Воспроизводимый протокол расчета биохимического и коагуляционного баллов при поступлении для оценки синдрома полиорганной недостаточности при остром панкреатите

Краткое содержание

Здесь мы представляем протокол формирования когорты, гармонизации лабораторных данных, разработки модельного ряда с применением штрафных функций, валидации и создания прикроватной шкалы оценки для ранней стратификации риска развития синдрома полиорганной недостаточности при остром панкреатите.

Аннотация

Раннее распознавание синдрома полиорганной недостаточности при остром панкреатите остается сложной задачей, поскольку ухудшение функций органов может произойти до завершения традиционной оценки степени тяжести заболевания. В данной статье описывается воспроизводимый протокол разработки, валидации и применения комплексного биохимического и коагуляционного индекса при поступлении, основанного на рутинных лабораторных тестах, полученных в течение 24 h после госпитализации. Синдром полиорганной недостаточности был выбран в качестве первичной конечной точки, так как он отражает клинически значимую дисфункцию более чем одной системы органов и напрямую определяет интенсивность раннего мониторинга, планирование эскалации терапии и распределение ресурсов отделений реанимации и интенсивной терапии. Протокол охватывает формирование многоцентровой когорты, скрининг соответствия критериям включения, установление конечных точек, гармонизацию единиц лабораторных измерений, обработку пропущенных данных, масштабирование предикторов, разработку модели регрессии с регуляризацией, валидацию на отложенной выборке, построение индекса, сравнительный анализ с установленными шкалами тяжести и анализ чувствительности. Для уменьшения потери информации при разработке модели используются непрерывные лабораторные переменные, в то время как клинически интерпретируемые категории применяются только при преобразовании окончательной модели в практический прикроватный индекс. Процедурные контрольные точки включают подтверждение формирования когорты, пороги отсутствия данных, зафиксированные правила предварительной обработки, результаты выбора модели, результаты валидации и интерпретацию итогового индекса. С помощью данного рабочего процесса рутинно измеряемые биохимические и коагуляционные маркеры могут быть интегрированы в структурированный инструмент стратификации риска при поступлении для выявления синдрома полиорганной недостаточности, связанного с острым панкреатитом. Данный индекс предназначен для обеспечения более тщательного наблюдения, повторного лабораторного обследования и подготовки к методам органозаместительной терапии, однако он должен дополнять, а не заменять клиническое суждение или установленные системы оценки тяжести состояния.

Введение

Острый панкреатит — это распространенное экстренное заболевание пищеварительной системы, клиническое течение которого варьирует от легкого самолимитирующего воспаления до быстро прогрессирующего заболевания, осложненного органной дисфункцией. Текущая оценка тяжести состояния обычно проводится согласно пересмотренной Атлантской классификации, которая определяет тяжесть заболевания на основании локальных осложнений, системных осложнений, а также наличия и продолжительности органной недостаточности¹. В период ранней госпитализации также используются прикроватные системы оценки для поддержки принятия решений по определению рисков и необходимости усиления терапии. Прикроватный индекс тяжести острого панкреатита (BISI) использует пять переменных, доступных в течение первых 24 ч, и был разработан для оценки риска госпитальной летальности². Современные клинические рекомендации по-прежнему подчеркивают важность раннего распознавания тяжелого течения заболевания, повторной переоценки состояния, адекватной инфузионной терапии, планирования органозаместительной поддержки и своевременного повышения уровня медицинской помощи³.

Ранняя оценка рисков остается сложной задачей в повседневной клинической практике. Воспалительная реакция при остром панкреатите меняется быстро, а некоторые традиционные системы оценки требуют повторных измерений, учета физиологических показателей, изменяющихся после госпитализации, или данных визуализации, которые могут быть недоступны при первом клиническом осмотре⁴. В результате классификация рисков может варьироваться в зависимости от времени забора проб, локального рабочего процесса и схемы лечения. Эти неопределенности могут привести к неоправданному интенсивному мониторингу или вмешательству у пациентов с низким риском, в то время как пациенты с быстро ухудшающимся состоянием могут столкнуться с задержкой в усилении терапии. В недавнем обзоре по прогнозированию тяжести острого панкреатита было отмечено, что эффективность клинических шкал и отдельных биомаркеров варьируется в зависимости от популяций пациентов, распределения тяжести заболевания и временных окон оценки⁵.

Большинство последних прогностических исследований были направлены на использование переменных, собранных в течение 24 ч после поступления, причем в качестве целевого исхода часто выступали стойкая органная недостаточность или тяжелый острый панкреатит. Такой подход клинически полезен, однако многие опубликованные модели остаются ограниченными из-за одноцентрового дизайна, неполной валидации и недостаточного описания методов предобработки и обработки пропущенных данных⁶. Прозрачная отчетность особенно важна для прогностических моделей, поскольку критерии отбора, определения предикторов, размер выборки, способы обработки пропущенных данных, решения по построению модели и процедуры валидации напрямую влияют на воспроизводимость и клиническую интерпретацию⁷. Чтобы метод, основанный на данных при поступлении, был применим в различных учреждениях, он должен опираться на рутинно доступные тесты, определять процедуры пересчета единиц, объяснять способы гармонизации лабораторных показателей и уточнять, как обрабатываются неполные значения предикторов перед подгонкой модели.

Биохимические нарушения и нарушения свертываемости крови имеют значение при раннем ухудшении состояния при остром панкреатите. Воспалительная активация, повреждение эндотелия, гемоконцентрация, почечная гипоперфузия и нарушения микроциркуляции могут возникнуть на ранних этапах и способствовать развитию органной дисфункции. Активация коагуляции тесно связана с воспалением, а коагулопатия, ассоциированная с острым панкреатитом, описывается как часть прогрессирования в сторону стойкой органной недостаточности и неблагоприятных исходов⁸. Также сообщалось, что D-димер является маркером при поступлении, который ассоциируется с органной недостаточностью, локальными осложнениями, госпитализацией в отделение интенсивной терапии и летальностью при остром панкреатите⁹. Однако показатели коагуляции часто интерпретируются отдельно, а не в сочетании с рутинными биохимическими переменными в рамках структурированного процесса обследования при поступлении.

Синдром полиорганной недостаточности был выбран в качестве первичной конечной точки в данном протоколе, поскольку он представляет собой клинически значимую дисфункцию более чем одной системы органов. Стойкая органная недостаточность по-прежнему занимает центральное место в классификации степени тяжести острого панкреатита, однако синдром полиорганной недостаточности ближе к практическим вопросам при госпитализации: потребует ли пациент более тщательного наблюдения, повторного лабораторного обследования, подготовки к органозаместительной терапии или ресурсов отделения интенсивной терапии. Эта конечная точка также позволяет оценивать биохимические показатели и маркеры коагуляции в связи с более широкой картиной системного ухудшения состояния, а не только по исходам, связанным с одним органом.

В статье к данному методу описывается воспроизводимый протокол расчета биохимического и коагуляционного баллов при поступлении для раннего стратифицирования риска развития синдрома полиорганной недостаточности при остром панкреатите. Протокол использует рутинные лабораторные показатели, полученные в течение 24 ч после поступления, стандартизирует гармонизацию единиц измерения и обработку пропущенных данных, применяет разработку модели с использованием штрафных функций и преобразует итоговую модель в клинически интерпретируемый совокупный балл. Целью является не замена клинического суждения или установленных систем оценки тяжести состояния, а предоставление прозрачного, воспроизводимого рабочего процесса, который поможет медицинским учреждениям систематизировать данные лабораторных исследований при поступлении для получения практически значимой информации о рисках.

Протокол

Протокол исследования был одобрен Комитетом по этике биомедицинских исследований с участием людей Первой народной больницы Цзяшань, больницы Цзяшань при университете Цзясин (номер одобрения 2026 Research Approval No. 005; номер приемки LW2026004; дата одобрения: 13 января 2026 г.). Требование о получении индивидуального информированного согласия было отменено, поскольку в данном ретроспективном исследовании использовались деидентифицированные клинические данные. Перед проведением анализа были удалены прямые идентификаторы, включая имя, номер идентификации в больнице, номер телефона, адрес и национальный идентификационный номер. Обработка данных осуществлялась в соответствии с требованиями учреждения по защите данных и Хельсинкской декларацией¹⁰.

Дизайн исследования и формирование многоцентровой когорты
В данном ретроспективном многоцентровом когортном исследовании использовались биохимические показатели и данные коагулограммы при поступлении для разработки воспроизводимого алгоритма оценки с целью ранней стратификации риска развития синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) при остром панкреатите (ОП). ОП определялся по наличию как минимум двух из следующих критериев: типичная боль в животе, уровень амилазы или липазы в сыворотке крови, превышающий верхнюю границу нормы минимум в три раза, или данные визуализации, соответствующие ОП. Базовым окном считались первые 24 h после госпитализации. Для каждого лабораторного предиктора использовалось самое раннее подходящее значение в этом окне. Значения, полученные после первого задокументированного проявления СПОН, не использовались для построения модели предикторов.

Последовательные случаи госпитализации при остром панкреатите (ОП) в участвующих центрах в период с 1 января 2023 года по 20 декабря 2025 года проходили отбор с использованием единого журнала скрининга, контрольного списка критериев соответствия, словаря данных и формы оценки конечных точек. В журнале скрининга регистрировалось общее количество прошедших отбор госпитализаций, повторные госпитализации, исключения из-за неподтвержденного ОП, возраста моложе 18 лет, хронического панкреатита, панкреатита, связанного со злокачественным новообразованием поджелудочной железы, недостоверного времени поступления, отсутствия лабораторных данных за первые 24 ч, неполных записей о конечных точках, а также окончательная аналитическая когорта. Заблокированный журнал скрининга использовался для построения Рисунка 1. Количество пациентов на Рисунке 1 было проверено на соответствие окончательному аналитическому набору данных перед началом анализа.

После формирования окончательного аналитического набора данных пациенты были распределены в обучающую выборку и отдельную валидационную выборку в соотношении 7:3. Разделение было выполнено в R версии 4.3.2 с использованием пакета caret версии 6.0-94 при фиксированном случайном числе (seed) 20260420. Стратифицированная выборка проводилась по статусу MODS и по центру. Если распределение по центрам между выборками различалось более чем на 5 процентных пунктов, использовались комбинированные страты «центр-MODS». Распределение по выборкам было сохранено до подбора модели и в дальнейшем не изменялось. Правила предварительной обработки, параметры импутации, настройка модели, оценка коэффициентов, построение шкалы баллов и выбор порогового значения были определены исключительно на основе обучающей выборки. Отдельная валидационная выборка использовалась только для оценки окончательной модели.

Критерии отбора и процедуры включения
К участию допускались взрослые пациенты в возрасте 18 лет и старше с подтвержденным диагнозом ОП, задокументированным временем поступления в стационар, как минимум одной панелью биохимических или коагуляционных анализов в течение 24 ч после поступления, а также полными стационарными записями для оценки конечных точек. Пациенты исключались, если диагноз ОП не был подтвержден, при наличии хронического панкреатита или панкреатита, ассоциированного с злокачественным новообразованием поджелудочной железы, либо если время первого поступления в стационар не могло быть достоверно установлено. Случаи перевода пациентов из других учреждений исключались, если время первого поступления, время первого забора биоматериала для анализов или статус ранней органной дисфункции не могли быть отслежены между учреждениями. При повторных госпитализациях одного и того же пациента в течение периода исследования учитывалась только первая подходящая госпитализация. Для каждого исключенного случая фиксировалась одна основная причина исключения.

Результаты и оценка конечных точек
Основным исходом был госпитальный MODS (синдром полиорганной недостаточности), определяемый как дисфункция двух или более систем органов во время госпитализации. Дисфункция органов оценивалась по респираторным, сердечно-сосудистым, почечным, печеночным, коагуляционным и неврологическим записям в электронной медицинской карте. Одинаковые заранее определенные критерии систем органов применялись во всех центрах до разработки модели; операционные критерии, использованные для оценки конечных точек, обобщены в Дополнительной таблице 1.

Двое обученных рецензентов независимо оценивали каждую обезличенную запись, используя приемные заметки, записи о ходе лечения, записи отделений интенсивной терапии, протоколы процедур, лабораторные отчеты, данные показателей жизненно важных функций и выписные эпикризы. В форму принятия решения фиксировались код исследования пациента, задействованная система органов, исходная запись, дата и время начала, подтверждающий лабораторный или физиологический показатель, решение рецензента и окончательный статус принятия решения. Согласие между рецензентами считалось окончательным. Разногласия разрешались третьим, старшим рецензентом. Вторичные исходы включали госпитализацию в отделение интенсивной терапии, инвазивную или неинвазивную искусственную вентиляцию легких, заместительную почечную терапию, госпитальную летальность, инфицированный некроз или дренирующую процедуру, а также продолжительность пребывания в стационаре. Продолжительность пребывания рассчитывалась как дата выписки минус дата поступления плюс 1 день.

Кандидаты в предикторы при поступлении
Кандидаты в предикторы были ограничены рутинными переменными, доступными в течение 24 ч после поступления. В случае повторных тестов в течение 24-часового окна сохранялось самое первое подходящее значение. Биохимические переменные включали количество лейкоцитов, С-реактивный белок, прокальцитонин (при наличии), лактат, глюкозу, общий кальций, азот мочевины крови, креатинин, аланинаминотрансферазу, общий билирубин, альбумин и лактатдегидрогеназу. Коагуляционные переменные включали количество тромбоцитов, протромбиновое время, международное нормализованное отношение (МНО) протромбинового времени, активированное частичное тромбопластиновое время, фибриноген и D-димер.

Исходные клинические переменные собирались для описания состава случаев и расчета эталонных показателей. Эти переменные включали возраст, пол, индекс массы тела, время от появления симптомов до госпитализации, этиологию ОП, статус курения, перенесенные ранее панкреатиты, сопутствующие заболевания, частоту сердечных сокращений при поступлении, среднее артериальное давление, статус синдрома системного воспалительного ответа, баллы по индексу тяжести острого панкреатита (BISAP), баллы по шкале оценки физиологического состояния при остром повреждении и хронического состояния здоровья (APACHE II) и баллы по шкале оценки последовательной органной недостаточности (SOFA). В случаях, когда были доступны и протромбиновое время, и международное нормализованное отношение протромбинового времени (МНО), для моделирования использовалось МНО, а протромбиновое время сохранялось для описательного анализа. Файл выгрузки содержал одну строку на каждую госпитализацию и включал код центра, код пациента в исследовании, время поступления, время забора проб, исходное значение, исходную единицу измерения, гармонизированное значение, гармонизированную единицу измерения, исходную таблицу и флаг отсутствия данных.

Гармонизация лабораторных данных между центрами
Перед началом анализа все лабораторные показатели были приведены к заранее определенным целевым единицам измерения: количество лейкоцитов и тромбоцитов — 10⁹/L; С-реактивный белок — mg/L; прокальцитонин — ng/mL; лактат, глюкоза, общий кальций и азот мочевины крови — mmol/L; креатинин и общий билирубин — µmol/L; аланинаминотрансфераза и лактатдегидрогеназа — U/L; альбумин и фибриноген — g/L; протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время — секунды; международное нормализованное отношение (МНО) протромбинового времени — безразмерный коэффициент; D-димер — mg/L в фибриноген-эквивалентных единицах. Значения D-димера, указанные в µg/mL в фибриноген-эквивалентных единицах, были переведены в mg/L в фибриноген-эквивалентных единицах с использованием числового коэффициента конверсии 1:1. Значения D-димера, указанные в единицах D-димера, конвертировались только в тех случаях, когда местная лаборатория предоставляла валидированный коэффициент пересчета. Значения без валидированного коэффициента конверсии считались пропущенными при моделировании.

Перед объединением данных были изучены единицы измерения отчетности, референсные интервалы, записи анализов и примечания к анализаторам каждого центра. В файле гармонизации были сохранены исходная единица, целевая единица, правило конверсии и данные о проверяющем, ответственном за проверку конверсии. В основном анализе лабораторные значения не нормализовались по референсным интервалам конкретных центров, так как предполагалось использование абсолютных клинических значений. Код центра был сохранен при импутации и анализе чувствительности. Были отмечены отрицательные значения для неотрицательных тестов, несовместимые единицы измерения, временные метки вне 24-часового окна и значения, не подтвержденные исходными записями. Значение корректировалось только в том случае, если исходная запись подтверждала ошибку транскрипции или конверсии единиц; в противном случае оно помечалось как отсутствующее.

Предобработка данных и обработка пропущенных значений
Перед построением модели был проведен обобщающий анализ пропущенных значений по каждой переменной, центру и статусу MODS. Потенциальные предикторы исключались из разработки модели, если общий процент пропущенных значений превышал 30% или если доля пропущенных значений превышала 50% в любом отдельном центре. Пациенты исключались из набора данных для моделирования, если более 40% потенциальных предикторов отсутствовали или если не удалось установить основной исход.

Непрерывные предикторы подвергались винзоризации по 1-му и 99-му процентилям, рассчитанным на основе обучающей когорты. Те же пороговые значения применялись к отдельной валидационной когорте. Повторного расчета пороговых значений для валидационных данных не проводилось. Переменные, коэффициент асимметрии которых после винзоризации превышал 2, преобразовывались с помощью натурального логарифма; для переменных, которые могли содержать нулевые значения, использовалась формула log(x + 0.01). Непрерывные предикторы были стандартизированы с использованием среднего значения и стандартного отклонения, полученных для обучающей когорты; те же параметры применялись к валидационным данным.

Множественная импутация была выполнена методом последовательных уравнений в R с использованием пакета mice версии 3.16.0. Было создано двадцать импутированных наборов данных по 20 итераций для каждого набора. Для непрерывных переменных использовалось предиктивное сопоставление средних, для бинарных переменных — логистическая регрессия, а для номинальных категориальных переменных — политомическая логистическая регрессия. Модель импутации для разработки модели включала потенциальные предикторы, код центра, индикатор когорты и статус MODS. Результаты валидации не использовались для изменения правил предобработки, критериев отбора переменных или пороговых значений. При представлении данных оценки регрессии объединялись по правилам Рубина. Метрики прогнозирования рассчитывались для каждого импутированного набора данных и обобщались в виде объединенных или медианных оценок с указанием диапазонов. Были заранее определены два анализа чувствительности: анализ полных случаев с участием пациентов без пропущенных предикторов финальной модели и анализ базовых значений с использованием наихудшего подходящего лабораторного показателя в течение 24 h вместо самого раннего значения.

Статистический анализ и разработка модели
Исходные характеристики были обобщены отдельно для когорты разработки и когорты внешней валидации. Непрерывные переменные представлены как среднее ± стандартное отклонение или медиана с межквартильным размахом, а категориальные переменные — как n (%). Биохимические показатели и показатели коагуляции при поступлении сравнивались у пациентов с МОРС и без него. Для непрерывных переменных использовался t-критерий Стьюдента или ранговый суммарный критерий Уилкоксона, а для категориальных переменных — критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера. Данные значения P носили описательный характер и не использовались самостоятельно для выбора предикторов.

Разработка модели ограничивалась когортой разработки. В качестве основной модели использовалась штрафная логистическая регрессия для снижения переобучения в условиях ограниченного количества событий и наличия коррелирующих лабораторных предикторов. Модель была построена в программе R версии 4.3.2 с использованием пакета glmnet версии 4.1-8 с биномиальным семейством, стандартизированными предикторами и штрафованием методом LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), заданным параметром alpha = 1. Для настройки штрафа применялась десятикратная перекрестная проверка с 10-кратным повторением, при этом случайное число (seed) было зафиксировано на значении 20260420. Параметр штрафа выбирался по правилу одной стандартной ошибки. Были сохранены траектория коэффициентов, значения ошибки перекрестной проверки, выбранный параметр штрафа и отобранные предикторы. Схема анализа представлена на Рисунок 2Программное обеспечение, статистические пакеты, системы баз данных и лабораторные платформы, использованные в данном протоколе, перечислены в Таблица материалов.

Логистическая регрессия без штрафования не использовалась в качестве основной инференциальной модели после штрафного отбора. Если для клинической интерпретации приводились отношения шансов, они обозначались как дескриптивные оценки после отбора. Дискриминационная способность оценивалась по площади под ROC-кривой, при этом 95% доверительные интервалы рассчитывались методом DeLong с использованием пакета pROC версии 1.18.5. Калибровка оценивалась с помощью интерцепта калибровки, наклона калибровки, показателя Брайера и графиков калибровки. В когорте разработки для оценки показателей с поправкой на оптимизм использовался бутстреп-ресемплинг с 1 000 повторений. Анализ кривых принятия решений не был включен в пересмотренный набор анализов, в связи с чем утверждения о клинической чистой выгоде были удалены из рукописи.

Вывод и интерпретация баллов
Балльная совокупная биохимико-коагуляционная шкала для госпитализации была выведена на основе фиксированных коэффициентов штрафной модели. При построении модели использовались непрерывные переменные. Категоризированные пороговые значения были введены только после завершения разработки модели для облегчения расчетов непосредственно у постели больного. Пороги выбирались в соответствии с установленными клиническими референсными интервалами, общепринятыми пороговыми значениями лабораторных отклонений или точками отсечения на основе коэффициентов, определенными в когорте разработки перед валидацией. Оптимизация пороговых значений в валидационной когорте не проводилась.

Целые числа баллов присваивались в соответствии с направлением и относительной величиной зафиксированных коэффициентов. Большее количество баллов указывало на более неблагоприятные лабораторные профили. Общий балл рассчитывался путем суммирования баллов по всем сохраненным компонентам. Заранее определенные категории риска использовались исключительно для стратификации риска; они не использовались для определения MODS. Оценка была предназначена для выявления пациентов, которым может потребоваться более тщательное наблюдение, повторная лабораторная оценка или подготовка к методам органозамещающей терапии. Она не использовалась в качестве самостояльного диагностического правила, триггера для назначения антикоагулянтов или замены повторному осмотру врача.

Валидация на отложенной выборке и бенчмаркинг
Зафиксированные правила предобработки, структура импутации, пороги винсоризации, параметры стандартизации, коэффициенты модели, правила расчета баллов и заранее определенные точки отсечения были применены к валидационной когорте (отложенной выборке). Дополнительный скрининг предикторов, переобучение модели, рекалибровка коэффициентов или оптимизация порогов не проводились. Результаты валидации были обобщены с использованием показателей дискриминации, калибровки, индекса Брайера, чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительного результата и прогностической ценности отрицательного результата.

Общепринятые показатели степени тяжести рассчитывались за тот же период госпитализации, когда данные были доступны, включая индекс тяжести острого pancreatitis (Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis), шкалу оценки физиологического состояния и хронического здоровья (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II), шкалу оценки последовательной органной недостаточности (Sequential Organ Failure Assessment), шкалу Рэнсона (Ranson score), шкалу Harmless Acute Pancreatitis Score и критерии синдрома системного воспалительного ответа.

Все графики валидации и графики со стратификацией по показателям были построены на основе фиксированного аналитического набора данных. Перед подготовкой рисунков размер выборки на каждой панели был сверен с итоговой аналитической когортой, когортой разработки, контрольной валидационной когортой или заранее определенной стратой показателей.

Результаты

Характеристики когорты и сопоставимость исходных данных
В итоговую аналитическую когорту было включено в общей сложности 300 пациентов с острым панкреатитом. Согласно заранее определенному стратифицированному разделению в соотношении 7:3, 210 пациентов были распределены в когорту разработки и 90 пациентов — в отдельную валидационную когорту. У всех включенных пациентов имелись соответствующие биохимические показатели и показатели коагуляции, измеренные в течение 24 h после поступления в стационар.

Исходные характеристики представлены в Таблице 1. Когорты разработки и отложенной валидации были сопоставимы по возрасту (54,0 years ± 16,4 years против 55,3 years ± 15,2 years, P = 0,486), распределению по полу (мужчины: 61,9% против 61,1%, P = 0,898), индексу массы тела (25,0 [22,6–27,9] kg/m² против 24,7 [22,2–27,5] kg/m², P = 0,293), времени от появления симптомов до госпитализации (13,2 [7,1–22,6] h против 12,8 [6,8–21,7] h, P = 0,612) и этиологии острого панкреатита (P = 0,931). Сопутствующие заболевания, показатели жизненно важных функций при поступлении, статус синдрома системного воспалительного ответа, баллы по шкалам BISP (Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis) и SOFA (Sequential Organ Failure Assessment), а также перечисленные биохимические показатели и показатели коагуляции при поступлении также были сбалансированы между двумя когортами. Данные сравнения подтвердили, что разделение на отложенную выборку не привело к клинически значимому дисбалансу исходных характеристик.

Биохимический профиль и показатели коагуляции при поступлении в зависимости от статуса MODS
Из 300 пациентов у 50 во время госпитализации развился синдром полиорганной недостаточности (MODS), а у 250 — нет. Биохимический профиль и показатели коагуляции при поступлении в зависимости от статуса MODS обобщены в таблице 2. По сравнению с пациентами без MODS, у пациентов, у которых развился MODS, наблюдались более высокие показатели количества лейкоцитов (14.4 × 10⁹/L ± 5.2 × 10⁹/L против 12.3 × 10⁹/L ± 4.6 ×10⁹/L, P = 0.008), соотношения нейтрофилов к лимфоцитам (13.4 [9.1–21.3] против 9.0 [5.9–14.2], P < 0.001), С-реактивного белка (138.6 [86.9–226.7] mg/L против 61.4 [29.2–123.8] mg/L, P < 0.001), прокальцитонина (1.25 [0.56–3.28] ng/mL против 0.43 [0.18–1.02] ng/mL, P < 0.001), лактата (2.7 [2.0–4.0] mmol/L против 1.7 [1.2–2.4] mmol/L, P = 0.004) и глюкозы (11.2 [8.9–15.1] mmol/L против 8.9 [7.3–11.4] mmol/L, P = 0.010).

В группе MODS также наблюдались более низкие уровни кальция (1.96 mmol/L ± 0.21 mmol/L против 2.06 mmol/L ± 0.17 mmol/L, P = 0.013) и альбумина (32.5 g/L ± 5.6 g/L против 35.9 g/L ± 4.8 g/L, P < 0.001), наряду с более высокими уровнями азота мочевины в крови (9.4 [7.4–13.2] mmol/L против 6.6 [5.1–8.9] mmol/L, P < 0.001), креатинина (108.9 [84.7–163.4] µmol/L против 77.1 [62.4–97.6] µmol/L, P < 0.001), общего билирубина (22.1 [14.2–38.9] µmol/L против 18.6 [12.3–31.7] µmol/L, P = 0.038) и лактатдегидрогеназы (372.4 [289.8–512.3] U/L против 254.6 [203.2–329.1] U/L, P < 0.001). Протромбиновое время, международное нормализованное отношение протромбинового времени, активированное частичное тромбопластиновое время и D-димер также были повышены в группе MODS. Количество тромбоцитов (P = 0.096) и уровень фибриногена (P = 0.268) существенно не различались между группами. Данные сравнения носили описательный характер и не использовались самостоятельно для выбора предикторов.

Ранние показатели исходов и тенденции, связанные с баллами
Необработанные клинические исходы в зависимости от наличия синдрома полиорганной недостаточности представлены на рисунке 3. Пациенты, у которых развился синдром полиорганной недостаточности, имели более длительный период госпитализации, чем пациенты без синдрома полиорганной недостаточности (рисунок 3A). У них также наблюдались более высокие показатели госпитализации в отделение интенсивной терапии (рисунок 3B), применения искусственной вентиляции легких (рисунок 3C), заместительной почечной терапии (рисунок 3D), развития инфицированного некроза или проведения дренирующих процедур (рисунок 3E), а также госпитальной летальности (рисунок 3F). Все панели сформированы на основе фиксированной аналитической когорты из 300 пациентов.

Наблюдаемые клинические исходы в зависимости от заранее определенных страт совокупного балльного показателя представлены на Рисунке 4. Частота развития синдрома полиорганной недостаточности прогрессивно увеличивалась в группах низкого, промежуточного, высокого и очень высокого риска (Рисунок 4A). Аналогичный упорядоченный рост наблюдался для случаев госпитализации в отделение интенсивной терапии (Рисунок 4B), госпитальной летальности (Рисунок 4C), а также развития инфицированного некроза или проведения дренирующих процедур (Рисунок 4D). Продолжительность пребывания в стационаре также увеличивалась в четырех стратах по балльному показателю (Рисунок 4E). Градиенты были наиболее выражены для частоты возникновения синдрома полиорганной недостаточности и госпитализации в отделение интенсивной терапии. Все панели были созданы на основе зафиксированного аналитического набора данных с использованием заранее определенных категорий баллов.

Распределение балльных составных показателей по пересмотренным категориям тяжести по Атланте показано на Рисунке 5. Медианные составные показатели последовательно увеличивались при легком, среднетяжелом и тяжелом остром панкреатите, что указывает на соответствие между биохимико-коагуляционным показателем при поступлении и установленными клиническими категориями тяжести. Рисунок 5 был получен на основе той же фиксированной аналитической когорты из 300 пациентов. Визуализации с использованием ординации, дифференциального анализа содержания, графиков «вулкан», q-значения, расстояния Брея-Кёртиса или анализа главных координат не применялись.

Разработка штрафной модели и отобранные предикторы
Разработка штрафной модели проводилась исключительно в когорте разработки. Траектории коэффициентов потенциальных предикторов при поступлении показаны на рисунке 6A, а кривая повторной 10-кратной перекрестной проверки, использованная для выбора параметра штрафования, представлена на рисунке 6B>. При значении параметра штрафования, выбранном с использованием правила одного стандартного отклонения, метод наименьшего абсолютного сжатия и отбора (LASSO) оставил девять предикторов при поступлении: альбумин, азот мочевины крови, креатинин, кальций, лактатдегидрогеназа, протромбиновое время — международное нормализованное отношение, D-димер, количество тромбоцитов и глюкоза.

Оставшиеся предикторы и описательные оценки после отбора представлены в Таблице 3. Эти оценки были приведены для облегчения клинической интерпретации и не рассматривались как подтверждающий вывод после применения штрафного отбора. Направление ассоциации было клинически согласованным: более низкий уровень альбумина, более высокий уровень азота мочевины в крови, более высокий уровень креатинина, более низкий уровень кальция, более высокий уровень лактатдегидрогеназы, более высокий международный нормализованный показатель протромбинового времени, более высокий уровень D-димера, более низкое количество тромбоцитов и более высокий уровень глюкозы были связаны с повышенным риском развития MODS. Описательные оценки после отбора были следующими: для альбумина при снижении на 5 g/L отношение шансов составило 1,29 (95% доверительный интервал 1,13–1,47); для азота мочевины в крови при повышении на 1 mmol/L отношение шансов составило 1,12 (1,06–1,18); для креатинина при повышении на 10 µmol/L отношение шансов составило 1,05 (1,02–1,09); для кальция при снижении на 0,1 mmol/L отношение шансов составило 1,18 (1,07–1,30); для лактатдегидрогеназы при повышении на 100 U/L отношение шансов составило 1,21 (1,07–1,37); для международного нормализованного показателя протромбинового времени при повышении на 0,1 отношение шансов составило 1,14 (1,05–1,25); для D-димера при повышении на 1,0 mg/L фибриноген-эквивалентных единиц отношение шансов составило 1,09 (1,02–1,17); для количества тромбоцитов при снижении на 50 × 10⁹/L отношение шансов составило 1,16 (1,01–1,34); и для глюкозы при повышении на 1 mmol/L отношение шансов составило 1,05 (1,00–1,10).

Построение балльной составной шкалы
Правила, использованные для построения балльной составной биохимически-коагуляционной шкалы при поступлении, представлены в Таблице 4. Шкала была выведена из коэффициентов зафиксированной штрафной модели и преобразована в клинически интерпретируемые категории для расчета непосредственно у постели больного. В качестве основных компонентов шкалы были включены восемь переменных: альбумин, азот мочевины крови, креатинин, кальций, лактатдегидрогеназа, протромбиновое время, международное нормализованное отношение, D-димер и количество тромбоцитов. Глюкоза была оставлена в качестве дополнительного модификатора, поскольку ее вклад был меньше, чем вклад основных биохимических и коагуляционных переменных, хотя направление ее связи с синдромом полиорганной недостаточности оставалось соответствующим зафиксированной модели.

Номограмма, включающая все девять предикторов, сохраненных в заблокированной штрафной модели, представлена на Рисунке 7. Номограмма позволяет получить индивидуальную оценку вероятности развития синдрома полиорганной недостаточности на основании уровней альбумина, азота мочевины крови, креатинина, кальция, лактатдегидрогеназы, международного нормализованного отношения протромбинового времени, D-димера, количества тромбоцитов и глюкозы при поступлении. Она была включена в качестве вспомогательного средства интерпретации, в то время как балльный композитный показатель остался основным практическим инструментом для использования у постели больного, поскольку его можно рассчитать непосредственно на основе стандартных лабораторных показателей при поступлении.

Эффективность модели и внутренняя валидация
Показатели эффективности модели в обучающей и независимой валидационной когортах представлены в Таблице 5. Штрафная логистическая модель с коэффициентом штрафа достигла значения площади под ROC-кривой 0.873 (95% доверительный интервал 0.820–0.926) в обучающей когорте и 0.836 (0.751–0.921) в независимой валидационной когорте. Оценка Брайера составила 0.117 в обучающей когорте и 0.139 в независимой валидационной когорте. Интерцепт и наклон калибровки составили 0.04 (−0.08–0.16) и 0.97 (0.79–1.18) в обучающей когорте, а также 0.08 (−0.14–0.30) и 0.91 (0.68–1.15) в независимой валидационной когорте.

При заранее определенном пороге прогнозируемого риска 0,18 модель продемонстрировала чувствительность и специфичность 0,82 и 0,77 в обучающей когорте и 0,75 и 0,74 в отдельной валидационной когорте. Прогностическая значимость положительного и отрицательного результатов составила 0,39 и 0,96 в обучающей когорте и 0,39 и 0,93 в отдельной валидационной когорте. Балльный совокупный показатель продемонстрировал более низкую дискриминационную способность, чем фиксированная штрафная модель, но сохранил полезную эффективность скрининга, при этом значения площади под ROC-кривой составили 0,823 в обучающей когорте и 0,783 в отдельной валидационной когорте. При заранее определенном пороге ≥8 баллов показатель продемонстрировал прогностическую значимость отрицательного результата 0,93 и 0,91 в обучающей и отдельной валидационной когортах соответственно.

Сравнение с установленными шкалами тяжести
Результаты сравнительного анализа с установленными инструментами оценки тяжести представлены в Таблице 6. Фиксированная биохимико-коагуляционная модель при поступлении обладала более высокой дискриминационной способностью, чем шкала Ranson, шкала Harmless Acute Pancreatitis и критерии системного воспалительного синдрома ответов в обеих когортах. В когорте разработки модель существенно не отличалась от шкалы Sequential Organ Failure Assessment по тесту DeLong (P = 0.12), однако продемонстрировала более высокую дискриминацию, чем шкала Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (P = 0.03), шкала Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis (P = 0.01), шкала Ranson (P < 0.001), шкала Harmless Acute Pancreatitis (P < 0.001) и критерии системного воспалительного синдрома ответов (P < 0.001). В отдельной валидационной когорте различия не были значимыми по сравнению со шкалой Sequential Organ Failure Assessment (P = 0.34), шкалой Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (P = 0.08) или шкалой Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis (P = 0.05), но остались значимыми по сравнению со шкалой Ranson (P = 0.02), шкалой Harmless Acute Pancreatitis (P = 0.01) и критериями системного воспалительного синдрома ответов (P = 0.02).

Стратификация риска по балльной шкале
Результаты стратификации риска представлены в Таблице 7. Пациенты были разделены на группы с низким (0–4 балла), промежуточным (5–8 баллов), высоким (9–12 баллов) и очень высоким (≥13 баллов) показателями. Частота развития MODS увеличилась с 3.5% (4/115) в группе низкого риска до 8.9% (9/101), 33.3% (20/60) и 70.8% (17/24) в группах промежуточного, высокого и очень высокого риска соответственно. Частота госпитализации в отделение интенсивной терапии увеличилась с 8.7% до 23.8%, 60.0% и 83.3% в четырех группах. Госпитальная летальность увеличилась с 0.9% до 2.0%, 10.0% и 25.0%, а частота развития инфицированного некроза или необходимости дренирования увеличилась с 2.6% до 8.9%, 23.3% и 33.3%. Медианная продолжительность пребывания в стационаре увеличилась с 7.6 (5.2–10.4) дней в группе низкого риска до 11.4 (8.0–16.5), 18.6 (13.0–26.8) и 24.9 (17.5–37.2) дней в группах с более высоким риском.

Анализ чувствительности
Результаты анализа чувствительности обобщены в Дополнительной таблице 2. В ходе данного анализа оценивалось, зависят ли основные выводы от способа обработки пропущенных данных или назначения исходных значений. При анализе полных случаев сохраненные предикторы и направление связи соответствовали результатам основного анализа с импутацией. Способность к дискриминации изменилась лишь незначительно: площадь под ROC-кривой составила 0.861 в когорте разработки и 0.821 в отдельной валидационной когорте. В анализе чувствительности к исходным значениям, при котором вместо самого раннего значения использовалось наихудшее допустимое лабораторное значение в течение первых 24 ч, модель показала значения площади под ROC-кривой 0.879 в когорте разработки и 0.829 в отдельной валидационной когорте. Частота возникновения MODS, стратифицированная по баллам, оставалась упорядоченной в группах низкого, промежуточного, высокого и очень высокого риска в обоих вариантах анализа чувствительности. Эти результаты указывают на то, что алгоритм биохимического и коагуляционного анализа при поступлении не претерпел существенных изменений при использовании заранее определенных альтернативных методов предварительной обработки.

ДОСТУПНОСТЬ ДАННЫХ:
Обезличенный набор данных, использованный для воспроизведения основных анализов, вместе со словарем данных, таблицей перевода единиц и скриптами анализа, был размещен в Figshare под уникальным идентификатором данных https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32565768.v1. Прямые идентификаторы пациентов были удалены перед размещением данных, а идентификаторы центров были закодированы в соответствии с требованиями учреждения по защите данных. Репозиторий содержит файлы, необходимые для воспроизведения описания когорты, предварительной обработки предикторов, разработки модели, построения шкалы баллов, валидации на отложенной выборке, сравнительного анализа, анализа чувствительности и результатов на уровне графиков, представленных в данной рукописи.

Рисунок 1: Скрининг пациентов и распределение по когортам.На блок-схеме показаны последовательные случаи госпитализации пациентов с острым панкреатитом, прошедшие скрининг в участвующих центрах, причины исключения, окончательная аналитическая когорта, а также стратифицированное распределение в пропорции 7:3 на когорту разработки и независимую валидационную когорту. Когорта разработки включала 210 пациентов, а независимая валидационная когорта — 90 пациентов. MODS означает синдром полиорганной недостаточности. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 2: Воспроизводимый аналитический рабочий процесс разработки биохимического-коагуляционного индекса при поступлении. На схеме обобщены этапы формирования когорты, отбор подходящих пациентов, определение конечных точек, извлечение переменных при поступлении, гармонизация единиц лабораторных измерений, обработка пропущенных данных, предварительная обработка предикторов, разработка модели с регуляризацией (пенализацией), построение балльного индекса и окончательная валидация на отложенной выборке. Все правила предварительной обработки, коэффициенты модели, процедуры построения индекса и определения пороговых значений были установлены в когорте разработки перед оценкой в когорте валидации. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 3: Нескорректированные клинические исходы в зависимости от статуса синдрома полиорганной недостаточности. (A) Продолжительность пребывания в стационаре у пациентов без синдрома полиорганной недостаточности и с ним. (B) Частота госпитализации в отделение интенсивной терапии в зависимости от статуса синдрома полиорганной недостаточности. (C) Частота применения искусственной вентиляции легких в зависимости от статуса синдрома полиорганной недостаточности. (D) Частота проведения заместительной почечной терапии в зависимости от статуса синдрома полиорганной недостаточности. (E) Частота развития инфицированного некроза или проведения дренирующих процедур в зависимости от статуса синдрома полиорганной недостаточности. (F) Показатели госпитальной летальности в зависимости от статуса синдрома полиорганной недостаточности. Все панели созданы на основе фиксированной аналитической когорты из 300 пациентов. MODS означает синдром полиорганной недостаточности; ICU — отделение интенсивной терапии. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 4: Наблюдаемые показатели исходов в зависимости от страт балльной совокупной оценки. (A) Частота развития синдрома полиорганной недостаточности в группах низкого, промежуточного, высокого и очень высокого риска. (B) Частота госпитализации в отделение интенсивной терапии в четырех стратах по баллам. (C) Показатели внутрибольничной смертности в четырех стратах по баллам. (D) Частота развития инфицированного некроза или проведения дренирующих процедур в четырех стратах по баллам. (E) Продолжительность пребывания в стационаре в четырех стратах по баллам. Все панели были созданы на основе закрытого аналитического набора данных с использованием заранее определенных категорий баллов: низкий риск (0–4 балла), промежуточный риск (5–8 баллов), высокий риск (9–12 баллов) и очень высокий риск (≥13 баллов). MODS означает синдром полиорганной недостаточности; ICU — отделение интенсивной терапии. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 5: Распределение балльной совокупной оценки по категориям тяжести согласно пересмотренной классификации Атланты. Представлено распределение совокупных баллов для пациентов с легким, среднетяжелым и тяжелым острым панкреатитом. Совокупные баллы последовательно смещались вверх по трем категориям тяжести, что указывает на соответствие между биохимическим показателем коагуляции при поступлении и пересмотренной классификацией тяжести по Атланте. График был построен на основе закрытой аналитической когорты из 300 пациентов. AP означает острый панкреатит. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть этот рисунок в большем размере.

Рисунок 6: Разработка регуляризованной модели в когорте разработки. (A) Траектории коэффициентов метода LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) для потенциальных биохимических и коагуляционных предикторов при поступлении. (B) Для выбора параметра штрафа использовались результаты повторной 10-кратной кросс-валидации. Для получения лаконичной фиксированной модели для расчета баллов и валидации на отложенной выборке применялось правило одного стандартного отклонения. LASSO означает least absolute shrinkage and selection operator; PT-INR — протромбиновое время по международному нормализованному отношению. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 7: Номограмма на основе зафиксированной прогностической модели для индивидуальной оценки риска. Номограмма включает девять предикторов при поступлении, сохраненных зафиксированной штрафной моделью: альбумин, азот мочевины крови, креатинин, кальций, лактатдегидрогеназа, протромбиновое время — международное нормализованное отношение, D-димер, количество тромбоцитов и глюкоза. Каждый предиктор дает определенное количество баллов для расчета общей суммы, которая соответствует расчетной вероятности развития синдрома полиорганной дисфункции. Номограмма была включена в качестве вспомогательного средства интерпретации, в то время как балльный композитный показатель оставался основным практическим инструментом для использования у постели больного. MODS — синдром полиорганной дисфункции; PT-INR — протромбиновое время — международное нормализованное отношение; FEU — фибриноген-эквивалентные единицы. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Переменная	Разрабатывающая когорта n=210	Отложенная валидационная когорта n=90	Значение P
Возраст, лет	54.0 ± 16.4	55.3 ± 15.2	0.486
Мужской пол, n (%)	130 (61.9)	55 (61.1)	0.898
Индекс массы тела, kg/m²	25.0 (22.6–27.9)	24.7 (22.2–27.5)	0.293
Время от начала симптомов до госпитализации, h	13.2 (7.1–22.6)	12.8 (6.8–21.7)	0.612
Этиология, n (%)			0.931
Билиарная	89 (42.4)	38 (42.2)
Гипертриглицеридемия	65 (31.0)	29 (32.2)
Связанная с алкоголем	19 (9.0)	8 (8.9)
Идиопатическая	25 (11.9)	11 (12.2)
Другие	12 (5.7)	4 (4.4)
Панкреатит в анамнезе, n (%)	31 (14.8)	12 (13.3)	0.742
Курение в анамнезе, n (%)	58 (27.6)	24 (26.7)	0.868
Сахарный диабет, n (%)	37 (17.6)	17 (18.9)	0.795
Гипертензия, n (%)	62 (29.5)	28 (31.1)	0.784
Хроническая болезнь почек, n (%)	8 (3.8)	4 (4.4)	0.797
ЧСС при поступлении, ударов/мин	92.4 ± 15.8	93.1 ± 16.2	0.726
Среднее артериальное давление, mmHg	88.6 ± 12.4	87.9 ± 11.8	0.65
Синдром системного воспалительного ответа, n (%)	72 (34.3)	30 (33.3)	0.871
Балл по индексу тяжести острого панкреатита BISAP	1.0 (0.0–2.0)	1.0 (0.0–2.0)	0.842
Балл по шкале SOFA	1.0 (0.0–2.0)	1.0 (0.0–2.0)	0.796
Балл по шкале APACHE II	7.0 (5.0–10.0)	7.0 (5.0–10.0)	0.884
Синдром полиорганной недостаточности, n (%)	35 (16.7)	15 (16.7)	1
Количество лейкоцитов, ×10⁹/L	12.8 ± 4.7	12.9 ± 4.9	0.865
С-реактивный белок, mg/L	70.6 (32.8–141.5)	72.4 (35.1–145.9)	0.778
Глюкоза, mmol/L	9.1 (7.4–11.8)	9.0 (7.2–11.6)	0.691
Общий кальций, mmol/L	2.05 ± 0.18	2.04 ± 0.19	0.672
Азот мочевины крови, mmol/L	6.9 (5.2–9.4)	7.1 (5.3–9.6)	0.584
Креатинин, μmol/L	80.2 (64.5–104.8)	81.1 (65.1–106.2)	0.731
Альбумин, g/L	35.2 ± 5.1	35.0 ± 5.0	0.754
Лактатдегидрогеназа, U/L	270.8 (212.5–356.7)	275.6 (216.2–361.4)	0.637
Протромбиновое время — международное нормализованное отношение (МНО)	1.09 (1.02–1.18)	1.10 (1.03–1.19)	0.694
D-димер, mg/L в фибриноген-эквивалентных единицах	1.84 (0.92–3.82)	1.91 (0.95–3.96)	0.744
Количество тромбоцитов, ×10⁹/L	203.6 ± 68.4	201.8 ± 66.9	0.836

Таблица 1: Исходные характеристики пациентов в когортах разработки и внешней валидации. Исходные демографические, клинические, биохимические переменные, показатели коагуляции и показатели степени тяжести сравниваются между когортой разработки и независимой валидационной когортой. Непрерывные переменные представлены в виде среднего значения ± стандартного отклонения или медианы (межквартильный размах), а категориальные переменные — в виде n (%). P значения используются для описательного сравнения когорт.

Переменная	Группа без MODS, n = 250	группа MODS n = 50	значение p
Количество лейкоцитов, ×10⁹/л	12.3 ± 4.6	14.4 ± 5.2	0.008
Отношение нейтрофилов к лимфоцитам	9.0 (5.9–14.2)	13.4 (9.1–21.3)	<0.001
С-реактивный белок, мг/л	61.4 (29.2–123.8)	138.6 (86.9–226.7)	<0.001
Прокальцитонин, нг/мл	0.43 (0.18–1.02)	1.25 (0.56–3.28)	<0.001
Лактат, ммоль/л	1.7 (1.2–2.4)	2.7 (2.0–4.0)	0.004
Глюкоза, ммоль/л	8.9 (7.3–11.4)	11.2 (8.9–15.1)	0.01
Общий кальций, ммоль/л	2.06 ± 0.17	1.96 ± 0.21	0.013
Содержание азота мочевины в крови, ммоль/л	6.6 (5.1–8.9)	9.4 (7.4–13.2)	<0.001
Креатинин, μmol/L	77.1 (62.4–97.6)	108.9 (84.7–163.4)	<0.001
Аланинаминотрансфераза, Ед/л	46.2 (25.6–93.8)	58.7 (31.5–119.4)	0.084
Общий билирубин, μmol/L	18.6 (12.3–31.7)	22.1 (14.2–38.9)	0.038
Альбумин, г/л	35.9 ± 4.8	32.5 ± 5.6	<0.001
Лактатдегидрогеназа, Ед/л	254.6 (203.2–329.1)	372.4 (289.8–512.3)	<0.001
Количество тромбоцитов, ×10⁹/л	207.4 ± 67.2	190.3 ± 72.5	0.096
Протромбиновое время, с	12.7 (11.8–13.9)	14.1 (12.9–15.7)	0.002
Протромбиновое время — международное нормализованное отношение	1.08 (1.02–1.16)	1.22 (1.10–1.38)	0.002
Активированное частичное тромбопластиновое время, с	31.8 (28.4–36.5)	36.9 (31.7–42.8)	0.006
Фибриноген, г/л	4.12 ± 1.18	4.31 ± 1.29	0.268
D-димер, мг/л фибриноген-эквивалентных единиц	1.48 (0.78–3.16)	4.62 (2.10–8.95)	<0.001

Таблица 2: Биохимические показатели и профили коагуляции при поступлении в зависимости от наличия синдрома полиорганной недостаточности. Лабораторные показатели представляют собой первые подходящие измерения, полученные в течение 24 ч после госпитализации. Непрерывные переменные представлены как среднее ± стандартное отклонение или медиана (межквартильный размах). Значения P представляют собой описательное сравнение между пациентами, у которых развился синдром полиорганной недостаточности, и теми, у кого он отсутствовал. Эти сравнения использовались для характеристики различий при поступлении и не использовались самостоятельно для выбора предикторов.

Предиктор, сохраненный в заблокированной модели	Направление, связанное с более высоким риском развития МОПС	Масштабированная единица для интерпретации	Дескриптивное отношение шансов	95% доверительный интервал	Моделирующая роль
Альбумин	Более низкое значение	На каждые 5 г/л снижения	1.29	1.13–1.47	Основной компонент оценки
Азот мочевины в крови	Более высокое значение	на каждые 1 ммоль/л увеличения	1.12	1.06–1.18	Основной компонент оценки
Креатинин	Более высокое значение	За 10 μmol/L увеличить	1.05	1.02–1.09	Основной компонент оценки
Общее содержание кальция	Более низкое значение	На каждые 0,1 ммоль/л снижения	1.18	1.07–1.30	Основной компонент оценки
Лактатдегидрогеназа	Более высокое значение	На каждые 100 Ед/л увеличения	1.21	1.07–1.37	Основной компонент оценки
Протромбиновое время — международное нормализованное отношение	Более высокое значение	На каждые 0,1 увеличения	1.14	1.05–1.25	Основной компонент оценки
Д-димер	Более высокое значение	На каждые 1,0 мг/л увеличения эквивалентных единиц фибриногена	1.09	1.02–1.17	Основной компонент оценки
Определение количества тромбоцитов	Более низкое значение	На каждые 50 × 10⁹/л снижения	1.16	1.01–1.34	Основной компонент оценки
Глюкоза	Более высокое значение	На каждый прирост в 1 ммоль/л	1.05	1.00–1.10	Дополнительный модификатор

Таблица 3: Предикторы, сохраненные в зафиксированной штрафной модели, и дескриптивные оценки после отбора.В таблице представлены предикторы, сохраненные зафиксированной логистической моделью с применением метода LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), а также дескриптивные оценки после отбора для клинической интерпретации. Отношения шансов представлены для указанных масштабированных единиц. Эти оценки не рассматриваются как подтверждающий вывод после применения штрафного отбора.

Компонент оценки	Категория	Начисленные баллы
Альбумин, г/л	≥38	0
	34–37.9	1
	30–33.9	2
	<30	3
Содержание азота мочевины в крови, ммоль/л	<6.5	0
	6.5–8.9	1
	9.0–12.9	2
	≥13.0	3
Креатинин, μmol/L	<80	0
	80–109	1
	110–169	2
	≥170	3
Общий кальций, ммоль/л	≥2.10	0
	2.00–2.09	1
	1.90–1.99	2
	<1.90	3
Лактатдегидрогеназа, Ед/л	<250	0
	250–349	1
	350–499	2
	≥500	3
Протромбиновое время — международное нормализованное отношение	<1.10	0
	1.10–1.19	1
	1.20–1.39	2
	≥1.40	3
D-димер, мг/л фибриноген-эквивалентных единиц	<1.0	0
	1.0–2.9	1
	3.0–5.9	2
	≥6.0	3
Количество тромбоцитов, ×10⁹/л	≥200	0
	150–199	1
	100–149	2
	<100	3
Глюкоза, ммоль/л	<10.0	0
	≥10.0	1

Таблица 4: Построение комбинированного биохимического и коагуляционного индекса при поступлении.

Балльная совокупная оценка была получена из фиксированной штрафной модели и переведена в клинически интерпретируемые прикроватные категории. Баллы назначались в соответствии с направлением и относительным вкладом сохраненных предикторов. Общее количество баллов рассчитывается путем суммирования всех сохраненных компонентов оценки. Глюкоза была оставлена в качестве дополнительного модификатора, поскольку ее связь была слабее, чем у основных биохимических и коагуляционных компонентов, но оставалась согласованной по направлению с повышенным риском.

Инструмент	Когорта	AUC (площадь под кривой)	Оценка Брайера	Точка пересечения калибровочной кривой с осью ординат	Калибровочный наклон	Пороговое значение	Чувствительность	Специфичность	ППВ	чистая приведенная стоимость
		(95% ДИ)		(95% ДИ)	(95% ДИ)
Закрепленная пенализированная модель	Разрабатывающая когорта	0.873 (0.820–0.926)	0.117	0,04 (−0,08–0,16)	0.97 (0.79–1.18)	Прогнозируемый риск ≥0,18	0.82	0.77	0.39	0.96
Заблокированная модель с регуляризацией	Отложенная валидационная когорта	0.836 (0.751–0.921)	0.139	0,08 (−0,14–0,30)	0.91 (0.68–1.15)	Прогнозируемый риск ≥0,18	0.75	0.74	0.39	0.93
Балльный совокупный показатель	Когорта для разработки	0.823 (0.758–0.888)	0.132	Неприменимо	Неприменимо	≥8 баллов	0.76	0.72	0.35	0.93
Балльный композитный показатель	Отложенная валидационная когорта	0.783 (0.684–0.882)	0.151	Не применимо	Неприменимо	≥8 баллов	0.7	0.69	0.31	0.91

Таблица 5: Характеристики заблокированной штрафной модели и балльной композитной шкалы. Представлены показатели дискриминации, калибровки и эффективность на основе пороговых значений для когорт разработки и отложенной валидации. Дискриминация представлена как площадь под ROC-кривой с 95% доверительным интервалом. Калибровка обобщена с помощью оценки Брайера, интерцепта и наклона калибровки. Пороговые показатели представлены при заранее заданных значениях отсечки: прогнозируемый риск ≥0.18 для заблокированной штрафной модели и сумма баллов ≥8 для балльной композитной шкалы.

Инструмент прогнозирования	AUC разработки	Значение P по Делонгу по сравнению с фиксированной моделью	AUC отложенной валидации	Значение P по Делонгу по сравнению с фиксированной моделью
	(95% CI)	(Разработка)	(95% CI)	(Валидация)
Фиксированная биохимическая-коагуляционная модель	0.873 (0.820–0.926)	Эталон	0.836 (0.751–0.921)	Эталон
Шкала SOFA (Sequential Organ Failure Assessment)	0.842 (0.780–0.904)	0.12	0.810 (0.712–0.908)	0.34
Шкала APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II)	0.812 (0.744–0.880)	0.03	0.790 (0.682–0.898)	0.08
Шкала BISAP (Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis)	0.795 (0.724–0.866)	0.01	0.765 (0.648–0.882)	0.05
Шкала Рэнсона	0.742 (0.661–0.823)	<0.001	0.701 (0.577–0.825)	0.02
Шкала HAPS (Harmless Acute Pancreatitis Score)	0.701 (0.618–0.784)	<0.001	0.688 (0.560–0.816)	0.01
Критерии синдрома системного воспалительного ответа	0.684 (0.598–0.770)	<0.001	0.672 (0.541–0.803)	0.02

Таблица 6: Сравнительный анализ с общепринятыми инструментами оценки тяжести состояния.Блокированная биохимико-коагуляционная модель при поступлении сопоставляется с общепринятыми инструментами оценки тяжести острого панкреатита или органной дисфункции, рассчитанными за тот же период поступления, когда данные были доступны. Для когорт разработки и отложенной валидации приведены значения площади под ROC-кривой с 95% доверительными интервалами. Парные тесты Делонга позволяют сравнить каждый эталонный инструмент с блокированной биохимико-коагуляционной моделью внутри каждой когорты.

Категория риска	Диапазон баллов	Пациенты, n	Частота МОП, n (%)	Госпитализация в ОИТ, n	Искусственная вентиляция легких, n (%)	Заместительная почечная терапия, n (%)	Госпитальная летальность, n (%)	Инфицированный некроз или дренирование, n (%)	Продолжительность пребывания, дней
				(%)
Низкий риск	0–4	115	4 (3.5)	10 (8.7)	3 (2.6)	1 (0.9)	1 (0.9)	3 (2.6)	7.6 (5.2–10.4)
Промежуточный риск	5–8	101	9 (8.9)	24 (23.8)	9 (8.9)	4 (4.0)	2 (2.0)	9 (8.9)	11.4 (8.0–16.5)
Высокий риск	9–12	60	20 (33.3)	36 (60.0)	18 (30.0)	10 (16.7)	6 (10.0)	14 (23.3)	18.6 (13.0–26.8)
Очень высокий риск	≥13	24	17 (70.8)	20 (83.3)	13 (54.2)	7 (29.2)	6 (25.0)	8 (33.3)	24.9 (17.5–37.2)

Таблица 7: Стратификация риска по балльному композитному показателю. Пациенты разделены на группы низкого, промежуточного, высокого и очень высокого риска на основании общего количества баллов. Приведены показатели частоты возникновения синдрома полиорганной недостаточности и ключевые клинические исходы в зависимости от страты по количеству баллов. Категориальные исходы представлены как n (%), продолжительность пребывания в стационаре указана как медиана (межквартильный размах).

Дополнительная таблица 1: Операционные критерии для определения конечной точки синдрома полиорганной недостаточности.В таблице определены заранее установленные критерии систем органов, используемые для оценки респираторной, сердечно-сосудистой, почечной, печеночной, коагуляционной и неврологической дисфункции. Конечная точка была зафиксирована при возникновении дисфункции двух или более систем органов в период госпитализации. Два обученных рецензента независимо оценивали каждый случай, а разногласия разрешались третьим, старшим рецензентом.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительная таблица 2: Анализ чувствительности для обработки пропущенных данных и присвоения исходных значений.В таблице обобщены результаты основного анализа с импутацией и заранее определенные анализы чувствительности, включая анализ полных случаев, присвоение наихудшего значения в качестве исходного в течение первых 24 ч и проверку эффективности с поправкой на центр. В ходе анализа оценивалось, существенно ли изменились дискриминационная способность модели, показатель Брайера, паттерн сохраненных предикторов и стратифицированные по баллу градиенты риска при использовании альтернативных вариантов предобработки.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Обсуждение

Синдром полиорганной недостаточности (СПОН), связанный с острым панкреатитом, может развиться в течение короткого периода после госпитализации, особенно у пациентов с ранним системным воспалением, повреждением эндотелия, нарушением перфузии тканей и метаболической нестабильностью. Настоящий протокол был разработан с учетом этого окна госпитализации, так как первые 24 ч часто определяют, останется ли пациент под рутинным наблюдением в отделении или потребует более тщательной переоценки, усиленного мониторинга или подготовки к применению методов органозаместительной терапии. Результаты показали, что стандартные биохимические показатели и показатели коагуляции при обработке с помощью закрытого и воспроизводимого рабочего процесса моделирования могут быть преобразованы в интерпретируемую шкалу для ранней стратификации риска СПОН при остром панкреатите¹¹. Такой подход соответствует клинической реальности, при которой отдельные биомаркеры или отложенная классификация степени тяжести могут не в полной мере отражать характер раннего системного ухудшения, наблюдаемого при остром панкреатите с высоким риском¹².

Биологическое обоснование объединения биохимических и коагуляционных показателей является клинически правдоподобным. Тяжелый острый панкреатит не вызывается одним изолированным путем; системное воспаление, активация эндотелия, повышенная проницаемость капилляров, почечная гипоперфузия, активация коагуляции и микроциркуляторные нарушения могут усиливать друг друга при раннем ухудшении состояния. Сохраненные биохимические предикторы отражали этот многоосевой процесс. Снижение уровня альбумина может указывать на связанную с воспалением утечку через сосудистую стенку и снижение физиологического резерва, в то время как повышение уровней азота мочевины в крови и креатинина согласуется с гиповолемией, почечной гипоперфузией или ранним повреждением почек. Снижение уровня кальция, повышение уровня лактатдегидрогеназы и глюкозы могут отражать метаболический стресс, повреждение тканей и более выраженное системное воспалительное расстройство¹³. Коагуляционные предикторы добавили дополнительный сигнал: удлинение протромбинового времени (международное нормализованное отношение), повышенный уровень D-димера и снижение количества тромбоцитов могут указывать на активацию коагуляции, оборот фибрина, потребление тромбоцитов и нарушение микроциркуляции до полного развития явной органной дисфункции¹⁴. Таким образом, ступенчатое увеличение частоты развития MODS и вторичных исходов в различных группах по балльному показателю свидетельствует о том, что данный показатель фиксирует клинически согласованную картину раннего системного ухудшения, а не изолированные лабораторные отклонения.

Ключевым методологическим вкладом данного исследования является акцент на воспроизводимости. В пересмотренном протоколе было зафиксировано окно поступления, использовалось самое раннее подходящее лабораторное значение в течение 24 h, применялись четкие правила гармонизации единиц измерения, были определены пороги пропусков данных, стандартизирована предварительная обработка, а настройка модели была ограничена только когортой разработки. Эти шаги напрямую влияют на возможность воспроизведения шкалы в разных учреждениях. Например, способы отчетности по D-димеру различаются в разных лабораториях, и нельзя предполагать эквивалентность единиц фибриногена, если в локальных отчетах используются единицы D-димера без валидированного коэффициента пересчета. Аналогично, пропуски в лабораторных значениях могут отражать локальные алгоритмы тестирования, а не случайное отсутствие данных¹⁵. Таким образом, несколько этапов протокола являются критически важными: правило базового уровня 24 h должно применяться последовательно, лабораторные значения после развития MODS не должны использоваться для построения предиктора, определение конечных точек должно соответствовать заранее установленным критериям по органным системам, лабораторные значения должны быть переведены в общие целевые единицы перед объединением, а отделенная валидационная когорта не должна использоваться для отбора признаков, перекалибровки коэффициентов или настройки пороговых значений¹⁶.

Рабочий процесс может быть модифицирован с учетом особенностей конкретного медицинского учреждения, однако такие модификации должны быть заранее определены. Если переменная-кандидат имеет чрезмерное количество пропущенных данных из-за того, что она не измеряется рутинно при поступлении, ее следует исключить из разработки модели, а не применять импутацию сверх допустимого порога. Если единицы D-димера не могут быть приведены к единицам, эквивалентным фибриногену, такое значение следует рассматривать как негармонизируемое, а не конвертировать его на основе необоснованного предположения. Если местные лаборатории используют разные платформы анализа, в основном анализе могут быть сохранены абсолютные клинические значения, в то время как в анализах чувствительности код центра или платформа анализа будут включены в качестве корректирующих факторов. Если количество случаев полиорганной недостаточности (MODS) окажется меньше ожидаемого, стратегия моделирования должна быть направлена на более сильное сжатие (shrinkage), использование меньшего количества сохраненных предикторов или более простой структуры балльной оценки, вместо расширения модели для подгонки под нестабильные сигналы¹⁷. Практическое решение проблем также должно включать проверку того, назначаются ли тесты на коагуляцию рутинно при поступлении, не различаются ли распределения предикторов между центрами неожиданным образом, не были ли непреднамеренно изменены пороги валидации и соответствует ли каждая панель рисунка зафиксированному аналитическому набору данных¹⁸.

Результаты следует интерпретировать с учетом ряда ограничений. Контрольная когорта для валидации была сформирована из того же ретроспективного многоцентрового набора данных и, следовательно, представляет собой внутреннюю валидацию, а не независимую внешнюю валидацию. Количество событий было ограниченным, что повышает риск сохранения нестабильных предикторов даже при использовании штрафного моделирования. Описательные отношения шансов после отбора были включены только для поддержки клинической интерпретации и не должны рассматриваться как подтверждающий вывод. Некоторые компоненты конечных точек зависели от качества документирования в электронных медицинских картах, а неучтенные различия в клинической практике на уровне центров могли повлиять на решения об органоподдерживающей терапии. Анализ кривых принятия решений не был сохранен в пересмотренном наборе данных; следовательно, в рукописи не утверждается о наличии клинической чистой выгоды при различных пороговых вероятностях¹⁹. Данная шкала также не должна заменять установленную оценку тяжести состояния, повторные клинические осмотры, визуализацию по показаниям или суждение клинициста. Низкие баллы могут служить основанием для рутинного наблюдения и стандартной переоценки, но они не исключают последующего ухудшения состояния; более высокие баллы следует интерпретировать как сигнал к более пристальному мониторингу, повторным лабораторным исследованиям и более ранней подготовке к органоподдерживающей терапии, а не как жестко закрепленные предписания по лечению²⁰.

В целом, в данном исследовании представлен воспроизводимый рабочий процесс биохимического и коагуляционного скоринга при поступлении для ранней стратификации риска развития МОПН при остром панкреатите. Зафиксированная штрафная модель и балльная система продемонстрировали стабильную дискриминацию и упорядоченные градиенты риска в когортах разработки и отложенной валидации, в то время как анализ чувствительности показал, что основные выводы не претерпели существенных изменений при использовании заранее определенных альтернатив для пропущенных данных или исходных значений. Основная ценность данного подхода заключается в организации рутинно доступных лабораторных данных при поступлении в интерпретируемый ранний сигнал риска, который может помочь в сортировке пациентов, корректировке интенсивности мониторинга и подготовке путей поддержки функций органов²¹. Будущие исследования должны быть сосредоточены на проспективной внешней валидации в больницах с различными лабораторными платформами, оценке калибровки в режиме реального времени, сравнении с электронными калькуляторами риска, основанными на той же зафиксированной модели, а также на оценке того, снижают ли протоколы мониторинга, основанные на скоринге, задержку в эскалации терапии без увеличения неоправданного использования отделений интенсивной терапии²².

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
Название	Название компании	Номер по каталогу / URL	Примечания
Статистическое ПО R	R Foundation for Statistical Computing	Версия 4.3.2 https://www.r-project.org/	Среда статистических вычислений, использованная для предобработки данных, разработки модели, валидации и построения графиков.
Пакет R caret	CRAN / Max Kuhn	Версия 6.0-94 https://cran.r-project.org/package=caret	Использовался для стратифицированного разделения данных на обучающую и контрольную выборки в соотношении 7:3 с помощью функции createDataPartition.
Пакет R glmnet	CRAN / авторы glmnet	Версия 4.1-8 https://cran.r-project.org/package=glmnet	Использовался для логистической регрессии с LASSO-штрафом, биномиальным семейством и alpha = 1.
Пакет R mice	CRAN / проект amices	Версия 3.16.0 https://cran.r-project.org/package=mice	Использовался для множественной импутации с помощью цепочек уравнений с 20 импутированными наборами данных и 20 итерациями.
Пакет R pROC	CRAN / авторы pROC	Версия 1.18.5 https://cran.r-project.org/package=pROC	Использовался для ROC-анализа, оценки AUC, расчета доверительных интервалов и сравнения по методу Делонга.
Модульная серия анализаторов cobas 8000	Roche Diagnostics	05641446001 / SYS_128 https://diagnostics.roche.com/global/en/products/systems/cobas-8000-analyzer-series-sys-128.html	Биохимические и иммунохимические анализы. Перед подачей данных сверьте модель анализатора и информацию из каталога с записями участвующей лаборатории.
Автоматический гематологический анализатор XN-1000	Sysmex Corporation	Модель XN-1000 https://www.sysmex.com/en-us/lab-solutions/hematology/xn-series/xn-1000	Параметры общего анализа крови, включая количество лейкоцитов и тромбоцитов. Перед подачей данных сверьте с записями участвующей лаборатории.
Автоматический коагулометрический анализатор CS-5100	Sysmex Corporation	Модель CS-5100 https://www.sysmex.com/en-us/lab-solutions/hemostasis/sysmex-cs-5100	Параметры коагуляции, включая ПВ, АПТТ, фибриноген и D-димер. Перед подачей данных сверьте с записями участвующей лаборатории.
Анализатор газов крови ABL90 FLEX PLUS	Radiometer Medical ApS	Модель ABL90 FLEX PLUS https://www.radiometer.com/en/products/blood-gas-testing/abl90-flex-plus-blood-gas-analyzer	Измерение уровня лактата, если использовалась данная платформа. Перед подачей данных сверьте с записями участвующей лаборатории.
Система электронных медицинских карт	Участвующие больницы	Специфично для учреждения; не применимо	Использовалась для получения записей о госпитализации, дневников наблюдения, записей ОИТ, процедур, показателей жизненно важных функций и выписных эпикризов. Замените на фактическое название поставщика и системы, если они известны.
Лабораторная информационная система	Участвующие больницы	Специфично для учреждения; не применимо	Использовалась для получения временных меток лабораторных исследований, исходных значений, единиц измерения и гармонизированных данных. Замените на фактическое название поставщика и системы, если они известны.
Форма экспертной оценки конечных точек	Исследовательская группа	Специальный документ исследования; не применимо	Стандартизированная форма, используемая двумя рецензентами и третьим старшим рецензентом для подтверждения статуса MODS и времени его начала.
Словарь данных и таблица пересчета единиц	Исследовательская группа	Специальный документ исследования; не применимо	Определяет названия переменных, целевые единицы, правила пересчета, флаги отсутствующих данных, коды центров и форматы, готовые к анализу.