Обзорная статья

Риск кровотечений, связанный с новыми пероральными антикоагулянтами у критически больных пациентов: обзор масштабов

99 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/71315

⸱

23 июня 2026 г.

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Hepatobiliary Surgery, People's Armed Police Force Xinjiang Corps General Hospital, 2Deputy Director, People's Armed Police Force Xinjiang Corps General Hospital, 3Outpatient Department, People's Armed Police Force Xinjiang Corps General Hospital, 4Nursing Department, People's Armed Police Force Xinjiang Corps General Hospital

В этой статье

Краткое содержание

Этот обзор охватывает риск кровотечения у пациентов, получающих новые пероральные антикоагулянты в отделении интенсивной терапии (ICU), с основным акцентом на факторы риска, уникальные для планов интенсивной терапии и управления, а также необходимость моделей оценки рисков, специфичных для критической терапии.

Аннотация

Новые пероральные антикоагулянты (NOACs) широко используются для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний; Тем не менее, тяжело больные пациенты в основном были исключены из знаковых рандомизированных клинических испытаний. Цель этого обзора — систематически картографировать и синтезировать имеющиеся данные о риске кровотечения, связанном с применением NOAC у критически больных пациентов. Кроме того, мы сосредоточились на специфических для реанимации факторах риска, патофизиологических механизмах и стратегиях управления. Критическое заболевание характеризуется динамической патофизиологией, дисфункцией органов и системным воспалением, которое может изменить воздействие антикоагулянтов и риск кровотечений. Для синтеза результатов обзоров, наблюдательных исследований, клинических испытаний и руководящих документов по кровотечению, связанным с NOAC, был использован подход к обзору. Основное внимание уделялось группам, связанным с критически больными отделениями, таким как пациенты с дисфункцией органов, сепсисом, злокачественными опухолиями и инвазивными операциями. Сводка доказательств не проводилась количественно. Кровотечение всегда вызывает дисфункцию почек и печени, старость, злокачественные опухоли, полифармация и сопутствующее лечение антитромбоцитами. Наиболее клинически важными проявлениями кровотечения являются желудочно-кишечные и внутричерепные кровоизлияния. Риск кровотечения у критически больных пациентов, получающих NOAC, является весьма гетерогенным и динамичным, с несколькими факторами, специфичными для пациентов и заболевания, влияющими на исход, однако современные данные не являются достаточными и не адаптированы для отражания гетерогенности в разных клинических контекстах. Проспективные исследования кровотечений, специфичных для реанимации, лучше определяют риск кровотечения и информируют использование антикоагулянтов и классификацию рисков среди этой группы.

Введение

Наиболее часто используемыми новыми пероральными антикоагулянтами (NOACs) являются прямые ингибиторы тромбина (дабигатран) и ингибиторы фактора Xa (апиксабан, ривароксабан и эдоксабан). Также были проведены крупные рандомизированные контролируемые клинические исследования у пациентов с фибрилляцией предсердий и венозной тромбоэмболией, показавших, что эти препараты обеспечивают ненизшую эффективность варфарина благодаря аналогичной или более низкой частоте крупных кровотечений и снижению внутричерепных кровотеченийсоответственно 1,2,3. Эти результаты дополнительно подтверждаются метаанализом по классамNOACs 4.

Несмотря на эти преимущества, применимость данных по безопасности из испытаний к пациентам в критическом состоянии вызывает сомнения. Острая почечная недостаточность, дисфункция печени и системное воспаление часто возникают у пациентов, госпитализированных в отделении интенсивной терапии (ICU). Эти условия могут изменять объём распределения и связывание белков в плазме. Таким образом, они оказывают значительное влияние на фармакодинамику антикоагулянтов (действие лекарств) и фармакокинетику (воздействие лекарств)5,6. Кроме того, тяжело больные пациенты часто подвергаются воздействию полифармации, сопутствующей антитромбоцитарной терапии и инвазивных процедур, которые увеличивают рисккровотечения 7. Кроме того, всасывание энтерального препарата может быть нарушено при тяжелом заболевании из-за гипоперфузии желудочно-кишечного тракта, изменённой моторики и введения вазопрессора, что увеличивает изменчивость воздействияNOAC 8.

Примечательно, что большинство тяжело больных пациентов были исключены из ключевых исследований NOACs, поэтому доступные оценки риска кровотечения нельзя обобщить на отделения интенсивной терапии4. Поэтому при лечении острых заболеваний с помощью NOACs клиницисты склонны экстраполировать информацию из стабильных амбулаторных групп. Накопленные данные наблюдательных исследований и фармакологических исследований показывают, что совокупные эффекты воспаления и дисфункции органов при критических заболеваниях могут независимо изменять риск кровотечения и воздействие антикоагулянтов, но не в сочетании с традиционными факторами риска на уровнепациента 9. Использование стандартных инструментов прогнозирования риска кровотечения, разработанных в амбулаторных популяциях, ограничивает эффективность у критически больных пациентов и не учитывает динамические переменные, специфичные дляреанимации 10.

Цель этого обзора — отобразить актуальные данные о риске кровотечения, связанном с пациентами, использующими NOAC, с критически больными пациентами, с акцентом на специфические для реанимации факторы риска и фармакологические детерминанты.

Обзор и перспектива

Этот обзор был проведён с использованием установленных методологических рамок для картирования доказательств 11,12, с подробными методологическими процедурами, предоставленными в дополнительных материалах для обеспечения прозрачности и воспроизводимости. Протокол такого обзора не был зарегистрирован проспективно. Однако этот обзор был выполнен в рамках Аркси и О'Мэлли, с методологическими уточнениями, основанными на рекомендациях Левака и др. и Института Джоанны Бриггс.

Этот подход был выбран для широкого выявления пробелов в знаниях и вариаций имеющихся доказательств, особенно учитывая, что критически больные популяции часто исключаются из рандомизированныхисследований 13,14.

Обоснованием этой методологии было объединение данных из гетерогенных популяций отделений интенсивной терапии и разработок детерминантов риска кровотечения без проведения количественного синтеза или сравнительного анализа эффективности. Отчётность осуществлялась с помощью Preferred Reporting Items for Systematic Reviews и расширения метаанализа для ScopingReviews 14. В дополнительных материалах представлены предпочтительные пункты отчётности для систематических обзоров и схема метаанализа, описывающая процесс отбора исследований.

Критерии допуска
Право на участие включали обзоры, рандомизированные контролируемые и нерандомизированные контролируемые исследования, наблюдательные исследования, рекомендации или консенсусные документы, описывающие конечные точки кровотечения, связанные с NOACs. Исследования должны были включать взрослых тяжело больных пациентов, группы отделений интенсивной терапии или клинические состояния, непосредственно связанные с критическим заболеванием (например, сепсис, острая дисфункция органов) или инвазивными процедурами. Исследования, ориентированные на стабильные амбулаторные популяции, были исключены. Таблица 1 обобщает критерии допуска.

ДоменКритерии включенияКритерии исключенияСсылка
НаселениеВзрослые пациенты, получающие NOAC в критических заболеваниях и отделениях интенсивной терапииПедиатрические группы, беременные пациенты и стабильные амбулаторные популяции11, 13
Вмешательство/ЭкспозицияИспользование NOAC (апиксабан, ривароксабан, дабигатран, эдоксабан), включая продолжение, прерывание или лечение во время критического заболеванияИсследования, посвящённые антагонистам витамина К или парентеральным антикоагулянтам без данных NOAC12
Интересные результатыКровотечения, факторы риска кровотечения, стратегии обращения и возобновление приёма антикоагулянтовИсследования, не сообщающие о результатах, связанных с кровотечением13
Дизайн исследованияРандомизированные контролируемые исследования, наблюдательные исследования, обзоры и рекомендацииКейс-отчёты, редакционные статьи, тезисы конференций и комментарии11, 12
Клинический контекстПопуляции отделений интенсивной терапии и состояния, связанные с критическими заболеваниями (сепсис, инвазивные процедуры, дисфункция органов)Исследования, не относящиеся к критическим заболеваниям или практике в отделении интенсивной терапии13
Язык и тип публикацииАнглийские и рецензируемые публикацииПубликации на неанглийском языке и нерецензируемые источники12

Таблица 1: Критерии отбора исследования Краткое изложение критериев включения и исключения, применяемых к исследованиям, основанным на популяции, вмешательстве или воздействии (использование NOAC), интересующих результатах, дизайне исследования, клиническом контексте и характеристиках публикации...

Стратегия поиска и источники информации
Структурированные поисковые запросы (с возрастающей сложностью) использовались для поиска в основных биомедицинских базах данных (PubMed, Embase и Web of Science), охватывая период с января 2009 по март 2025 года. Обновленный поиск был проведён до марта 2025 года для получения более свежих исследований. Стратегия поиска представляла собой сочетание контролируемого словарного запаса (MeSH/Emtree) и свободного текста терминов для обозначения NOAC, кровотечений или геморрагических осложнений, а также критических заболеваний или интенсивной терапии, объединённых с использованием булевых операторов. Дополнительные статьи были включены в списки литературы соответствующих статей. Дубликаты удалялись с помощью программного обеспечения для управления ссылками перед отбором. Полная стратегия (включая булевых операторов, фильтры, специфичные для баз данных фильтры и ограничения по датам) доступна в дополнительных материалах. Поиск ограничивался исследованиями, опубликованными на английском языке и с участием людей. Учитывая определённый характер обзора, ограничения на дизайн исследования не были установлены. Кроме того, этот обзор не включал в полный объем источники серой литературы, такие как тезисы конференций, диссертации и нерецензируемые отчёты. Включение руководящих документов и консенсусных заявлений, где это было уместно, обеспечивало всеобъемлющий подход к клиническим рекомендациям.

Выбор исследования и составление графиков данных.
Два рецензента независимо проводили отбор исследований как на этапе отбора заголовков/аннотации, так и на этапах полноценного обзора. Расхождения рецензентов решались путем обсуждения и, при необходимости, консультации с третьим рецензентом. Два рецензента независимо извлекали данные с помощью стандартизированной формы диаграммы и перекрёстно верифицировали для обеспечения согласованности. Кроме того, скрининг и отбор исследований обеспечивались программным обеспечением для управления ссылками для организации записей и удаления дубликатов.

Результаты были синтезированы повествовательно с применением методологии обзора масштаба из-за значительной гетерогенности в дизайне исследования, популяции пациентов и представленных результатах.

Поиск в базе данных и отбор ссылок
Поиск в базе данных и отбор ссылок выявил 1 050 записей. После удаления дубликатов (n = 607) на основе названия и аннотации было проверено 443 исследования, из которых 139 были исключены. Мы отобрали 304 полнотекстовые статьи на соответствие требованиям, исключая 254 из-за низкой релевантности для условий интенсивной терапии или результатов кровотечения. Этот обзор в итоге включал 50 исследований (дополнительный рисунок 1S).

Включённые исследования были преимущественно наблюдательными, с рандомизированными исследованиями и вторичной литературой (нарративные обзоры и клинические рекомендации). Большая часть доказательств получена из некритически больных популяций или ретроспективного анализа, и мало перспективных данных, специфичных для отделения интенсивной терапии. Включённые исследования различались по дизайну, численности пациентов и определениям исходов кровотечений.

Доказательства были в основном в виде вторичной литературы (например, повествовательных обзоров и клинических рекомендаций), при этом меньшее количество первичных исследований напрямую касалось кровотечений, связанных с NOACs, у критически больных пациентов. Это означает, что существующих доказательств мало, и они в основном основаны на экстраполированных данных или мнениях экспертов.

Клинические ситуации использования NOAC в отделении интенсивной терапии
Терапия NOACs может назначаться пациентам в отделении интенсивной терапии как продолжение хронической терапии или при острых тромбоэмболических событиях в условиях госпитализации. Распространённые сценарии в реанимации включают фибрилляцию предсердий, венозную тромбоэмболию, тромбоз, связанный с раком, и периоперационное лечениеантикоагулянтами 15,16. Часто терапия NOAC продолжается в условиях острого физиологического нарушения из-за отсутствия специфических для реанимации рекомендаций и беспокойства по поводу повторного тромбоэмболическогопоявления 17.

Критическое заболевание часто требует инвазивных процедур, временного прекращения приёма антикоагулянтов или методов преодоления, что усложняет лечениеNOAC 7. Кроме того, изменения в всасивании желудочно-кишечного тракта, непереносимость энтерального питания, а также взаимодействия лекарственных средств с антимикробными, грибковыми и антиаритмическими препаратами разрушают безопасное использование NOAC в отделениях интенсивной терапии 5,18. Эти факторы приводят к значительной изменчивости внутристационарного воздействия антикоагулянтов, что, в свою очередь, создаёт значительную неопределённость в дозировке и риске кровотечения у тяжело больныхпациентов 19. Такая вариабельность подчёркивает отсутствие стандартизированных антикоагулянтных стратегий лечения в отделении интенсивной терапии, что подразумевает, что все тяжело больные пациенты должны пройти индивидуальную оценку риска. В большинстве доступных исследований эти клинические сценарии демонстрируют гетерогенность по риску тромбоэмболии и в основном зависят от степени дисфункции органов, сопутствующих терапий и процедурного воздействия. Эта вариабельность может быть связана с отсутствием рекомендаций, основанных на данных, специфичных для антикоагулянтного препарата у пациентов в отделениях интенсивной терапии, и усиливает эффективную стратификацию рисков для критически больных пациентов. В этом разделе собраны результаты семи исследований, посвящённых этой теме. Для понимания этих клинических сценариев или ситуаций необходимо учитывать такие основные патофизиологические механизмы, которые играют ключевую роль в риске кровотечения при критических заболеваниях.

Патофизиологические механизмы риска кровотечения при критических заболеваниях
Критическое заболевание характеризуется глубокими нарушениями гемостаза, вызванными системным воспалением, дисфункцией эндотелиума и нарушением путей свертывания. Такая изменённая активация прокоагулянтных и антикоагулянтных путей, часто опосредованная сепсисом и системнымвоспалением 20, приводит к нарушению гемостатической биосистемы с повышенной склонностью к кровотечению. Микрососудистое кровотечение преимущественно сопровождается диффузным кровотечением на уровне капилляров, а не крупнососудистых кровотечений и возникает из-за повреждения эндотелия и потери гликокаликса. Это явление особенно актуально в когорте реанимации, таких как сепсис, системное воспаление и шок. При отсутствии очагового сосудистого повреждения эндотелиальная дисфункция может привести к выделению, слизистому кровотечению и кровотечениям, связанным с процедурой. В условиях тяжёлого заболевания21 повреждение эндотелиума и деградация гликокаликса дополнительно усугубляют риск кровотечения в микрососудах.

Дисфункция органов также влияет на фармакодинамику и фармакокинетику NOAC. Острая почечная недостаточность может привести к накоплению лекарств, особенно при почечном выведении препаратов, таких как дабигатран, тогда как больничная дисфункция может снижать метаболизм ингибитора фактораXa. 5,22 Гипоальбуминемия, часто наблюдаемая у тяжело больных пациентов, может увеличивать свободную долю препаратов и, следовательно, увеличивать кровотечение. Эти механизмы свидетельствуют о том, что кровотечения у тяжело больных пациентов, принимающих NOAC, не могут быть просто связаны с интенсивностью антикоагулянтий, а отражают взаимодействие между воздействием лекарств и специфической патофизиологией критического заболевания. Однако большая часть доказательств этих механизмов получена из наблюдательных исследований или выводится из некритически больных популяций, что ограничивает силу выводов и подчёркивает необходимость специализированных механистических и клинических исследований, специфичных для реанимации. Для синтеза этого раздела были включены четыре исследования. Концептуальный качественный синтез детерминантов иллюстрирован на рисунке 1, где показано, как патофизиологические трансформации, связанные с критическим заболеванием и фармакокинетическими, фармакодинамическими изменениями, могут взаимодействовать для создания динамичного, контекстно-специфичного риска кровотечения у пациентов, принимающих NOAC в отделении интенсивной терапии. Эти патофизиологические изменения проявляются в клинической картине кровотечения, что указывает на их вариативность и степень тяжести у тяжело больных пациентов NOAC.

figure-protocol-1
Рисунок 1. Концептуальные рамки детерминантов риска кровотечения у тяжело больных пациентов, получающих NOAC (A–D), иллюстрируют взаимодействие между патофизиологией, связанной с критическим заболеванием, и фармакокинетически-фармакодинамическими изменениями, способствующими риску кровотечения. (A) обобщает системное воспаление, нарушение эндотелиального и гликокаликса, коагулопатию и дисфункцию органов. (B) описывает фармакокинетические изменения, включая изменение всасывания, увеличение объема распределения, снижение клиренса и гипоальбуминемию. (C и D) показывают основные проявления кровотечения, включая желудочно-кишечное, внутричерепное и связанное с процедурами кровотечение. Микрососудистое кровотечение — это диффузное кровоизлияние на уровне капилляров, связанное с дисфункцией эндотелиа. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Характер и тип кровотечения у тяжело больных пациентов на NOAC.
Осложнения кровотечения у тяжело больных пациентов, получающих NOAC, имеют иные закономерности по сравнению со стабильными популяциями. Желудочно-кишечное кровотечение — наиболее часто сообщаемое геморрагическое осложнение и чаще всего возникает у пациентов с злокачественными опухольями, заболеваниями печени или после эндоскопических или хирургическихпроцедур 23,24. Желудочно-кишечное кровотечение у тяжело больных пациентов может быть дополнением к стрессовым заболеваниям слизистой оболочки, изменённой спланхнической перфузией и сопутствующему применениюантитромбоцитарных средств 25. Хотя внутричерепное кровотечение нечасто, оно связано с высокой заболеваемостью и смертностью в отделениях интенсивнойтерапии 26.

Кроме того, другие клинически значимые паттерны кровотечений включают кровотечение, связанное с местом доступа, ретроперитонеальные кровотечения и вмешательство у тех, кто перенёс операцию или после установки центральных венозныхкатетеров 27. Эти проявления коррелируют с склонностью к микрососудистым кровотечениям, вызванными дисфункцией эндотелиума и коагулопатией, связанной с критическим заболеванием, что снижает риск макроваскулярного кровотечения при получении антикоагулянтного средства. Процедурное кровотечение особенно актуально у критически больных пациентов из-за высокого риска срочных процедур и ограниченных возможностей для вымывания антикоагулянтов18. Удивительно, что традиционные инструменты оценки риска кровотечения, такие как гипертония, нарушения функции почек/печени, инсульт, история или предрасположенность кровотечений, лабильное международное нормированное соотношение, показатель пожилых людей и наркотики/алкоголь, а также антикоагуляционные и факторы риска при фибрилляции предсердий, не работают должным образом у критически больных пациентов, поэтому их использование ограничено для оценки геморрагических осложнений у пациентовреанимации 23. Эти данные свидетельствуют о том, что эпидемиологические и процедурные факторы как регулируют паттерны кровотечений у критически больных пациентов, а инструменты прогнозирования рисков недостаточно учитывают эту гетерогенность. Это подчёркивает важность создания специфических для реанимации моделей для оптимизации стратификации риска кровотечения и прямого использования антикоагулянтов. Таблица 2 представляет структурированный обзор наиболее распространённых проявлений кровотечений с их клиническими характеристиками. Для синтеза этого раздела было включено шесть исследований. Кроме того, из-за разнообразия проявлений кровотечений необходимы правильные клинические стратегии ведения для облегчения принятия решений у тяжело больных пациентов.

Тип кровотеченияКлинический контекстПредрасположенные факторыКлиническое значениеСсылки
Желудочно-кишечное кровотечениеЗлокачественные опухоли, заболевания печени, постэндоскопическая или хирургическая процедураСтрессовые заболевания слизистой слизистой системы, изменённая спланхническая перфузия, применение антиагрегантовЧаще всего сообщается23, 25
Внутричерепное кровоизлияниеНастройки реанимацииФакторы, связанные с критическими заболеваниямиВысокая заболеваемость и смертность26
Кровотечение, связанное с процедуройУстановка центрального венозного катетера, операцияСрочные вмешательства, отсутствие антикоагулянтного промываКлинически значимость18, 27
Кровотечение в месте доступаКатетеризацияАнтикоагулянт, сосудистое повреждениеКлинически значимость27
Ретроперитонеальное кровотечениеКритическое заболеваниеКоагулопатия, антикоагуляцияМенее распространённый, но значимый27

Таблица 2: Обзор паттернов кровотечений у тяжело больных пациентов, получающих NOAC. Обзор основных типов кровотечений, связанных клинических контекстов и предрасполагающих факторов, важных для критически больных пациентов.

Рекомендации по кровотечениям, связанным с NOAC, при критических заболеваниях.
Острое кровотечение у тяжело больных пациентов, лечащихся NOAC, следует своевременно оценивать с учётом степени тяжести кровотечения, гемодинамического состояния, функции органов и времени последней дозы антикоагулянта. В целом поддерживающие меры остаются ключевыми факторами, включая гемодинамическую реанимацию, переливания кровяных продуктов, коррекцию коагулопатии и локальный гемостатический контроль, где этовозможно 28,29. При незначительных кровотечениях может быть достаточно временного прекращения действия антикоагулянти, учитывая короткие периоды полураспада, характерные для NOACs; однако для серьёзных или угрожающих жизни кровотечения требуется целенаправленные стратегии обращения. Раннее вовлечение междисциплинарной команды, включая команды интенсивной терапии, гематологии и интервенционной терапии, играет ключевую роль в попытках оптимизировать контроль кровотечений и устранитьосложнения 30.

Лечение становится сложнее у тяжело больных пациентов из-за одновременной дисфункции органов и необходимости срочного вмешательства. Дисфункция почек может замедлять клиренс препарата, тогда как нарушение печени и системное воспаление дополнительно нарушают гомеостаз свертывания31,32. Кроме того, анемия, тромбоцитопения и коагулопатия, связанные с критическим заболеванием, могут независимо увеличивать рисккровотечения 33. Исходя из имеющихся данных, стратегии ведения в основном поддерживающие и индивидуализированные, что подчёркивает отсутствие стандартизированных протоколов, разработанных для пациентов в отделениях интенсивной терапии. Облегчение во многом зависит от суждения клинициста, выявляя пробелы, где доказательства указывают на необходимость структурированных, основанных на доказательствах подходах, специфичных для критически больных групп. Кроме того, в случаях угрожающих жизни кровотечений наиболее важным элементом лечения становится принятие специфических стратегий обратного применения антикоагулянтов при возобновлении приема антикоагулянтов. Для синтеза этого раздела было включено шесть исследований.

Стратегия обращения и повторное появление антикоагулянтного эффекта.
Специфические реверсивные препараты доказали эффективность в управлении сильными кровотечениями, связанными с NOACs. Идаруцизумаб позволяет быстро обратить дабигатрана и дексанет альфа мотивирован желанием обратить вспышку ингибиторов фактора Xa, если произойдут неконтролируемые или опасные для жизникровотечения 29,34. Хотя имеющиеся данные свидетельствуют о эффективном обращении активности антикоагулянтов, мало подтверждающих улучшение клинических исходов в критически больных популяциях, а риск тромбоэмболических событий после обращения остаётся актуальнойпроблемой 26.

Когда определённые противоядия отсутствуют, могут быть попробованы неспецифические препараты (например, концентрат протромбинного комплекса), хотя доказательства их пользы неоднозначны. Восстановление антикоагулянта после кровотечения — это сложная клиническая дилемма для тяжело больного пациента. Текущие данные наблюдений показывают, что задержка возобновления несёт более высокий риск тромбоэмболии и может привести к повторному кровотечению при слишком быстром возобновлении, особенно у пациентов с устойчивыми нерешёнными источниками кровотечения или дисфункциейорганов 23. В настоящее время эксперты поддерживают необходимость индивидуальных планов восстановления, основанных на тяжести кровотечения, риске тромботики и траектории восстановления органов, а не фиксированных временныхинтервалов. Тем не менее, эти рекомендации в основном основаны на наблюдательных данных и экспертных мнениях, при этом в отделениях интенсивной терапии мало перспективных исследований для определения оптимального времени и стратегии возобновления антикоагулянтной терапии. Это представляет собой важный пробел в доказательствах и необходимость валидированных клинических рамок, применимых к критически больным популяциям. Поэтому решения следует индивидуализировать и постоянно пересматривать в ходе курса в реанимации. Рисунок 2 — предлагаемая модель принятия решений для манипулирования NOAC у критически больных пациентов, консолидации важных доменов (например, степень тяжести кровотечения, риск тромботизма, дисфункция органов и время реверсации или возобновления кровотечения) для формирования гипотез. Дальнейшее клиническое внедрение этой системы требует валидации в проспективных исследованиях. В целом, эти результаты подчёркивают сложность и гетерогенность риска кровотечения среди тяжело больных пациентов, получающих NOAC, и, следовательно, служат основой для дальнейшей интерпретации. Для синтеза этого раздела было включено пять исследований.

figure-protocol-2
Рисунок 2: Концептуальная основа для принятия клинических решений в управлении NOACs среди тяжело больных пациентов. На рисунке представлены ключевые домены, влияющие на управление антикоагуляцией, включая риск кровотечений, тромботический риск, дисфункцию органов и время обращения и возобновления антикоагулянтного применения, подчёркивая их динамическое взаимодействие в условиях интенсивной терапии. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Обсуждение
Этот обзор подчёркивает сложность, динамичность и взаимодействие патофизиологии, связанной с критическими заболеваниями, с фармакокинетически-фармакодинамическими изменениями, наблюдаемыми при использовании NOAC, которые повышают риск кровотечения у критически больных пациентов, а не только антикоагулянтную идентичность. Было синтезировано пятьдесят исследований, все из которых показывают, что текущие данные неоднородны и в основном основаны на наблюдательных исследованиях или вторичной литературе, при этом мало перспективных данных, специфичных для отделения интенсивной терапии. Такие экстраполированные данные, конечно, являются фундаментальным ограничением этой области и подчёркивают важное предостережение при применении к тяжело больным популяциям.

Ключевым выводом этого обзора является то, что пациенты с критическими заболеваниями составляют отдельную клиническую подгруппу, равновесие между тромбозом и кровотечением особенно хрупко. Сочетание этих системных воспалительных, эндотелиальных дисфункций, нарушения гликокаликса и коагулопатии, связанных с сепсисом, нарушает баланс между свертываемостью и лизисом, подвергая пациентов риску как тромботических событий, так и кровотечений. Эти изменения усугубляют последствия нарушений органов, главным образом нарушений почек и печени, что, в свою очередь, влияет на фармакокинетику NOAC и воздействиелекарств 36,37. Аналогично, существует общее состояние двойного риска у критически больных пациентов, вызванных воспалительными и эндотелиальными механизмами, аналогичными тем, что наблюдаются при тромбозе, связанном с раком, где гиперкоагуляция, вызванная опухолью, сосуществует с склонностью ккровотечению 24. Это дополнительно подчёркивает, что кровотечение в этих популяциях нельзя объяснить исключительно антикоагулянтным действием, а следует рассматривать в более широком контексте гемостатической дисфункции, связанной с заболеваниями.

Доля желудочно-кишечных кровотечений, описанная в этом обзоре, также соответствует более широким данным о профилях безопасности NOAC. Желудочно-кишечное кровотечение остаётся самым распространённым осложнением перорального антикоагулянта и зависит как от факторов, связанных с лекарствами, так и при возникновении хозяина. Хотя доказаны признаки снижения риска внутричерепного кровоизлияния, некоторые препараты (например, ривароксабан и дабигатран в более высоких дозах) связаны с более высоким риском желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с варфарином в крупных рандомизированныхисследованиях 2,3,4. С механистической точки зрения, неэффективное всасывание ингибиторов фактора Xa и локальное воздействие слизисты могут увеличить риск кровотечения, особенно в этой чувствительнойслизистой среде 23. У тяжело больных пациентов этот риск дополнительно увеличивается из-за стрессовых заболеваний слизистых, нарушений спланхнической перфузии и частого приёма сопутствующих медикаментов, включая антитромбоцитарные препараты. Хотя внутричерепное кровотечение встречается реже, высокая смертность подчёркивает клиническую значимость своевременной идентификации и лечения.

Второе заметное наблюдение — отсутствие полезности традиционных инструментов прогнозирования риска кровотечения, включая гипертонию, нарушения функции почек/печени, инсульт, историю или предрасположенность кровотечений, лабильность, пожилые, баллы наркотиков/алкоголя, а также антикоагулянты, а также факторы риска при фибрилляции предсердий в интенсивной терапии. Хотя эти инструменты показали умеренную прогностическую эффективность в общих популяциях, они могут быть мало полезны в условиях, характеризующихся острой физиологической нестабильностью и быстро меняющимися клиническимисостояниями 38,39. До сих пор это ограничение дополнительно подчёркивалось данными онкологических групп, которые показывают, что доступные модели риска не позволяют точно предсказывать специфические заболеваниякровотечения 24,40. В целом, эти результаты подтверждают рассмотрение специфических моделей стратификации рисков, специфичных для отделения интенсивной терапии, которые интегрируют динамические факторы, такие как работа органов, воспалительное состояние и процедурное воздействие.

Отсутствие надёжных доказательств, специфичных для реанимации, означает, что лечение кровотечений, связанных с NOAC, у критически больных остаётся в значительной степени индивидуальным. Современные подходы уделяют приоритет раннему клиническому обследованию, гемодинамической стабилизации и временному прекращению применения антикоагулянты, при этом реверсивные средства резервируются для опасных для жизни кровоизлияний. Управление сильным кровотечением теперь улучшается с помощью специфических реверсивных препаратов, таких как идаруцизумаб и андексанет альфа, несмотря на опасения по поводу тромбоэмболических событий послеобращения 30,41. Корпоративный подход интенсивистов, гематологов и интервенционных специалистов может обеспечить оптимальные результаты. Важно, что новые данные свидетельствуют о том, что раннее возобновление антикоагулянтного препарата после контроля кровотечения может приносить преимущество выживаемости за счёт снижения тромбоэмболическихосложнений 23, хотя время возобновления следует тщательно индивидуализировать с учётом степени и тяжести кровотечения и восстановления органической функции.

Несмотря на растущее клиническое применение, существенные пробелы в знаниях о NOAC сохраняются. Важно, что ни одно из исследований, выявленных в этом обзоре, не касалось кровотечений, связанных с NOACs, у тяжело больных пациентов, получающих экстракорпоральную терапию (например, непрерывную заместительную почечную терапию или экстракорпоральную мембранную оксигенацию). Из-за значительных изменений в фармакокинетике лекарств и гемостазе, связанных с этими вмешательствами, эта область является предметом дальнейших исследований. Кроме того, отсутствие прямых сравнений препаратов NOACs в отделениях интенсивной терапии делает невозможным определить, обеспечивают ли отдельные препараты лучшие профили безопасности в критически больных популяциях. Аналогично, безопасность при запущенных заболеваниях остаётся неопределённой из-за изменённого метаболизма и трудностей получения чётких клинических данных из исследований DOAC в популяциях с заболеваниямипечени 42,43.

В заключение, клиническое принятие решений должно развиваться за пределами пассивных, статических моделей риска и развивать динамичный, индивидуализированный подход, интегрирующий основные характеристики пациента, патофизиологию лечаемых состояний и меняющийся клинический статус. Проспективные исследования в реанимации, разработка индивидуальных инструментов стратификации риска и оценка антикоагулянтных стратегий в подгруппах с повышенным риском должны быть приоритетными в будущих исследованиях для повышения безопасности и эффективности использования NOAC в условиях интенсивной терапии.

Ограничения
Несмотря на несколько важных инсайтов, ограничения данного обзора должны учитываться при интерпретации результатов. В качестве обзора обзора доказательств было повествовательным, и сравнительных анализов эффективности антикоагулянтов не проводилось. Анализ распределения риска кровотечения между факторами, связанными с пациентом или заболеванием, и антикоагулянтными характеристиками с помощью количественного моделирования, регрессии или дисперсионного разложения, поэтому не проводился, и концептуальная основа осталась статистически непроверенной. Таким образом, невозможно было охарактеризовать степень гетерогенности или оценить сравнительную значимость факторов, определяющих риск кровотечения в подгруппах отделения интенсивной терапии.

Существующая литература неоднородна и часто основана на исследованиях, проведённых в критически больных популяциях, или на ретроспективных проектах, что ограничивает прямое экстраполяцию на отделения интенсивной терапии. Кроме того, не проводилось прямого сравнения исходов кровотечений среди различных препаратов NOAC в критически больных популяциях. Вариативность определений кровотечения и отчетности о результатах между исследованиями дополнительно ограничивает сопоставимость.

Здесь не было предпринято никаких формальных шагов в разработке руководящих принципов, таких как структурированная оценка доказательств с использованием рамочной системы оценки оценки рекомендаций или формальные процессы консенсуса среди экспертов, и предлагаемая структура не была проспективно валидирована среди отделений интенсивной терапии.

Эти ограничения подчёркивают внутренние ограничения существующей базы доказательств, включая опору на косвенные данные, методологическую гетерогенность и ограниченную перспективную валидацию, которые вместе ограничивают силу выводов и их внедрение в клиническую практику.

Наконец, результаты этого обзора могут зависеть от смещения публикаций и иметь ограниченную доступность проспективных исследований в отделениях интенсивной терапии. Доказательства были синтезированы нарративно, а также предоставлена информация о методологических элементах, обеспечивающих прозрачность и воспроизводимость.

Перспективы на будущее
Учитывая существующие пробелы и ограничения в доказательствах, для продвижения понимания в этой области необходимы будущие направления исследований. Проспективные исследования фармакокинетики, фенотипов кровотечений и клинических исходов NOAC оправданы у тяжело больных пациентов. В частности, существует явная необходимость в хорошо спроектированных проспективных когортных исследованиях и рандомизированных исследованиях для более полной характеристики воздействия лекарств, риска кровотечений и клинических исходов в этой группе.

Разработка и валидация специфических для реанимации инструментов стратификации риска кровотечения и динамических клинических рамок принятия решений могут улучшить управление антикоагуляцией у критически больных пациентов. Необходимы дополнительные исследования для определения лучших стратегий прерывания, отмены и возобновления действия антикоагулянтов у тяжело больных пациентов. Будущие исследования должны уделять приоритетное внимание выявлению доказательно обоснованных сроков возобновления антикоагулянтного применения, оценке безопасности и эффективности реверсивных средств в критически больных популяциях, а также разработке стандартизированных протоколов в качестве клинических средств принятия решений на месте оказания медицинской помощи.

Выводы

Риск кровотечения, связанный с применением NOAC у критически больных пациентов, сильно гетерогенен и обусловлен сложными взаимодействиями между характеристиками пациента, тяжесть заболевания и динамическими патофизиологическими изменениями. В этом обзоре подчёркивается, что текущие данные остаются ограниченными и недостаточными для полного учёта вариабельности риска кровотечений в разных учреждениях интенсивной терапии, особенно в отношении специфических эффектов лекарственных препаратов и временных клинических факторов.

Наиболее клинически значимыми и опасными для жизни проявлениями кровотечений в этой популяции являются желудочно-кишечные и внутричерепные кровоизлияния. Эти результаты имеют важное значение для принятия клинических решений в учреждениях интенсивной терапии, подчёркивая необходимость индивидуальной оценки риска, тщательного мониторинга и контекстно-специфичных стратегий антикоагулянтного применения.

С клинической и исследовательской точки зрения отсутствие проверенных специфических моделей риска кровотечений и стандартизированных протоколов лечения представляет собой серьёзный пробел в современной практике. Будущие усилия должны быть сосредоточены на проспективных исследованиях в реанимации, разработке инструментов динамической стратификации рисков и фармакокинетических исследованиях для лучшего информирования применения антикоагулянтов у тяжело больных пациентов.

Продвижение доказательств в этой области будет необходимым для повышения безопасности пациентов, оптимизации стратегий антикоагуляции и поддержки разработки основанных на доказательствах рекомендаций, адаптированных к критически больным пациентам.

Дополнительный рисунок S1: Эта дополнительная рисунок показывает схему блока выбранных исследований для обзора масштабов.Схема потока показывает отбор или идентификацию исследований, его скрининг и оценку, а также критерии включения. С помощью поисковой базы данных было выявлено около 1047 исследований или записей (например, Scopus, PubMed, Web of Science и Embase). Однако в ходе референсного скрининга были выявлены ещё 3 исследования, в результате которых было получено 1 050 записей. При отборе было выбрано только 443 по заголовку и аннотации, из которых 139 были исключены из-за отсутствия аннотации. При оценке соответствия из 304 статей 254 были удалены или исключены из-за низкой релевантности с исходом кровотечения и контекстом реанимации. Наконец, в этот обзор было включено 50 исследований.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Раскрытие информации

Конфликт интересов
Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов или конфликтов интересов, связанных с этой рукописью.

Финансирование
Авторы не получили финансирования для этой работы. Авторы провели этот обзор без финансовой поддержки со стороны каких-либо государственных, коммерческих или некоммерческих фондов.

Доступность данных
Эта рукопись представляет собой обзор масштабов, и новых данных не было получено или проанализировано.

Благодарности

Не применимо

Ссылки

  1. Connolly, S. J., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England journal of medicine. 361 (12), 1139-1151 (2009).
  2. Patel, M. R., et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. New England Journal of Medicine. 365 (10), 883-891 (2011).
  3. Granger, C. B., et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine. 365 (11), 981-992 (2011).
  4. Ruff, C. T., et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. The Lancet. 383 (9921), 955-962 (2014).
  5. Udy, A. A., Roberts, J. A., Lipman, J. Implications of augmented renal clearance in critically ill patients. Nature Reviews Nephrology. 7 (9), 539-543 (2011).
  6. Russell, L., Holst, L. B., Kjeldsen, L., Stensballe, J., Perner, A. Risks of bleeding and thrombosis in intensive care unit patients with haematological malignancies. Annals of Intensive Care. 7 (1), 119(2017).
  7. Lauzier, F., et al. Risk factors and impact of major bleeding in critically ill patients receiving heparin thromboprophylaxis. Intensive care medicine. 39 (12), 2135-2143 (2013).
  8. Roberts, J. A., et al. Individualised antibiotic dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutions. The Lancet infectious diseases. 14 (6), 498-509 (2014).
  9. Yi, G., Deane, A. M., Ankravs, M., Sharrock, L., Anstey, J., et al. A fixed dose approach to thrombosis chemoprophylaxis may be inadequate in heavier critically ill patients. Critical Care and Resuscitation. 23 (1), 94-102 (2021).
  10. Costa, F., et al. Antithrombotic therapy according to baseline bleeding risk in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention: applying the PRECISE-DAPT score in RE-DUAL PCI. European Heart Journal-Cardiovascular Pharmacotherapy. 8 (3), 216-226 (2022).
  11. Arksey, H., O’malley, L. Scoping studies: towards a methodological framework. International journal of social research methodology. 8 (1), 19-32 (2005).
  12. Levac, D., Colquhoun, H., O’brien, K. K. Scoping studies: advancing the methodology. Implementation science. 5 (1), 69(2010).
  13. Peters, M. D. J., Godfrey, C., McInerney, P., Munn, Z., Tricco, A. C., et al. 10. Scoping reviews. JBI manual for evidence synthesis. , (2020).
  14. Tricco, A. C., et al. PRISMA extension for scoping reviews (PRISMA-ScR): checklist and explanation. Annals of internal medicine. 169 (7), 467-473 (2018).
  15. Mosarla, R. C., Vaduganathan, M., Qamar, A., Moslehi, J., Piazza, G., et al. Anticoagulation strategies in patients with cancer: JACC review topic of the week. Journal of the American College of Cardiology. 73 (11), 1336-1349 (2019).
  16. Heidbuchel, H., et al. Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin-K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. European heart journal. 38 (27), 2137-2149 (2017).
  17. Spyropoulos, A. C., Ageno, W., Cohen, A. T., Gibson, C. M., Goldhaber, S. Z., et al. Prevention of venous thromboembolism in hospitalized medically ill patients: a US perspective. Thrombosis and Haemostasis. 120 (06), 924-936 (2020).
  18. Neuenfeldt, F. S., Weigand, M. A., Fischer, D. Coagulopathies in intensive care medicine: balancing act between thrombosis and bleeding. Journal of clinical medicine. 10 (22), 5369(2021).
  19. Foerster, K. I., Hermann, S., Mikus, G., Haefeli, W. E. Drug–drug interactions with direct oral anticoagulants. Clinical pharmacokinetics. 59 (8), 967-980 (2020).
  20. Singer, M., et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). Jama. 315 (8), 801-810 (2016).
  21. Ince, C., et al. The endothelium in sepsis. Shock. 45 (3), 259-270 (2016).
  22. Qamar, A., Vaduganathan, M., Greenberger, N. J., Giugliano, R. P. Oral anticoagulation in patients with liver disease. Journal of the American College of Cardiology. 71 (19), 2162-2175 (2018).
  23. Martin, A. -C., Benamouzig, R., Gouin-Thibault, I., Schmidt, J. Management of gastrointestinal bleeding and resumption of oral anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation: a multidisciplinary discussion. American Journal of Cardiovascular Drugs. 23 (4), 407-418 (2023).
  24. Wan, T., Song, J., Zhu, D. Cancer-associated venous thromboembolism: a comprehensive review. Thrombosis Journal. 23 (1), 35(2025).
  25. MacLaren, R., et al. Society of Critical Care Medicine and American Society of Health-System Pharmacists guideline for the prevention of stress-related gastrointestinal bleeding in critically ill adults. Critical Care Medicine. 52 (8), e421-e430 (2024).
  26. Christensen, H., et al. Principles of reversal of anticoagulation in patients with intracerebral hemorrhage related to oral anticoagulants. European Stroke Journal. 10 (1_suppl), 4-13 (2025).
  27. Wolfe, K. S., Kress, J. P. Risk of procedural hemorrhage. Chest. 150 (1), 237-246 (2016).
  28. Frank Peacock, W., Gearhart, M. M., Mills, R. M. Emergency management of bleeding associated with old and new oral anticoagulants. Clinical Cardiology. 35 (12), 730-737 (2012).
  29. Al Aseri, Z., AlGahtani, F. H., Bakheet, M. F., Al-Jedai, A. H., Almubrik, S. Evidence-based Management of Major Bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants: an updated narrative review on the role of specific reversal agents. Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 28, 10742484231202656(2023).
  30. Pollack, C. V. Jr, et al. Healthcare resource utilization in patients receiving idarucizumab for reversal of dabigatran anticoagulation due to major bleeding, urgent surgery, or procedural interventions: interim results from the RE-VERSE AD TM study. Journal of Medical Economics. 20 (5), 435-442 (2017).
  31. Morales Castro, D., Dresser, L., Granton, J., Fan, E. Pharmacokinetic alterations associated with critical illness. Clinical Pharmacokinetics. 62 (2), 209-220 (2023).
  32. Cho, J., et al. Bleeding complications in critically ill patients with liver cirrhosis. The Korean journal of internal medicine. 31 (2), 288(2016).
  33. Levi, M., Scully, M. How I treat disseminated intravascular coagulation. Blood, The Journal of the American Society of Hematology. 131 (8), 845-854 (2018).
  34. Connolly, S. J., et al. Andexanet alfa for acute major bleeding associated with factor Xa inhibitors. New England Journal of Medicine. 375 (12), 1131-1141 (2016).
  35. Amaraneni, A., Chippa, V., Goldin, J., Rettew, A. C. Anticoagulation safety. StatPearls. , (2024).
  36. Levi, M., van der Poll, T. Coagulation in patients with severe sepsis. Seminars in thrombosis and hemostasis. 41 (01), 9-15 (2015).
  37. Iba, T., Levy, J. H., Levi, M., Thachil, J. Coagulopathy in COVID-19. Journal of thrombosis and haemostasis. 18 (9), 2103-2109 (2020).
  38. Pisters, R., Lane, D. A., Nieuwlaat, R., De Vos, C. B., Crijns, H. J. G. M., et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 138 (5), 1093-1100 (2010).
  39. Lip, G. Y. H., Skjøth, F., Nielsen, P. B., Kjældgaard, J. N., Larsen, T. B. The HAS-BLED, ATRIA, and ORBIT bleeding scores in atrial fibrillation patients using non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. The American journal of medicine. 131 (5), 574-e13(2018).
  40. Khorana, A. A., McCrae, K. R. Risk stratification strategies for cancer-associated thrombosis: an update. Thrombosis research. 133, S35-S38 (2014).
  41. Connolly, S. J., et al. Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. New England Journal of Medicine. 380 (14), 1326-1335 (2019).
  42. Intagliata, N. M., Caldwell, S. H. Coagulation in Cirrhosis. Sherlock’s Diseases of the Liver and Biliary System. , 53-61 (2018).
  43. Tripodi, A. Liver disease and hemostatic (dys) function. Seminars in thrombosis and hemostasis. 41 (05), 462-467 (2015).

Перепечатки и разрешения

Больше статей

Тромбоэмболические заболеванияфакторы риска в отделении интенсивного уходаорганная дисфункциясистемное воспалениеприем антикоагулянтовжелудочно-кишечное кровотечениевнутричерепное кровоизлияние
Связаться с нами
Порекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия использования

Политики

© 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.