Моногенные интерферонопатии типа I устанавливают прямую механистическую связь между нарушением врождённого иммунитета и васкулитом. Распознавание характерных клинических признаков, интеграция анализа генной сигнатуры интерферона с генетическим тестированием и внедрение таргетных терапий, таких как ингибиторы киназы Янус, необходимы для точной диагностики и точного лечения этих заболеваний.
Обзорная статья
Интерферонопатии типа I в дифференциальной диагностике васкулита: комплексный обзор
Nida Gürbüz1 , Shams Ismayilova2 , Gulnar Ahmadova3 , Rena Çiftçi4 , Güzide Aksu1 , Afig Berdeli1,2,5
1Department of Pediatrics, Division of Pediatric Rheumatology, Faculty of Medicine, Ege University, 2Department of Stem Cell Sciences, Institute of Health Sciences, Ege University, 3Department of Biotechnology, Graduate School of Natural and Applied Sciences, Ege University, 4Department of Physics, Faculty of Science, Ege University, 5Department of Molecular Medicine, Faculty of Medicine, Ege University
Открывается в новой вкладке
В этой статье
Краткое содержание
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
Аннотация
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
Интерферонопатии типа I — это гетерогенная группа моногенных аутовоспалительных заболеваний, характеризующихся нарушением сигнализации интерферона типа I (IFN-I) из-за патогенных вариантов, влияющих на чувствительность, обработку или нижние сигнальные пути нуклеиновых кислот. Мутации в генах, включая TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR1, STING1 (TMEM173), PSMB8, COPA и DNASE1L3, приводят к устойчивой активации врождённых иммунных путей, особенно путей cGAS–STING, MDA5 и Toll-подобных рецепторов, с последующими сигналами JAK–STAT и устойчивой гиперэкспрессией генов, стимулируемых интерфероном. Хроническая активация IFN-I способствует эндотелиальной дисфункции, сосудистому воспалению и повреждению тканей, обеспечивая механистическую связь между интерферонопатиями и сосудистыми заболеваниями. Клинически эти состояния проявляются с разнообразными проявлениями, включая чилблейны, живую ретикулярность, некротизирующую кожную васкулопатию, панникулит, интерстициальные заболевания лёгких, церебральную васкулопатию и гломерулонефрит, часто напоминающие аутоиммунные заболевания, такие как первичный васкулит центральной нервной системы, системная красная волчанка (СКВ), узочный полиартериит (ПАН), васкулит иммунного комплекса и ассоциированный с ANCA васкулит (AAV). Устойчиво повышенная сигнатура интерферона представляет собой ценный диагностический биомаркер, отличающий эти заболевания от большинства классических аутоиммунных васкулитов и способствующий раннему распознаванию. Своевременное генетическое тестирование крайне важно для постановки точного диагноза, руководства в ведении пациента и предотвращения задержек в лечении. В настоящем обзоре изложены молекулярные механизмы, связывающие дисрегуляцию ИФН-I с эндотелиальными повреждениями и васкулитом, обсуждаются клинические и диагностические проблемы моногенных интерферонопатий, а также выделяются новые таргетные терапии, особенно ингибиторы киназы Януса, которые поддерживают методы прецизионной медицины при воспалительных заболеваниях, вызванных интерфероном.
Введение
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
Интерферонопатии типа I, концепция, введённая в 2011 году, представляют собой гетерогенную группу редких моногенных аутовоспалительных заболеваний, характеризующихся дисрегулированной сигнализацией интерферона типа I (IFN-I), возникающей вследствие патогенных вариантов, влияющих на чувствительность, обработку или иммуннорегуляторные пути нуклеиновых кислот. Механизмы, включая накопление нуклеиновых кислот (например, дефицит TREX1), персистентность гибридов рибонуклеотида (RNASEH2 дефекты), гиперактивацию рецепторов (IFIH1 и STING1), дисфункцию протеасомов (PSMB8) и нарушение негативной регуляции (ISG15 и USP18), приводят к устойчивому выработкеIFN-I 1,2. Распространённым патогенным механизмом, лежащим в основе этих заболеваний, является аномальное распознавание самообразованных цитозольных нуклеиновых кислот как вирусных лигандов, что приводит к конститутивной активации сигнального пути cGAS–STING–TBK1–IRF3 (см. рисунок 1)3.
Клинический спектр интерферонопатий отражает эту устойчивую активацию врождённого иммунитета и меняется в зависимости от основного генетического дефекта. При синдроме Айкарди–Гутьера (AGS) патогенные варианты TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR1, LSM11 и RNU7-1 приводят к нарушению метаболизма нуклеиновых кислот или репликационно-зависимой обработке премРНК гистона, способствуя накоплению нуклеиновых кислот и церебральной васкулопатии1. Корреляции генотипа и фенотипа дополнительно иллюстрируют эту гетерогенность: мутации STING1, COPA и PSMB8 преимущественно вызывают васкулопатию мелких сосудов; Мутации TREX1, ADAR1 и RNASEH2 тесно связаны с церебральным васкулопатией; DNASE1L3, варианты DNASE1 и DNASE2 предрасположены к крапивному или системному красному волчанке (СКВ), подобному васкулиту; в то время как дефициты ISG15 и USP18 связаны с некротизирующими кожными поражениями и неврологическимипроявлениями 4,5,6,7. Кроме того, варианты STAT4 и SAMHD1 связаны с воспалением эндотелиа, опосредованным интерфероном γ, и церебральной васкулопатией, в то время как мутации STAT1 и STAT2, повышающие функцию, демонстрируют перекрывающуюся активацию IFN-I и поэтому относятся к более широкому спектру интерферонопатий типаI 1,5,8,9,10,11,12,13 ,14.
С ревматологической точки зрения интерферонопатии обычно проявляются дермальной некротизирующей васкулопатией, чилблейн, livedo reticularis, панникулитом, интерстициальными заболеваниями лёгких и церебральным васкулопатией. Эти проявления часто напоминают аутоиммунные заболевания, особенно ассоциированный с ANCA васкулит (AAV) и СКВ. Ранний некротизирующий васкулит поэтому был предложен как «сигнал тревоги интерферона»5. Такое клиническое пересечение может привести к задержке диагностики и длительному воздействию неэффективных иммуносупрессивных методов, особенно у педиатрических пациентов. Соответственно, балл интерферона, полученный на основе экспрессии генов, стимулируемых интерфероном (ISG), стал ценным биомаркером для выявления интерферонопатий и поддержки дифференциальнойдиагностики 6.
Несмотря на эти клинические сходства, важные патогенные различия отличают интерферонопатии от классического аутоиммунного васкулита. Сравнительные транскриптомические исследования показали устойчивую гиперэкспрессию генов, регулируемых интерфероном, включая IFI27, IFI44L, ISG15, MX1 и OAS1, в интерферонопатиях, тогда как AAV характеризуется преимущественно образованием нейтрофильной внеклеточной ловушки (NET) и гранулоцитно-опосредованными воспалительнымипутями 6,15,16,17 . Хотя системная активация IFN-I не считается основным фактором классического AAV, недавние исследования показывают, что тканеспецифические интерфероновые сигнатуры могут способствовать гетерогенности заболевания, особенно при микроскопическом полиангиите, где повышенная активность IFN-I связана с почечным фиброзом и неблагоприятнымипоследствиями 15,16. Эти наблюдения подчёркивают важность различия моногенных интерферонопатий от аутоиммунного васкулита для обеспечения точной диагностики и надлежащего ведения пациентов.
В этом обзоре изложены молекулярные механизмы, связывающие дисрегуляцию IFN-I с сосудистым воспалением, обсуждается генотип-фенотип спектра и ревматологические проявления моногенных интерферонопатий, а также выделяются современные диагностические подходы и новые таргетные терапии. Подчеркивая различия между васкулопатией, опосредованной интерфероном, и классическим аутоиммунным васкулитом, этот обзор направлен на более раннее выявление этих заболеваний и продвижение стратегий прецизионной медицины в ревматологии.
Обзор и перспектива
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
Для этого повествовательного обзора был проведён всесторонний поиск литературы в PubMed/MEDLINE, Web of Science, Scopus, Embase и Google Scholar с 2014 по 2026 год. Кроме того, был проверен Каталог журналов открытого доступа (DOAJ) для выявления соответствующих публикаций открытого доступа.
Стратегия поиска сочетала термины Medical Subject Headings (MeSH) и ключевые слова свободного текста, включая, но не ограничиваясь: «интерферонопатия типа I», «сигнатура интерферона», «путь cGAS–STING», «STING1», «TREX1», «RNASEH2», «Синдром Айкарди–Гутьера», «SAVI», «PRAAS», «CANDLE», «COPA-SYNDROME», «DNASE1L3», «ВАСКУЛИТ, АССОЦИИРОВАННЫЙ С ANCA», «МИКРОСКОПИЧЕСКИЙ ПОЛИАНГИИТ», «СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА», «ВАСКУЛОПАТИЯ», «ЭНДОТЕЛИОПАТИЯ» И «ИНГИБИТОРЫ JAK». Булевые операторы (AND/OR) применялись для уточнения комбинаций поиска.
Поиск литературы, отбор и отбор исследований проводились независимо тремя авторами. Возможные разногласия относительно подходящего или релевантного исследования разрешались путем обсуждения и консенсуса между авторами. Окончательный отбор ссылок и общее научное содержание обзора были впоследствии оценены тремя старшими научными руководителями для обеспечения научной точности, полноты и последовательности.
Исследования моногенных заболеваний, связанных с IFN, были включены, если они были опубликованы на английском языке, включали участников на людях и учитывали условия, определённые в исследовательском вопросе. Дата публикации была с 2014 по 2026 год. Статьи исключались, если они не вписывались в концептуальную основу исследования. Также были исключены ненаучные обзоры и мнения.
Клинические и патофизиологические различия между интерферонопатиями типа I и аутоиммунными васкулопатическими заболеваниями
Интерферонопатии типа I представляют собой генетически определённую и механистически отличную группу аутовоспалительных заболеваний, которые часто проявляются с васкулитными фенотипами, имитирующими классические аутоиммунные заболевания, включая первичный васкулит центральной нервной системы, СКВ, ПАН, васкулит иммунного комплекса и AAV. Однако, в отличие от традиционных аутоиммунных васкулитов, эти состояния обусловлены моногенными дефектами в чувствительности нуклеиновых кислот, функции протеасом, путях стресса эндоплазматического сетка или механизмах регуляции интерферона, что приводит к хронической и конститутивной активации сигнализации IFN-I18. Ревматологические васкулитные проявления интерферонопатий явно отличаются от классических аутоиммунных заболеваний, таких как AAV и SLE, поскольку они возникают из-за моногенных механизмов, включая нарушение чувствительности нуклеиновых кислот, дисфункцию протеасом, стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР) и прямое повреждение эндотелиа. При васкулопатии, ассоциированной с STING, с началом младенчества (SAVI), мутации STING1 приводят к некротизирующей дермальной васкулопатии и лёгочному фиброзу; при аутовоспалительном синдроме, ассоциированном с протеасомами (PRAAS), мутации PSMB8 приводят к панникулиту и воспалению кожи, связанному с липодистрофией; при синдроме COPA преобладают ANCA-положительные или отрицательные мелкососудистые васкулиты, интерстициальные заболевания лёгких и широкий спектр аутоантител (включая ревматоидный фактор), которые часто приводят к ошибочному диагнозу как ювенильный идиопатический артрит (JIA); а при АГС мутации вызывают церебральную васкулопатию и прогрессирующие неврологические повреждения. Последующие последствия — устойчивая экспрессия ISG, активация эндотелиа, ремоделирование прокоагулянтов и повреждение микрососудистых — определяют уникальную интерферон-опосредованную эндотелиопатию, лежащую в основе их сосудистых проявлений. Накопление транскриптомных и молекулярных данных показывает, что интерферонопатии и AAV развиваются по разным иммунологическим направлениям. Интерферонопатии характеризуются персистентной сигнальной передачей интерферона типа I (IFN-I), устойчивой экспрессией генов, стимулируемых интерфероном (ISG), и воспалением, вызванным моноцитно-дендритными клетками, тогда как AAV преимущественно ассоциируется с гранулоцитно-опосредованной патологией и образованием нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETosis)6. Соответственно, системная активация IFN-I не является универсальным фактором классического аутоиммунного васкулита, и отсутствие корреляции между системными реакциями IFN и активностью заболевания является ключевой отличительной чертой AAV. Тем не менее, при MPA усиленная сигнатура IFN-I связана с фиброзом почек и ухудшением прогноза15,16. Похожие аспекты применимы к дифференциальной диагностике при СКВ, где также заметны интерферонные сигнатуры, но возникают при отсутствии моногенных дефектов, определяющих интерферонопатии типа I. Эти молекулярные и генетические различия подчёркивают важность признания моногенных интерферонопатий типа I как отдельной категории в спектре васкулита, всё больше концептуализируемой в рамках врождённых ошибок, связанных с иммунитетом васкулита (Таблица 1)1,5,8,9,11. Это фенотипическое расхождение коренится в генетически определённых механизмах активации вверх по потоку, которые приводят к хроническому и конститутивному производству IFN-I. В частности, лигандно-независимая димеризация STING и устойчивая активация TBK1–IRF3 в мутациях GOF STING1 запускают устойчивую воспалительную транскрипционную программу в эндотелиальных клетках14,18,19. Клинически интерферонопатии могут проявлять такие признаки, как лейкоцитокластический васкулит, и SAVI всё чаще признаётся прототипическим аутовоспалительным васкулитом11. На молекулярном уровне IFN-I повышает эндотелиальную экспрессию ICAM-1, VCAM-1 и E-selectin, усиливает фенотип прокоагулянта и способствует микротромботической тенденции20,21. Эти механизмы патофизиологически совпадают с некротизирующей васкулопатией и облитерацией лёгочных капилляров, наблюдаемыми в интерферонопатиях. Кроме того, клинические сигналы тревоги IFN, такие как васкулит, подобный чилблейну, дают важные диагностические подсказки5.
В PRAAS/CANDLE мутации, выходящие за пределы PSMB8, включая PSMA3, PSMB4, PSMB9, POMP и PSMG2, могут вызывать дигенные или аутосомно-доминантные дефекты потери функции в субъединицах протеасомы или иммунопротеасом, вызывая стресс ER и эндотелиальнуюваскулопатию 1. Накопление убиквитинированных белков, вторичных к дисфункции протеасом, усиливает клеточный стрессовый ответ и сигнализацию IFN-I, что приводит к хронической воспалительной экспрессии генов через путь JAK–STAT 2,9. Это представляет собой уникальный аутовоспалительный сигнатур, не наблюдаемый при классическом аутоиммунном васкулите. Поскольку генетически обусловленная дисрегуляция IFN-I способствует васкулиту через повреждение эндотелия, ранний генетический скрининг и мультидисциплинарный подход имеют решающее значение для рематологического лечения. Особенно при раннем начале, ANCA-отрицательном или резистентном к лечению васкулите, секвенирование цельного экзома (WES) или панели генов таргетирования интерферонопатии могут значительно снизить диагностическуюзадержку 1,4. Кроме того, «IFN-шкала», основанная на экспрессии ISG, служит ценным количественным биомаркером для дифференциальнойдиагностики 22. Недавние достижения показывают, что стандартизированные тесты с интерфероновой подписью, вероятно, станут неотъемлемой частью диагностики заболеваний, опосредованных интерфероном. Количественная оценка экспрессии ISG может способствовать стратификации пациентов, прогнозировать терапевтический ответ и обеспечивать продольный мониторинг активности заболевания. Бабадей и др. продемонстрировали, что транскрипционная регуляция ISG выходит за рамки канонического сигнального пути JAK–STAT и координируется координированным взаимодействием между организацией хроматина, эпигенетической регуляцией и специфическими к типу клеток факторами транскрипции. Эта многоуровневая регуляторная сеть обеспечивает контекстно-зависимые, динамические и строго контролируемые интерферонные ответы, тем самым оптимизируя противовирусную защиту и ограничивая чрезмерную иммуннуюактивацию 23,24,25. Однако для установления стандартизированных методологий, клинически подтвержденных пороговых значений и гармонизации анализов в лабораториях необходимы дальнейшие многоцентровые исследования23,24.
Терапевтические подходы и новые возможности лечения
Клинические улучшения, наблюдаемые с ингибиторами JAK — первыми таргетными методами терапии, направленными на IFN-I сигнализацию, подтверждают патогенную роль IFN-I при этих заболеваниях. Однако существующие в настоящее время ингибиторы JAK (тофацитиниб, барицитиниб, руксолитиниб, пефицитиниб) ингибируют несколько изоформ JAK, и JAK1 не является эксклюзивным для рецепторного пути IFN-I; Поэтому интерпретация терапевтических ответов остаётся сложной. В настоящее время нет клинических доказательств, подтверждающих предпочтительное использование одного ингибитора JAK по сравнению с другим. Хотя ингибиторы JAK первого поколения продемонстрировали эффективность в подавлении сигналов IFN-I, новые препараты, нацеленные на специфические киназы, особенно JAK1 и TYK2, могут обеспечивать сопоставимую эффективность с улучшенными профилями безопасности за счёт минимизации иммуносупрессии вне цели. Препараты второго поколения с большей селективностью, включая ингибиторы JAK1, такие как филготиниб, находятся под исследованием и могут позволить более целенаправленное вмешательство с потенциально улучшенными профилями безопасности. Хотя ингибиторы JAK подавляют сигнализацию IFN-I и демонстрируют многообещающие улучшения в кожных поражениях и системных проявлениях, их долгосрочная эффективность в лечении интерстициальных заболеваний легких остаётся неопределённой, а инфекционный риск требует тщательногомониторинга 2,9,26,27. Путь cGAS–STING стал центральным регулятором производства интерферона типа I и представляет собой привлекательную терапевтическую мишень для заболеваний, опосредованныхинтерфероном 28. Ингибиторы JAK1/2, такие как барицитиниб и руксолитиниб, уменьшают сигнатуру IFN и системное воспаление, что приводит к улучшению результатов, особенно в когортах SAVIи PRAAS 29,30. Стратегии таргетирования вверх, включая ингибиторы STING, могут предлагать более специфические и потенциально безопасные терапевтические подходы за счёт прямой модуляции активацииинтерферона 3,31. Помимо ингибирования киназ, генно-таргетированные терапии представляют собой захватывающее будущее. Антисенсовые олигонуклеотиды, технологии РНК-интерференции и редактирование генома на основе CRISPR/Cas показали обнадёживающие доклинические результаты благодаря прямой модулированию генов, участвующих в аномальной передаче интерферона. Хотя эти подходы остаются в основном экспериментальными, они обладают потенциалом обеспечить устойчивые, специфичные для заболевания терапевтические эффекты, прокладывая путь к персонализированным стратегиямлечения 25,32.
Фенотипическая гетерогенность моногенного васкулита
Важной особенностью моногенного васкулита является его выраженная фенотипическая гетерогенность, при которой идентичные или родственные патогенные варианты могут приводить к отдельным клиническим проявлениям, включая системный васкулит, заболевание, похожее на волчанку, или другие иммунно-опосредованные фенотипы. Начало заболевания также значительно варьируется: большинство моногенных васкулитидов проявляются в раннем детстве, тогда как такие расстройства, как синдром VEXAS, обычно проявляются в поздней взрослой жизни. Эта изменчивость отражает различия в проникновении заболевания, модификаторных факторах и основных иммунопатогенных механизмах, включая активацию миелоидных клеток, иммунные ответы, вызванные интерфероном типа I, и эндотелиальную дисфункцию. Следовательно, генетические результаты всегда следует интерпретировать в контексте клинического фенотипа, поскольку переменная пенетрантность может усложнять диагностику и генетическое консультирование. Распознавание характерных клинических признаков, таких как ранний инсульт или другие атипичные проявления, вместе с повышением осведомлённости об этих расстройствах может способствовать более ранней диагностике и своевременному началу таргетной терапии33,34.
Основным ограничением в этой области является редкость этих заболеваний, что ограничивает возможности проведения исследований с крупными группами. Будущие терапевтические перспективы могут включать ингибиторы обратной транскриптазы, селективные антагонисты STING и модуляторы протеасом для продвижения персонализированных стратегийлечения 1,35. Кроме того, секвенирование одноклеточной РНК и пространственный транскриптомический анализ могут выявить клеточную гетерогенность в тканях сосудистых мишеней и определить специфические для тканей интерферонные ответы, тем самым уточняя корреляции генотипа и фенотипа4.
В конечном итоге междисциплинарное сотрудничество, раннее распознавание клинических признаков, связанных с интерфероном, и генетически обоснованные стратегии ведения имеют потенциал для создания новой парадигмы в сосудистой ревматологии.
Выводы
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
С клинической точки зрения, ранний ANCA-отрицательный атипичный или резистентный к лечению васкулит, особенно если сопровождается похожими на чилблейн, кальцификацией базальных ганглиев, липодистрофией или интерстициальным заболеванием лёгких, должен вызывать подозрение на наличие скрытой интерферонопатии. Интеграция стратегий генетического тестирования, включая секвенирование целого экзома или целенаправленные панели генов интерферонопатии, вместе с количественной оценкой показателя интерферона (IFN), может способствовать более ранней диагностике и снизить ненужное воздействие неэффективных или неспецифических иммуносупрессивных терапий.
С терапевтической точки зрения клиническая польза, наблюдаемая ингибиторами киназы Янус (JAK), предоставляет косвенные доказательства вклада сигнальной передачи IFN-I в патогенез заболеваний. Однако текущие данные остаются ограниченными, а вопросы о долгосрочной эффективности, безопасности и оптимальных стратегиях лечения ещё не решены. Новые подходы, включая ингиборы JAK1-селективных препаратов, антагонисты STING, модуляторы протеасом, и ингибиторы обратной транскриптазы, показали потенциал в доклинических или ранних клинических исследованиях, но требуют дальнейших исследований, прежде чем их роль в рутинной клинической практике будет установлена. Кроме того, достижения в секвенировании одноклеточной РНК и пространственной транскриптомике могут улучшить наше понимание специфических для тканей интерферонных реакций и взаимосвязей генотипа и фенотипа.
В заключение, моногенные интерферонопатии типа I расширяют современное понимание васкулитов, выделяя генетически обусловленные, интерферон-опосредованные механизмы сосудистого воспаления. Улучшенное распознавание этих расстройств в ревматологической практике может повысить точность диагностики, принимать индивидуальные терапевтические решения и способствовать дальнейшему развитию подходов прецизионной медицины.
Рисунок 1: Обзор сигнального пути cGAS–STING. Двухцепочечная ДНК (dsDNA), образующаяся во время инфекции патогеном или клеточного стресса, активирует цитозольную циклическую GMP–AMP-синтазу (cGAS) посредством димеризации, зависящей от dsDNA, что приводит к синтезу 2′3′-циклического GMP–AMP (2′3′-cGAMP). cGAMP связывается с димерами стимулятора генов интерферона (STING), расположенных на мембране эндоплазматического ретикулума (ER), вызывая конформационные изменения, способствующие олигомеризации STING, диссоциации от якорных белков, таких как молекула стромального взаимодействия 1 (STIM1), взаимодействию с факторами трафика и упаковке в везикулы белкового комплекса оболочки II (COPII). Затем STING транспортируется через промежуточный отсек ER–Golgi (ERGIC) в аппарат Гольджи, где он рекрутирует TANK-связывающую киназу 1 (TBK1). TBK1 проходит автофосфорилирование, фосфорилирует STING на Ser366 и активирует регуляторный фактор интерферона 3 (IRF3). Фосфорилированный IRF3 димеризируется и транслокационируется в ядро, вызывая транскрипцию интерферонов типа I (IFN-I), генов, стимулированных интерфероном (ISG), провоспалительных цитокинов, хемокинов и проапоптотических генов. Параллельно сигнализация STING активирует путь NF-κB и способствует неканонической аутофагии, что приводит к образованию LC3-положительных аутофагосом. В конечном итоге STING перевозят в лизосомы для деградации. При базальных условиях трафик STING регулируется ретроградным транспортом белка оболочки I (COPI), опосредованным с Гольджи в ER, процесс, облегчённый взаимодействием между STING и SURF4, что позволяет поддерживать сигнальный гомеостаз 3,28. На рисунке представлены ключевые молекулярные события, регулирующие активацию cGAS–STING, внутриклеточный трафик, нижнюю сигнализацию и завершение сигнала. Сокращения: cGAS = циклическая GMP–AMP синтаза; cGAMP = циклический GMP–AMP; COPI = белковый комплекс I; COPII = комплекс белков оболочки II; dsDNA = двухцепочечная ДНК; ER = эндоплазматический ретикулум; ERGIC = эндоплазматический ретикулум — промежуточный компартмент Гольджи; IFN-I = интерфероны типа I; IRF3 = регуляторный фактор интерферона 3; ISG = гены, стимулируемые интерфероном; LC3 = белок, ассоциированный с микротрубочками, 1 лёгкая цепь 3; NF-κB = ядерный фактор каппа B; STIM1 = молекула стромального взаимодействия 1; STING = стимулятор генов интерферона; SURF4 = Белок локусов Surbeit 4; TBK1 = ТАНК-связывающая киназа 1. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.
| Болезни | Ген(ы) | Наследство | Наиболее типичные клинические признаки |
| Дефицит ADAR1 | ADAR1 | AR / AD | Волчанка Чилблена, церебральная васкулопатия |
| Синдром Айкарди–Гутьера (АГС) | TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR1, IFIH1, LSM11, RNU7-1 | AR / AD | Раннее начало энцефалопатии, кальцификации базальных ганглиев, церебральная васкулопатия, бледлы |
| Синдром COPA | COPA | AD | ANCA-отрицательный мелкососудистый васкулит, ILD, артрит, альвеолярное кровоизлияние |
| DNASE1L3 дефицит | DNASE1L3 | AR | Уртикариальный васкулит, гипокомплементемия, фенотип, похожий на СКВ |
| Дефицит DNASE2 | DNASE2 | AR | Аутовоспаление, цитопения, васкулопатия, вовлечённость печени |
| Синдром IFIH1 (GOF) | IFIH1 (MDA5) GOF | AD | Нейровоспаление, похожие на АГС, блинштейны, аутоиммунноты, похожее на волчанку |
| Дефицит IRF7 (GOF) | IRF7 | AD | Воспаление, вызванное ИФН, проявления, похожие на волчанку |
| Дефицит ISG15 | ISG15 | AR | Внутричерепные кальцификации, восприимчивость к микобактериям, повышение сигнатуры ИФН |
| OAS1 (GOF) | OAS1 GOF | AD | Аутовоспаление, поражение лёгких, гипогаммаглобулинемия |
| PRAAS / CANDLE | PSMB8, PSMA3, PSMB4, PSMB9, POMP, PSMG2 | AR / AD | Панникулит, липодистрофия, рецидивирующие лихорадки, воспаление кожи |
| RNASEH2-связанная интерферонопатия | RNASEH2A/B/C | AR | Нейровоспаление, церебральная васкулопатия |
| Заболевание, связанное с RNU7-1 / LSM11 | RNU7-1, LSM11 | AR | Стресс репликации, церебральная микроангиопатия, кальцификации |
| Дефицит SAMHD1 | SAMHD1 | AR | Церебральная васкулопатия, инсульты, бледы |
| SAVI (васкулопатия, связанная с СТИНГ, с началом в младенческом возрасте) | STING1 (TMEM173) GOF | AD | Некротизирующая дермальная васкулопатия, чилблейны, ливедо, легочный фиброз, ВБЛ |
| STAT1 (GOF) | STAT1 GOF | AD | Аутоиммунность, васкулитные особенности, хронический слизистый кандидоз |
| STAT2 (GOF) | STAT2 GOF | AD | Раннее начало системного воспаления, тяжёлая сигнатура ИФН, васкулопатия |
| TBK1 (GOF) | TBK1 | AD | Нейровоспаление, системная активация ИФН |
| TREX1-ассоциированная семейная волчанка чилблейна | TREX1 | AD | Бледнелые, кожная васкулопатия, признаки, похожие на СКВ |
| Дефицит USP18 | USP18 | AR | Тяжёлая неонатальная интерферонопатия, системное воспаление, неврологические повреждения |
Таблица 1: В настоящее время признанные моногенные интерферонопатии типа I и их характерные клинические признаки. Моногенные интерферонопатии типа I имеют несколько пересекающихся клинических проявлений, несмотря на их различную генетическую этиологию. Кожные признаки обычно включают чильблейнов, живую ретикулярную и некротизирующую васкулопатию. Неврологическое вмешательство часто проявляется в виде кальцификации базальных ганглиев, микроангиопатии мозга, задержки развития и раннего ишемического или геморрагического инсульта. Осложнения лёгких, особенно интерстициальные заболевания лёгких (ILD) и облитерация лёгочных капилляров, характерны для таких заболеваний, как васкулопатия, связанная с STING, с началом в младенчестве (SAVI) и синдром COPA. Системные проявления характеризуются устойчивой активацией интерферона типа I (IFN-I), что приводит к повышенному сигнатуре гена, стимулируемого интерфероном (ISG), и хроническому воспалению. Важно отметить, что многие моногенные интерферонопатии типа I близко имитируют мультифакторные аутоиммунные заболевания, особенно ассоциированный с ANCA васкулит (AAV) и системную красную волчанку (СКВ), которые могут задерживать постановку диагноза и приводить к неправильному иммуносупрессивному лечению, если основной генетический дефект не выявлен.
Раскрытие информации
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
Авторы не заявляют о конфликтах интересов.
Благодарности
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
Авторы благодарят всех исследователей, чьи опубликованные исследования способствовали современному пониманию интерферонопатий типа I. На подготовку этого обзора не было выделено специального финансирования. Рисунок 1 был создан авторами с использованием BioRender.com и Gemini (Google) в качестве инструментов визуализации. Эта фигура является оригинальной схемой и не адаптирована из ранее опубликованной фигуры.
Перепечатки и разрешения
Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE
Запросить разрешение