Обзорная статья

Целенаправленная седация и циркадные вмешательства у пациентов с механической вентиляционной вентиляцией интенсивной терапии: обзор повествования

186 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/71310

⸱

5 июня 2026 г.

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Panzhihua Central Hospital

В этой статье

Краткое содержание

В этом обзоре рассматриваются, как стратегии седации и циркадные вмешательства в окружающей среде влияют на организацию сна, уровень мелатонина, риск делирия и неврологическое восстановление у пациентов, проходящих терапию искусственной вентиляции вентиляции в отделении интенсивной терапии (ICU).

Аннотация

Циркадные ритмы регулируют циклы сна и бодрствования, секрецию гормонов, иммунные функции и сердечно-сосудистую активность. Однако у пациентов с механической вентиляцией интенсивной терапии они часто нарушаются из-за критического заболевания, факторов окружающей среды и седативного воздействия. Этот обзор повествования направлен на изучение взаимодействия между практиками седации, экологическими вмешательствами и нарушением циркадных процессов. Был проведен структурированный, несистематический поиск по MEDLINE/PubMed, Web of Science и Scopus (200–2025) для выявления механистических и клинических исследований. Данные показывают, что глубокая и продолжительная седация связана с снижением секреции мелатонина, нарушением архитектуры сна и повышенным риском делирия, тогда как минимальная седация в сочетании с циркадно-согласованными нефармакологическими вмешательствами, такими как модуляция света и шума и кластеризация ухода, может поддерживать организацию. Однако результаты остаются противоречивыми и в значительной степени получены на основе наблюдательных исследований. Использование комбинированной стратегии ухода с седативными и циркадными ритмами представляет собой новаторский, непроверенный подход. Будущие исследования должны включать стандартизированные циркадные результаты и контролируемые схемы для установления причинности и оценки клинической эффективности.

Введение

Циркадные ритмы — это эндогенные 24-часовые биологические циклы, которые регулируют сон и бодрствование, гормональную секрецию, иммунную функцию и частоту сердечных сокращений. Циркадные ритмы регулируются главными часами в супрахиазматическом ядре и управляют периферическими ритмами через паттерны нейронной и гормональнойактивности 1,2.

Циркадные ритмы часто нарушаются у пациентов в отделениях интенсивной терапии. Отделения интенсивной терапии характеризуются постоянным воздействием искусственного освещения, шума, частым уходом за сестринами и крайней физиопатологией, которая нарушает циркадные ритмы. Последнее связано с фрагментацией сна, потерей ночного преобладания сна и колебаниями циркадныхгормонов 3,4. Исследования полисомнографии и актиграфии показывают, что пациенты в отделении интенсивной терапии снижаются в медленноволновой и фазе быстрого сна и проводят большую часть снав течение 3-го дня. Недавние исследования актиграфии, мелатонина и ЭЭГ демонстрируют устойчивое нарушение циркадных процессов у пациентов с делирием и у пациентов с длительным пребыванием в отделении интенсивной терапии. Циркадные нарушения могут продолжаться и после выписки из отделения интенсивной терапии и приводить к когнитивнымнарушениям 5,6,7,8.

Нарушения циркадных органов связаны с искусственной вентиляцией и седативными препаратами. Пропофол и бензодиазепины изменяют электроэнцефалограмму и блокируютсон 3,9. Тяжело больные пациенты, находящиеся на аппарате искусственной вентиляции лёгких, имеют снижение секреции мелатонина ночью и повышенный риск делирия по сравнению с другимипациентами 10,11. Изменения в процессах сна и секреции мелатонина связаны с делирием и когнитивнойдисфункцией 1,3,10. В частности, делирий связан со снижением амплитуды и фазового смещения мелатонина, что может указывать на роль этих изменений в дисфункции мозга.

Критическая циркадная дисфункция также включает молекулярные часовые процессы. Это включает изменённую экспрессию ключевых часовых генов, таких как белок-похожий на ARNT-подобный мозг и мышцы (BMAL1), менструация (PER) и криптохром (CRY) с увеличением тяжести заболевания, госпитализацией в реанимация и гемодинамическойнестабильностью 12,13. Эти изменения указывают на десинхронизацию центральных и периферийных часов. Существуют и другие причины циркадных нарушений. Ночной свет снижает уровень мелатонина, а тусклый свет днём снижаетнагрузку 1,14. Будильники, шум и переменчивые графики ухода нарушают сон и циркадныеритмы 3,15. Циркадно-чувствительные вмешательства, такие как упаковка ухода и создание циркадно-чувствительной среды, улучшают сон и снижаютделирий 16.

Хронобиологические исследования вне отделения интенсивной терапии показали, что время проведения терапевтических вмешательств (хронотерапии) влияет на физиологические и клиническиерезультаты 16,17. Однако у пациентов с механической вентиляционной вентиляцией они недостаточно развиты. Эти процессы обеспечивают подход к интеграции седации и циркадных вмешательств для пациентов в отделениях интенсивной терапии на искусственной вентиляции. Этот обзор направлен не только на повествовательное изложение науки о седации, циркадной биологии и окружающей среде, а и на объединение науки о седации с циркадной биологией и окружающей средой в концептуальной концепции, выделяя ключевые механизмы, клиническую значимость и исследовательские возможности.

Обзор и перспектива

В этом повествовательном обзоре рассматриваются механистические и клинические данные по седации, нарушениям циркадных процессов и вмешательству в окружающей среде у пациентов с механической вентиляцией интенсивной терапии. Был проведён структурированный, но несистематический поиск литературы для выявления подходящих публикаций. Для соответствующих исследований были найдены PubMed/MEDLINE, Scopus и Web of Science. Для повышения методологической прозрачности и воспроизводимости в дополнительных материалах приведены подробные стратегии поиска, специфичные для баз данных. Поиск использовал булевые операторы и ключевые слова, связанные с циркадной биологией и интенсивной помощью. Ограничения включали изучение английского языка среди взрослых отделений интенсивной терапии (2000–2025). Полные поисковые строки приведены в дополнительном файле. Поисковые запросы включали: «циркадный ритм», «хронобиология», «мелатонин», гены часов, BMAL1, PER, CRY, сон, искусственная вентиляция, отделение интенсивной терапии, реанимация, седация, пропофол, бензодиазепины, дексмедетомидин, делирий, воздействие света и шум.

Список включённых исследований также был проверен для дополнительных исследований. Исследования были отобраны на основе их значимости для нарушения и восстановления циркадных процессов у пациентов с механической вентиляцией. Кроме того, были включены наблюдательные, интервенционные и связанные механистические исследования. Критерии включения включали исследования, ориентированные на взрослых пациентов в отделениях интенсивной терапии, особенно тех, кто проходил искусственную вентиляцию, а также исследования, изучавшие циркадные ритмы, седацию, архитектуру сна, делирий или факторы окружающей среды. Были включены как наблюдательные, так и интервенционные исследования, и были необходимы выбранные механистические и трансляционные исследования. Исследования на основе педиатрии, вне реанимации, исследования, не связанные с людьми (за исключением случаев, связанных с механической значимостью) или не связанные с циркадной биологией исследованиями (без седации в интенсивной терапии) не рассматривались. Из-за нарративного формата текущего обзора не проводилось формальной оценки риска предвзятости и оценки качества исследований; Однако исследования фильтровались по их значимости и вкладу в концептуальную основу.

Отбор исследований проводился через предварительный отбор названий и тезисов, а также полнотекстовую валидацию на основе релевантности концептуальной основе; Любые разногласия в интерпретации решались консенсусом. Поскольку это нарративный обзор, оценка риска предвзятости формально не проводилась; Исследование не было оценено, и количественный синтез не проводился. Её целью было предложить интегративный, генерирующий гипотезы синтез существующих доказательств и предложить концептуальную модель циркадной седации и ухода в отделении интенсивной терапии.

Механизм циркадных нарушений у пациентов с механической вентиляцией интенсивной терапии

Проявление циркадных нарушений у пациентов в механически вентилируемых отделениях интенсивной терапии происходит из-за сложных взаимодействий между стрессорами окружающей среды, механической вентиляцией, использованием седации и другими факторами, а не только одним фактором. Экологические, клинические и физиологические факторы нарушают циркадную организацию у пациентов с механической вентиляцией в отделении интенсивной терапии. У здоровых людей циркадное время контролируется супрахиазматическим ядром, которое синхронизирует периферические часы с помощью света, гормонов и поведения1. Эта синхронизация нарушена в реанимации. Несогласование циркадных дистанций сильно обусловлено факторами окружающей среды. Сигналы дня и ночи нарушаются непрерывным искусственным освещением, недостаточным дневным освещением и чрезмерным ночным освещением, что подавляет секрециюмелатонина 1. Шум, будильники и ночной уход ещё больше нарушают непрерывность сна и циркаднуюактивность 3.

Механическая вентиляция дополнительно нарушает архитектуру сна и циркадные ритмы. Полисомнографические исследования показывают, что у пациентов, подключённых к аппарату искусственной вентиляции лёгких, медленные волны и быстрые фазы сна, связанные с циркадной стабильностью, значительноснижаются 3. Асинхронность между аппаратами ИВЛ пациентов и некоторыми режимами искусственной вентиляции увеличивает частоту возбуждения, тем самым усугубляя фрагментацию сна и циркадную десинхронизацию. Седативные препараты также влияют на регуляцию циркадных органов. Пропофол и бензодиазепины изменяют электроэнцефалографическую активность и подавляют физиологический режимсна 3. Седация нарушает циркадную гормональную сигнализацию, при этом снижается ночный уровень мелатонина и повышенный риск делирия у пациентов с механическойвентиляцией 10. Недавние сравнительные данные показывают, что седативные средства оказывают различие влияние на режим сна и регуляцию циркадных веществ. Дексмедетомидин, являющийся α2-адренергичным агонистом, по сообщениям, вызывает более физиологическое состояние, похожее на сон, с относительной экономией медленноволнового сна и меньшими случаями делирия по сравнению с бензодиазепинами и пропофолом. В отличие от этого, бензодиазепины и пропофол последовательно связаны с подавлением быстрого сна при движении глаз, циркадных гормональных сигналов и предрасположенности к делирию. Кроме того, новые данные указывают на то, что степень и продолжительность седации являются ключевыми факторами циркадного несоответствия, при этом более глубокие и расширенные седации способствуют большему нарушению циркадной ритмичности и непрерывностисна 18,19,20,21. Дексмедетомидин связан с более физиологическими паттернами сна и более низкой частотой делирия по сравнению с бензодиазепинами и пропофолом, хотя он всё же может нарушать нормальную архитектуру сна и циркадные гормональные ритмы.

Помимо седативных препаратов, анальгетики, особенно опиоиды, могут независимо влиять на структуру сна и циркадную регуляцию у тяжело больных пациентов. Известно, что опиоиды подавляют быстрые движения глаз и медленный сон, искажают секрецию мелатонина и способствуют фрагментации сна. Кроме того, недостаточное лечение боли, а также чрезмерное воздействие опиоидов связаны с повышенным риском делирия и нарушением циклов активности отдыха в отделениях интенсивной терапии. Взаимодействие между анальгезией и седацией является клинически интересным, и комбинированное воздействие может оказывать аддитивные эффекты на смещение циркадных зон и нейрокогнитивный результат. Хотя это актуально, роль анальгезии в нарушениях циркадных организмов недостаточно изучена и требует дальнейших исследований в рамках интегрированного циркадного ухода и седации 8,22,23.

Циркадное нарушение происходит на молекулярном уровне, что подтверждается изменённой экспрессией генов ядра часов. Дисрегуляция генов BMAL1, PER и CRY была зарегистрирована у пациентов в отделениях интенсивной терапии и связана с тяжестью заболевания, продолжительностью пребывания в реанимации и сердечно-сосудистой нестабильностью12. Эти данные указывают на дезорганизацию центральных и периферических часов, а также на усиление стресса и воспалительную сигнализацию в клетках. Смещение циркадных изменений связано с плохими неврологическими и сердечно-сосудистыми последствиями. Снижение амплитуды сна и нарушение сна связаны с повышенным риском делирия и когнитивных нарушений у пациентов с механическойвентиляцией 1,10. Аномальная вариабельность сердечного ритма и ритмы артериального давления также связаны с циркадными нарушениями, которые являются симптомом автономного и сердечно-сосудистогодисбаланса 12.

Интерпретация циркадных нарушений в разных исследованиях ограничена гетерогенностью методов циркадной оценки, как описано в разделе ограничений. Наконец, использование прямых сравнительных доказательств для выделения эффектов интегрированных циркадных вмешательств, вместо изучения отдельных аспектов, ограничено. Большая часть современной информации была собрана с помощью объединённых методов ухода или наблюдательных моделей, а не контролируемых факториальных моделей, поэтому не может быть использована для окончательных выводов о аддитивных или синергетических эффектах сочетания седации с экологическим вмешательством. Для выявления эффектов взаимодействия и поддержки причинной атрибуции следует использовать циркадно-специфические факториальные исследования. Рисунок 1 представляет концептуальный синтез взаимосвязей между стрессорами окружающей среды, механической вентиляцией, седативным воздействием и поведенческими, гормональными и молекулярными циркадными индикаторами, полученные из дополнительных данных, а не из единой, количественно согласованной причинной модели. Эти взаимосвязанные механизмы подчёркивают, что циркадные нарушения многомерны, поэтому вмешательства должны комплексно учитывать экологические, поведенческие и фармакологические факторы, способствующие этому расстройству.

figure-protocol-1
Рисунок 1: Концептуальная основа циркадных нарушений у пациентов с механической вентиляцией интенсивной терапии Схема иллюстрирует взаимосвязь между стрессорами окружающей среды (например, свет, шум, воспаление), механической вентиляцией и седативным воздействием, а также их последующим поведенческим (нарушение сна и бодрствования), гормональными (подавление мелатонина) и молекулярными (дисрегуляция генов основных часов, таких как BMAL1, PER и CRY). Нарушения в этих областях связаны с неблагоприятными неврологическими и сердечно-сосудистыми эффектами, такими как делирий, когнитивные нарушения и автономная нестабильность. Эта модель является конструкцией, основанной на согласованных данных (см. Ограничения) и подкреплена дополняющими доказательствами. Эта структура интегрирует наблюдательные и механистические доказательства и должна интерпретироваться как концептуальная модель, а не как подтверждённый причинный путь. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этого рисунка.

Циркадные нефармакологические вмешательства в отделении интенсивной терапии

Расширяя многофакторный характер циркадных нарушений, нефармакологические методы лечения охватывают аспекты окружающей среды и поведения, которые могут быть изменены и взаимодействуют с практиками седации и внутренней регуляцией циркадных процессов. Кроме того, нефармакологические вмешательства важны для поддержания и восстановления циркадной синхронизации у пациентов с механической вентиляцией интенсивной терапии, наряду с практикой седации. Внешние временные сигналы (zeitgebers), такие как воздействие света, звука, физических упражнений и социализации, регулируют циркадныеритмы 1. Изменения этих сигналов в условиях реанимации — одни из факторов, способствующих циркадному несоответствию. Регулятором циркадного времени в основном является воздействие света. Яркий дневной свет помогает укреплять циркадную активность у здоровых людей, а ночная тьма способствует выделению мелатонина. Напротив, условия в отделениях интенсивной терапии, скорее всего, включают плохое дневное освещение и высокое ночное освещение, что приводит к ингибируемой секреции мелатонина и снижению циркаднойамплитуды 1. Клинические эксперименты показали, что воздействие света на критически больных пациентов ночью связано с нарушениями циклов мелатонина и предрасположенностью кделирию 3.

Циркадный уход также требует снижения шума и управления окружающей средой. Днём и ночным уровнем шума в отделениях интенсивной терапии часто превышает рекомендуемые пределы, что способствует фрагментации сна и нарушению циркадногоритма 3. Организованные меры по снижению шума, такие как оптимизация будильников и выделенные периоды тишины, связаны с улучшением непрерывности сна и уменьшением числа эпизодов делирия у критически больных популяций, преимущественно в наблюдательных и одноцентровых интервенционныхисследованиях 16. Циркадная стабильность также зависит от времени и структуры сестринского и медицинского обслуживания. Неустанные ночные вмешательства ухудшают сигнализацию дня и ночи. Также было показано, что организация мероприятий по уходу и согласование вмешательств сестринского дела с принципами циркадного улучшения качества сна и снижения тревожности и делирия у пациентов в отделениях интенсивной терапии16, поэтому организация ухода является манипулируемым циркадным детерминантом.

Вторичные цайтгеберы, способствующие циркадной энтреингации, — это дневная мобилизация и раннее пробуждение. Мобилизация улучшает нормальные режимы активности и отдыха и может улучшить организацию сна и бодрствования у пациентов в критическойтерапии 3. Хотя некоторые пациенты могут быть ограничены в движении из-за искусственной вентиляции, подробные пассивные и активные планы мобилизации могут способствовать развитию циркадного усиления, если эти практики используются регулярно. Хотя эти методы, вероятно, способствуют высвобождению мелатонина и процессам сна и бодрствования, эти процессы должны быть проверены стандартизированными циркадными измерениями. Новые данные из инициатив по улучшению качества и небольших интервенционных исследований свидетельствуют о том, что стратегии ухода в реанимации, включающие регулировку освещения, снижение шума, кластеризацию ухода и дневную активность, могут быть связаны с уменьшением делирия и улучшением долгосрочных когнитивных результатов; Однако циркадно-выровнённые крупные рандомизированные исследования не проводилисьименно 23. Эти модели не сосредоточены на восстановлении ритмичности окружающей среды; вместо этого они сосредотачиваются на отдельных циркадных путях, изолированных друг от друга.

Существуют ограниченные, но информативные интервенционные исследования циркадных вмешательств в реанимации. Было обнаружено, что ритмичность мелатонина и циркадное выравнивание у тяжело больных пациентов с помощью динамической терапии светом, направленной на имитирование физиологических циклов света и тёмного. Аналогично, многокомпонентные вмешательства, включающие рекомендации по стимулированию сна, снижение шума и кластеризацию ухода, показали улучшение воспринимаемого качества сна и снижение делирия. Однако циркадная гетерогенность (например, секреция мелатонина, актиграфия, ЭЭГ) в дизайне исследования, проведении вмешательств и показателях исхода не позволяет проводить прямое сравнение исследований, а также не даёт окончательного вывода по циркадномуэффекту 8,23,24,25,26,27 . Циркадное вмешательство также изучалось в виде добавления мелатонина. В то время как секреция эндогенного мелатонина часто нарушена у пациентов в отделениях интенсивной терапии, экзогенный мелатонин показал разные эффекты на качество сна и профилактику делирия, при этом результаты зависят от дозы, времени и факторовпациента 28. Существующие данные, в основном по мелатонину, а также по циркадному времени, свидетельствуют о регулярном приёме препарата.

Помимо управления седацией, нефармакологические циркадные методы лечения можно рассматривать как дополнительный подход для организации биологических ритмов пациентов с механической вентиляционной вентиляцией в отделении интенсивной терапии. Таблица 1 представляет собой краткий обзор наиболее важных факторов циркадных нарушений, фармакологических и нефармакологических вмешательств, предлагаемых для их устранения, а также клинических результатов, и, вероятно, не является предписывающим руководством по вмешательству у постели пациента (но может использоваться для формулирования гипотез и составления протоколов). Предлагаемая классификация не была внедрена в проверенный клинический алгоритм принятия решений; Конкретные пороги, приоритет вмешательств и надёжность межоценщиков для применения у пациента не были определены и протестированы. Кроме того, не проводилось количественного бенчмаркинга или предиктивной валидации категоризации в Таблице 1 с использованием установленных пакетов ухода в отделении интенсивной терапии, клинических рекомендаций или больших данных. Они не оценивали размеры эффектов, доверительные интервалы или показатели относительной эффективности; таким образом, сравнительное предиктивное или принятие решений превосходство этой системы над используемыми в настоящее время моделей ухода ещё предстоит определить [см. таблицу 1]. Хотя для устранения одного или нескольких факторов циркадных нарушений используются одиночные вмешательства, их комбинация может быть более эффективной согласно моделям интеграции седации и циркадного ухода.

Интегрированные модели седативно-циркадной помощи и клинические результаты.

Хотя многочисленные исследования сообщают о связи между практиками седации, нарушениями циркадных процессов и клиническими результатами, база данных довольно разнородна и преимущественно наблюдательна. Такие несоответствия в результатах можно объяснить вариативностью в дизайне исследования, популяциях пациентов, схемах седации и измерении циркадных ритмов. Показательно, что более слабая седация может быть связана с уменьшением частоты делирия и улучшением поведенческих ритмов, но неясно, связаны ли эти преимущества с конкретными циркадными восстановительным эффектами или с более общими неврологическими восстановительным эффектами. Аналогично, эффекты вмешательств циркадных сигналов окружающей среды, такие как воздействие света и стимулирование сна, непоследовательны, влияя на ритмичность мелатонина и архитектуру сна, вероятно, из-за различий во времени вмешательства и методах измерения. В целом, представленные данные скорее наводят, чем окончательные, подчёркивая необходимость стандартизированных циркадных конечных точек и контролируемых интервенционных исследований.

Следует внимательно различать различные уровни доказательств, на которых основаны настоящие выводы. Механизмы циркадных нарушений подтверждаются биологической правдоподобностью, а также механистическими и трансляционными исследованиями, но большинство клинических результатов основаны на наблюдательных исследованиях, которые выявляют только ассоциации, а не причинно-следственную связь. Интервенционных доказательств всё ещё отсутствует, а доступные данные разнородны, с различиями в методах циркадной оценки, включая профилирование мелатонина, актиграфию и анализ сна на основе ЭКГ. Эти методологические различия приводят к непоследовательным результатам и затрудняют интерпретацию кросс-исследований. Исходя из этого, выводы следует делать с осторожностью, и необходимы будущие исследования для стандартизации циркадных конечных точек и усиления причинных выводов с помощью контролируемого дизайна исследования.

Кроме того, предлагается интегрированная модель ухода включать специфические для окружающей среды и поведенческие подходы, а также циркадную седацию. Концептуальная модель циркадного выравнивания рассматривает седационные практики, нарушение сна, делирий и неврологическую, сердечно-сосудистую и иммунную дисфункцию как часть единого физиологического пути. Такие интегрированные модели можно оценить только с точки зрения масштаба, обобщимости и долговечности их пользы с помощью формальных систематических оценочных и сравнительных исследований эффективности 29,30. Данные наблюдательных исследований и вторичных анализов наборов ухода в отделениях интенсивной терапии показывают, что снижение седативного воздействия в сочетании с усилением внешних циркадных сигналов может оказывать аддитивный эффект, хотя это не было напрямую проверено в факториальных рандомизированных исследованиях. Более низкие уровни седации, по-видимому, связаны с сохраненным выбросом мелатонина и поведенческой бдительностью, тогда как дневные нейтральные экологические вмешательства поддерживаются циркадно-таймернымиинтервенциями 1,10.

Современные данные подчёркивают взаимодействие между седативными практиками, воздействием окружающей среды и внутренней циркадной биологией, а не их независимым эффектом. Влияние седативных средств на активность центральной нервной системы и гормональную сигнализацию, а также влияние внешних агентов, синхронизирующих циркадные ритмы, связаны с факторами окружающей среды, такими как воздействие света, шума и время суток, в течение которого оказывается уход. Накопительное или синергетическое воздействие этих внутренних и внешних регуляторов может быть связано с циркадным смещением, архитектурой сна и последствиями для неврологических и сердечно-сосудистых заболеваний. С другой стороны, дополнительные действия, такие как снижение седации и увеличение освещения днём и темноты ночью, могут способствовать восстановлению циркадной организации. Однако существует мало прямых признаков таких эффектов взаимодействия, так как большинство исследований измеряли их отдельно— 1, 3, 3, 30. Это указывает на значительный пробел в литературе и подчёркивает важность учёта факториальных интегрированных проектов исследований для определения того, имеют ли комбинированные циркадно-седационные планы количественно измеримую клиническую ценность, превышающую стоимость каждого из составляющих элементов. Циркадно-чувствительные экологические и поведенческие вмешательства в сочетании с целенаправленной седацией связаны с улучшением выбранных циркадных маркеров и исходов пациентов по сравнению с уходом за пациентами в отдельныхисследованиях 10,16. Однако эти выводы, вытекающие из гетерогенных конструкций, следует рассматривать как генерирующие гипотезы. Циркадный уход может быть полезен для сосудистой стабильности, основываясь на ассоциативных данных, связывающих циркадные нарушения с автономными и гемодинамическими колебаниями в наблюдательных исследованиях. Циркадная регуляция важна для вариабельности сердечных сокращений и ритмичности артериального давления, а дерегуляция этих ритмов связана с гемодинамической нестабильностью у тяжело больныхпациентов 12. Стратегии, направленные на сохранение циркадного времени, были связаны с более стабильными вегетативными паттернами и восстановлением физиологической вариабельности сердечно-сосудистых заболеваний в наблюдательных анализах, однако причинные связи пока не подтверждены.

Циркадно-управляемая седация может улучшить неврологические результаты, но специфические рандомизированные исследования, напрямую оценивающие циркадно-согласованные схемы седации, редки. Циркадная десинхрония при седативах нарушает корковые активности, связанные с глубоким сном и синаптическойпластичностью 3. Подходы, учитывающие глубину седации и циркадное время, могут снизить воздействие в периоды биологической уязвимости и потенциально способствовать когнитивному восстановлению и снизить нейрокогнитивные нарушения вдолгосрочной перспективе. Интегрированные стратегии могут влиять на регуляцию часовых генов на молекулярном уровне. Доказательства циркадной десинхронизации у тяжело больных пациентов, включая изменения экспрессии центральных часовых генов, таких как BMAL1, PER и CRY, продолжаются после выписки изотделения интенсивной терапии 12. Циркадно-согласованные модели ухода могут способствовать молекулярному реэнтрейнингу во время восстановления, снижая седативную нагрузку и усиливая временные сигналы окружающей среды; эта интерпретация в основном основана на механистических и трансляционных данных, а не на прямых интервенционных исследованиях в популяциях отделений интенсивной терапии.

Биологическая вероятность аддитивного эффекта подтверждается улучшением выживаемости и функциональных результатов, наблюдаемыми в современных комплексах ухода в отделениях интенсивной терапии, включая минимизацию седации, стимулирование ранней подвижности, стимулирование сна и мониторингделирия 31. Однако эти пучки не предназначались как циркадно-специфические вмешательства, а их циркадно-специфические эффекты являются индуктивными. Новые парадигмы хронобиологической помощи в отделении интенсивной терапии основаны на согласованности фармакологической терапии, сестринского дела и экологических вмешательств с циркадной физиологией, с акцентом на время и выборвмешательства 1. В целом концепция интегрированных моделей седативно-циркадной помощи — это широкий, гипотеза-ориентированный подход к вопросу физиологической восприимчивости пациентов механически вентилируемой реанимации. Эти модели могут способствовать неврологическому и физиологическому восстановлению, учитывая экологические, фармакологические и молекулярные факторы, вызванные нарушениями циркады. На рисунке 2 представлена предложенная интегрированная модель ухода, которая связывает специфическую седацию и циркадно-скорректированное лечение окружающей среды с организацией биологических ритмов и клинических результатов. Биологическая правдоподобность модели подтверждается базовыми связями между делирием, когнитивными нарушениями и задержкой восстановления, нарушением архитектуры сна и изменённой ритмичностьюмелатонина 1,3.

Тем не менее, система предполагает, что улучшения ритмичности мелатонина, организации сна и экспрессии часовых генов являются валидными заместителями делирия, когнитивных и сердечно-сосудистых заболеваний. Отсутствует формальный анализ медиации, связывающий выравнивание циркадных биомаркеров с клиническими результатами, что подтверждается в механически вентилируемых когортах отделений интенсивной терапии, и необходимы дальнейшие исследования для определения причинно-следственных связей и клинической эффективности.

figure-protocol-2
Рисунок 2: Интегрированная модель седативно-циркадной помощи у пациентов с механической вентиляцией интенсивной терапии. Эта концептуальная модель показывает, как циркадное выравнивание может быть достигнуто путём сочетания специфических методов седации (например, минимизации глубины седации, когда это возможно) с циркадными вмешательствами (например, воздействие света днём, снижение ночного шума, кластеризация ухода и ранняя мобилизация). Предполагается, что улучшенная циркадная организация связана с уменьшением делирия, улучшением когнитивных результатов, улучшением сердечно-сосудистой стабильности и сокращением продолжительности пребывания в реанимации; однако эти ассоциации остаются в значительной степени непроверенными и требуют потенциального подтверждения. Модель представляет собой синтез имеющихся доказательств и указывает на возможные взаимодействия, однако большинство этих связей не были подтверждены в последующих интервенциональных исследованиях. Модель также предназначена для генерации гипотез и фокусировки будущего дизайна исследования (см. ограничения). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Клинически циркадный подход к седации может включать уменьшение глубины седации при необходимости, согласование седации с циклами день и ночь, а также максимальное использование подходящих возбуждений окружающей среды, таких как воздействие света днём и минимизация шума ночью. Некоторые практические применения включают ежедневное прерывание седации, предотвращение необоснованных ночных вмешательств и создание организованных программ стимулирования сна. Однако эти методы необходимо уравновешивать клинической необходимостью, поскольку глубокая седация всё ещё необходима в определённых ситуациях, таких как тяжёлая дыхательная недостаточность или асинхронизация аппарата искусственной вентиляции. Таким образом, циркадный уход можно рассматривать как адаптивную, ориентированную на пациента практику, а не как жёсткий набор рекомендаций, и её изменения должны быть адаптированы к тяжести заболевания и ограничениям отделения интенсивной терапии.

Проблемы и ограничения в уходе в отделениях интенсивной терапии, связанной с циркадным принципами

Хотя появляется всё больше доказательств использования циркадно-ориентированных стратегий в седации и уходе, существует множество ограничений их широкого применения у пациентов на аппарате искусственной вентиляции в отделениях интенсивной терапии. Само критическое заболевание вызывает значительную физиологическую нестабильность, системное воспаление и метаболический стресс, которые не зависят от воздействия окружающей среды или фармакологических вмешательств 1,3. Это означает, что восстановление циркадной организации в отделении интенсивной терапии является по своей сути сложным процессом и, вероятно, требует многомодальных вмешательств со временем. Существенным недостатком является клиническая необходимость в отдельных группах пациентов проходить глубокое или длительное седирование. Глубокая седация также является распространённой практикой у пациентов с тяжёлым острым респираторным дистресс-синдромом, рефрактерной гипоксемией или высокой нагрузкой на аппараты ИВЛ для стимулирования синхронизации аппаратов ИВЛ и предотвращения самонанесённых повреждений легких у пациентов. В таких условиях стратегии седации, сохраняющие циркад, могут быть невозможны, и ингибирование высвобождения мелатонина и физиологической организации сна может бытьнеизбежно 10,32,33.

Практические трудности также сталкиваются при модификации окружающей среды внутри отделения интенсивной терапии. Возможность контролировать воздействие света и шума ограничена структурными факторами, такими как ограниченный доступ к естественному свету, совместное использование палат пациентов и необходимость круглосуточного мониторинга пациентов. Хотя существуют протоколы по световой модуляции и снижению шума, их реализация может быть непоследовательной из-за требований к персоналу, экстренного вмешательства и колебаний рабочей нагрузкиподразделения 10, 15, 34, что подрывает эффективность циркадно-согласованных экологических стратегий. Оценка циркадной активности у тяжело больных пациентов минимальна. Хотя это информативно в исследовательском контексте, регулярные профили мелатонина, актиграфия или измерения стадий сна встречаются редко в клинической практике. Механистическая оценка молекулярных циркадных маркеров, включая экспрессию часовых генов, требует специализированных лабораторных методов и невозможна у пациента12. Отсутствие стандартизированных одновременно циркадных измерений ограничивает реальную оценку циркадного состояния и реакции на вмешательства.

Гетерогенность пациентов также усложняет циркадно-ориентированное лечение. Возраст, сопутствующие заболевания, хронотип и предшествующие нарушения сна являются факторами, определяющими циркадный контроль и могут влиять на реакции как на седативные, так и на экологическиевмешательства. 1. Кроме того, циркадная дисрегуляция может сохраняться и после выписки из отделения интенсивной терапии и способствовать долгосрочным неврологическим и функциональным нарушениям, которые не регулярно оцениваются в условиях неотложной помощи. Вторая слабость — отсутствие стандартизированных процедур, специально разработанных для включения концепций циркадных ритмов в управление седацией. Большинство доступных в настоящее время наборов ухода в отделениях интенсивной терапии были разработаны для повышения безопасности и снижения осложнений, таких как делирий, а не для восстановления циркаднойбиологии 31. Следовательно, циркадные эффекты часто являются конечными точками в клинических исследованиях, которые не измеряются как таковые. Кроме того, синтез, представленный на рисунке 1, рисунке 2 и таблице 1, основан на нарративном обзоре и не включает формальную оценку риска предвзятости; Таким образом, смещённость отбора и публикаций, а также неизмеренная гетерогенность могут влиять на вывод.

Наконец, разнообразие дизайнов исследований, популяций пациентов и показателей исхода препятствует прямому сравнению между исследованиями и оценке прочности доказательств, лежащих в основе отдельных циркадных вмешательств23. Для определения оптимальных стратегий и уточнения причинно-следственных связей необходимы крупномасштабные проспективные исследования, включающие стандартизированные циркадные конечные точки и факториальные конструкции. В комплексном смысле, хотя циркадно-согласованная помощь в отделениях интенсивной терапии потенциально является эффективной методикой, её использование ограничено клинической необходимостью, экологическими и структурными ограничениями, проблемами измерения и пробелами в стандартизированных доказательствах. Решение этих проблем будет необходимо для переноса достижений циркадной биологии в рутинную практику интенсивной терапии.

Будущие направления в циркадно-ориентированной седации и уходе в отделении интенсивной терапии

Будущее ухода в отделениях интенсивной терапии, ориентированной на циркад, зависит от интеграции циркадной физиологии в практику седации и ухода. Текущие инициативы по седации в основном основаны на комфорте и безопасности, без особого внимания к времени суток. Исследования хронофармакологии показали, что фармакодинамические и фармакокинетические реакции могут различаться в зависимости от циркадных циклов, что говорит о том, что время седации может влиять на неврологическое восстановление и сохранениециркадных циклов 35. Тем не менее, эта идея в основном является экстраполяцией из групп вне реанимации и должна быть подтверждена в проспективных исследованиях пациентов на искусственной вентиляции вентиляции лёгких. Возможно, что внедрение циркадного тайминга в программы седации может снизить гормональное подавление, сохраняя при этом клиническую эффективность.

Возможности персонального циркадного лечения выиграли благодаря технологическим достижениям в мониторинге. Наносимые датчики, актиграфия и анализ физиологического ритма доказали свою эффективность для оценки целостности циркадной фазы и ритма у госпитализированныхпациентов 36. Надёжность, отзывчивость и клиническая полезность этих инструментов в критически больных, механически вентилируемых популяциях — вопросы, которые необходимо определить в будущих исследованиях. Применение этих инструментов в системе мониторинга отделения интенсивной терапии может предоставить возможность координировать седацию, мобилизацию и уход с учетом циркадного состояния пациента. Даже острое заболевание на молекулярном уровне не предотвращает нарушения циркадных процессов. Изменение экспрессии часового гена, наблюдаемое в отделении интенсивной терапии, указывает на циркаднуюдисрегуляцию 12. Экспериментальные модели показывают, что модуляция молекулярных часовых путей может повысить устойчивость к стрессам ивосстановление 37. Способность циркадно-синхронных клинических вмешательств нормализовать эти молекулярные изменения и может ли их нормализация привести к лучшим результатам, ориентированным на пациента, остаётся нерешённым вопросом, который необходимо решать с помощью механистических и интервенционных исследований.

Экологический дизайн — важная область для развития. Причина в том, что динамическое освещение, имитирующее естественный цикл света и темноты, улучшает стабильность циркадных ритмов и качество сна вбольницах 38. Для установления аддитивного или синергетического эффекта циркадного выравнивания на клинические результаты таких экологических вмешательств необходимы проспективные исследования, специфичные для реанимации, чтобы определить, имеют ли эти вмешательства, по отдельности или в сочетании со стратегиями снижения седации, аддитивный или синергетический эффект. В будущих клинических испытаниях также следует использовать стандартизированные циркадные и клинические конечные точки. Рекомендуются такие циркадные конечные показатели, как серийная оценка ритмичности мелатонина (амплитуда и фазовое время), целевая архитектура сна, оценка ритма покоя и активности на основе актиграфии и, где возможно, профили экспрессии генов периферических часов. Эксперты предложили использовать циркадные показатели исхода, такие как ритмичность мелатонина и время сна, для оценки эффективности хронобиологических вмешательств в критическойтерапии 39. Эти меры будут важны для укрепления доказательств и реализации.

Проблемы и ограничения в уходе в отделениях интенсивной терапии, связанной с циркадным принципами

Результаты этого повествовательного обзора ограничены несколькими аспектами, которые следует учитывать при интерпретации этих данных. Дисрегуляция циркадных заболеваний у тяжело больных пациентов сложна и зависит от системного воспаления, повреждения органов, контакта с окружающей средой, искусственной вентиляции вентиляции и фармакологических методов. Эти взаимоподдерживающие системы усложняют разделение независимых эффектов глубины седации и изменения окружающей среды на циркадное выравнивание. Доступная база доказательств разнородна по дизайну исследований и методологии циркадных измерений. Они проводят оценки на основе выборки мелатонина, актиграфии, измерений сна на основе ЭЭГ и экспрессии генов периферических часов, ни одна из которых не стандартизирована в разных исследованиях. Эта гетерогенность делает сравнение невозможным и исключает количественный синтез.

Важно отметить, что большая часть информации, связывающей циркадные нарушения с неврологическими и сердечно-сосудистыми исходами, имеет ассоциативный характер. Результаты наблюдательных исследований и вторичного анализа комплексных вмешательств в отделении интенсивной терапии показывают, что воздействие седации, сигналов окружающей среды, циркадных биомаркеров и клинических результатов были связаны, но не причинно. Существует ограниченное количество прямых сравнительных данных, оценивающих аддитивные или синергетические эффекты сопутствующего целевого седирования и циркадных экологических вмешательств, а факториальные рандомизированные исследования отсутствуют. Реализация также ограничена практическими причинами. Клинические показания глубокой седации могут быть адаптированы к конкретным группам пациентов, тогда как адаптации к окружающей среде могут быть ограничены структурными и операционными состояниями отделения интенсивной терапии. Наконец, это нарративный обзор, поэтому нет оценки риска предвзятости и оценки доказательств. Таким образом, результаты следует рассматривать как экспериментальные гипотезы, а не как окончательную работу по сравнительной эффективности.

Выводы

Это исследование поддерживает интегрированный подход, при котором седация и циркадные вмешательства играют дополняющую роль в отделении интенсивной терапии. Пациенты в отделении интенсивной терапии, проходящие аппаратуру искусственной вентиляции, особенно уязвимы к нарушениям циркадных веществ из-за совместных последствий болезни, седации и окружающей среды. Комбинированные седационно-циркадные вмешательства — это перспективное, но непроверенное вмешательство, которое требует тщательной оценки в экспериментальных исследованиях, ориентированных на стандартизированные циркадные маркеры.

Тип исследованияФакторы, способствующиеФакторы, способствовавшие циркадной регуляцииКлинические последствияСсылки
Среда реанимацииВысокий уровень шума, чрезмерное ночное освещение, непрерывное искусственное освещение и частые прерывания уходаПрерывистый сон, потеря сигнализации днём-ночью, подавление секреции мелатонинаКогнитивные нарушения, плохое качество сна и делирий3,16
Механическая вентиляцияНастройки дыхательной поддержки, режим вентилятора и асинхронность пациента и аппарата ИВЛПрерывистый сон, снижение медленных волн и REM-снаДлительное пребывание в реанимации и нарушенное неврологическое восстановление6
Седативные препаратыДлительное или глубокое седирование, пропофол, бензодиазепиныСнижение выделения циркадных гормонов, изменение архитектуры снаНеврологическая нестабильность, повышенный риск делирия8
Молекулярная циркадная регуляцияИзменённая экспрессия часовых генов, таких как BMAL1, PER и CRYДесинхронизация центральных и периферийных часовДлительное физиологическое нарушение, сердечно-сосудистая нестабильность1,12
Нефармакологические вмешательстваШумоподавление, световая модуляция, ранняя мобилизация, кластеризация уходаУсиление циркадного энтрейнмента и амплитуды ритмаСнижение делирия, улучшение качества сна1,12
Комплексные подходы к уходуКомбинированные целенаправленные седационные и циркадные вмешательстваПредлагаемое восстановление поведенческих, гормональных и молекулярных ритмовУлучшение сердечно-сосудистых и неврологических результатов6,8

Таблица 1: В этой таблице приведены сводки основанных на доказательствах результаты, а также идея генерации гипотез, и она не должна рассматриваться как устоявшийся клинический инструмент принятия решений.

Раскрытие информации

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов или конфликтов интересов, связанных с этой рукописью.

Благодарности

Авторы не получили финансирования для этой работы. Авторы провели этот обзор без финансовой поддержки со стороны каких-либо государственных, коммерческих или некоммерческих фондов

Ссылки

  1. McKenna, H., van der Horst, G. T. J., Reiss, I., Martin, D. Clinical chronobiology: a timely consideration in critical care medicine. Critical care (London, England). 22 (1), 124(2018).
  2. Moore, R. Y. The suprachiasmatic nucleus and the circadian timing system. Progress in molecular biology and translational science. 119, 1-28 (2013).
  3. Telias, I., Wilcox, M. E. Sleep and circadian rhythm in critical illness. Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine 2019. , 651-664 (2019).
  4. Kamdar, B. B., Needham, D. M., Collop, N. A. Sleep deprivation in critical illness: its role in physical and psychological recovery. Journal of intensive care medicine. 27 (2), 97-111 (2012).
  5. Delaney, L. J., Elliott, R. Sleep disturbance in ICU: a pathway to delirium. Intensive and Critical Care Nursing. 90, 104138(2025).
  6. Kieswick, S., Gibbison, B. Critical care delirium: prevention, identification and management: a narrative review. Anaesthesia. , (2026).
  7. Marchasson, L., et al. Impact of sleep disturbances on outcomes in intensive care units. Critical Care. 28 (1), 331(2024).
  8. Boyko, Y., Ørding, H., Jennum, P. Sleep disturbances in critically ill patients in ICU: how much do we know? Acta anaesthesiologica scandinavica. 56 (8), 950-958 (2012).
  9. Brown, E. N., Purdon, P. L., Van Dort, C. J. General anesthesia and altered states of arousal: a systems neuroscience analysis. Annual review of neuroscience. 34 (1), 601-628 (2011).
  10. Oxlund, J., Knudsen, T., Strøm, T., Lauridsen, J. T., Jennum, P. J., et al. Serum melatonin concentration in critically ill patients randomized to sedation or non-sedation. Annals of Intensive Care. 11 (1), 40(2021).
  11. Gehlbach, B. K., et al. Temporal disorganization of circadian rhythmicity and sleep-wake regulation in mechanically ventilated patients receiving continuous intravenous sedation. Sleep. 35 (8), 1105-1114 (2012).
  12. Jiménez-Pastor, J. M., et al. Interaction between clock genes, melatonin and cardiovascular outcomes from ICU patients. Intensive Care Medicine Experimental. 13 (1), 19(2025).
  13. Archer, S. N., et al. Mistimed sleep disrupts circadian regulation of the human transcriptome. Proceedings of the National Academy of Sciences. 111 (6), E682-E691 (2014).
  14. Brainard, G. C., et al. Action spectrum for melatonin regulation in humans: evidence for a novel circadian photoreceptor. Journal of Neuroscience. 21 (16), 6405-6412 (2001).
  15. Vreman, J., Lemson, J., Lanting, C., van der Hoeven, J., van den Boogaard, M. The Effectiveness of the Interventions to Reduce Sound Levels in the ICU: A Systematic Review. Critical care explorations. 5 (4), e0885(2023).
  16. Pelin, M., Sert, H. The effect of nursing care provided to coronary intensive care patients according to their circadian rhythms on sleep quality, pain, anxiety, and delirium: a randomised controlled trial. BMC nursing. 24 (1), 1-14 (2025).
  17. Smolensky, M. H., Siegel, R. A., Haus, E., Hermida, R., Portaluppi, F. Biological rhythms, drug delivery, and chronotherapeutics. Fundamentals and applications of controlled release drug delivery. , 359-443 (2011).
  18. Celis-Rodríguez, E., et al. Evidence-based clinical practice guidelines for the management of sedoanalgesia and delirium in critically ill adult patients. Medicina Intensiva (English Edition). 44 (3), 171-184 (2020).
  19. Liu, H., et al. Effects of dexmedetomidine on postoperative sleep quality: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC anesthesiology. 23 (1), 88(2023).
  20. Lewis, K., et al. Dexmedetomidine vs other sedatives in critically ill mechanically ventilated adults: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Intensive care medicine. 48 (7), 811-840 (2022).
  21. Daou, M., Telias, I., Younes, M., Brochard, L., Wilcox, M. E. Abnormal sleep, circadian rhythm disruption, and delirium in the ICU: are they related? Frontiers in Neurology. 11, 549908(2020).
  22. Devlin, J. W., et al. Clinical practice guidelines for the prevention and management of pain, agitation/sedation, delirium, immobility, and sleep disruption in adult patients in the ICU. Critical care medicine. 46 (9), e825-e873 (2018).
  23. Kamdar, B. B., et al. The effect of a quality improvement intervention on perceived sleep quality and cognition in a medical ICU. Critical care medicine. 41 (3), 800-809 (2013).
  24. Simons, K. S., et al. Dynamic light application therapy to reduce the incidence and duration of delirium in intensive-care patients: a randomised controlled trial. The lancet Respiratory medicine. 4 (3), 194-202 (2016).
  25. Engwall, M., Fridh, I., Johansson, L., Bergbom, I., Lindahl, B. Lighting, sleep and circadian rhythm: An intervention study in the intensive care unit. Intensive and Critical Care Nursing. 31 (6), 325-335 (2015).
  26. Patel, J., Baldwin, J., Bunting, P., Laha, S. The effect of a multicomponent multidisciplinary bundle of interventions on sleep and delirium in medical and surgical intensive care patients. Anaesthesia. 69 (6), 540-549 (2014).
  27. Elliott, R., McKinley, S., Cistulli, P. The quality and duration of sleep in the intensive care setting: an integrative review. International journal of nursing studies. 48 (3), 384-400 (2011).
  28. Anderson, G., Maes, M. Melatonin: an overlooked factor in schizophrenia and in the inhibition of anti-psychotic side effects. Metabolic Brain Disease. 27 (2), 113-119 (2012).
  29. Spies, C., Piazena, H., Deja, M., Wernecke, K. -D., Willemeit, T., et al. Modification in ICU Design May Affect Delirium and Circadian Melatonin: A Proof of Concept Pilot Study. Critical care medicine. 52 (4), e182-e192 (2024).
  30. Perry, H., Alight, A., Wilcox, M. E. Light, sleep and circadian rhythm in critical illness. Current opinion in critical care. 30 (4), 283-289 (2024).
  31. Balas, M. C., et al. Effectiveness and safety of the awakening and breathing coordination, delirium monitoring/management, and early exercise/mobility bundle. Critical care medicine. 42 (5), 1024-1036 (2014).
  32. Shah, F. A., Girard, T. D., Yende, S. Limiting sedation for patients with acute respiratory distress syndrome - time to wake up. Current opinion in critical care. 23 (1), 45-51 (2017).
  33. Grasselli, G., et al. ESICM guidelines on acute respiratory distress syndrome: definition, phenotyping and respiratory support strategies. Intensive care medicine. 49 (7), 727-759 (2023).
  34. Souza, R. C., da, S., Calache, A. L. S. C., Oliveira, E. G., Nascimento, J. C., Silva, N. D., et al. Noise reduction in the ICU: a best practice implementation project. JBI evidence implementation. 20 (4), 385-393 (2022).
  35. Smolensky, M. H., Peppas, N. A. Chronobiology, drug delivery, and chronotherapeutics. Advanced drug delivery reviews. 59 (9-10), 828-851 (2007).
  36. De Rui, M., et al. Sleep and circadian rhythms in hospitalized patients with decompensated cirrhosis: effect of light therapy. Neurochemical research. 40 (2), 284-292 (2015).
  37. Cederroth, C. R., et al. Medicine in the fourth dimension. Cell metabolism. 30 (2), 238-250 (2019).
  38. Manfredini, R., Cappadona, R., Tiseo, R., Bagnaresi, I., Fabbian, F. Light, circadian rhythms and health. Therapeutic Landscape Design: Methods, Design Strategies and New Scientific Approaches. , 81-92 (2023).
  39. Vetter, C., Fischer, D., Matera, J. L., Roenneberg, T. Aligning work and circadian time in shift workers improves sleep and reduces circadian disruption. Current Biology. 25 (7), 907-911 (2015).

Перепечатки и разрешения

Теги

Свяжитесь с нами
Рекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия эксплуатации

Политика

Авторские права © 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.