Прогностическая значимость гепарин-связывающего белка для оценки органной дисфункции и тяжести заболевания при сепсисе у детей: ретроспективное исследование

Краткое содержание

В данной статье описывается рабочий процесс ретроспективного анализа клинических данных для оценки серийных измерений гепарин-связывающего белка и их связи с органной дисфункцией, тяжестью заболевания и краткосрочными исходами у детей с сепсисом, поступивших в отделение интенсивной терапии педиатрического профиля.

Аннотация

Ранняя стратификация риска при сепсисе у детей остается сложной задачей, так как традиционные маркеры воспаления не полностью отражают повреждение эндотелия или микроциркуляторную дисфункцию. В данном одноцентровом ретроспективном обсервационном исследовании оценивалось, предоставляет ли гепарин-связывающий белок прогностическую информацию о дисфункции органов и тяжести заболевания у детей с сепсисом, поступивших в отделение детской интенсивной терапии. В исследование было включено в общей сложности 150 детей с сепсисом, поступивших в Народную больницу Гуанси-Чжуанского автономного района, Китай. Уровни гепарин-связывающего белка и рутинных маркеров воспаления измеряли в течение 24 ч после поступления и повторно примерно через 48 ч. Рассчитывали абсолютные и относительные краткосрочные изменения уровня гепарин-связывающего белка. Исходы включали прогрессирование ранней дисфункции органов, определенное по шкале Sequential Organ Failure Assessment для детей, высокую степень тяжести заболевания, потребность в органозамещающей терапии и 28-дневную общую летальность. Прогностическая значимость оценивалась с помощью анализа ROC-кривых, многофакторной логистической регрессии, регрессии Кокса, оценки калибровки и показателей переклассификации. Более высокие исходные уровни гепарин-связывающего белка и неблагоприятная ранняя динамика были связаны с более выраженной дисфункцией органов, большей тяжестью заболевания и более частым использованием искусственной вентиляции легких, вазоактивной терапии и заместительной почечной терапии. Гепарин-связывающий белок продемонстрировал более высокую дискриминационную способность по сравнению с традиционными биомаркерами воспаления и оставался независимо связанным с неблагоприятными исходами после корректировки по показателям дисфункции органов и рутинным лабораторным индексам. Добавление показателей гепарин-связывающего белка в модели, содержащие клинические шкалы и стандартные биомаркеры, улучшило дискриминацию и переклассификацию рисков. Эти результаты позволяют предположить, что раннее серийное определение уровня гепарин-связывающего белка может предоставить полезную прогностическую информацию и дополнить существующие системы оценки рисков при детском сепсисе в отделении детской интенсивной терапии.

Введение

Сепсис представляет собой вызванную инфекцией нерегулируемую реакцию организма, которая приводит к опасной для жизни дисфункции органов и остается основной причиной смертности и инвалидности в педиатрической интенсивной терапии¹. Последние эпидемиологические и клинические данные свидетельствуют о том, что педиатрический сепсис продолжает накладывать значительное глобальное бремя, при этом дети, поступившие в отделение интенсивной терапии (ОИТ) для детей, подвержены высокому риску нарушения стабильности кровообращения, дыхательной недостаточности и полиорганной недостаточности². Современная тактика ведения пациентов делает акцент на раннем распознавании и своевременном вмешательстве, включая антимикробную терапию, инфузионную реанимацию, вазоактивную поддержку, респираторную поддержку и заместительную терапию при наличии клинических показаний. В повседневной практике ОИТ интенсивность лечения и распределение ресурсов обычно определяются рамками динамической оценки, основанными на степени дисфункции органов и шкалах тяжести заболевания. Несмотря на то, что такие подходы улучшили стандартизацию помощи при сепсисе, ранняя идентификация детей с высоким риском в течение первоначального периода пребывания в ОИТ остается сложной задачей в этой клинически неоднородной популяции³.

Ранние проявления педиатрического сепсиса в отделении интенсивной терапии детей (ОИТД) часто носят неспецифический характер⁴. Стратификация риска дополнительно осложняется возрастными физиологическими различиями, сопутствующими заболеваниями, источником инфекции, иммунным статусом и предшествующей терапией. Традиционные маркеры воспаления, такие как С-реактивный белок (CRP), прокальцитонин (PCT) и количество лейкоцитов (WBC), отражают системную воспалительную активацию, но не в полной мере описывают биологические процессы, которые непосредственно способствуют развитию органной дисфункции. В частности, они не отражают специфически повреждение эндотелия, нарушения микроциркуляторной перфузии или капиллярную утечку, которые играют центральную роль в прогрессировании полиорганной недостаточности при сепсисе⁵. Системы оценки тяжести состояния дают более широкую клиническую картину, но обычно требуют учета множества переменных и повторных измерений. В результате расчет показателей может происходить с задержкой относительно окна принятия ранних решений, когда клиницистам необходимо выявить детей с высокой вероятностью прогрессирующей дисфункции органов. Это обуславливает потребность в биомаркерах, которые были бы одновременно биологически значимыми и практически применимыми для ранней оценки рисков в ОИТД⁶.

Гепарин-связывающий белок (HBP), высвобождаемый преимущественно активированными нейтрофилами, способствует повышению проницаемости эндотелия и утечке из капилляров; его наличие связывают с гипотензией, нарушением перфузии тканей и дисфункцией органов при тяжелых инфекциях и сепсисе⁷. По сравнению с традиционными воспалительными биомаркерами, HBP может более непосредственно отражать нарушение эндотелиально-микроциркуляторной оси до того, как станут очевидны выраженные изменения в совокупных клинических шкалах. Альбумин, напротив, подвержен влиянию утечки из капилляров, воспалительного потребления, сосудистой проницаемости и потери белка, связанной с критическим состоянием. Таким образом, соотношение HBP к альбумину может служить комбинированным сигналом, связывающим вызванную нейтрофилами активацию эндотелия с потерей циркулирующего белкового резерва. Данное патофизиологическое обоснование легло в основу предварительной оценки соотношения HBP к альбумину как индекса степени тяжести в настоящем исследовании.

В предыдущих исследованиях пациентов с тяжелыми инфекциями или сепсисом была отмечена связь между уровнями HBP и тяжестью заболевания, потребностью в органозаместительной терапии и неблагоприятными исходами. Некоторые данные также свидетельствуют о том, что краткосрочная динамика HBP может улучшить переклассификацию рисков по сравнению с измерениями в одной временной точке⁸. Однако данные по педиатрическим популяциям в отделениях интенсивной терапии (ОИТД) остаются ограниченными. Существующие исследования различаются по временным окнам забора проб, определениям конечных точек и стратегиям установления пороговых значений, а практические подходы к интеграции серийных измерений HBP в оценку риска сепсиса у детей остаются неясными. Кроме того, недостаточно изучен вопрос о том, влияет ли возрастная клиническая гетерогенность на прогностическую ценность HBP.

Таким образом, в данном исследовании на основе ретроспективной когорты из реальной клинической практики оценивалась прогностическая ценность ранних уровней HBP и краткосрочной динамики HBP у детей с сепсисом, находившихся на лечении в отделении интенсивной терапии педиатрического профиля (ОИТП). Мы сравнили HBP с общепринятыми воспалительными биомаркерами, оценили его связь с органной дисфункцией, определенной по педиатрической шкале последовательной оценки органной недостаточности (pSOFA), и изучили его дополнительную прогностическую ценность при добавлении к рутинным клиническим и лабораторным показателям. Также рассматривались результаты, стратифицированные по возрасту, и показатели тяжести состояния, связанные с органной поддержкой, для учета клинически значимой гетерогенности. Представляя рабочий процесс ретроспективного анализа клинических данных, согласованный с механизмами эндотелиального повреждения и органной дисфункции, данное исследование было направлено на определение того, может ли ранний серийный анализ HBP дополнить существующие системы оценки рисков при педиатрическом сепсисе в ОИТП.

Протокол

Данное исследование было одобрено институциональным этическим комитетом Народного госпиталя Гуанси-Чжуанского автономного района (номер одобрения IRB KY-ZC-2023-035). Требование о предоставлении информированного согласия было отменено, так как в данном ретроспективном анализе использовались деидентифицированные клинические данные, собранные в ходе стандартного медицинского обслуживания.

Дизайн и условия исследования
Данное одноцентровое ретроспективное обсервационное когортное исследование проводилось в отделении интенсивной терапии и реанимации (ОИТР) для детей Народного госпиталя Гуанси-Чжуанского автономного района. Был проведен скрининг пациентов, последовательно поступивших в ОИТР в период с 1 января 2022 года по 31 декабря 2025 года. Клинические и лабораторные данные были извлечены из системы электронных медицинских карт, лабораторной информационной системы (ЛИС) и информационной системы интенсивной терапии.

Время поступления в отделение интенсивной терапии педиатрического профиля (PICU) было принято за нулевую точку для всех интервалов оценки воздействия, биомаркеров, органной поддержки и исходов. До извлечения данных критерии включения, окна отбора проб биомаркеров, определения конечных точек, показатели тяжести состояния и план статистического анализа были предварительно определены и реализованы с использованием фиксированного рабочего процесса извлечения (спецификация извлечения LIS версия 1.0; словарь клинических данных версия 1.0). После извлечения все записи были деидентифицированы. Два исследователя независимо проверили временные метки и соответствие исходным данным для значений биомаркеров, переменных, связанных с педиатрической шкалой оценки последовательной органной недостаточности (pSOFA), записей о вазоактивной терапии и случаев органной поддержки. Расхождения устранялись путем совместного анализа исходных записей. Формирование когорты проводилось в соответствии с заранее определенными этапами, включая скрининг, подтверждение соответствия критериям включения, подтверждение временных окон биомаркеров и проверку полноты данных по конечным точкам. Схема формирования окончательной когорты представлена на Рисунке 1.

Участники и критерии отбора
Для участия в исследовании были отобраны дети в возрасте от 1 месяца до 14 лет, поступившие в отделение интенсивной терапии педиатрического профиля (ОИТП) с сепсисом. Потенциальные случаи выявлялись по записям о поступлении в ОИТП и диагнозам, связанным с сепсисом, с последующим подтверждением путем ручного анализа медицинских карт. Сепсис определялся как предполагаемая или подтвержденная инфекция с органной дисфункцией, зафиксированной во время лечения в ОИТП и подтвержденной оценкой по шкале pSOFA.

Для обеспечения сопоставимого уровня воздействия ранних биомаркеров от включенных пациентов требовалось наличие данных по белку, связывающему гепарин (HBP), и С-реактивному белку (CRP), измеренным в течение 24 ч после поступления в ПИТ, а также достаточного объема данных для расчета pSOFA. Критериями включения были возраст от 1 месяца до 14 лет, поступление в ПИТ с сепсисом, наличие данных по HBP и CRP в интервале 0–24 ч, а также полные данные для оценки первичной конечной точки, включая исходный pSOFA, оценку pSOFA через 72 ч и наблюдение за выживаемостью. Критериями исключения были отсутствие исходных данных HBP или CRP, пребывание в ПИТ <24 ч, отсутствие ключевых переменных, необходимых для оценки конечной точки, или тяжелая иммуносупрессия, которая могла бы существенно изменить профили воспалительных биомаркеров. Тяжелая иммуносупрессия определялась как активный гематологический злокачественный процесс, получение химиотерапии или иммуносупрессивной терапии в связи с трансплантацией, длительная системная терапия кортикостероидами в иммуносупрессивной дозе, первичный иммунодефицит или иное задокументированное интенсивное иммуносупрессивное лечение до или во время пребывания в ПИТ. В случае повторных госпитализаций в ПИТ учитывалась только первая подходящая госпитализация.

Определения исходов и показателей тяжести
Первичной конечной точкой было прогрессирование ранней органной дисфункции в течение 72 ч после поступления в отделение интенсивной терапии детей (ОИТД), определяемое как увеличение индекса pSOFA на 2 или более балла от исходного уровня до максимального значения pSOFA, зафиксированного в течение первых 72 ч (ΔpSOFA ≥ 2). Исходным значением pSOFA считался первый показатель pSOFA, зафиксированный в интервале 0–24 ч после поступления в ОИТД; при наличии нескольких значений использовался показатель, наиболее близкий по времени к моменту поступления. Значением pSOFA за 72 ч считался пиковый показатель pSOFA, зафиксированный в течение 0–72 ч.

Высокую степень тяжести заболевания априори определяли как пиковое значение pSOFA ≥ 8 в течение 72 ч; данный порог единообразно применялся при проведении категориального анализа. Этот порог был задан заранее, исходя из практики стратификации тяжести состояния в данном отделении и возможности клинической интерпретации показателя для раннего выявления педиатрического сепсиса высокого риска. pSOFA также анализировали как непрерывную величину для оценки степени органной дисфункции.

Вторичными конечными точками были септический шок, инвазивная механическая вентиляция легких, применение вазоактивных препаратов, непрерывная заместительная почечная терапия (CRRT), летальность в отделении интенсивной терапии детей (ОИТД) и общая летальность по всем причинам через 28 дней. Септический шок определялся как стойкое нарушение кровообращения, требующее вазоактивной поддержки после восполнения объема жидкости, с документально подтвержденной гипоперфузией тканей, включая повышенный уровень лактата и/или признаки нарушения периферической перфузии. Показатели органной поддержки кодировались как бинарные переменные в пределах заранее определенных ранних временных интервалов. Для получения более детальной оценки гемодинамической поддержки для пациентов, получавших вазоактивную терапию в течение первых 24 ч после поступления в ОИТД, также извлекался или рассчитывался индекс вазоактивной инотропной поддержки (VIS). VIS использовался в качестве количественной переменной интенсивности органной поддержки при анализе корреляций и связи с тяжестью состояния, в то время как бинарный показатель применения вазоактивной терапии сохранялся как клинически интерпретируемый результат необходимости лечения.

Измерение биомаркеров и сбор данных
Уровни HBP и CRP измеряли в центральной лаборатории с использованием стандартизированных автоматизированных рабочих процессов иммуноанализа в соответствии с рутинными процедурами клинического контроля качества. Тестирование биомаркеров проводили в образцах венозной крови, собранных в рамках стандартного ухода в ОРИП и обработанных согласно стандартному преаналитическому рабочему процессу лаборатории. Результаты HBP представляли в ng/mL, а результаты CRP — в mg/L. Уровень HBP измеряли с помощью иммунотурбидиметрического анализа с усилением частицами на полностью автоматизированной платформе для клинической химии и иммуноанализа. Уровень CRP измеряли с помощью высокочувствительного иммунотурбидиметрического анализа. Аналитический рабочий процесс и процедуры внутреннего контроля качества соответствовали лабораторному протоколу с контролем версий (лабораторный СОП версия 2022.1) и оставались неизменными в части основной аналитической логики на протяжении всего периода исследования.

Лабораторные записи были экспортированы из ЛИС с использованием фиксированного запроса и рабочего процесса сопоставления полей (спецификация выгрузки из ЛИС версия 1.0), включая как время забора крови, так и время выдачи результата. Исходные уровни HBP и CRP определялись как первые зарегистрированные значения в течение 0–24 ч после поступления в ОИТП. Значения HBP и CRP на 2-й день определялись как измерения, наиболее близкие к 48 ч в фиксированном окне 36–60 ч. Данное окно 2-го дня последовательно использовалось во всех вариантах динамического анализа.

Абсолютное изменение HBP рассчитывали как разницу между уровнем HBP во 2-й день и исходным уровнем HBP. Относительное изменение HBP (%) рассчитывали по формуле [(HBP во 2-й день − исходный HBP) / исходный HBP] × 100. Если исходный уровень HBP был ниже предела количественного определения анализа или был зафиксирован как ноль после конверсии системы, относительное изменение HBP не рассчитывалось; такие пациенты были включены в анализ исходного уровня HBP и абсолютного изменения HBP, но исключены из анализа процентного изменения. Отношение HBP к альбумину рассчитывали путем деления HBP на уровень альбумина в сыворотке крови, измеренный в соответствующем временном интервале; данный показатель оценивался как исследовательский комбинированный индекс, отражающий эндотелиальную активацию и потерю белка, связанную с капиллярной утечкой.

Помимо HBP и CRP, для сравнения и построения многофакторных моделей были извлечены стандартно доступные маркеры воспаления, перфузии и функции органов. К ним относились количество лейкоцитов, прокальцитонин, лактат, альбумин, креатинин, количество тромбоцитов, показатели коагуляции и показатели функции печени (при наличии данных). Значения интерлейкина-6 (IL-6) и интерлейкина-8 (IL-8) были извлечены из LIS, если они измерялись в рамках стандартного клинического обследования в те же временные окна ранней оценки. IL-6 и IL-8 не были обязательным критерием включения в когорту и использовались только в тех анализах, где данные были доступны. Данное правило было применено, чтобы избежать исключения подходящих пациентов только по причине того, что тестирование на цитокины не проводилось рутинно во всех случаях.

Из электронной медицинской карты и системы информации о пациентах в критическом состоянии с использованием заранее определенного словаря клинических данных (версия 1.0) извлекались демографические данные, сопутствующие заболевания, источник инфекции, микробиологические результаты (при наличии), показатели жизненно важных функций при поступлении в ОРИП, данные о раннем противомикробном лечении, реанимационных мероприятиях и мерах по органной поддержке. Переменные органной поддержки включали инвазивную механическую вентиляцию легких, вазоактивную терапию, CRRT, объем болюса жидкости и VIS в течение первых 24 ч, если применимо. Переменные, необходимые для расчета pSOFA, собирались в пределах заранее определенных временных интервалов. Если автоматически сгенерированный компонент pSOFA не соответствовал исходным значениям, два исследователя проверяли карту пациента и пересчитывали балл в соответствии с установленными правилами оценки. Контроль качества данных включал валидацию временных меток, проверку на дубликаты, контроль диапазонов и распределения, верификацию экстремальных значений по первоисточнику и аудит логов ручных корректировок.

Для обеспечения воспроизводимости и исключения из основного текста протокола излишних упоминаний конкретных брендов, документация анализа была структурирована по классу метода, типу платформы, программной среде, правилам определяемого диапазона, использованию калибраторов и контролей, а также процедурам внутреннего контроля качества. Подробная информация о реагентах, калибраторах, контролях и программном обеспечении представлена в таблице материалов. Внутренний контроль качества проводился ежедневно; в анализ включались только те лабораторные серии, которые соответствовали критериям приемлемости коэффициента вариации данной лаборатории. Значения ниже нижнего предела количественного определения были установлены на уровне нижнего предела отчетности. Значения выше верхнего предела определяемого диапазона были установлены на уровне верхнего предела отчетности, за исключением случаев, когда имелся подтвержденный результат повторного анализа того же образца. Перед началом анализа была проверена согласованность лабораторных единиц; конвертация единиц не выполнялась, если не было подтверждено несоответствие единиц в LIS по сравнению с исходным отчетом.

Пропущенные данные и правила обработки данных
Правила обработки данных были определены заранее. Пациенты, у которых отсутствовали исходные показатели HBP, исходный уровень CRP, исходные переменные pSOFA или переменные pSOFA через 72 ч, были исключены из анализа первичных конечных точек. Пациенты, у которых отсутствовал уровень HBP на 2-й день, были оставлены в анализах исходных биомаркеров и общих сводках клинических исходов, но исключены из анализов, требующих расчета динамических индексов HBP. Пациенты, для которых не было проведено измерение IL-6 или IL-8, были оставлены во всех первичных анализах и исключены только из сравнений моделей, включающих цитокины.

Для каждой многофакторной модели использовался анализ с полным набором данных (complete-case analysis) и указывался размер выборки, специфичный для данного анализа. Множественная импутация не применялась в основных анализах, так как исследование было сосредоточено на синхронизированных во времени траекториях наблюдаемых биомаркеров и органной дисфункции. При интерпретации результатов учитывалась возможность систематической ошибки отбора, вызванной исключением пациентов без исходных данных HBP, CRP или неполными данными по конечной точке pSOFA.

Экстремальные лабораторные значения не исключались исключительно по статистическим основаниям. Выбросы сверялись с исходными записями и сохранялись, если они подтверждались как истинные значения. Исправлялись только явные ошибки в документации или ошибки ввода единиц измерения; все исправления фиксировались в журнале аудита с отслеживаемыми идентификаторами.

Статистический анализ
Все анализы проводились в соответствии с заранее определенным планом статистического анализа (спецификация анализа, версия 1.0). Непрерывные переменные оценивали путем анализа гистограмм и с помощью критерия Шапиро-Уилка. Переменные с нормальным распределением представляли в виде среднего значения ± стандартного отклонения и сравнивали с помощью t-критерия для независимых выборок. Переменные с распределением, отличным от нормального, представляли в виде медианы (межквартильный размах) и сравнивали с помощью U-критерия Манна-Уитни. Категориальные переменные представляли в виде количества (процентов) и сравнивали с помощью критерия хи-квадрат или точного теста Фишера.

Для описательного анализа пациенты были стратифицированы по квартилям исходного уровня HBP, а также отдельно по наличию или отсутствию раннего прогрессирования органной дисфункции (ΔpSOFA ≥ 2). Квартили исходного HBP использовались для описания закономерностей «доза-ответ» в наблюдаемом распределении биомаркера без принятия универсального клинического порогового значения, так как валидированные педиатрические пороговые значения HBP для определения тяжести сепсиса остаются неопределенными и могут варьироваться в зависимости от платформы анализа, возрастного распределения и временного окна забора проб. Возраст анализировался как непрерывная ковариата в основных моделях. Для учета клинической гетерогенности, связанной с возрастом, также проводились предварительно определенные анализ подгрупп с использованием возрастных страт <1 года и ≥1 года, при этом дополнительные эксплораторные проверки по возрастным категориям выполнялись при достаточном размере выборки.

Связи между показателями HBP, включая исходный уровень HBP, уровень HBP на 2-й день, абсолютное изменение HBP, относительное изменение HBP и соотношение HBP к альбумину, и индикаторами клинической тяжести оценивали с помощью коэффициентов ранговой корреляции Спирмена. Переменные, отражающие раннюю органную поддержку, включая инвазивную механическую вентиляцию легких, вазоактивную терапию, CRRT, объем болюсов жидкости, количество дней вентиляции, продолжительность пребывания в ОИТП и VIS, рассматривались как корреляты клинической тяжести и тактики лечения в описательном анализе и анализе ассоциаций.

Дискриминационная способность в отношении раннего прогрессирования органной дисфункции и высокой степени тяжести заболевания оценивали с помощью рабочих характеристик приемника (ROC-кривых). Площадь под ROC-кривой (AUC) и 95% доверительные интервалы были рассчитаны для HBP, CRP, прокальцитонина, лактата, альбумина, pSOFA, соотношения HBP к альбумину и комбинированных моделей. Значения AUC сравнивали с помощью теста Делонга. Оптимальные пороговые значения определяли по индексу Юдена; также были рассчитаны чувствительность, специфичность, прогностическая значимость положительного и отрицательного результатов, а также отношения правдоподобия.

Для оценки независимых связей между показателями HBP и бинарными исходами тяжести состояния, включая раннее прогрессирование органной дисфункции и высокую степень тяжести заболевания, использовалась многофакторная логистическая регрессия. Ковариаты были выбраны априори на основе клинической значимости и доступности данных; они включали возраст, категорию источника инфекции, исходный показатель pSOFA, лактат, альбумин, прокальцитонин, СРБ, наличие септического шока при поступлении и, где это было применимо, переменные ранней органной поддержки. Основные прогностические модели для ранних исходов тяжести были ограничены переменными, доступными в заранее определенном окне ранней оценки, чтобы уменьшить временное перекрытие с развитием исходов. Дополнительная прогностическая ценность оценивалась путем последовательного добавления переменных HBP к базовой клинической модели. Для анализа общей летальности за 28 дней использовалась регрессия пропорциональных рисков Кокса, а допущение о пропорциональности рисков проверялось с помощью остатков Шёнфельда. Перед построением моделей оценивалась коллинеарность потенциальных предикторов, а количество ковариат в каждой модели было ограничено для сохранения адекватного соотношения количества событий на одну переменную.

Улучшение модели после добавления HBP оценивали с помощью показателей дискриминации, калибровки и реклассификации. Калибровку оценивали по графикам калибровки, перехвату и наклону калибровки, а также по показателю Брайера, при этом тест Хосмера-Лемешоу использовался в качестве дополнительной проверки калибровки. Реклассификацию количественно определяли с помощью непрерывного индекса улучшения реклассификации (net reclassification improvement) и интегрированного индекса улучшения дискриминации. Предварительно определенный анализ чувствительности включал сужение окна забора проб во 2-й день с 36–60 h до 42–54 h, повторный анализ с более строгим определением прогрессирования органной дисфункции (ΔpSOFA ≥ 3), исключение клинически нетипичных экстремальных значений биомаркеров после проверки источника и повторное построение основных моделей после исключения пациентов без полных динамических измерений HBP. Результаты анализа чувствительности были представлены в разделе «Результаты» или в дополнительных таблицах, в зависимости от ситуации.

Статистический анализ проводили в программе R версии 4.3.2 с использованием фиксированной среды анализа (аналитическая среда, выпуск v1.0). Основными пакетами были pROC версии 1.18.5 для ROC-анализа, survival версии 3.5-7 для моделей времени до наступления события и rms версии 6.8-0 для анализа калибровки. Непрерывное улучшение реклассификации (net reclassification improvement) и интегрированное улучшение дискриминации (integrated discrimination improvement) рассчитывали с помощью валидированных процедур, реализованных в заранее определенном наборе скриптов для анализа (набор пакетов скриптов v1.0). Все тесты были двусторонними, и значение p < 0.05 считалось статистически значимым.

Результаты

Исходные характеристики по стратам HBP и статусу прогрессирования ранней органной дисфункции
В итоговую когорту для анализа было включено всего 150 детей с сепсисом. При стратификации пациентов по исходным квартилям гепарин-связывающего белка (HBP) уровень HBP увеличивался с 21.1 ng/mL (межквартильный размах [IQR], 15.9–26.2) в Q1 до 262.8 ng/mL (IQR, 201.6–308.7) в Q4 (p < 0.01; Таблица 1). Возраст, пол, масса тела и хронические сопутствующие заболевания были в целом сопоставимы ...

Обсуждение

В данном ретроспективном когортном исследовании пациентов отделения интенсивной терапии в педиатрии (ОИТП) было установлено, что гепарин-связывающий белок (HBP) тесно связан с выраженностью органной дисфункции и тяжестью заболевания при сепсисе у детей, а также предоставляет дополнительную прогностическую информацию, выходящую за рамки стандартных маркеров воспаления⁹. Более высокие исходные уровни HBP и более значительный краткосрочный прирост его концентрации были связаны с более высокими баллам...

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
Набор скриптов для анализа	Исследователи	Комплект пакетов сценариев версия 1.0	Набор R-скриптов с контролем версий, используемый для очистки данных, расчета описательных статистик, ROC-анализа, логистической регрессии, регрессии Кокса, анализа калибровки, анализа переклассификации, анализа в подгруппах, а также для построения рисунков и таблиц.
Автоматический анализатор для клинической химии/иммунохимического анализа	Платформа центральной лабораторной службы больницы	Институциональная система, не имеющая коммерческого каталогового номера	Полностью автоматизированная платформа для клинической химии и иммунохимического анализа, используемая в центральной лаборатории больницы для рутинного тестирования биомаркеров. Данная платформа обслуживалась в лаборатории’стандартная операционная процедура.
Базовый пакет статистических функций R (stats)	R Foundation for Statistical Computing	Включено в R 4.3.2	Используется для стандартной описательной статистики, критериев Шапиро-Уилка, t-критериев, критериев хи-квадрат и критерия Фишера’точные тесты и непараметрические тесты, где это применимо.
Словарь клинических данных	Исследователи	Словарь клинических данных, версия 1.0	Разработанный исследователем словарь данных, определяющий демографические характеристики, источник инфекции, коморбидности, вмешательства, переменные поддержки функций органов, компоненты шкалы pSOFA и поля исходов.
серия анализаторов для иммунохимического анализа cobas e	Roche Diagnostics	Зависит от платформы; единый номер каталога реагента отсутствует	Семейство совместимых анализаторов для тест-систем Roche Elecsys, включая анализ на ИЛ-6. Использовалось в случаях, когда определение цитокинов было назначено в рамках стандартного медицинского обслуживания.
Информационная система интенсивной терапии	Отделение интенсивной терапии в педиатрии, люди’Больница автономного района Гуанси-Чжуан	Институциональная система, не имеющая коммерческого каталожного номера	Исходная система данных о времени поступления в отделение интенсивной терапии детей, записях о поддержке функций органов, искусственной вентиляции легких, вазоактивной терапии, объеме болюсов жидкости, непрерывной заместительной терапии почек и переменных, связанных с педиатрической шкалой оценки последовательной органной недостаточности (pSOFA).
Обезличенный набор данных для анализа	Исследователи	Институциональный набор данных, не имеющий коммерческого каталожного номера	Обезличенный ретроспективный набор данных, содержащий сведения о госпитализациях детей с сепсисом, соответствующих критериям отбора, показатели биомаркеров, записи об органосистемной поддержке, переменные шкалы pSOFA и данные об исходах через 28 дней. Доступ предоставляется при условии одобрения институциональным этическим комитетом и органами по управлению данными.
Разбавитель MultiAssay	Roche Diagnostics	7299010190	Разбавитель образца, указанный для рабочих процедур анализа Roche Elecsys IL-6.
Система электронных медицинских карт	Люди’Больница автономного района Гуанси-Чжуан	Институциональная система, не имеющая коммерческого каталожного номера	Исходная система для демографических данных, записей о диагнозах, клинических заметок, сопутствующих заболеваний, информации о лечении, показателей жизненно важных функций, событий органной поддержки и последующего наблюдения за исходами.
Скрипты для построения графиков и генерации таблиц	Исследователи	Включено в пакет сценариев, версия 1.0	Используется для создания иллюстраций к публикациям, аналитических таблиц, кривых рабочих характеристик приемника, графиков зависимости AUC от времени и визуализации данных по подгруппам на основе заблокированного набора данных анализа.
Набор для ИФА на интерлейкин-8 человека	Thermo Fisher Scientific / Invitrogen	BMS204-3	Набор для иммуноферментного анализа для количественного определения интерлейкина-8 человека. Использовался в качестве источника для анализа интерлейкина-8, когда тестирование на интерлейкин-8 было доступно в лабораторной информационной системе.
Набор для ИФА интерлейкина-8 человека, формат на десять планшетов	Thermo Fisher Scientific / Invitrogen	BMS204-3TEN	Формат на десять планшетов набора для ИФА на интерлейкин-8 человека. Указан как доступный формат анализа для измерения уровня интерлейкина-8.
Лабораторная информационная система	Люди’Больница автономного района Гуанси-Чжуан	Институциональная система, не имеющая коммерческого каталожного номера	Исходная система для определения уровней HBP, СРБ, прокальцитонина, лактата, альбумина, общего анализа крови, показателей коагуляции, показателей функции печени и почек, интерлейкина-6 и интерлейкина-8 (при наличии).
Спецификация извлечения данных из лабораторной информационной системы	Исследователи	Спецификация выгрузки данных из ЛИС, версия 1.0	Разработанная исследователем спецификация экстракции, определяющая переменные биомаркеров, время забора крови, время формирования отчета, окна отбора проб, проверку единиц измерения и сопоставление полей из лабораторной информационной системы.
Стандартная операционная процедура для работы в лаборатории	Люди’Центральная лаборатория больницы автономного района Гуанси-Чжуан	Стандартная операционная процедура (СОП) лаборатории, версия 2022.1	Внутренний протокол с контролем версий для рутинной обработки биомаркеров, проведения анализа, правил определения диапазона сообщаемых результатов, внутреннего контроля качества и выдачи результатов.
PreciControl Multimarker	Roche Diagnostics	5341787190	Материалы контроля качества, предназначенные для рабочих процессов анализа Roche Elecsys IL-6.
пакет pROC для среды R	Авторы пакетов CRAN / R	Версия 1.18.5	Пакет R, используемый для анализа ROC-кривых (рабочих характеристик приемника), оценки AUC (площади под кривой), расчета доверительных интервалов и проведения тестов Делонга.
статистическое программное обеспечение R	R Foundation for Statistical Computing	Версия 4.3.2	Среда статистических вычислений, использованная для всех видов анализа.
пакет rms для языка R	Авторы пакетов R / CRAN	Версия 6.8-0	Пакет языка R, используемый для регрессионного моделирования, построения калибровочных кривых, определения калибровочного интерцепта и наклона, а также оценки эффективности модели.
План статистического анализа	Исследователи	Спецификация анализа, версия 1.0	Предварительно определенный план статистического анализа, определяющий кодирование конечных точек, дескриптивный анализ, анализ рабочих характеристик приемника (ROC-анализ), регрессионные модели, показатели реклассификации и анализ чувствительности.
пакет survival для языка R	Авторы пакетов R / CRAN	Версия 3.5-7	Пакет языка R, используемый для регрессии Кокса с пропорциональными рисками и проверки моделей, связанных с выживаемостью.