Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.
Обзорная статья
Остеоартрит — это дегенеративное заболевание суставов, частично вызванное воспалением, опосредованным IL-1β. IL-1β способствует деградации хряща через пути NF-κB, MAPK и Wnt. Хотя анти-IL-1 терапии демонстрируют сильный доклинический хондропротекторный эффект, клиническая эффективность остаётся непостоянной из-за гетерогенности остеоартрита и сложных цитокиновых взаимодействий, что ограничивает терапевтическую эффективность одноцелевых терапевтических стратегий.
Остеоартрит (ОА) — распространённое дегенеративное заболевание суставов и ведущая причина хронической боли и инвалидности у стареющего населения мира. Его патогенез характеризуется прогрессирующей дегенерацией суставного хряща, сопутствующим воспалением синовиалей и аномрантным субхондральным ремоделированием костей. Хотя точная этиология многофакторна и не полностью прояснена, хроническое низкостепенное воспаление считается критическим фактором прогрессирования заболевания. Эта воспалительная среда нарушает гомеостатический баланс между анаболическими и катаболическими процессами в тканях суставов. Сложная сеть цитокинов и хемокинов поддерживает это патологическое состояние, при этом интерлейкин-1 (IL-1) становится ключевым медиатором. IL-1, особенно IL-1β, оказывает мощные катаболические эффекты, способствуя экспрессии ферментов, разрушающих матрикс (например, MMPs, ADAMTS), одновременно подавляя синтез важных компонентов внеклеточного матрикса, таких как коллаген типа II и агрокан. Это двойное действие ускоряет разрушение хряща и подрывает его способность к восстановлению, определяя сигнализацию IL-1 как перспективную, но клинически ограниченную терапевтическую цель. В этом обзоре подробно описывается центральная роль IL-1 в патофизиологии ОА и анализируется его ключевые пути передачи сигнализации, включая активацию NF-κB и MAPK. Кроме того, он предоставляет всестороннее резюме и критическую оценку текущих и новых терапевтических стратегий, направленных на путь IL-1, оценивая их потенциал для изменения прогрессирования заболевания и облегчения симптомов.
Остеоартрит (ОА) — распространённое дегенеративное заболевание суставов среди людей среднего и пожилого возраста по всему миру, и оно является одной из ведущих причин инвалидности, возлагая значительное бремя как на отдельных людей, так и на общество. ОА характеризуется прогрессирующей деградацией хряща, воспалением синовиума и субхондральной ремоделированиемкостей 1. Всё больше данных свидетельствует о том, что ОА связана с различными факторами риска, включая демографические характеристики, генетическую восприимчивость, возраст, ожирение, питание и личные иммунные факторы. Он также существенно связан с аномальными нагрузками и травмами в суставах 2,3,4,5,6. Современные стратегии лечения ОА в основном включают фармакологические и физиотерапии, направленные на облегчение боли и скованности, а также на сохранение функциональной подвижности. Однако традиционные клинические методы лечения, включая НПВС и физиотерапию, лишь облегчают клинические симптомы, а не обращают обратное необратимое патологическое повреждение суставного хряща, и ни один зрелый препарат для остеоартрита, модифицирующий заболевания (DMOADs), не был одобрен для широкого клиническогоприменения 6,7. В результате для многих тяжелых пациентов конечным результатом остаётся операция по заменесустава 1,8,9.
Предыдущие исследования показали, что аномальный механический стресс является самым значительным фактором риска, приводящим к разрушениюхряща 10. Аномальная механическая нагрузка вызывает микроповреждения хондроцитов и дополнительно активирует воспалительные каскады, опосредованные IL-1β, образуя двусторонний регуляторный контур между механическим повреждением и воспалениями вOA 11,12. Недавние исследования показали, что воспалительные факторы играют ключевую роль в патологических изменениях ОА, тесно связанные с прогрессивным разрушением синовиума ихряща 4,13,14,15. Хондроциты, подвергаясь воздействию аномальных стимулов, выделяют большое количество воспалительных факторов, таких как IL-1 и фактор некроз опухолей альфа (TNF-α), которые, в свою очередь, стимулируют секрецию гидролитических ферментов, включая матриксные металлопротеиназы (MMP). MMP обладают специфической способностью разрушать коллаген типа II, что приводит к разрушению хряща и нарушает баланс между анаболическими и катаболическими процессами вхондроцитах 16,17. На ранних стадиях ОА хрящ активно пытается самовосстановиться; Однако воспалительные факторы могут изменять нормальную функцию синовии, хряща и подхондральной кости, значительно снижая их репаративную способность. В конечном итоге это приводит к снижению количества компонентов внеклеточного матрикса и содержания воды в хряще, вызывая структурные изменения в суставе, такие как сужение суставного пространства, субхондральный костный склероз и образование костных шпор. Клинически это проявляется как боль, деформация и значительное ограничениеподвижности 18.
Несмотря на многочисленные исследования, точная этиология и патогенез ОА остаются неясными. Широко считается, что воспалительные цитокины и связанные с ними сигнальные пути играют ключевую роль в развитии и прогрессированииОА 19,20,21. Наиболее важные воспалительные цитокины включают IL-1, TNF-α и IL-622, а другие незначительные цитокины, включая IL-15, IL-17, IL-18 и IL-21, также участвуют в прогрессировании заболевания как вторичные воспалительныемедиаторы 23,24, при этом IL-1 широко изучается как в in vitro, так и в in vivo моделях OA. IL-1β характеризуется сильной катаболической активностью и способностью усиливатькаскад-25. Он инициирует воспаление синовиума и деградацию хряща на ранней стадии ОА и выступает в роли регулятора вверх по потоку, вызывая высвобождение различных вторичных воспалительных медиаторов, делая IL-1 самым репрезентативным и достойным исследований воспалительных медиаторов для механистических исследований и терапевтической разработкиОА 26,27. В этом обзоре рассматривается роль провоспалительных цитокинов в патофизиологии ОА, с особым вниманием к семейству IL-1. Кроме того, рассматриваются основные воспалительные сигнальные пути и текущий прогресс в терапии анти-IL-1 для ОА, предоставляя новые знания о механизмах ОА и возможных методах лечения.
Поиск литературы для этого обзора проводился в базах данных PubMed, Web of Science и Embase с использованием следующих поисковых запросов: «Остеоартрит», «Интерлейкин-1», «Хондроцит», «Воспалительная сигнальная линия» и «Анти-ИЛ-1 терапия». Были включены оригинальные статьи на английском языке, систематические обзоры и рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), посвящённые механизмам ОА, опосредованным IL-1, и таргетной терапии, в то время как отчёты о случаях, аннотации конференций и неанглоязычная литература были исключены. Всего было первоначально извлечено 155 статей, а 134 действительных источника были отфильтрованы после дедупликации и оценки качества.
Существующие комплексные обзоры IL-1 при ОА в основном сосредоточены на классических сигнальных путях и традиционных терапевтическихпрепаратах 27,28. Этот обзор восполняет существующие пробелы в знаниях, путём: (1) суммирования отрицательных результатов клинических испытаний препаратов против IL-1, опубликованных с 2023 по 2025 год; (2) дополнение верхнего регуляторного механизма инфламмасомы NLRP3 и пироптоза хондроцитов; (3) предложение стратегий стратифицированных персонализированных методов лечения, управляемых биомаркерами; (4) обновление последних научных достижений в области генной терапии и систем доставки биоматериалов.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Роль IL-1 в развитии OA
IL-1 и его тесная связь с началом OA
Обширные исследования in vitro показали, что IL-1 вызывает патологические изменения, аналогичные тем, что наблюдаются приОА-хряще 29. Исследования in vivo ясно показали негативные эффекты IL-1 после внутрисуставной инъекции, а в животных моделях OA антагонисты IL-1 эффективно замедляют дегенеративные изменения в хрящовойматриксе 30. Клинически зарегистрированные пациенты с ОА делятся на пациентов с нетравматическим ОА колена (средний возраст 60 лет) и пациентов с посттравматическим ОА колена (средний возраст 56 лет)31. Клинические исследования показывают, что повышенная экспрессия IL-1β в периферических кровяных лейкоцитах (PBL) пациентов с ОА связана с усилением боли, снижением функционала и повышенным риском рентгенографического прогрессированияОА 32,33,34. Будь то in vivo или in vitro, очевидно, что уровни экспрессии IL-1β положительно коррелируют с патологической тяжестью ОА и клиническойболью 35. Важные биологические функции IL-1 в ОА в основном опосредованы двумя ключевыми молекулярнымипутями 9 (рисунок 1).
Факторы и рецепторы семейства IL-1
Семейство IL-1 включает антагонистов рецепторов IL-1α, IL-1β, IL-36, IL-37, IL-38 и IL-1 рецепторов (IL-1Ra). Между IL-1α и IL-1β существуют отличительные биологические свойства: IL-1α стабильно экспрессируется и выделяется после гибели хондроцита, тогда как зрелый IL-1β приобретает биоактивность только после расщепления, опосредованного инфламмасомой36. Как ключевой провоспалительныймедиатор 37. IL-1β связывается с мембраной IL-1RI для запуска сигналов по последующему потоку. Этот рецептор широко экспрессируется в нормальных тканях колена и заметно повышен в хондроцитах ОА и синовиальныхфибробластах 38,39. Учитывая, что цитокины семейства IL-1 могут вызывать сильные воспалительные реакции, наличие антагонистов цитокинов и рецепторов-ложек имеет решающее значение для ингибирования передачи сигнала семействаIL-1 40. IL-1RII связывается с IL-1β без инициирования внутриклеточных сигналов для сдерживания воспалительныхреакций 41. Эндогенный IL-1Ra, выделяемый клетками суставов, также оказывает мощное противовоспалительныеэффекты 42. Уровни IL-1Ra в плазме коррелируют с рентгенологическими повреждениями при симптоматическом колене OA43, отражая динамический баланс между провоспалительными и противовоспалительными медиаторами на протяжении всего прогрессирования заболевания.
Синтез IL-1 и хряща, а также катаболический метаболизм
IL-1β и TNF подавляют анаболическую активность хондроцитов, понижая важные компоненты внеклеточного матрикса (ECM), такие как коллаген типа II (Col-II) и aggrecan 44,45,46,47. Напротив, эти цитокины способствуют катаболическому сдвину, стимулируя хондроциты для выделения ключевых протеолитических ферментов, включая MMP-1, MMP-3 и MMP-1348,49 и ADAMTS-450,51. Эта дисрегулированная экспрессия сохраняется у разных видов и наблюдается в синовии человеческого остеоартрита. В модели свининского остеоартрита колена повышенный уровень IL-1 увеличил выработку MMP и оксида азота (NO), ускоряя деградацию Col-II и протеогликанов в хряще и мениске, что коррелировало с уменьшением механики тканей и рентгенологическим прогрессированиемзаболевания 52.
В совокупности доказательства in vivo и in vitro подтверждают, что IL-1β и TNF нарушают метаболический гомеостаз хондроцитов, усиливая высвобождение катаболических ферментов, одновременно ингибируя синтез матрикса, способствуя разрушению ЭКМ иремоделированию 1. Эти результаты подтверждают, что сигнализация IL-1 и TNF является ключевыми факторами дегенерации хряща при ОА, подчёркивая терапевтический потенциал таргетирования этих путей.
IL-1 и провоспалительные цитокины и хемокины
Дисбаланс воспалительных медиаторов доминирует в патогенезе ОА. IL-1β, TNF-α и IL-6 запускают сигнальные каскады для усиления катаболических ферментов и хемокинов, привлекая воспалительные клетки и усугубляя повреждениясуставов 22. Выделяемые хондроцитами, моноцитами и синовиальными клетками, IL-1β и TNF всплескаются в тканях поражения и доминируют в разрушении хряща и прогрессированиивоспалительных факторов 19. IL-1β оказывает двойное влияние на гомеостазхряща 53. Это противоречивое явление в основном наблюдается в модели дестабилизации медиального мениска (DMM) у мышей C57BL/6. Низкие физиологические уровни поддерживают аутофагию хондроцитов и антиоксиданты, однако чрезмерный уровень IL-1β вызывает воспалительные дегенерации. Полное подавление IL-1 может нарушить иммунную стабильность, что объясняет ограниченные клинические результаты высокодозовой однократной терапиианти-IL-1 54.
В ОА существует порочный круг: продукты распада хряща усиливают экспрессию провоспалительных цитокинов, что, в свою очередь, ускоряет дегенерациюсуставных структур 55. IL-1β и TNF индуцируют хемокины (например,IL-8 56, MCP-1/CCL257, CCL5/RANTES58, MIP-1a19) и другие цитокины (например, IL-6, IL-17, IL-1859,60), что дополнительно способствует катаболизму. Эти цитокины также усиливают воспалительные медиаторы, такие как PGE2, NO, фермент циклооксигеназы-2 (COX-2) и растворимая фосфолипаза A219,59. NO и PGE2 способствуют деградации ECM, активируя MMP13 и ADAMTS-5, ингибируя противовоспалительные препараты IL-1Ra и способствуя апоптозухондроцитов 9,19,61. Кроме того, IL-1β и TNF стимулируют выработку реактивных форм кислорода(ROS) 62, одновременно снижая уровень антиоксидантных ферментов (например, супероксиддисмутазы, каталазу)63, тем самым усиливая окисляющее повреждение хряща. DAMPs, выделяемые повреждёнными хондроцитами, могут активировать TLR4, дополнительно повышая экспрессиюIL-1β 64. В совокупности IL-1β и TNF негативно регулируют хрящ через многогранные пути, включающие воспалительные факторы, хемокины, медиаторы и окислительный стресс.
Созревание IL-1, опосредованное инфламмасомами NLRP3, β созревание и пироптоз хондроцитов
Инфламмасома NLRP3 (NOD-подобный рецептор-рецепторный термальный белковый белок 3) — это канонический молекулярный комплекс, опосредующий зрелое производствоIL-1β 65. В воспалительном микроокружении ОА молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMPs), запускают сборку инфламасомы NLRP3, которая активирует каспазу-1. Активированная каспаза-1 расщепляет неактивный про-IL-1β в биологически зрелый IL-1β и одновременно разрезает GSDMD для образования пор клеточной мембраны, вызывая пироптоз хондроцитов. Пироптоз дополнительно высвобождает внутриклеточные воспалительные факторы, образуя необратимый воспалительный порочный круг всуставах 66. Кроме того, стареющие хондроциты проявляют секреторный фенотип, ассоциированный со старением (SASP), постоянно выделяя высокие уровни IL-1β и поддерживая хроническое низкостепенное воспаление у пожилых пациентов сОА 67.
Ключевые сигнальные пути IL-1 в прогрессировании ОА
IL-1β и TNF опосредуют провоспалительные и катаболические эффекты, связываясь со своими рецепторами и активируя несколько сигнальных путей, что вместе ускоряет прогрессирование ОА. Основные сигнальные пути включают митоген-активированный протеинкиназный путь (MAPK), путь ядерного фактора каппа-усилитель легкой цепи активированных B-клеток (NF-κB) и бескрылый тип MMTV интеграционных сайтов (WNT)68,69.
Путь сигнализации MAPK
IL-1β индуцирует катаболические процессы через сигнальный путь MAPK, что приводит к деградации хрящовой матрицы. Семейство MAPK включает внеклеточную сигнально-регулируемую киназу (ERK), c-Jun N-терминальную киназу (JNK) и p38 MAPK. Эти киназы регулируют пролиферацию клеток, дифференцировку, стрессовые реакции и метаболические процессы с помощью различных механизмов (см. рисунок 2).
Путь сигнализации ERK
Исследования показали, что IL-1β активирует путь MAPK/ERK1, способствуя фосфорилированию и активации ERK через внутриклеточный сигнальный каскад Ras-Raf-MEK-ERK. После активации ERK дополнительно регулирует экспрессию транскрипционных факторов, таких как активирующий белок 1 (AP-1) и c-Fos, которые, в свою очередь, усиливают экспрессию MMP. Это приводит к повышению экспрессии MMP3 и MMP13, ингибированию экспрессии Col-II и аггрекана, а также подавлению пролиферациихондроцитов 70,71. Помимо индукции катаболических процессов в суставном хряще, IL-1β также стимулирует секрецию воспалительных факторов, таких как LIF и IL-6, что дополнительно усиливает катаболические эффектыIL-1β72.
Исследования показали, что подавление ERK1 или ERK2 только по себе может подавлять рост выработки COX-2 и PGE2, опосредованный IL-1β, тогда как комбинированный knockdown демонстрирует синергетический эффект. Это говорит о том, что ERK1 или ERK2 могут быть потенциальными терапевтическими целями для воспалительного ответа при ОА. Кроме того, путь ERK также может активироваться PGE2, NO и COX-2, обеспечивая механизм положительной обратной связи, усиливающий эффект самого IL-1β73.
p38 Сигнальный путь MAPK
IL-1β также может активировать серию транскрипционных факторов через путь p38 MAPK. Активация пути p38 MAPK напрямую способствует экспрессии MMP, включая MMP3 и MMP13, которые разрушают компоненты ECM, такие как коллаген и протеогликаны. Подобно эффектам пути ERK, эти эффекты могут быть обращены с помощью специфических к p38 ингибиторов 72,74,75. Путь p38 MAPK может активировать пути транскрипционных факторов MKK3, p38α-MAPK и связанного с Runt-фактором транскрипции 2 (RUNX2), которые способствуют гипертрофической дифференцировке и повышению катаболическихферментов 76. Кроме того, он может вызывать повышенную экспрессию COX-2 иPGE2 77. Кроме того, путь p38 участвует в апрегуляции белоков-транспортеров глюкозы GLUT1 и GLUT6, усиливая перенос глюкозы и, тем самым влияя на метаболические процессыхондроцитов 78. IL-1β может напрямую индуцировать экспрессию апоптотических генов через активацию сигнализации p38 MAPK, опосредовывая апоптозхондроцитов 79, или может происходить через активацию p38-пути через PDK1-опосредованнуюсигнализацию 80, что дополнительно усугубляет дегенерацию хряща.
Сигнальный путь JNK
IL-1β индуцирует дедифференциацию хондроцитов, активируя JNK и активирующий белок 1 (AP-1), а также понижает экспрессию Col-II, ингибируя экспрессию генаSOX-9 81. При активации сигнального пути JNK экспрессия ADAMTS-4увеличивается на 82. В отличие от ERK и p38, активация JNK-2 индуцирует апрегуляцию главной агреканазы ADAMTS-5 в человеческом хряще и опосредует деградацию аггрекана через фактор некроз опухоли, ассоциированный с рецептором фактора 6 (TRAF-6)/трансформирующий фактор роста β активированной киназой 1 (TAK-1)/MKK-4/JNK-2по пути 83. Активация сигнальной передачи JNK также усиливает катаболические эффекты провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, через пути ERK и p38 вхондроцитах 75. Кроме того, IL-1β индуцирует производство сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в хондроцитах через сигнальный путь JNK, тем самым повышая экспрессию MMP1 иMMP3 84. Кроме того, фосфорилированная сигнализация JNK играет ключевую регуляторную роль в апоптозехондроцитов 85.
В целом, IL-1β активирует ERK, JNK и p38 MAPK через сигнальный путь MAPK, тем самым усиливая экспрессию катаболических ферментов в хондроцитах и способствуя деградации коллагена и протеогликанов в хрящовом матриксе. Этот процесс не только нарушает структурную целостность хряща, но и способствует дальнейшей дегенерации хряща и потере функции тканихряща 22,26.
Путь сигнализации NF-κB
IL-1 играет ключевую роль в начале и прогрессировании ОА, регулируя сигнальный путь NF-κB. Связывание IL-1β с IL-1RI способствует активации сигнального пути, зависимого от MyD88. IRAKs играют центральную роль в этом комплексе, где IRAK1 и IRAK4 фосфорилируют и активируют TRAF6 (фактор 6, ассоциированный с рецептором TNF). TRAF6 вместе с другими сигнальными молекулами активирует комплекс киназы IKK (IκB). При активации IKK белки IκB (ингибиторы NF-κB) фосфорилируются и разлагаются. Деградация IκB высвобождает NF-κB, позволяя ему транслироваться в ядро. В ядре NF-κB связывается с определёнными последовательностями ДНК, способствуя экспрессии воспалительных цитокинов и MMP. Эти действия разрушают матрикс хряща, вызывают апоптоз хондроцитов, дополнительно снижают количество и их функцию, снижают способность к восстановлению хряща и, в конечном итоге, усугубляют дегенеративные изменения хряща.
Активация сигнального пути NF-κB, индуцированная IL-1β, может снижать экспрессию гена SOX9, тем самым подавляя синтезCol-II 86. Однако сигнализация NF-κB может не быть напрямую связана с деградациейаггрекана 83. Активация сигнальной передачи NF-κB также способствует экспрессии и высвобождению MMP, таких как MMP1 и MMP13, а такжеаггреканаз 87,88,89,90. Кроме того, IL-1β стимулирует выработку и высвобождение различных хемокинов через путь NF-κB, привлекая дополнительные воспалительные клетки в ткани суставов, что дополнительно способствует секреции IL-1β и усиливает воспалительный порочный круг при ОА (см. рисунок 2).
Кроме того, IL-1β нацеливается на AP-1 через путь PI3K/AKT/IKKα для индуцирования синтеза и секреции провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и TNF-α22,91. Он также может активировать путь PI3K/AKT/NF-κB для индуцирования воспалительных медиаторов, включая ROS, COX-2, iNOS, PGE2 иNO 89,92,93. Исследования показали, что специфическая для аденовируса NF-κBp65-специфическая siRNA [Ad-siRNA (NF-κBp65)] значительно снижает активацию NF-κB и экспрессию NF-κBp65 в хряще коленного сустава, в частности ингибируя провоспалительный эффект IL-1β и замедляя прогрессирование заболевания у крыс с OA модели94.
Wnt сигнальный путь
Сигнализация Wnt/β-катенина является одним из основных факторов патологииOA 95, играя ключевую роль в дисбалансе между анаболическими и катаболическими процессами в хондроцитах и служа важной терапевтической мишени в современныхисследованиях 96. Во время дегенерации хряща IL-1β активирует сигнальный путь Wnt/β-катенина, способствуя аномальной пролиферации остеобластов и хондроцитов и усугубляя деградацию хрящового матрикса. Активация пути Wnt/β-катенина также может стимулировать секрецию IL-1β, создавая положительную обратную связь, которая ещё больше усиливает локальное воспаление. Недавние исследования показали, что IL-1β повышает экспрессию индуцируемой NO-синтазы (iNOS) в хондроцитах, способствуя высвобождению NO, который, в свою очередь, активирует сигнальный путь Wnt, стимулируя экспрессию и высвобождение протеаз MMP и ADAMTS вхондроцитах 97,98. Этот процесс усиливает деградацию матрицы, вызванную IL-1β. В моделях мышей OA и человеческом хряще OA экспрессия сигнального белка 1 (WISP-1), индуцированного Wnt, повышается, стимулируя макрофаги и хондроциты для выделения различных MMP и агреканаз, что приводит к разрушению матрица суставногохряща 99. Это может способствовать механизмам, лежащим в основе возрастной ремоделирования и деградации матрицы суставного хряща.
IL-1β косвенно регулирует сигнализацию Wnt, активируя воспалительные пути, такие как NF-κB и MAPK. Исследования показали, что IL-1β может повышать экспрессию Wnt-5A и индуцировать экспрессию нескольких генов MMP через путь JNK, одновременно ингибируя экспрессиюCol-II 100. Интересно, что Wnt-11 проявляет противоположные эффекты после стимуляции IL-1β и повышает уровень экспрессии Col-II через путь протеинкиназы C (PKC) 101. Уровни антагонистов Wnt-сигнализации, таких как белок, связанный с фризлом (FRP) и Dkk-1, связаны с прогрессированием остеоартрита тазобедренного сустава (RHOA) у пожилыхженщин 102. Более высокие уровни FRP могут снизить риск RHOA, а повышение уровня Dkk-1 в сыворотке связано с замедлением прогрессирования RHOA. Эти данные свидетельствуют о том, что сигнальный путь Wnt может не просто проявлять простую катаболическую активность, но и включать более сложные регуляторные роли в прогрессировании ОА (см. рисунок 2).
Полное резюме сигнальных путей, связанных с IL-1
Три основных сигнальных пути (MAPK, NF-κB и Wnt) демонстрируют значительные перекрёстные помехи при прогрессии ОА, опосредованной IL-1. Семейство MAPK в основном регулирует секрецию катаболических ферментов и дедифференциацию хондроцитов; NF-κB выступает центральным воспалительным транскрипционным фактором, усиливая воспалительный каскад; путь Wnt вызывает аномальное ремоделирование костей и гипертрофию хряща. Эти три пути совместно способствуют дегенерации суставов, и ни один из них не работает независимо103.
Текущее состояние терапии против IL-1 при ОА
Текущие исследования клеток in vitro и исследования на животных моделях OA свидетельствуют о том, что блокировка сигнальных путей IL-1 и TNF может задерживать деградацию хряща при ОА и иметь потенциальные клинические последствия. В клинических исследованиях антицитокиновая терапия при ОА добилась заметного прогресса. IL-1 является критически важной терапевтической целью при лечении ОА. Стратегии, направленные на IL-1, в первую очередь включают следующие подходы: ингибиторы IL-1 оказывают противовоспалительные эффекты, подавляя синтез и биологическую активностьIL-1 8,104; IL-1Ra — это противовоспалительные белки, которые связываются с рецептором IL-1 и блокируют его активность, тогда как антитела к IL-1 — это иммуноглобулины, способные нейтрализовать изоформы IL-1α и/или IL-1β (см. рисунок 3).
Ингибиторы IL-1
Симптоматические препараты медленного действия при остеоартрите (SYSADOA) в основном применяются для неострого лечения остеоартрита, включаядиацерейн 105, глюкозамин и хондроитин сульфат (КС). SYSADOA рекомендуется для длительного лечения ОА, как самостоятельно, так и в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВС), при этом Диацереин имеет наибольшее количество клиническихисследований — 106 107. Диацереин, производное антрахинона, также называют препаратом, изменяющим болезнь (DMOAD) или защитником хряща. Основной механизм действия — ингибирование выработки IL-1β и активация связанных сигнальных путей, что приводит к противокатаболическомуэффекту 108. Рутинная пероральная схема приема диацереина составляет 50 мг дважды в день, с непрерывным циклом лечения 24 недели109.
Исследования показали, что диацереин эффективен для пациентов с остеоартритом колена и бедра, обеспечивая облегчение боли и улучшение функционала, сравнимое с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВС), такими какЦелекоксиб 106. Кроме того, диацереин в сочетании с Целекоксибом демонстрирует хорошую безопасность и эффективность, способный облегчить скованность суставов и улучшить функцию организма на ранних стадияхОА 110. Эти результаты свидетельствуют о том, что комбинированная терапия может иметь потенциал для раннего лечения ОА. Однако недавнее многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое РКИ подтвердило, что диацерейн 50 мг дважды в день в течение 24 недель не показал значимого улучшения боли у пациентов с ОА с подтверждённым МРТ эффузионным синовитом, а частота желудочно-кишечных побочных реакций была значительно выше, чем в группе плацебо (41,7% против 25,4%). Поэтому диацереин подходит только при лёгкой неэффузионной ранней ОА, а не при воспалительном эксудативномОА 109. Исследования также показали, что пациенты с ОА испытывают облегчение боли примерно через 4 недели лечения диацереином, а эффект сохраняется несколько месяцев после прекращения приёма, что указывает на более медленное начало, но длительное действие, что указывает на переносный эффект 108,111,112. Кроме того, по сравнению с НПВС, диацереин не мешает синтезу простагландина, демонстрируя превосходящую безопасность. Хотя диацереин может вызывать лёгкие и умеренные побочные эффекты, его общая переносимость и безопасность благоприятны 108 112, что делает его условной альтернативой для лёгких невоспалительных пациентов с ранними ОА.
IL-1 Ra
Достигнут значительный прогресс в клинической разработке ингибиторов IL-1. Ортокин — продукт, полученный в результате инкубации цельной крови с стеклянными шариками, покрытыми CrSO₄, — усиливает синтез антагониста рецепторов IL-1 (IL-1Ra) и других противовоспалительных цитокинов. Метод введения включает внутрисуставную инъекцию с одним объёмом инъекции 2 мл и дважды в неделю в течение трёх последовательных недель113. У пациентов с остеоартритом колена лечение ортокином значительно улучшило симптомы и функциональные показатели (Травма колена и Оценка исхода остеоартрита, KOOS) по сравнению с плацебо, что требует дальнейшего изучения как потенциальной терапии защитыхряща 113.
Аутологичная кондиционированная сыворотка (ACS), содержащая эндогенные противовоспалительные факторы, включая IL-1Ra, показала свою эффективность при ОА. Внутрисуставная инъекция ACS значительно облегчила симптомы и улучшила качество жизни по сравнению с гиалуроновой кислотой или физиологическим раствором, с профилем безопасности, сопоставимым сфизиологическим раствором 114. Аналогично, аутологичные кровяные продукты IL-1Ra (AILBP) доказали свою безопасность и хорошо переносимое внутрисуставное лечение, которое эффективно улучшает боль при лёгком и умеренномОА 115. Тем не менее, продукты, полученные из крови, имеют внутренние ограничения, включая гетерогенные популяции пациентов, нестабильную чистоту продукта и небольшие выборки клинических испытаний, что ограничивает их масштабное клиническоепродвижение 116 117.
Однако не все терапии, направленные на IL-1, положительно переносились из доклинических моделей. В рандомизированном контролируемом исследовании IL-1Ra Anakinra не показал статистически значимого улучшения показателей Индекса остеоартрита (WOMAC) по Западно-Онтарио и университетам Макмастера по сравнению с плацебо, несмотря на хорошопереносимую 118. Аналогично, лечение AMG 108, моноклонального антитела, нацеленного на рецептор IL-1 типа I, привело к большему, хотя статистически незначительному, улучшению болевых показателей WOMAC по сравнению с плацебо. Это можно объяснить тем, что в популяции исследования была низкая доля пациентов с высокой начальной болью. AMG 108 хорошо переносился и значительно снизил количество нейтрофилов, что подтверждает его потенциал для дальнейших клиническихисследований 119.
Антитела к IL-1
Лутикизумаб — это новый человекный биспецифический иммуноглобулин с переменным доменом (DVD-Ig), который связывается и ингибирует активность как IL-1α, так и IL-1β, стремясь облегчить боль и дисфункцию при ОА. Предыдущие исследования показали, что после 16 недель лечения 100 мг лютикизумаба у пациентов наблюдалось значительное улучшение болевых показателей WOMAC. Однако в последующих оценках все группы показали снижение баллов WOMAC, при этом существенной разницы между группами Лутикизумаб и плацебо не было. Кроме того, при сравнении конечной точки синовита и других симптомов между группами лутикизумаб и плацебо существенных различий не обнаружено. Кроме того, частота побочных эффектов (включая реакции в месте инъекции, нейтропения и прекращение приёма препарата) в группе Лутикизумаб была заметно выше, чем в группе плацебо. Эти результаты свидетельствуют о том, что хотя Лутикизумаб может в ограниченной степени улучшать болевые симптомы у пациентов с ОА, опасения по безопасностиостаются на уровне 120. Селективные ингибиторы COX-2 демонстрируют стабильный симптоматический эффект облегчения в общих популяциях с ОА, обладая явными преимуществами для желудочно-кишечного тракта по сравнению с традиционнымиНПВС 121. Поэтому применение Лутикизумаба в лечении ОА требует дальнейших исследований.
ABT-981 — это препарат со структурой и механизмом действия, очень похожим на Лутикизумаб. Исследования показали, что ABT-981 может снижать количество нейтрофилов, уровень IL-1α/β в сыворотке, белки, реактивные к С, и концентрацииMMP 122. По сравнению с плацебо, наиболее частыми побочными реакциями ABT-981 были диарея, головная боль и эритема в месте инъекции, при этом не было зарегистрированосерьёзных случаев 123. Эти результаты свидетельствуют о хорошей безопасности и переносимости препарата, что делает его потенциально лучшим вариантом лечения для пациентов с воспалением, вызванным ОА.
Кроме того, пациенты, получавшие лечение Канакинумабом — моноклональным антителом, нацеленным на IL-1, показали значительное снижение частоты операций по полной замене колена или бедра. Кроме того, пациенты, получавшие лечение Канакинумабом, наблюдали снижение частоты сердечно-сосудистых событий, при этом наиболее выраженные эффекты наблюдались у тех, у кого наибольшее снижение высокочувствительного C-реактивного белка (hs-CRP) и уровнейIL-6 124. Это говорит о том, что канакинумаб может быть особенно удобен для пациентов с заболеваниями остеоартрита и сердечно-сосудистых заболеваний.
Генная терапия анти-IL-1
Генная терапия — это новая современная терапевтическая методика дляOA 125. Компания Genascence разработала GNSC-001 — внутрисуставный ген-вектор с устойчивым высвобождением, кодирующей IL-1Ra, который может непрерывно выделять противовоспалительные вещества в полости сустава более 6 месяцев. Pacira Biosciences разработала липидные наночастицы-векторы для обёртки плазмид IL-1Ra, что повысило эффективность трансфекции хондроцитов.
Персонализированная терапия с биомаркерным руководством против IL-1
Синовиальная жидкость IL-1β, IL-1Ra и MMP-3 являются основными воспалительными биомаркерами для пациентовс ОА 35 126. Пациенты с высокой концентрацией синовиального IL-1β определяются как воспалительный фенотип ОА, который более чувствителен к вмешательству противIL-1 124,127. Биомаркерный скрининг пациентов может эффективно повысить клиническую эффективность и снизить риск ошибок в медикаментах.
Комбинированная терапия и анаболическая синергетическая стратегия
Из-за сложной цитокиновой сети в ОА одиночная блокада IL-1 не может обеспечить идеальныйтерапевтический эффект 128. Сочетание анти-ИЛ-1 препаратов и анаболических факторов (хондроитин сульфат) одновременно может ингибировать воспаление и способствовать синтезу хрящового матрикса, значительно оптимизируя терапевтические результаты. Новые молекулы, изменяющие структуру, такие как MIVD118 и SPR719, также демонстрируют синергетический эффект с анти-IL-1терапией 129.
Клинические барьеры для трансляции и перспективы на будущее
Клинические задачи трансляции
Хотя анти-IL-1 препараты обладают отличным доклиническим хондропротективным эффектом, клиническая трансляция сталкивается с тремя основными барьерами: (1) гетерогенность заболеваний ОА, с явными различиями в воспалительной активности между ранним и позднимОА. 130 (2) короткий период полураспада цитокиновых белков и высокая терапевтическая концентрация, ограничение обогащенияпрепаратов 131 (3) одноцелевая терапия не может разорвать цикл перекрёстного контакта воспалительных цитокинов132.
Перспектива доставки биоматериалов
Для решения проблемы дефекта короткого полураспада молекул анти-IL-1 были разработаны несколько носителей биоматериалов, включая гидрогелевые микросферы и липидные наночастицы. Эти биоматериалы с устойчивым высвобождением могут продлевать время действия препарата, снижать частоту внутрисуставных инъекций и обеспечивать новую стратегию доставки терапии анти-IL-1133,134.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Воспалительные цитокины, особенно IL-1 и TNF, являются ключевыми драйверами патогенеза остеоартрита, способствуя деградации хряща, синовиума и костей. IL-1β, главный медиатор, активирует пути NF-κB и MAPK с помощью IL-1RI, усиливая катаболические ферменты и провоспалительные факторы, нарушающие гомеостаз суставов и способствующие боли и структурному ухудшению. Хотя анти-IL-1 терапии обеспечивают явное облегчение симптомов и обладают меньшей токсичностью желудочно-кишечного тракта по срав...
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
У авторов нет конфликта интересов, которые можно было бы заявлять.
Это исследование было поддержано исследовательским проектом Комиссии по здравоохранению провинции Шаньси, Китай (2025YGYL015).
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.