Разработка и внутренняя валидация модели прогнозирования биохимического рецидива после радикальной простатэктомии

Краткое содержание

Это ретроспективное исследование разработало и внутренне подтвердило предиктивную модель биохимического рецидива после радикальной простатэктомии у 240 пациентов. Патологическая стадия, метастазирование лимфатических узлов, положительные поражения с положительной эмиссионной томографией и_{SUV max} были независимыми предикторами. Модель продемонстрировала сильную дискриминацию, калибровку и клиническую полезность для стратификации риска после операции.

Аннотация

Целью данного исследования было разработать и подтвердить предиктивную модель биохимического рецидива (БКР) после радикальной простатэктомии у пациентов с раком простаты с включением клинических, патологических, воспалительных и 18F-PSMA-1007 позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии (ПЭТ/КТ). В этом ретроспективном исследовании приняли участие 240 пациентов с гистопатологически подтверждённой аденокарциномой предстательной железы, которые перенесли радикальную простатэктомию с июня 2022 по июль 2025 года. БЦР был определен как послеоперационный антиген для простаты, специфический для сыворотки (≥0,2 нг/мл). Были собраны предоперационные клинические переменные, системный индекс иммунного воспаления (SII), статус поражения ПЭТ/КТ и максимальное стандартизированное значение захвата (_{SUV max}) вместе с послеоперационной патологической стадированием. Пациентов делили на группы с БЦР (n = 64) и не-БЦР (n = 176). Одномерные и многомерные логистические регрессионные анализы выявили независимые предикторы BCR. Была разработана и внутренне валидирована многомерная предиктивная модель с использованием разделения 70/30 на обучение и валидацию. Производительность модели оценивалась с использованием кривых операционной характеристики приёмника, площади под кривой (AUC), калибровки и анализа кривой решения. У пациентов с БЦР наблюдалась более поздняя патологическая стадия (pT3–4: 96,9% против 52,3%, p < 0,001), более высокие показатели метастазирования лимфатических узлов (59,4% против 29,5%, p < 0,001), более высокие SII (682,45 ± 118,23 против 637,08 ± 92,40, p = 0,002) и более высокие_{значения SUV (} 6,59 ± 1,34 против 4,92 ± 1,49, p < 0,001). Многомерный анализ выявил патологическую стадию (OR = 36,814, p < 0,001), состояние лимфатических узлов (OR = 7,286, p < 0,001),_{максимум} SUV (OR = 2,732, p < 0,001) и PET-положительные поражения (OR = 27,929, p < 0,001) как независимые предикторы BCR. Объединённая предиктивная модель показала отличную дискриминацию в обучении (AUC = 0,952) и валидационных когортах (AUC = 0,927). Калибровочные кривые показали совпадение между предсказанными и наблюдаемыми результатами, а анализ кривой принятия решения показал превосходящую чистую клиническую пользу по сравнению со стратегиями «лечить всё» и «не лечить — не лечить». Интегрированная модель демонстрирует отличную различительность и клиническую полезность, поддерживая индивидуальную стратификацию риска после операции.

Введение

Рак предстательной железы остаётся одним из самых распространённых злокачественных опухолей, поражающих мужчин во всём мире, а радикальная простатэктомия является ключевым вариантом лечения пациентов с локализованным^{заболеванием 1,2}. Несмотря на улучшения хирургических методов и отбора пациентов, биохимический рецидив (БКР) происходит примерно в 20–40% случаев, что указывает на персистирующее или рецидирующее заболевание и повышенный риск метастазирования и^{смертности 2,3}. Точное прогнозирование БЦР после простатээктомии остаётся сложным, требуя более эффективных прогностических инструментов, сочетающих клинические, иммунологические и передовые параметры визуализации для руководства послеоперационного наблюдения и адъювантного лечения.

Воспаление и иммунные ответы играют важную роль в прогрессировании и рецидиве опухоли. Системный индекс иммунного воспаления (SII), новый воспалительный биомаркер, рассчитанный на основе количества периферических нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов, продемонстрировал прогностическую значимость при различных видах рака ^4,5,6. Кроме того, позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография (ПЭТ/КТ) 18F-PSMA-1007, специфическая для простаты мембранная антигенная визуализация, показала перспективы в выявлении рецидивирующих заболеваний раньше традиционных методов^{визуализации 7,8}, что потенциально улучшает постоперационный прогноз. Этот интегративный подход выходит за рамки традиционных клиникопатологических моделей, включая как системные воспалительные биомаркеры, так и продвинутые параметры молекулярной визуализации. В отличие от устоявшихся инструментов стратификации рисков, таких как оценка CAPRA-S или классификация Д'Амико, которые в основном опираются на исходные клиникопатологические параметры, предлагаемый подход интегрирует динамические системные воспалительные индексы с результатами функциональной молекулярной визуализации.

Однако клиническая значимость интеграции воспалительных маркеров, таких как SII, стадирование патологической опухоли и продвинутых методов визуализации, включая 18F-PSMA-1007 PET/CT, для прогнозирования рецидива рака предстательной железы остаётся неясной. Поэтому целью данного исследования было построить и внутренне валидировать комплексную прогностическую модель для БЦР после радикальной простатэктомии, объединяя эти факторы для улучшения стратификации рисков, оптимизации послеоперационного ведения пациентов и облегчения стратегий раннего вмешательства. Клинически эта модель направлена на помощь клиницистам в адаптации персонализированных протоколов наблюдения и выявлении кандидатов с высоким риском, которые могут получить выгоду от ранних адъювантных вмешательств или усиленного наблюдения.

Протокол

Этот протокол исследования был пересмотрен и утверждён Этическим комитетом Первой аффилированной больницы Синьцзянского медицинского университета в соответствии с Хельсинкской декларацией (Одобрение No 230608-7). Информированное согласие для этого ретроспективного исследования было отменено из-за исключительного использования деидентифицированных данных пациентов, которые не представляли потенциального вреда или влияния на уход за пациентом.

Дизайн исследования и отбор пациентов
В этом ретроспективном исследовании приняли участие 240 пациентов с гистопатологически подтверждённой аденокарциномой предстательной железы, которые перенесли радикальную простатэктомию с июня 2022 по июль 2025 года. Пациенты идентифицировались с помощью систематического поиска в системе электронных медицинских карт Первой аффилированной больницы Синьцзянского медицинского университета. Для минимизации смещения выборки был использован последовательный метод выборки. Пациентов классифицировали на группу БЦР (n = 64) и не-БЦР-группу (n = 176) на основе послеоперационного уровня антигена в сыворотке (ПСА), при этом БЦР определялся как уровень ПСА в сыворотке ≥0,2 нг/мл, подтверждённый двумя последовательными измерениями. Критерии включения были следующими: (1) гистопатологически подтверждённая аденокарцинома предстательной железы; (2) проведена радикальная простатэктомия; и (3) наличие полных клинических, патологических и визуализационных данных. Эти критерии были независимо применены двумя опытными исследователями (Юбинь Ли и Цичжоу Чжан). Любые разногласия относительно права пациента решались путем обсуждения или консультации с третьим старшим исследователем. Критерии исключения были следующими: (1) балл Глисона <7; (2) получение предоперационной гормональной терапии, химиотерапии или лучевой терапии, либо неполных медицинских документов; и (3) получение неоадъювантной терапии, включая андрогенную депривацию, химиотерапию или лучевую терапию, перед ПЭТ/КТ или операцией. Критерии исключения применялись последовательно. Пациенты, получившие неоадъювантную или предоперационную терапию, были исключены первыми, затем пациенты с баллами Глисона <7, и, наконец, те, у кого отсутствуют ключевые данные. Для пациентов, соответствующих нескольким критериям исключения, была задокументирована основная причина исключения. Пациенты с отсутствующими или неполными клиническими, патологическими или визуализационными данными были исключены из итогового анализа для обеспечения надёжности предиктивной модели. Методы импутации данных не применялись из-за ретроспективного дизайна исследования.

Сбор клинических и патологических данных
Исходные клинические данные, включая возраст пациента, балл Глисона, уровни ПСА в сыворотке до операции, стадию патологической опухоли, участие лимфатических узлов и данные послеоперационного наблюдения, были ретроспективно извлечены из электронных медицинских записей. Извлечение данных проводилось посредством ручной проверки электронных медицинских записей двумя независимыми исследователями с использованием стандартизированной формы сбора данных для обеспечения согласованности. Любые расхождения между двумя исследователями устранялись путем консенсуса или консультации с третьим старшим исследователем, который проверял исходные медицинские записи. Стадирование патологической опухоли было классифицировано согласно 8-му изданию системы стадирования TNM Американского совместного комитета по раку. Данные о стадии были получены непосредственно из первоначальных послеоперационных патологических отчётов, выданных отделением патологии больницы. Для обеспечения точности все патологические отчёты и репрезентативные слайды вторично проверялись опытным уропатологом, который не замечал результатов визуализации и клинические результаты.

Системный индекс иммунного воспаления (SII)
У всех пациентов были взяты предоперационные образцы периферической крови. Образцы крови были взяты методом венипункции в течение 7 дней до операции. Все пациенты должны были голодать не менее 8 часов перед взятием образцов для обеспечения базовой стабильности. Лабораторные параметры, включая количество нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов, были обработаны и проанализированы в одной централизованной клинической лаборатории нашего учреждения с использованием стандартизированных автоматизированных гематологических анализаторов. SII рассчитывался по следующему уравнению:

Оптимальное сроговое значение для SII было определено с помощью анализа операционной характеристики r экеивера (ROC) и индекса Юдена. Пороговое значение основывалось на данных и получалось из всего набора данных с помощью пакета «pROC» в программном обеспечении статистического анализа R (версия 4.2.2). ROC-анализ был проведён для максимизации комбинированной чувствительности и специфичности, а полученный порог использовался для классификации пациентов на группы с высоким и низким SII.

18F-PSMA-1007 Протокол и анализ ПЭТ/КТ визуализации
Все пациенты проходили предоперационную визуализацию с помощью 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ в течение четырёх недель до операции. Время проведения визуализации относительно операции было стандартизировано, и пациенты с интервалом от визуализации до операции более 30 дней исключались для обеспечения согласованности между результатами визуализации и патологическим состоянием. Визуализация проводилась после внутривенного введения 4,0 MBq/кг 18F-PSMA-1007. Радиотрассер синтезировался на месте с помощью циклотрона и автоматизированного синтезирующего модуля. Перед каждой инъекцией проводились процедуры контроля качества для обеспечения радиохимической чистоты >95%. Дозировка радиотрейсеров стандартизировалась в зависимости от массы тела, и существенных отклонений в дозировке не фиксировалось. ПЭТ/КТ были получены от основания черепа до середины бедра примерно через 60 минут после инъекции с помощью специализированной системы ПЭТ/КТ. Сканирование проводилось с помощью сканера Discovery VCT PET/CT. Параметры получения КТ включали 120 кВ, автоматическую модуляцию тока в лампе (150–200 мА) и толщину среза 3,0 мм. Изображения ПЭТ были воссозданы с помощью упорядочённого алгоритма максимизации ожиданий подмножества с размером матрицы 192 × 192 или 256 × 256, включая коррекции функций по времени пролёта и точечного рассеяния.

Изображения ПЭТ/КТ были независимо проанализированы двумя опытными врачами в области ядерной медицины, которые были ослеплены клиническими и патологическими последствиями. Согласованность между наблюдателями оценивалась с использованием коэффициента каппы Коэна. Любые расхождения в локализации или классификации поражения решались путем консенсусного обзора или консультации с третьим старшим врачом ядерной медицины. Визуальный анализ классифицировал поражения как положительные (локальные рецидивы, тазовые лимфатические узлы или удалённые метастазы) или отрицательные. Поражения были классифицированы как положительные согласно стандартизированным критериям молекулярной визуализации рака простаты. В частности, поглощение фокальных трассеров, превышающее окружающую фоновую активность и не обусловленное физиологическим распределением (например, активностью мочеточника или мочевого пузыря), считалось признаком рецидива или метастазирования. Кроме того, был зафиксирован максимальный стандартизированный уровень поглощения (_{SUV max}) подозреваемых поражений. Области интереса определялись вручную с использованием трёхмерного сферического объёма, охватывающего фокусное поглощение на ПЭТ-изображениях. У пациентов с множественными поражениями для измерения_SUV max выбирали поражение с наибольшим уровнем поглощения. Количественный анализ изображений проводился с помощью программного обеспечения Advantage Workstation (версия 4.7).

Последующее наблюдение и определение биохимической рецидивности
Последующее наблюдение включало регулярные клинические визиты каждые три-шесть месяцев после операции с измерениями ПСА в сыворотке. Общая продолжительность наблюдения по всей когорте составляла от 8 до 19 месяцев. Интервалы наблюдения были в целом одинаковыми для всех пациентов. Для пациентов, пропустивших запланированные визиты, последующие данные обновлялись через телефонные интервью или просмотр самых свежих амбулаторных записей, доступных в нашем учреждении. Пациенты, потерянные для наблюдения до минимального порога в 6 месяцев или до документирования БЦР-события, были исключены из итогового анализа для сохранения целостности данных. БЦР был определен как послеоперационный уровень ПСА в сыворотке ≥0,2 нг/мл, подтверждённый двумя последовательными измерениями. Подтверждающие измерения PSA обычно проводились с интервалом в 4–8 недель. Это определение BCR применялось последовательно на протяжении всей рукописи и служило основной конечной точкой предсказательной модели.

Анализ подгрупп
Для оценки надёжности предиктивной модели и снижения потенциального смещения, связанного с короткими сроками наблюдения, был проведен подгрупповой анализ у пациентов с продолжительностью наблюдения >12 месяцев. Всего 133 пациента соответствовали этому критерию, тогда как 107 пациентов с продолжительностью наблюдения ≤12 месяцев были исключены из анализа подгруппы. Впоследствии в этой подгруппе был проведён многомерный логистический регрессионный анализ с использованием той же статистической методологии, что и в первичном анализе.

Статистический анализ
Непрерывные переменные представлялись как медиана и диапазон, тогда как категориальные переменные выражались как частоты и проценты. Распределение данных оценивалось с помощью теста Шапиро–Уилка. Непрерывные переменные с нормальным распределением были представлены как средние ± стандартного отклонения (SD) и сравнивались с помощью t-теста Студента. Переменные с ненормальным распределением были выражены как медиана и диапазон и сравнивались с помощью теста Манна–Уитни U. Категориальные переменные сравнивались с помощью теста хи-квадрата или точного теста Фишера, по мере необходимости. Перед анализом были проверены предположения для теста хи-квадрата, включая подтверждение того, что не более 20% клеток имели ожидаемые частоты <5. Когда эти предположения были нарушены, для обеспечения статистической достоверности применялся точный тест Фишера.

Для прогнозирования БКР была разработана многомерная логистическая регрессионная модель с учётом клинически значимых факторов, таких как SII, ПЭТ/КТ SUV_MAX, положительные результаты визуализации и патологическая стадия опухоли. Переменные с p-значениями <0,05 в одномерном анализе, а также переменные, признанные клинически значимыми на основе предыдущей литературы, были внесены в многомерную модель. Мультиколлинеарность между предикторами оценивалась с использованием коэффициента инфляции дисперсии, при этом значения <5 считались приемлемыми.

Внутренняя валидация предиктивной модели проводилась с использованием метода разделения 70/30 «поезд–тест». Набор данных был случайным образом разделён на обучающие (70%) и тестирующие (30%) когортные с использованием стратифицированной выборки для сохранения распределения событий BCR по обеим когортам. Для обеспечения воспроизводимости применялась фиксированная случайная семя. Производительность модели оценивалась с использованием кривых ROC и соответствующих площадей под значениями кривой (AUC). Калибровка оценивалась с помощью теста на прилегание Хосмер–Лемешоу. Также был проведён анализ кривой принятия решения для оценки клинической чистой пользы интегративной модели.

Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SPSS (версия 26.0) и статистического ПО R (версия 4.2.2). Для ROC и калибровочного анализа использовались программные пакеты статистического анализа «pROC» и «rms» соответственно. Статистическая значимость была определена как p < 0,05. Поскольку основным результатом был бинарный статус BCR во время наблюдения, производительность модели оценивалась с использованием кривых ROC и метрик AUC. Анализ ROC, зависящий от времени, не проводился, поскольку точки времени рецидивирования не фиксировались равномерно по всей когорте. Перед анализом данные были проверены на выбросы, и не выявлено экстремальных значений, требующих трансформации. Непрерывные переменные анализировались в их исходном виде для сохранения клинической интерпретируемости.

Результаты

Исходные характеристики
Пациенты с БЦР демонстрировали значительно более поздние стадии патологических опухолей (pT3–4: 96,9% против 52,3%, p < 0,001), более высокие показатели метастазирования лимфатических узлов (59,4% против 29,5%, p < 0,001), повышенные значения SII (682,45 ± 118,23 против 637,08 ± 92,40, p = 0,002), а также более высокие максимальные стандартизированные значения поглощения (_{SUV max}) на ПЭТ/КТ (6,59 ± 1,34 про...

Обсуждение

В этом исследовании мы успешно разработали комплексную прогностическую модель для БЦР после радикальной простатэктомии у пациентов с раком простаты, интегрируя СИИ, патологическую стадию опухоли, статус лимфатических узлов и предоперационные результаты ПЭТ/КТ 18F-PSMA-1007. Модель продемонстрировала отличную дискриминативную эффективность с AUC 0,95, что подчёркивает преимущество сочетания нескольких биологических и визуализационных маркеров для точной стратификации риска. Патологическая...

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
18F-PSMA-1007	Shaanxi Zhengze Biotechnology Co., Ltd., China	18F-PSMA-1007	Радиотрасер, используемый для ПЭТ/КТ исследования поражений рака предстательной железы
Программное обеспечение Advantage Workstation	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Версия 4.7	Используется для обработки ПЭТ/КТ изображений, определения области интереса и количественной оценки SUVmax
Анализатор крови	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China	6000PLUS	Используется для измерения количества нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов для расчета SII
ПЭТ/КТ сканер	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Discovery VCT	Используется для получения полнотелесных ПЭТ/КТ изображений
ПО для анализа ROI/изображений	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Программное обеспечение Advantage Workstation (версия 4.7)	Используется для обзора изображений и количественного анализа поражений
Среда программирования R	R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria	Версия 4.2.2	Используется для статистического анализа, ROC-анализа и калибровки модели
Статистическое ПО SPSS	IBM Corp., Armonk, NY, USA	Версия 26.0	Используется для статистического анализа