Разработка и внутренняя валидация модели прогнозирования биохимического рецидива после радикальной простатэктомии

Summary

Это ретроспективное исследование разработало и внутренне подтвердило предиктивную модель биохимического рецидива после радикальной простатэктомии у 240 пациентов. Патологическая стадия, метастазирование лимфатических узлов, положительные поражения с положительной эмиссионной томографией и_{SUV max} были независимыми предикторами. Модель продемонстрировала сильную дискриминацию, калибровку и клиническую полезность для стратификации риска после операции.

Abstract

Целью данного исследования было разработать и подтвердить предиктивную модель биохимического рецидива (БКР) после радикальной простатэктомии у пациентов с раком простаты с включением клинических, патологических, воспалительных и 18F-PSMA-1007 позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии (ПЭТ/КТ). В этом ретроспективном исследовании приняли участие 240 пациентов с гистопатологически подтверждённой аденокарциномой предстательной железы, которые перенесли радикальную простатэктомию с июня 2022 по июль 2025 года. БЦР был определен как послеоперационный антиген для простаты, специфический для сыворотки (≥0,2 нг/мл). Были собраны предоперационные клинические переменные, системный индекс иммунного воспаления (SII), статус поражения ПЭТ/КТ и максимальное стандартизированное значение захвата (_{SUV max}) вместе с послеоперационной патологической стадированием. Пациентов делили на группы с БЦР (n = 64) и не-БЦР (n = 176). Одномерные и многомерные логистические регрессионные анализы выявили независимые предикторы BCR. Была разработана и внутренне валидирована многомерная предиктивная модель с использованием разделения 70/30 на обучение и валидацию. Производительность модели оценивалась с использованием кривых операционной характеристики приёмника, площади под кривой (AUC), калибровки и анализа кривой решения. У пациентов с БЦР наблюдалась более поздняя патологическая стадия (pT3–4: 96,9% против 52,3%, p < 0,001), более высокие показатели метастазирования лимфатических узлов (59,4% против 29,5%, p < 0,001), более высокие SII (682,45 ± 118,23 против 637,08 ± 92,40, p = 0,002) и более высокие_{значения SUV (} 6,59 ± 1,34 против 4,92 ± 1,49, p < 0,001). Многомерный анализ выявил патологическую стадию (OR = 36,814, p < 0,001), состояние лимфатических узлов (OR = 7,286, p < 0,001),_{максимум} SUV (OR = 2,732, p < 0,001) и PET-положительные поражения (OR = 27,929, p < 0,001) как независимые предикторы BCR. Объединённая предиктивная модель показала отличную дискриминацию в обучении (AUC = 0,952) и валидационных когортах (AUC = 0,927). Калибровочные кривые показали совпадение между предсказанными и наблюдаемыми результатами, а анализ кривой принятия решения показал превосходящую чистую клиническую пользу по сравнению со стратегиями «лечить всё» и «не лечить — не лечить». Интегрированная модель демонстрирует отличную различительность и клиническую полезность, поддерживая индивидуальную стратификацию риска после операции.

Introduction

Рак предстательной железы остаётся одним из самых распространённых злокачественных опухолей, поражающих мужчин во всём мире, а радикальная простатэктомия является ключевым вариантом лечения пациентов с локализованным^{заболеванием 1,2}. Несмотря на улучшения хирургических методов и отбора пациентов, биохимический рецидив (БКР) происходит примерно в 20–40% случаев, что указывает на персистирующее или рецидирующее заболевание и повышенный риск метастазирования и^{смертности 2,3}. Точное прогнозирование БЦР после простатээктомии остаётся сложным, требуя более эффективных прогностических инструментов, сочетающих клинические, иммунологические и передовые параметры визуализации для руководства послеоперационного наблюдения и адъювантного лечения.

Воспаление и иммунные ответы играют важную роль в прогрессировании и рецидиве опухоли. Системный индекс иммунного воспаления (SII), новый воспалительный биомаркер, рассчитанный на основе количества периферических нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов, продемонстрировал прогностическую значимость при различных видах рака ^4,5,6. Кроме того, позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография (ПЭТ/КТ) 18F-PSMA-1007, специфическая для простаты мембранная антигенная визуализация, показала перспективы в выявлении рецидивирующих заболеваний раньше традиционных методов^{визуализации 7,8}, что потенциально улучшает постоперационный прогноз. Этот интегративный подход выходит за рамки традиционных клиникопатологических моделей, включая как системные воспалительные биомаркеры, так и продвинутые параметры молекулярной визуализации. В отличие от устоявшихся инструментов стратификации рисков, таких как оценка CAPRA-S или классификация Д'Амико, которые в основном опираются на исходные клиникопатологические параметры, предлагаемый подход интегрирует динамические системные воспалительные индексы с результатами функциональной молекулярной визуализации.

Однако клиническая значимость интеграции воспалительных маркеров, таких как SII, стадирование патологической опухоли и продвинутых методов визуализации, включая 18F-PSMA-1007 PET/CT, для прогнозирования рецидива рака предстательной железы остаётся неясной. Поэтому целью данного исследования было построить и внутренне валидировать комплексную прогностическую модель для БЦР после радикальной простатэктомии, объединяя эти факторы для улучшения стратификации рисков, оптимизации послеоперационного ведения пациентов и облегчения стратегий раннего вмешательства. Клинически эта модель направлена на помощь клиницистам в адаптации персонализированных протоколов наблюдения и выявлении кандидатов с высоким риском, которые могут получить выгоду от ранних адъювантных вмешательств или усиленного наблюдения.

Protocol

Этот протокол исследования был пересмотрен и утверждён Этическим комитетом Первой аффилированной больницы Синьцзянского медицинского университета в соответствии с Хельсинкской декларацией (Одобрение No 230608-7). Информированное согласие для этого ретроспективного исследования было отменено из-за исключительного использования деидентифицированных данных пациентов, которые не представляли потенциального вреда или влияния на уход за пациентом.

Дизайн исследования и отбор пациентов
В этом ретроспективном исследовании приняли участие 240 пациентов с гистопатологически подтверждённой аденокарциномой предстательной железы, которые перенесли радикальную простатэктомию с июня 2022 по июль 2025 года. Пациенты идентифицировались с помощью систематического поиска в системе электронных медицинских карт Первой аффилированной больницы Синьцзянского медицинского университета. Для минимизации смещения выборки был использован последовательный метод выборки. Пациентов классифицировали на группу БЦР (n = 64) и не-БЦР-группу (n = 176) на основе послеоперационного уровня антигена в сыворотке (ПСА), при этом БЦР определялся как уровень ПСА в сыворотке ≥0,2 нг/мл, подтверждённый двумя последовательными измерениями. Критерии включения были следующими: (1) гистопатологически подтверждённая аденокарцинома предстательной железы; (2) проведена радикальная простатэктомия; и (3) наличие полных клинических, патологических и визуализационных данных. Эти критерии были независимо применены двумя опытными исследователями (Юбинь Ли и Цичжоу Чжан). Любые разногласия относительно права пациента решались путем обсуждения или консультации с третьим старшим исследователем. Критерии исключения были следующими: (1) балл Глисона <7; (2) получение предоперационной гормональной терапии, химиотерапии или лучевой терапии, либо неполных медицинских документов; и (3) получение неоадъювантной терапии, включая андрогенную депривацию, химиотерапию или лучевую терапию, перед ПЭТ/КТ или операцией. Критерии исключения применялись последовательно. Пациенты, получившие неоадъювантную или предоперационную терапию, были исключены первыми, затем пациенты с баллами Глисона <7, и, наконец, те, у кого отсутствуют ключевые данные. Для пациентов, соответствующих нескольким критериям исключения, была задокументирована основная причина исключения. Пациенты с отсутствующими или неполными клиническими, патологическими или визуализационными данными были исключены из итогового анализа для обеспечения надёжности предиктивной модели. Методы импутации данных не применялись из-за ретроспективного дизайна исследования.

Сбор клинических и патологических данных
Исходные клинические данные, включая возраст пациента, балл Глисона, уровни ПСА в сыворотке до операции, стадию патологической опухоли, участие лимфатических узлов и данные послеоперационного наблюдения, были ретроспективно извлечены из электронных медицинских записей. Извлечение данных проводилось посредством ручной проверки электронных медицинских записей двумя независимыми исследователями с использованием стандартизированной формы сбора данных для обеспечения согласованности. Любые расхождения между двумя исследователями устранялись путем консенсуса или консультации с третьим старшим исследователем, который проверял исходные медицинские записи. Стадирование патологической опухоли было классифицировано согласно 8-му изданию системы стадирования TNM Американского совместного комитета по раку. Данные о стадии были получены непосредственно из первоначальных послеоперационных патологических отчётов, выданных отделением патологии больницы. Для обеспечения точности все патологические отчёты и репрезентативные слайды вторично проверялись опытным уропатологом, который не замечал результатов визуализации и клинические результаты.

Системный индекс иммунного воспаления (SII)
У всех пациентов были взяты предоперационные образцы периферической крови. Образцы крови были взяты методом венипункции в течение 7 дней до операции. Все пациенты должны были голодать не менее 8 часов перед взятием образцов для обеспечения базовой стабильности. Лабораторные параметры, включая количество нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов, были обработаны и проанализированы в одной централизованной клинической лаборатории нашего учреждения с использованием стандартизированных автоматизированных гематологических анализаторов. SII рассчитывался по следующему уравнению:

Оптимальное сроговое значение для SII было определено с помощью анализа операционной характеристики r экеивера (ROC) и индекса Юдена. Пороговое значение основывалось на данных и получалось из всего набора данных с помощью пакета «pROC» в программном обеспечении статистического анализа R (версия 4.2.2). ROC-анализ был проведён для максимизации комбинированной чувствительности и специфичности, а полученный порог использовался для классификации пациентов на группы с высоким и низким SII.

18F-PSMA-1007 Протокол и анализ ПЭТ/КТ визуализации
Все пациенты проходили предоперационную визуализацию с помощью 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ в течение четырёх недель до операции. Время проведения визуализации относительно операции было стандартизировано, и пациенты с интервалом от визуализации до операции более 30 дней исключались для обеспечения согласованности между результатами визуализации и патологическим состоянием. Визуализация проводилась после внутривенного введения 4,0 MBq/кг 18F-PSMA-1007. Радиотрассер синтезировался на месте с помощью циклотрона и автоматизированного синтезирующего модуля. Перед каждой инъекцией проводились процедуры контроля качества для обеспечения радиохимической чистоты >95%. Дозировка радиотрейсеров стандартизировалась в зависимости от массы тела, и существенных отклонений в дозировке не фиксировалось. ПЭТ/КТ были получены от основания черепа до середины бедра примерно через 60 минут после инъекции с помощью специализированной системы ПЭТ/КТ. Сканирование проводилось с помощью сканера Discovery VCT PET/CT. Параметры получения КТ включали 120 кВ, автоматическую модуляцию тока в лампе (150–200 мА) и толщину среза 3,0 мм. Изображения ПЭТ были воссозданы с помощью упорядочённого алгоритма максимизации ожиданий подмножества с размером матрицы 192 × 192 или 256 × 256, включая коррекции функций по времени пролёта и точечного рассеяния.

Изображения ПЭТ/КТ были независимо проанализированы двумя опытными врачами в области ядерной медицины, которые были ослеплены клиническими и патологическими последствиями. Согласованность между наблюдателями оценивалась с использованием коэффициента каппы Коэна. Любые расхождения в локализации или классификации поражения решались путем консенсусного обзора или консультации с третьим старшим врачом ядерной медицины. Визуальный анализ классифицировал поражения как положительные (локальные рецидивы, тазовые лимфатические узлы или удалённые метастазы) или отрицательные. Поражения были классифицированы как положительные согласно стандартизированным критериям молекулярной визуализации рака простаты. В частности, поглощение фокальных трассеров, превышающее окружающую фоновую активность и не обусловленное физиологическим распределением (например, активностью мочеточника или мочевого пузыря), считалось признаком рецидива или метастазирования. Кроме того, был зафиксирован максимальный стандартизированный уровень поглощения (_{SUV max}) подозреваемых поражений. Области интереса определялись вручную с использованием трёхмерного сферического объёма, охватывающего фокусное поглощение на ПЭТ-изображениях. У пациентов с множественными поражениями для измерения_SUV max выбирали поражение с наибольшим уровнем поглощения. Количественный анализ изображений проводился с помощью программного обеспечения Advantage Workstation (версия 4.7).

Последующее наблюдение и определение биохимической рецидивности
Последующее наблюдение включало регулярные клинические визиты каждые три-шесть месяцев после операции с измерениями ПСА в сыворотке. Общая продолжительность наблюдения по всей когорте составляла от 8 до 19 месяцев. Интервалы наблюдения были в целом одинаковыми для всех пациентов. Для пациентов, пропустивших запланированные визиты, последующие данные обновлялись через телефонные интервью или просмотр самых свежих амбулаторных записей, доступных в нашем учреждении. Пациенты, потерянные для наблюдения до минимального порога в 6 месяцев или до документирования БЦР-события, были исключены из итогового анализа для сохранения целостности данных. БЦР был определен как послеоперационный уровень ПСА в сыворотке ≥0,2 нг/мл, подтверждённый двумя последовательными измерениями. Подтверждающие измерения PSA обычно проводились с интервалом в 4–8 недель. Это определение BCR применялось последовательно на протяжении всей рукописи и служило основной конечной точкой предсказательной модели.

Анализ подгрупп
Для оценки надёжности предиктивной модели и снижения потенциального смещения, связанного с короткими сроками наблюдения, был проведен подгрупповой анализ у пациентов с продолжительностью наблюдения >12 месяцев. Всего 133 пациента соответствовали этому критерию, тогда как 107 пациентов с продолжительностью наблюдения ≤12 месяцев были исключены из анализа подгруппы. Впоследствии в этой подгруппе был проведён многомерный логистический регрессионный анализ с использованием той же статистической методологии, что и в первичном анализе.

Статистический анализ
Непрерывные переменные представлялись как медиана и диапазон, тогда как категориальные переменные выражались как частоты и проценты. Распределение данных оценивалось с помощью теста Шапиро–Уилка. Непрерывные переменные с нормальным распределением были представлены как средние ± стандартного отклонения (SD) и сравнивались с помощью t-теста Студента. Переменные с ненормальным распределением были выражены как медиана и диапазон и сравнивались с помощью теста Манна–Уитни U. Категориальные переменные сравнивались с помощью теста хи-квадрата или точного теста Фишера, по мере необходимости. Перед анализом были проверены предположения для теста хи-квадрата, включая подтверждение того, что не более 20% клеток имели ожидаемые частоты <5. Когда эти предположения были нарушены, для обеспечения статистической достоверности применялся точный тест Фишера.

Для прогнозирования БКР была разработана многомерная логистическая регрессионная модель с учётом клинически значимых факторов, таких как SII, ПЭТ/КТ SUV_MAX, положительные результаты визуализации и патологическая стадия опухоли. Переменные с p-значениями <0,05 в одномерном анализе, а также переменные, признанные клинически значимыми на основе предыдущей литературы, были внесены в многомерную модель. Мультиколлинеарность между предикторами оценивалась с использованием коэффициента инфляции дисперсии, при этом значения <5 считались приемлемыми.

Внутренняя валидация предиктивной модели проводилась с использованием метода разделения 70/30 «поезд–тест». Набор данных был случайным образом разделён на обучающие (70%) и тестирующие (30%) когортные с использованием стратифицированной выборки для сохранения распределения событий BCR по обеим когортам. Для обеспечения воспроизводимости применялась фиксированная случайная семя. Производительность модели оценивалась с использованием кривых ROC и соответствующих площадей под значениями кривой (AUC). Калибровка оценивалась с помощью теста на прилегание Хосмер–Лемешоу. Также был проведён анализ кривой принятия решения для оценки клинической чистой пользы интегративной модели.

Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SPSS (версия 26.0) и статистического ПО R (версия 4.2.2). Для ROC и калибровочного анализа использовались программные пакеты статистического анализа «pROC» и «rms» соответственно. Статистическая значимость была определена как p < 0,05. Поскольку основным результатом был бинарный статус BCR во время наблюдения, производительность модели оценивалась с использованием кривых ROC и метрик AUC. Анализ ROC, зависящий от времени, не проводился, поскольку точки времени рецидивирования не фиксировались равномерно по всей когорте. Перед анализом данные были проверены на выбросы, и не выявлено экстремальных значений, требующих трансформации. Непрерывные переменные анализировались в их исходном виде для сохранения клинической интерпретируемости.

Results

Исходные характеристики
Пациенты с БЦР демонстрировали значительно более поздние стадии патологических опухолей (pT3–4: 96,9% против 52,3%, p < 0,001), более высокие показатели метастазирования лимфатических узлов (59,4% против 29,5%, p < 0,001), повышенные значения SII (682,45 ± 118,23 против 637,08 ± 92,40, p = 0,002), а также более высокие максимальные стандартизированные значения поглощения (_{SUV max}) на ПЭТ/КТ (6,59 ± 1,34 против 4,92 ± 1,49, p < 0,001) по сравнению с пациентами без BCR. ПЭТ-положительные поражения также были значительно чаще в группе с БЦР, чем в группе без БЦР (73,4% против 14,8%, p < 0,001). В отличие от этого, распределение по возрасту и баллам Глисона не отличалось существенно между двумя группами (Таблица 1).

Характеристики	Группа рецидивов BCR (n = 64)	Нерецидивная группа (n = 176)	Статистический тест	Значение p
Возраст (годы), медиана (диапазон)	68 (56–78)	67 (55–79)	U = 5034	0.208
Предоперационный ПСА (ng/mL), среднее ± SD	14.24 ± 6.253	16.20 ± 5.502	t = 2.216	0.029
Балл Глисона, n (%)			χ² = 6.346	0.175
7 (3+4)	4 (6.3)	30 (17.0)
7 (4+3)	15 (23.4)	38 (21.6)
8 (4+4)	19 (29.7)	37 (21.0)
9 (4+5)	10 (15.6)	35 (19.9)
10 (5+5)	16 (25.0)	36 (20.5)
Патологическая стадия опухоли, n (%)			χ² = 40.607	<0.001
pT2	2 (3.1)	84 (47.7)
pT3–4	62 (96.9)	92 (52.3)
Состояние лимфатических узлов, n (%)			χ² = 17.818	<0.001
Положительно	38 (59.4)	52 (29.5)
Отрицательно	26 (40.6)	124 (70.5)
SII	682.45 ± 118.23	637.08 ± 92.40	t = 3,112	0.002
PET/CT SUVmax	6.59 ± 1.34	4.92 ± 1.49	t = 8.303	<0.001
ПЭТ-положительные поражения, n (%)			χ² = 76.317	<0.001
Положительно	47 (73.4)	26 (14.8)
Отрицательно	17 (26.6)	150 (85.2)
Время наблюдения (месяцы), медиана (диапазон)	11 (10–19)	13 (8–19)	U = 5422,5	0.66

Таблица 1: Исходные клинические, патологические, воспалительные и визуализационные характеристики пациентов с БКР и без него. Непрерывные переменные представляются как среднее ± стандартное отклонение (SD) или медиана (диапазон), в зависимости от случая, тогда как категориальные переменные представлены как число (%). Сравнения групп проводились с помощью t-теста Студента, теста Манна– Уитни U или хи-квадрата (χ²), в зависимости от необходимости. Сокращения: BCR, биохимический рецидив; ПСА, антиген, специфический для простаты; SII — системный индекс иммунного воспаления; _{SUV max} — максимальная стандартизированная стоимость поглощения; ПЭТ, позитронно-эмиссионная томография.

Одномерный и многомерный логистический регрессионный анализ биохимической рецидивии
Таблица 2 суммирует результаты одномерного и многомерного логистического регрессионного анализа, оценивающих факторы, связанные с БЦР после радикальной простатэктомии.

Переменная	Одномерная операционная операция (95% ДИ)	Значение p	Многомерная операционная система (95% ДИ)	Значение p
Возраст (годы)	1.025 (0.985–1.067)	0.216	–	–
Предоперационный PSA (ng/mL)	0.941 (0.894–0.991)	0.021	0.973 (0.898–1.054)	0.498
Партитура Глисона	1.145 (0.925–1.417)	0.214	–	–
Патологическая стадия опухоли	28.304 (6.714–119.322)	<0.001	36.814 (5.930–228.533)	<0.001
Состояние лимфатических узлов	3.485 (1.923–6.317)	<0.001	7.286 (2.264–23.445)	<0.001
SII	1.005 (1.002–1.008)	0.003	1.001 (0.996–1.006)	0.803
PET/CT SUVmax	2.302 (1.773–2.989)	<0.001	2.732 (1.768–4.221)	<0.001
ПЭТ-положительные поражения	15.950 (7.972–31.914)	<0.001	27.929 (8.662–90.313)	<0.001

Таблица 2: Одномерный и многомерный логистический регрессионный анализ факторов, связанных с BCR. ОР и соответствующие 95% ДИ представляются для клинических, патологических, воспалительных и визуализационных переменных, связанных с БЦР после радикальной простатэктомии. Переменные, включённые в модель многомерной логистической регрессии, были выбраны на основе статистической значимости в одномерном анализе и/или установленной клинической значимости. Сокращения: BCR, биохимический рецидив; OR, коэффициент шансов; CI — доверительный интервал; ПСА, антиген, специфический для простаты; SII — системный индекс иммунного воспаления; SUVmax — максимальная стандартизированная стоимость воспринимания; ПЭТ, позитронно-эмиссионная томография.

В одномерном логистическом регрессионном анализе несколько переменных были существенно связаны с BCR. Более высокие уровни ПСА до операции были связаны с более низкой вероятностью рецидива (OR = 0,941, 95% ДИ: 0,894–0,991, p = 0,021). Поздняя стадия патологической опухоли (pT3–4 против pT2) показала сильную связь с БЦР (ОР = 28,304, 95% ДИ: 6,714–119,322, p < 0,001). Положительный показатель лимфатических узлов также был значительно связан с риском рецидива (OR = 3,485, 95% ДИ: 1,923–6,317, p < 0,001). Среди переменных, связанных с биомаркерами, повышенные значения SII (OR = 1,005, 95% ДИ: 1,002–1,008, p = 0,003), более высокие значения ПЭТ/КТ_SUV (OR = 2,302, 95% ДИ: 1,773–2,989, p < 0,001), а также наличие ПЭТ-положительных поражений (OR = 15,950, 95% ДИ: 7,972–31,914, p < 0,001) были значительно связаны с повышенным риском BCR. В отличие от этого, возраст и балл Глисона не были существенно связаны с рецидивом.

В многомерной логистической регрессионной модели четыре переменных оставались независимыми предикторами BCR. Поздняя стадия патологической опухоли оставалась сильно связанной с риском рецидива (ОР = 36,814, 95% ДИ: 5,930–228,533, p < 0,001), как и метастазирование лимфатических узлов (OR = 7,286, 95% ДИ: 2,264–23,445, p < 0,001). ПЭТ/_{КТ SUV max} также оставался независимо связанным с БЦР (OR = 2,732, 95% ДИ: 1,768–4,221, p < 0,001). ПЭТ-положительные поражения продемонстрировали наиболее сильную независимую связь с рецидивом (OR = 27,929, 95% ДИ: 8,662–90,313, стр . < 0,001). Дооперационные уровни PSA и значения SII не имели статистической значимости в многомерном анализе.

Производительность и валидация модели
Объединённая предиктивная модель продемонстрировала сильную дискриминационную эффективность при прогнозировании BCR. В обучающей когорте модель достигла AUC 0,952 (95% ДИ: 0,915–0,990), превзойдя все индивидуальные предикторы. Среди предикторов с одной переменной максимальные показатели ПЭТ/КТ SUV_{max (} AUC = 0,793, 95% ДИ: 0,721–0,864) и ПЭТ-положительные поражения (AUC = 0,790, 95% ДИ: 0,715–0,864) показали наивысшую дискриминационную эффективность. Для сравнения, патологическая стадия опухоли показала умеренную предиктивную эффективность (AUC = 0,739), тогда как статус лимфатических узлов и SII показали более низкую точность предиктивности.

В когорте валидации объединённая модель сохранила отличную дискриминационную способность с AUC 0,927 (95% ДИ: 0,861–0,994), что подтверждает устойчивость и устойчивость предиктивной модели. Относительный рейтинг эффективности отдельных предикторов остался неизменным, при этом ПЭТ/КТ_{SUV max} и PET-положительные поражения снова демонстрировали наиболее сильную дискриминационную эффективность.

Калибровочные графики в обеих когортах показали согласование между предсказанными и наблюдаемыми вероятностями БКР; однако наблюдались отклонения от идеальной калибровки. Обучающая когорта показала калибровочный перехват –3.80 и наклон 7.34, тогда как когорта валидации показала перехват –3.36 и наклон 6.37. Хотя калибровочные кривые в целом следовали эталонной линии, эти значения наклона указывают на потенциальную переподгонку модели или неустойчивость калибровки, поэтому их следует интерпретировать с осторожностью (см. рисунок 1).

Рисунок 1. Оценка эффективности комбинированной предиктивной модели в когортах обучения и валидации. (A) Кривые ROC, сравнивающие комбинированную модель и отдельные предикторы в учебной когорте. (B) Кривые ROC, сравнивающие комбинированную модель и отдельные предикторы в когорте валидации. (C) Калибровочная кривая объединённой модели в обучающей когорте, показывающая согласование между предсказанными и наблюдаемыми вероятностями BCR. (D) Калибровочная кривая объединённой модели в когорте валидации. Диагональная пунктирная линия представляет идеальную калибровку, а сплошная кривая — предсказанные моделью вероятности. Сокращения: ROC, характеристика работы приёмника; AUC — площадь под кривой; SII — системный индекс иммунного воспаления; _{SUV max} — максимальная стандартизированная стоимость поглощения; LN_pos, положительная реакция к лимфатическим узлам; PET_pos, положительные поражения с позитивной эмиссионной томографией; BCR, биохимический рецидив. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Анализ кривой принятия решения дополнительно подтвердил клиническую полезность комбинированной предиктивной модели. В обучающей когорте модель достигла максимальной чистой пользы 0,246 и стабильно превосходила как стратегии «лечить всё», так и «не лечить» в клинически значимом пороге вероятности 0–0,50, что указывает на потенциальную полезность для индивидуальной послеоперационной стратификации риска (Рисунок 2).

Рисунок 2. Анализ кривой принятия решений комбинированной предиктивной модели. Анализ кривой принятия решения, показывающий чистую клиническую пользу комбинированной модели в диапазоне пороговых вероятностей. Спёрдательная линия представляет комбинированную модель, пунктирная — стратегию «лечить всё», а пунктирная — стратегию «лечить — ничего». Модель демонстрирует более высокую чистую пользу в широком диапазоне пороговых вероятностей, что указывает на потенциальную клиническую пользу для индивидуальной послеоперационной стратификации риска. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Анализ подгрупп (последующее наблюдение > 12 месяцев)
В подгрупповой анализе было включено всего 133 пациента после исключения 107 пациентов с продолжительностью наблюдения ≤12 месяцев. Среди пациентов с продолжительностью наблюдения >12 месяцев (n = 133) многомерный логистический регрессионный анализ показал, что патологическая стадия опухоли (OR = 36,814, 95% ДИ: 5,930–228,533, p < 0,001), состояние лимфатических узлов (OR = 22,064, 95% ДИ: 3,275–288,367, p < 0,001), максимальное количество ПЭТ/КТ внедорожников₍ OR = 10,245, 95% ДИ: 2,905–72,867, p = 0,004) и ПЭТ-положительные поражения (OR = 51,458, 95% ДИ: 8,940–530,327, p < 0,001) оставались значимо ассоциированными с BCR. В отличие от этого, SII не был независимо связан с BCR в анализе подгрупп (OR = 1,004, 95% ДИ: 0,997–1,012, p = 0,255) (Таблица 3).

Параметры	Коэффициент шансов (95% ДИ)	Значение p
Патологическая стадия опухоли	36.814 (5.930–228.533)	<0.001
Состояние лимфатических узлов	22.064 (3.275–288.367)	<0.001
SII	1.004 (0.997–1.012)	0.255
PET/CT SUVmax	10.245 (2.905–72.867)	0.004
ПЭТ-положительные поражения	51.458 (8.940–530.327)	<0.001

Таблица 3: Многомерный логистический регрессионный анализ факторов, связанных с БКР, у пациентов с продолжительностью наблюдения >12 месяцев. Многомерный логистический регрессионный анализ был проведён в подгруппе пациентов с продолжительностью наблюдения >12 месяцев (n = 133) для оценки прочности предикторов, связанных с БЦР после радикальной простатэктомии. Коэффициенты шансов (OR) с соответствующими 95% доверительными интервалами (CI) представлены для всех переменных, включённых в многомерную модель. Сокращения: BCR, биохимический рецидив; OR, коэффициент шансов; CI — доверительный интервал; SII — системный индекс иммунного воспаления; _{SUV max} — максимальная стандартизированная стоимость поглощения; ПЭТ, позитронно-эмиссионная томография.

Доступность данных:
Все данные, полученные или проанализированные в ходе этого исследования, включены в опубликованную статью и её дополнительный информационный файл (Дополнительная таблица 1).

Дополнительная таблица 1: Деидентифицированный набор данных на уровне пациента, используемый для разработки и валидации предиктивной модели. Дополнительная таблица содержит де-идентифицированные клинические, патологические, воспалительные, визуализационные, последующие и исходные переменные, используемые для разработки и валидации моделей. Переменные включают SII, ПЭТ/КТ SUV_MAX (ПЭТ/КТ SUV), положительный статус поражения ПЭТ/КТ, стадию патологической опухоли, статус биохимической рецидивы (BCR), возраст, балл Глисона, уровень ПСА до операции, статус лимфатических узлов, продолжительность наблюдения и время до БКР. Все идентификаторы пациентов были удалены перед анализом для обеспечения конфиденциальности и соответствия институциональным этическим стандартам. Сокращения: SII, системный индекс иммунного воспаления; ПЭТ/КТ, позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография; _{SUV max} — максимальная стандартизированная стоимость поглощения; BCR — биохимическая рецидива; ПСА, антиген, специфический для простаты. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Discussion

В этом исследовании мы успешно разработали комплексную прогностическую модель для БЦР после радикальной простатэктомии у пациентов с раком простаты, интегрируя СИИ, патологическую стадию опухоли, статус лимфатических узлов и предоперационные результаты ПЭТ/КТ 18F-PSMA-1007. Модель продемонстрировала отличную дискриминативную эффективность с AUC 0,95, что подчёркивает преимущество сочетания нескольких биологических и визуализационных маркеров для точной стратификации риска. Патологическая стадия опухоли стала мощным и независимым предиктором БКР. Пациенты с опухолями на поздней стадии (pT3b и pT4) демонстрировали значительно более высокие частоты рецидивов, что соответствует устоявшейся литературе, признающей стадию опухоли как критический фактор^{прогноза 1,2}. Более высокая стадия опухоли коррелирует с экстракапсулярным расширением и инвазией семенных пузырьков, которые связаны с плохими^{онкологическими результатами 3}. Это подчёркивает необходимость тщательного послеоперационного наблюдения и рассмотрения ранних адъювантных терапий у пациентов с патологическими признаками высокого^{риска 9}.

Особенно заметна роль предоперационной ПЭТ/КТ визуализации 18F-PSMA-1007 в нашей предиктивной модели. Пациенты с более высокими_{значениями SUV max} и положительными ПЭТ/КТ имели значительно повышенный риск БКР. Эти результаты совпадают с предыдущими исследованиями, демонстрирующими превосходящую чувствительность и специфичность предстатоспецифического мембранного антигена (PSMA) ПЭТ-визуализации для выявления локорегиональных и дальних рецидивов по сравнению с традиционными методами^{визуализации 10,11}. Мета-анализ Альбертса и др. дополнительно подтверждает использование ПЭТ-трассеров PSMA, указывая на то, что более высокие_{значения SUV} Max тесно связаны с агрессивной биологией^{болезней 7}. Примечательно, что_{максимальный} порог SUV в нашем исследовании (5,46) близко соответствовал тому, что было описано в предыдущих многоцентровых исследованиях, что подтверждало его внешнюю валидность. Кроме того, новые исследования продемонстрировали полезность ПСМА ПЭТ/КТ для мониторинга реакции на неоадъювантную терапию у пациентов с раком^{простаты 12,13}. Однако наша группа была ограничена пациентами, не проходившими предоперационного системного лечения, что позволило оценить нативную прогностическую ценность ПЭТ/КТ и воспалительных биомаркеров до начала терапевтического вмешательства. Хотя 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ обладает превосходной чувствительностью к визуализации, он пока не широко доступен во всех системах здравоохранения, особенно в условиях с ограниченными ресурсами. Чтобы изучить потенциальную адаптивность нашей модели, мы провели исследовательский анализ с использованием упрощённой модели, включающей только стадию SII и патологическую опухоль. Хотя предиктивная эффективность (AUC) этой уменьшенной модели была ниже, чем у полной модели, она сохраняла умеренную дискриминационную силу. Это открытие свидетельствует о том, что упрощённый подход всё ещё может помочь в базовой послеоперационной стратификации рисков, если PSMA PET недоступен. Будущие исследования могут быть сосредоточены на оптимизации таких упрощённых моделей или интеграции других широко доступных биомаркеров для более широкой клинической пользы.

Системные воспалительные маркеры, такие как SII, отражают взаимодействие между иммунитетом хозяина и воспалением, способствующим опухоли. Повышенные уровни SII были связаны с повышенным риском рецидивов в нашей когорте, что соответствует предыдущим метаанализам, показывающим прогностическую значимость при генито-мочеполовых^{злокачественных заболеваниях 4,6}. Хотя SII не достиг статистической значимости в многомерном анализе, он внес дополнительную ценность в комбинированную модель, подчёркивая её потенциальную роль в качестве вспомогательного биомаркера. Примечательно, что Ли и др. и Лолли и др. ранее продемонстрировали связь между повышенным СИИ и плохой выживаемостью при рака мочевого пузыря и метастатических рака предстательной железы^{соответственно 5}. Кроме того, мы выбрали SII вместо других гематологических маркеров, таких как соотношение нейтрофилов-лимфоцитов (NLR) или отношение тромбоцитов к лимфоцитам (PLR), поскольку SII включает три иммунных компонента — нейтрофилы, лимфоциты и тромбоциты — что обеспечивает более широкое представление о воспалительной и иммунной реакции хозяина. Несколько сравнительных исследований и мета-анализа показали, что SII обладает превосходящей прогностической ценностью по сравнению с NLR и PLR при различных солидных опухолях, включая рак^{предстательной железы 6,14,15}. Кроме того, SII показал большую воспроизводимость и стабильность среди пациентских популяций, что делает его перспективным кандидатом для стратификации рисков в клинических^{условиях 16,17}.

Хотя SII продемонстрировал значительную связь с BCR в одномерном анализе, в многомерном моделировании он не остался независимо значимым. Чтобы оценить, связано ли это с коллинеарными или нелинейными эффектами, мы провели пост-хок эксплоративные анализы с использованием дихотомизированных значений SII, нормализации z-балла и терминов взаимодействия с результатами ПЭТ/КТ и стадией опухоли. Эти подходы не дали статистически значимых улучшений, что говорит о том, что, хотя SII отражает системное воспаление, его инкрементальная прогностическая ценность может быть ограничена при наличии более сильных визуализации и патологических предикторов. Будущие исследования с большим объёмом выборки могут лучше определить контекстуальную роль воспалительных биомаркеров в мультимодальных моделях риска. Интеграция нескольких переменных в одну прогностическую систему повышает прогностическую точность по сравнению с отдельными факторами. Недавние достижения в онкологических исследованиях подчёркивают превосходство мультимодальных моделей, включая клинические, визуализированные и молекулярные параметры для персонализации ухода за пациентами. Наша интегрированная модель значительно превзошла точность прогнозирования отдельных предикторов, что подтверждает этот сдвиг парадигмы в сторону целостной оценки риска. Похожие результаты были зафиксированы в моделях, сочетающих результаты PSMA–PET с геномными^{классификаторами 18}, которые достигли значений AUC выше 0,90 при раннем прогнозировании BCR. Хотя традиционные клиникопатологические факторы, такие как предоперационные уровни PSA, балл Глисона, статус хирургического края и вовлечённость лимфатических узлов, являются хорошо установленными прогностическими индикаторами для^{BCR 19,20}, наше исследование целенаправленно сосредоточилось на новой интегративной модели, объединяющей SII, 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ и патологическую стадию опухоли. Этот подход был направлен на оценку прогностической полезности новых биологических и визуализационных биомаркеров за пределами традиционных переменных. Статус хирургического края был исключён из-за несогласованной документации в медицинских записях пациентов. Хотя статус лимфатических узлов был включён в окончательную многомерную модель, потенциальная мультиколлинеарность со стадием патологической опухоли была тщательно оценена в ходе разработки модели. Тем не менее, мы признаём, что включение дополнительных традиционных клинических предикторов в будущие модели может ещё больше повысить точность прогнозирования и клиническую применимость. Необходимо проводить сравнительные исследования, оценивающие аддитивную ценность SII и PSMA PET/CT в сочетании с установленными клиническими переменными.

Кроме того, благоприятная работа нашей модели дополняет развивающиеся подходы в точной онкологии, где раннее выявление пациентов с высоким риском рецидива позволяет разрабатывать индивидуальные адъювантные стратегии и проводить более тщательный послеоперационный^{мониторинг 21}. Внедрение современной визуализации с биологическими маркерами, такими как SII, может проложить путь к динамическим моделям риска, которые будут обновляться по мере продвижения пациентов по клинической траектории. Несколько широко используемых номограмм, включая оценку оценки риска рака простаты после операции (CAPRA-S) и номограмму Стивенсона, были подтверждены для прогнозирования БЦР после радикальной простатэктомии на основе традиционных клинических и патологических факторов, таких как уровень ПСА, балл Глисона, состояние хирургического края и участие лимфатических узлов. Хотя эти модели ценны и хорошо зарекомендованы, они не включают биологические или молекулярные маркеры. Например, недавние исследования продемонстрировали прогностическую ценность ПЭТ-визуализации 68Ga-PSMA и предложили его потенциальную интеграцию вместе с CAPRA-S для повышения стратизации риска^{рецидивов 22}. Наша модель дополняет эти подходы, интегрируя системное воспаление (через SII) и высокочувствительную визуализацию (с помощью 18F-PSMA-1007 PET/CT), что потенциально обеспечивает улучшенную детализацию индивидуальной стратификации рисков. Будущие исследования могут рассмотреть гибридные модели, сочетающие устоявшиеся номограммы с новыми биомаркерами для повышения прогностической точности.

Тем не менее, у этого исследования есть ограничения. Наш анализ был ретроспективным и ограничивался одним учреждением, что могло привести к отборочной смещению. Медианная продолжительность наблюдения в 15 месяцев, хотя и достаточна для ранних рецидивов, ограничивает оценку долгосрочных исходов, таких как выживаемость без метастазирования и смертность, специфичная для рака. Более крупные, перспективные, многоцентровые когорты необходимы для подтверждения наших результатов и совершенствования калибровки моделей. Кроме того, будущая интеграция геномных оценок риска и радиомических признаков, полученных из ПЭТ/КТ, может дополнительно повысить точность^{прогнозирования 23}. Ещё одним ключевым недостатком этого исследования является его ретроспективная, одноцентровая конструкция с относительно ограниченным размером выборки, что может повлиять на обобщимость предиктивной модели. Хотя внутренняя валидация с использованием раздела 70/30 «тренировка–тест» показала отличную производительность модели, внешняя валидация с использованием более крупных, многоцентровых когорт необходима для подтверждения её воспроизводимости и применимости в различных клинических условиях. В настоящее время мы планируем многоцентровое проспективное исследование для внешней валидации этой модели, что позволит более надёжно оценить точность прогнозирования, калибровку и практическую полезность для принятия решений после операции. Кроме того, использование логистической регрессии для моделирования BCR также является ограничением. Хотя моделирование пропорциональных опасностей Кокса идеально подходит для анализа выживаемости без рецидивов, наше исследование было сосредоточено на прогнозировании статуса БКР в течение фиксированного периода наблюдения. Кроме того, точное время рецидива не фиксировалось одинаково для всех пациентов, что ограничивало возможность анализа по времени до событий. Будущие проспективные исследования со стандартизированными интервалами последующего наблюдения позволят моделировать выживаемость с использованием регрессии Кокса для дальнейшего уточнения прогнозирования риска. Мы признаём, что использование стандартных кривых ROC может не полностью учитывать временно-зависимые вариации риска повторения. Анализ, зависящий от времени, ROC лучше подходит для моделирования результатов выживаемости и может быть включен в будущие исследования со стандартизированными и долгосрочными данными наблюдения для оценки эффективности модели со временем.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
18F-PSMA-1007	Shaanxi Zhengze Biotechnology Co., Ltd., China	18F-PSMA-1007	Радиотрекер, используемый для ПЭТ/КТ визуализации поражений рака предстательной железы
Программное обеспечение Advantage Workstation	GE Healthcare, Чикаго, Иллинойс, США	Версия 4.7	Используется для обработки ПЭТ/КТ изображений, определения области интереса и количественного определения SUVmax
Анализатор крови	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China	6000PLUS	Используется для измерения количества нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов для расчета SII
ПЭТ/КТ сканер	GE Healthcare, Чикаго, Иллинойс, США	Discovery VCT	Используется для получения ПЭТ/КТ изображений всего тела
Программное обеспечение для анализа ROI/изображений	GE Healthcare, Чикаго, Иллинойс, США	Программное обеспечение Advantage Workstation (версия 4.7)	Используется для обзора изображений и количественного анализа поражений
Среда программирования R	R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия	Версия 4.2.2	Используется для статистического анализа, анализа ROC и калибровки модели
Статистическое ПО SPSS	IBM Corp., Армонк, Нью-Йорк, США	Версия 26.0	Используется для статистического анализа