликемическом микроокружении при диабете51, могут активировать сигнальный путь JAK/STAT3 в нейтрофилах52. Эта активация является критическим этапом транскрипционной ап-регуляции пептидиларгинин-деиминазы 4 (PAD4)53 — фермента, ответственного за цитруллинирование гистонов и деконденсацию хроматина54, которые являются характерными признаками NETosis54. Таким образом, биологически обоснованно предположить наличие последовательной патологической оси: системная ап-регуляция IL-6 способствует избыточному образованию NETs, что, в свою очередь, усугубляет повреждение эндотелия и тромбоз, приводя к различным осложнениям диабета, включая диабетическую ИБС и поражения почек. Для формальной количественной оценки степени, в которой вредное воздействие IL-6 опосредуется через NETs, необходимы будущие исследования с использованием многофакторного MR или медиационного анализа.

Представленная здесь аналитическая структура обладает значительным потенциалом для дальнейшего применения. С методологической точки зрения данный рабочий процесс может быть расширен до многомерного менделевского рандомизирования (MVMR) для анализа независимых причинно-следственных эффектов коррелирующих факторов воздействия, что позволит более всесторонне изучить сложные биологические пути. Кроме того, интеграция анализа колокализации в будущих итерациях поможет подтвердить, что фактор воздействия и результат имеют один и тот же причинный вариант, что еще больше снизит риск систематической ошибки, связанной с неравновесным сцеплением. С клинической точки зрения данный подход представляет собой надежную основу для валидации мишеней лекарственных препаратов. Благодаря систематической фильтрации по горизонтальной плейотропии и обеспечению валидности инструментов, эта структура позволяет приоритизировать терапевтические мишени с более высокой вероятностью клинического успеха. В конечном счете, перенос этих генетических данных в модели прогнозирования риска может способствовать реализации стратегий прецизионной медицины, позволяя выявлять группы высокого риска, для которых раннее вмешательство будет наиболее эффективным.

В данном исследовании используется метод двухвыборочного менделевского рандомизирования (MR), который задействует генетические варианты в качестве инструментальных переменных (IV) для установления причинно-следственной связи, обеспечивая тем самым надежную основу для изучения взаимосвязи между воспалительными признаками, связанными с NETs, и СД2 и его осложнениями. Данный подход совершенствует обсервационные исследования, используя MR для нивелирования влияния вмешивающихся факторов и обратной причинно-следственной связи. В отличие от стандартных implementation MR, полагающихся исключительно на оценки обратного взвешивания (IVW), в этом исследовании были интегрированы репрезентативные анализы чувствительности (взвешенный медианный метод, MR-Egger) и проверки на плейотропию. Этот многометодный подход гарантирует, что причинно-следственные оценки не обусловлены недостоверными инструментами, обеспечивая большую валидность по сравнению с однометодологическими анализами. Кроме того, воспроизводимость данного подхода обеспечивается за счет стандартизированного прозрачного протокола гармонизации данных и контроля качества, что позволяет решить проблему «кризиса репликации», часто наблюдаемую в сложных генетических анализах. С точки зрения эффективности и применимости, этот оптимизированный конвейер снижает вычислительную нагрузку, связанную с ручной курацией данных, позволяя проводить быстрый скрининг множества фенотипов. Такая масштабируемость делает данную структуру широко применимой не только для общих анализов, но и для высокопроизводительных полнофеномных ассоциативных сканирований, предлагая более универсальный инструмент для изучения сложных биологических сетей, чем жесткие одноэтапные обсервационные подходы.

Тем не менее, данное исследование имеет определенные ограничения. Использование генетических инструментов основано на предположении, что выбранные варианты связаны с изучаемым воздействием и исходом через единственный путь, что может не в полной мере отражать сложность биологических систем. Во-вторых, поскольку в данном исследовании для анализа методом менделевской рандомизации (MR) преимущественно использовались данные европейских популяций, возможность обобщения полученных результатов на другие этнические или географические группы может быть ограничена. В-третьих, хотя в ходе исследования были выявлены потенциальные связи между воспалительными признаками, связанными с NETs, и СД2, а также его осложнениями, специфические молекулярные регуляторные сети и лежащие в их основе биологические механизмы требуют дальнейшего уточнения в ходе последующих экспериментальных исследований. Важно отметить, что значимые причинно-следственные связи были ограничены конкретными осложнениями, такими как диабетическая ИБС, почечные и периферические сосудистые осложнения, и не наблюдались единообразно для всех протестированных исходов диабета. Кроме того, хотя метод MR позволяет снизить влияние вмешивающихся факторов, он не может учесть все потенциальные источники систематической ошибки, такие как неучтенные факторы окружающей среды или популяционная стратификация.

Кроме того, обобщаемость полученных результатов может быть ограничена спецификой популяций, из которых были получены генетические данные, поэтому для подтверждения этих результатов необходима репликация в различных популяциях. Хотя в данном исследовании используются суммарные статистические данные крупномасштабных GWAS, отсутствие дополнительных данных мультиомного секвенирования из клинических когорт или экспериментальных моделей ограничивает возможность валидации молекулярных механизмов и транскрипционных изменений, лежащих в основе наблюдаемых причинно-следственных связей. Данный рабочий процесс MR потребовал специальных корректировок для решения аналитических проблем, в частности, касающихся гармонизации аллелей и плеотропии. Чтобы устранить неопределенность цепи при палиндромных SNP, в этом исследовании была модифицирована схема анализа для строгого исключения вариантов с промежуточными частотами аллелей (>0.42). Кроме того, для выявления потенциальной горизонтальной плеотропии в рабочий процесс был интегрирован тест на выбросы MR-PRESSO. Это позволило итеративно удалять недостоверные инструментальные переменные, гарантируя, что итоговые оценки причинно-следственной связи являются надежными и не обусловлены плеотропными выбросами.

Достоверность результатов менделевской рандомизации (MR) в значительной степени зависит от нескольких критических аналитических этапов. Во-первых, первостепенное значение имеет строгий отбор инструментальных переменных (IV). Соблюдение жестких порогов общегеномной значимости (P<5×10-6) и использование метода кластеризации для устранения неравновесного сцепления (r2<0.001) позволило минимизировать риск смещения из-за слабых инструментов, гарантируя сильную связь выбранных однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs) с воздействием. Во-вторых, надежность оценок причинно-следственной связи зависит от решения проблемы горизонтанего плеiotropy. В данном исследовании использовались несколько взаимодополняющих методов, а именно: MR-Egger, взвешенная медиана и MR-PRESSO, что обеспечило необходимую защиту; согласованность этих методов наряду с незначимыми перехватами MR-Egger подтверждает предположение о том, что IV влияют на результат исключительно через воздействие. Хотя генетические вариации могут служить прокси-показателями воспалительных признаков, связанных с внеклеточными ловушками нейтрофилов (NET), они могут не полностью отражать динамические колебания NETosis in vivo в реальном времени, поскольку регуляторные пути от генотипа зародышевой линии до транскрипционной активации и высвобождения белков включают сложные биологические процессы, которые не являются строго линейными. Что касается воспроизводимости, использование крупномасштабных общедоступных суммарных статистик GWAS гарантирует возможность независимой проверки данного анализа. Прозрачность аналитического конвейера, включая конкретные параметры гармонизации и удаления выбросов, позволяет точно воспроизвести полученные результаты. В совокупности эти шаги усиливают внутреннюю валидность данного исследования и создают воспроизводимую основу для будущих изысканий.

В заключение, в данном исследовании используется метод двухвыборочного менделевского рандомизирования (MR) для изучения связи между воспалительными признаками, связанными с NET, и СД2, а также его осложнениями. Результаты свидетельствуют о значимой связи уровней IL-6 и диабетической ИБС, что подчеркивает потенциальную роль IL-6 в развитии сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете. Кроме того, исследование выявляет связи между NET и различными диабетическими осложнениями, включая почечные и периферические сосудистые нарушения, что подчеркивает важность воспалительных признаков, связанных с NET, в патогенезе состояний, вызванных диабетом. Эти данные способствуют пониманию сложного взаимодействия между воспалением, метаболизмом глюкозы и состоянием сосудов при СД2. Хотя исследование предоставляет ценные доказательства роли NET в развитии диабетических осложнений, оно также признает сложность задействованных биологических механизмов и необходимость дальнейших исследований для выяснения точных путей и потенциальных терапевтических мишеней.

Раскрытие информации

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Благодарности

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Исследование было поддержано основным проектом по исследованиям в области социальных наук и технологий города Чжуншань (номер гранта: 2021B3013) и проектом по исследованиям в области социальных наук и технологий города Чжуншань (номер гранта: 2022B1080). Финансирующие организации не принимали участия в планировании исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
CCN1Каталог GWASGCST90277805http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90277001-GCST90278000/GCST90277805/harmonised/GCST90277805.h.tsv.gz
ИБС при сахарном диабетеКаталог GWASGCST006405http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST006001-GCST007000/GCST006405/Fall_gwas_results_any_chd_tab.txt.gz
ИЛ-6Каталог GWASGCST90010146http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90010001-GCST90011000/GCST90010146/harmonised/33303764-GCST90010146-EFO_0007937.h.tsv.gz
МПО (миелопероксидаза)Каталог GWASGCST90087967http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90087001-GCST90088000/GCST90087967/harmonised/35078996-GCST90087967-EFO_0011039.h.tsv.gz
MPO-ДНККаталог GWASGCST90013658http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90013001-GCST90014000/GCST90013658/harmonised/33717105-GCST90013658-EFO_0005243.h.tsv.gz
Пакет MR-PRESSOGitHub (rondolab)Версия 1.0Пакет R, используемый для выявления и расчета причинно-следственных оценок с поправкой на плеотропию.
НЕКаталог GWASGCST90162366http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90162001-GCST90163000/GCST90162366/harmonised/GCST90162366.h.tsv.gz
НЕТы (нейтрофильные внеклеточные ловушки)Каталог GWASGCST90137414http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90137001-GCST90138000/GCST90137414/harmonised/GCST90137414.h.tsv.gz
NGALКаталог GWASGCST90161504http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90161001-GCST90162000/GCST90161504/harmonised/GCST90161504.h.tsv.gz
Программное обеспечение RR Foundation for Statistical ComputingВерсия 4.0.5Основная среда статистических вычислений, использованная для всех видов анализа.
СД2FINN R9СД2https://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_T2D.gz
СД 2 типа с кетоацидозомFINN R9E4_DM2KETOhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2KETO.gz
СД 2 типа с неврологическими осложнениямиFINN R9E4_DM2NEUhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2NEU.gz
СД2 с офтальмологическими осложнениямиFINN R9E4_DM2OPTHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2OPTH.gz
СД 2 типа с периферическими нарушениями кровообращенияFINN R9E4_DM2ПЕРИФЕРИЯhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2PERIPH.gz
СД 2 типа с почечными осложнениямиFINN R9E4_DM2RENhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2REN.gz
ФНО-αКаталог GWASGCST004426http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST004001-GCST005000/GCST004426/harmonised/27989323-GCST004426-EFO_0004684.h.tsv.gz
Пакет TwoSampleMRGitHub (MRCIEU)Версия 0.6.22Пакет R, используемый для проведения менделевской рандомизации.

Ссылки

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Tanase DM, et al. The intricate relationship between type 2 diabetes mellitus (T2DM), insulin resistance (IR), and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). J Diabetes Res. 2020;2020:3920196.
  2. Yan Y, et al. Prevalence, awareness and control of type 2 diabetes mellitus and risk factors in Chinese elderly population. BMC Public Health. 2022;22(1):1382.
  3. Dugani SB, Mielke MM, Vella A. Burden and management of type 2 diabetes in rural United States. Diabetes Metab Res Rev. 2021;37(5):e3410.
  4. Rodriquez IM, O'Sullivan KL. Youth-onset type 2 diabetes: Burden of complications and socioeconomic cost. Curr Diab Rep. 2023;23(5):59-67.
  5. Zhang H, et al. Neutrophil, neutrophil extracellular traps and endothelial cell dysfunction in sepsis. Clin Transl Med. 2023;13(1):e1170.
  6. Hidalgo A, et al. Neutrophil extracellular traps: From physiology to pathology. Cardiovasc Res. 2022;118(13):2737-53.
  7. Goggs R, Jeffery U, Levine DN, Li RHL. Neutrophil-extracellular traps, cell-free DNA, and immunothrombosis in companion animals: A review. Vet Pathol. 2020;57(1):6-23.
  8. Tilley DO, et al. Histone H3 clipping is a novel signature of human neutrophil extracellular traps. Elife. 2022;11.
  9. Shafqat A, et al. Emerging role of neutrophil extracellular traps in the complications of diabetes mellitus. Front Med (Lausanne). 2022;9:995993.
  10. Njeim R, et al. NETosis contributes to the pathogenesis of diabetes and its complications. J Mol Endocrinol. 2020;65(4):R65-76.
  11. Helseth R, et al. Glucose associated NETosis in patients with ST-elevation myocardial infarction: An observational study. BMC Cardiovasc Disord. 2019;19(1):221.
  12. Magana-Guerrero FS, et al. Spontaneous neutrophil extracellular traps release are inflammatory markers associated with hyperglycemia and renal failure on diabetic retinopathy. Biomedicines. 2023;11(7).
  13. Ibrahim I, et al. Neutrophil extracellular traps (NETs) are associated with type 2 diabetes and diabetic foot ulcer related amputation: A prospective cohort study. Diabetes Ther. 2024;15(6):1333-48.
  14. Joshi MB, et al. High glucose modulates IL-6 mediated immune homeostasis through impeding neutrophil extracellular trap formation. FEBS Lett. 2013;587(14):2241-6.
  15. Bryk AH, et al. Predictors of neutrophil extracellular traps markers in type 2 diabetes mellitus: Associations with a prothrombotic state and hypofibrinolysis. Cardiovasc Diabetol. 2019;18(1):49.
  16. Park JH, et al. Evaluation of circulating markers of neutrophil extracellular trap (NET) formation as risk factors for diabetic retinopathy in a case-control association study. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2016;124(9):557-61.
  17. Winslow S, et al. Multi-omics links IL-6 trans-signalling with neutrophil extracellular trap formation and Haemophilus infection in COPD. Eur Respir J. 2021;58(4).
  18. Bowden J, Holmes MV. Meta-analysis and Mendelian randomization: A review. Res Synth Methods. 2019;10(4):486-96.
  19. Birney E. Mendelian randomization. Cold Spring Harb Perspect Med. 2022;12(4).
  20. Sanderson E, et al. Mendelian randomization. Nat Rev Methods Primers. 2022;2.
  21. Skrivankova VW, et al. Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology using Mendelian randomization: The STROBE-MR statement. JAMA. 2021;326(16):1614-21.
  22. Liang YC, et al. Association of circulating inflammatory proteins with type 2 diabetes mellitus and its complications: A bidirectional Mendelian randomization study. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1358311.
  23. Papayannopoulos V, Metzler KD, Hakkim A, Zychlinsky A. Neutrophil elastase and myeloperoxidase regulate the formation of neutrophil extracellular traps. J Cell Biol. 2010;191(3):677-91.
  24. Kindberg KM, et al. IL-6R signaling is associated with PAD4 and neutrophil extracellular trap formation in patients with STEMI. Int J Mol Sci. 2025;26(11).
  25. Mao CL, et al. Neutrophil extracellular traps in rheumatoid arthritis: Pathogenic mechanisms and therapeutic potential. Front Immunol. 2025;16:1717671.
  26. Li H, et al. Hepatocytes and neutrophils cooperatively suppress bacterial infection by differentially regulating lipocalin-2 and neutrophil extracellular traps. Hepatology. 2018;68(4):1604-20.
  27. Li T, et al. Cellular communication network factor 1 promotes retinal leakage in diabetic retinopathy via inducing neutrophil stasis and neutrophil extracellular traps extrusion. Cell Commun Signal. 2024;22(1):275.
  28. Hao L, et al. Transcriptome sequencing and Mendelian randomization analysis identified biomarkers related to neutrophil extracellular traps in diabetic retinopathy. Front Immunol. 2024;15:1408974.
  29. Wang S, et al. Association between periodontitis and temporomandibular joint disorders. Arthritis Res Ther. 2023;25(1):143.
  30. Yin KJ, et al. No genetic causal association between periodontitis and arthritis: A bidirectional two-sample Mendelian randomization analysis. Front Immunol. 2022;13:808832.
  31. Genomes Project C, et al. A map of human genome variation from population-scale sequencing. Nature. 2010;467(7319):1061-73.
  32. Burgess S, Thompson SG, Collaboration CCG. Avoiding bias from weak instruments in Mendelian randomization studies. Int J Epidemiol. 2011;40(3):755-64.
  33. Burgess S, Butterworth A, Thompson SG. Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized data. Genet Epidemiol. 2013;37(7):658-65.
  34. Burgess S, Thompson SG. Interpreting findings from Mendelian randomization using the MR-Egger method. Eur J Epidemiol. 2017;32(5):377-89.
  35. Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. Consistent estimation in Mendelian randomization with some invalid instruments using a weighted median estimator. Genet Epidemiol. 2016;40(4):304-14.
  36. Greco MF, Minelli C, Sheehan NA, Thompson JR. Detecting pleiotropy in Mendelian randomisation studies with summary data and a continuous outcome. Stat Med. 2015;34(21):2926-40.
  37. Verbanck M, Chen CY, Neale B, Do R. Publisher correction: Detection of widespread horizontal pleiotropy in causal relationships inferred from Mendelian randomization between complex traits and diseases. Nat Genet. 2018;50(8):1196.
  38. Cheng H, Garrick DJ, Fernando RL. Efficient strategies for leave-one-out cross validation for genomic best linear unbiased prediction. J Anim Sci Biotechnol. 2017;8:38.
  39. Cupido AJ, et al. Dissecting the IL-6 pathway in cardiometabolic disease: A Mendelian randomization study on both IL6 and IL6R. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(6):2875-84.
  40. Indumathi B, Oruganti SS, Sreenu B, Kutala VK. Association of promoter methylation and expression of inflammatory genes IL-6 and TNF-alpha with the risk of coronary artery disease in diabetic and obese subjects among Asian Indians. Indian J Clin Biochem. 2022;37(1):29-39.
  41. Shrivastav D, et al. Comparative analysis of Nε-carboxymethyl-lysine and inflammatory markers in diabetic and non-diabetic coronary artery disease patients. World J Diabetes. 2023;14(12):1754-65.
  42. Chittaragi GH, Ambali AP, Honnutagi R, Ganesh V. Interleukin-6 and uric acid among type 2 diabetes mellitus patients with coronary artery disease. Bioinformation. 2023;19(12):1134-8.
  43. Liu L, et al. Adipokines, adiposity, and atherosclerosis. Cell Mol Life Sci. 2022;79(5):272.
  44. Hua MJ, Butera G, Akinyemi O, Porterfield D. Biases and limitations in observational studies of long COVID prevalence and risk factors: A rapid systematic umbrella review. PLoS One. 2024;19(5):e0302408.
  45. Savitz DA, Wellenius GA. Can cross-sectional studies contribute to causal inference? It depends. Am J Epidemiol. 2023;192(4):514-6.
  46. Hirano T. IL-6 in inflammation, autoimmunity and cancer. Int Immunol. 2021;33(3):127-48.
  47. Liu G, Ren X, Li Y, Li H. Midkine promotes kidney injury in diabetic kidney disease by increasing neutrophil extracellular traps formation. Ann Transl Med. 2022;10(12):693.
  48. Zheng F, et al. Neutrophil extracellular traps induce glomerular endothelial cell dysfunction and pyroptosis in diabetic kidney disease. Diabetes. 2022;71(12):2739-50.
  49. Schmidt-Arras D, Rose-John S. IL-6 pathway in the liver: From physiopathology to therapy. J Hepatol. 2016;64(6):1403-15.
  50. Xiao Y, et al. Cathepsin C promotes breast cancer lung metastasis by modulating neutrophil infiltration and neutrophil extracellular trap formation. Cancer Cell. 2021;39(3):423-37.e427.
  51. Sater MS, et al. Plasma IL-6, TREM1, uPAR, and IL6/IL8 biomarkers increment further witnessing the chronic inflammation in type 2 diabetes. Horm Mol Biol Clin Investig. 2023;44(3):259-69.
  52. Martino N, et al. Endothelial SOCS3 maintains homeostasis and promotes survival in endotoxemic mice. JCI Insight. 2021;6(14).
  53. Akboua H, Eghbalzadeh K, Keser U, Wahlers T, et al. Impaired non-canonical transforming growth factor-β signalling prevents profibrotic phenotypes in cultured peptidylarginine deiminase 4-deficient murine cardiac fibroblasts. J Cell Mol Med. 2021;25(20):9674-84.
  54. Thiam HR, et al. NETosis proceeds by cytoskeleton and endomembrane disassembly and PAD4-mediated chromatin decondensation and nuclear envelope rupture. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(13):7326-37.

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE

Запросить разрешение

Теги

6

Похожие статьи