Обзорная статья

Биологическая терапия тяжелой астмы: прецизионное лечение на основе биомаркеров и иммунопатологические механизмы

73 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/71404

⸱

8 сентября 2026 г.

 ,  , 
1Pulmonary and Critical Care Medicine, Zibo First Hospital

* These authors contributed equally

В этой статье

Краткое содержание

В данном обзоре рассматриваются механизмы и биомаркеры тяжелой астмы с целью уточнения их роли в подборе биологической терапии. В работе проводится интеграция установленных и новых биомаркеров с современными методами биологического лечения и развивающимися стратегиями персонализированной медицины при заболеваниях с высоким и низким уровнем воспаления 2-го типа.

Аннотация

Тяжелая астма представляет собой трудноподдающееся контролю заболевание дыхательных путей, характеризующееся выраженной гетерогенностью как клинических проявлений, так и лежащих в их основе воспалительных механизмов. В данном обзоре рассматриваются механизмы, биомаркеры и методы биологической терапии тяжелой астмы с акцентом на подбор лечения на основе биомаркеров и новые стратегии прецизионной медицины для форм заболевания с высоким уровнем воспаления 2-го типа (T2-high) и низким уровнем воспаления 2-го типа (T2-low). Разработка биологических препаратов изменила парадигму лечения, особенно для пациентов с T2-high воспалением. Путем воздействия на пути, связанные с иммуноглобулином E (IgE), интерлейкином-5 (IL-5), альфа-рецептором интерлейкина-4 (IL-4Rα) и тимусным стромальным лимфопоэтином (TSLP), эти средства позволяют снизить частоту обострений, улучшить функцию легких и контроль симптомов, а также повысить качество жизни. Биомаркеры, включая уровень эозинофилов в крови, фракционную выдыхаемую концентрацию оксида азота (FeNO), общий IgE и содержание эозинофилов в мокроте, были внедрены в процесс принятия клинических решений для поддержки стратификации пациентов. В настоящее время исследуются новые маркеры, такие как периостин, эпителиальные алармины, паттерны экспрессии генов, микроРНК и мультиомиксные сигнатуры, для более точного фенотипирования и прогнозирования ответа на терапию. Несмотря на эти достижения, современные биомаркеры не всегда обеспечивают достаточную прогностическую точность, возможности таргетной терапии при T2-low астме остаются ограниченными, биологические препараты стоят дорого, а данные о долгосрочных исходах остаются неполными. В целом, интеграция данных о биомаркерах с клиническим фенотипом, коморбидными состояниями и историей лечения остается центральным аспектом индивидуального подбора биологической терапии.

Введение

Астма представляет собой хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующееся воспалением дыхательных путей, вариабельным ограничением экспираторного воздушного потока и повышенной реактивностью дыхательных путей, и она продолжает создавать значительную нагрузку на глобальное здравоохранение1. По оценкам, заболевание затрагивает около 4,4% населения мира, при этом во многих странах сообщается о росте распространенности2,3. Большинство пациентов могут быть эффективно пролечены с помощью стандартной ингаляционной терапии, в частности, режимов на основе ингаляционных кортикостероидов (ИКС) в сочетании с длительно действующим β₂-агонистом (ДДБА). Однако у определенной подгруппы встречается трудноконтролируемая астма, определяемая как астма, которая остается неконтролируемой, несмотря на назначенную терапию ИКС-ДДБА в средних или высоких дозах или поддерживающую терапию пероральными кортикостероидами (ПКС), либо требует лечения в высоких дозах для поддержания адекватного контроля. Согласно Глобальной инициативе по астме (GINA), тяжелая астма (ТА) — это подмножество пациентов, у которых заболевание остается неконтролируемым, несмотря на строгое соблюдение оптимизированной терапии ИКС-ДДБА в высоких дозах и надлежащее воздействие на способствующие факторы, или которые требуют продолжения лечения в высоких дозах для поддержания хорошего контроля астмы4. Соответственно, астма не должна классифицироваться как тяжелая, если контроль улучшается после устранения модифицируемых факторов, таких как неправильная техника использования ингалятора, низкая приверженность лечению, курение или нелеченые сопутствующие заболевания. Пациенты с ТА часто испытывают стойкие респираторные симптомы, повторяющиеся обострения и иногда нуждаются в длительном приеме ПКС5. Несмотря на то, что они составляют относительно небольшую часть всех пациентов с астмой, на них приходится значительная доля заболеваемости, смертности и медицинских расходов, связанных с этим заболеванием6.

Тяжелая астма (ТА) характеризуется высокой гетерогенностью как на клиническом, так и на иммунологическом уровнях. Воспаление 2-го типа (T2-high) является наиболее распространенным эндотипом и встречается у большинства взрослых пациентов с тяжелым течением заболевания7,8. Более глубокое понимание молекулярных основ астмы способствовало внедрению биологических препаратов, которые селективно блокируют основные воспалительные пути. Биологические препараты, рассматриваемые здесь, были одобрены для лечения астмы в США, Европейском союзе или в обоих регионах. Однако утвержденные показания, подходящие возрастные группы, режимы дозирования и доступность препаратов различаются в зависимости от юрисдикции. Омализумаб воздействует на иммуноглобулин E (IgE)9. Меполизамаб и резлизумаб нейтрализуют интерлейкин-5 (IL-5), тогда как бенрализумаб воздействует на альфа-рецептор интерлейкина-5 (IL-5Rα)10,11. Дупилумаб блокирует альфа-рецептор интерлейкина-4 (IL-4Rα), а тезепелумаб ингибирует тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP)12. При применении омализумаба сочетание общего уровня IgE перед началом лечения и массы тела должно соответствовать пределам официально утвержденной таблицы дозирования; в противном случае рекомендованную дозу назначить невозможно13. Депемокимаб представляет собой ультрадлительно действующее анти-IL-5 антитело, которое вводится каждые 6 месяцев14. У определенных групп пациентов биологическая терапия снижает частоту обострений, улучшает функцию легких и повышает контроль над заболеванием15,16,17,18,19,20.

Тем не менее, эффективность биологической терапии значительно варьируется у разных пациентов, что подчеркивает необходимость более точного подбора лечения. Поскольку астма с тяжелым течением (SA) характеризуется множеством воспалительных паттернов, единая терапевтическая стратегия вряд ли будет эффективна для всех пациентов. В этом контексте биомаркеры приобретают все большее значение для определения подтипа заболевания и обоснования терапевтических решений. Эозинофилы крови, фракция выдыхаемого оксида азота (FeNO), общий IgE и эозинофилы мокроты являются одними из наиболее часто используемых маркеров в современной практике, особенно для оценки статуса T2-воспаления и прогнозирования ответа на биологическую терапию21. Параллельно с этим новые подходы, такие как транскриптомика, геномика, протеомика и аналитические модели на основе искусственного интеллекта (ИИ), открывают новые возможности для более точной классификации пациентов. В данном обзоре обобщены данные об иммунопатогенезе SA, описаны механизмы действия доступных в настоящее время биологических препаратов, а также обсуждается текущая и перспективная роль биомаркеров в прецизионном лечении.

Помимо обзора механизмов заболевания и отдельных биологических препаратов, данный обзор объединяет установленные и новые биомаркеры в соответствии с их клинической ролью в воспалительном фенотипировании, прогнозировании ответа, выборе биопрепарата и лонгитюдинальном мониторинге. В нем также проводится сравнение профилей кандидатов по классам биопрепаратов и рассматриваются перекрывающиеся или временно вариабельные паттерны воспаления, которые могут осложнить выбор терапии. Наконец, в обзоре анализируется, как стратегии комбинированных биомаркеров, мультиомные технологии и фенотипирование с помощью ИИ могут улучшить будущую прецизионную терапию, особенно при заболеваниях с низким уровнем T2-воспаления (T2-low) и у пациентов с дискордантными профилями биомаркеров.

Обзор и перспектива

Поиск и отбор литературы

Был проведен целенаправленный поиск повествовательной литературы с использованием баз данных PubMed/MEDLINE, Embase и Web of Science с момента их создания по май 2026 года. Поисковые запросы включали «SA», «биологическая терапия», «биомаркер», «эозинофилы крови», «FeNO», «IgE», «T2-high», «T2-low», а также названия отдельных биологических препаратов. Приоритет отдавался англоязычным рекомендациям, систематическим обзорам, опорным клиническим исследованиям и клинически значимым оригинальным работам, посвященным механизмам заболевания, биомаркерам, методам биологической терапии и прецизионному лечению. Соответствующие публикации отбирались после оценки названий, аннотаций и полных текстов, дополненной ручным скринингом списков литературы ключевых статей. Поскольку данный обзор является повествовательным, формальная оценка риска систематической ошибки или количественный синтез не проводились.

Иммунопатологические механизмы SA

Основные воспалительные эндотипы:

СА можно в целом разделить на два основных воспалительных эндотипа: заболевание с высоким уровнем T2 (T2-high) и с низким уровнем T2 (T2-low). При астме с высоким уровнем T2 преобладает иммунная активность, обусловленная T-хелперами 2-го типа (Th2) и врожденными лимфоидными клетками 2-го типа (ILC2s), наряду с повышенной продукцией таких цитокинов, как интерлейкин-4 (IL-4), IL-5 и интерлейкин-13 (IL-13)22. Эти медиаторы способствуют эозинофильному воспалению дыхательных путей, стимулируют синтез IgE и увеличивают выработку слизи, формируя таким образом классический T2-воспалительный профиль23. Сигнализация IL-4 и IL-13 также может индуцировать выработку оксида азота в эпителиальных клетках дыхательных путей, что приводит к повышению FeNO. Следовательно, FeNO следует интерпретировать как неинвазивный маркер воспаления дыхательных путей 2-го типа, а не как прямой показатель эозинофильного воспаления. Из-за этих биологических особенностей астма с высоким уровнем T2 стала основным эндотипом для доступных в настоящее время методов биологической терапии23.

Напротив, астма с низким уровнем T2 представляет собой гетерогенную группу, которая включает нейтрофильный и пауцигранулоцитарный типы воспаления и может быть связана с путями T-хелперов 1 (Th1) и T-хелперов 17 (Th17), а также с такими медиаторами, как интерлейкин-17 (IL-17), интерферон-гамма (IFN-γ), интерлейкин-1 бета (IL-1β) и интерлейкин-8 (IL-8). Стратификация остается затруднительной из-за отсутствия валидированных, стабильных и легкодоступных биомаркеров; фенотипирование индуцированной мокроты требует специальных знаний; кроме того, паттерны воспаления могут изменяться под воздействием кортикостероидов, респираторных инфекций, курения, ожирения и факторов окружающей среды. Поэтому современная тактика ведения пациентов делает упор на подтверждение диагноза, коррекцию модифицируемых факторов и лечение сопутствующих заболеваний на основе фенотипа. Блокада вышестоящих аларминов, включая подходы, направленные на TSLP и интерлейкин-33 (IL-33)/ST2, может обеспечить более широкий охват механизмов, в то время как сигнализация IL-17/интерлейкин-23 (IL-23), привлечение нейтрофилов, опосредованное рецептором CXCR2 (C-X-C motif chemokine receptor 2), и активация инфламмасомы NLRP3 (NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3)/IL-1β остаются объектами исследований с ограниченными или противоречивыми клиническими данными24. Важно отметить, что астма с высоким и низким уровнями T2 не должна рассматриваться как фиксированные или взаимоисключающие категории, поскольку в клинической практике могут встречаться смешанные профили воспаления, а такие биомаркеры, как уровень эозинофилов в крови, FeNO и количество гранулоцитов в мокроте, могут меняться с течением времени в зависимости от активности заболевания, приема кортикостероидов, респираторных инфекций и триггеров окружающей среды21,24.

Основные иммунные клетки:

Воспалительная реакция при астме сопровождается участием широкого спектра структурных и иммунных клеток, которые способствуют как возникновению заболевания, так и его хроническому течению. Эпителиальные клетки дыхательных путей относятся к числу первых клеток, реагирующих на триггеры окружающей среды, включая аллергены, вирусные инфекции и загрязнители воздуха. После активации эти клетки высвобождают цитокины эпителиального происхождения, такие как TSLP, IL-33 и интерлейкин-25 (IL-25)25, которые функционируют как первичные сигналы тревоги при воспалении дыхательных путей. Эти медиаторы активируют нижестоящие популяции эффекторных клеток, в частности Th2-клетки и ILC2, которые, в свою очередь, вырабатывают IL-4, IL-5 и IL-13. IL-5 необходим для созревания, привлечения и выживания эозинофилов, тогда как IL-4 и IL-13 поддерживают переключение классов IgE в B-клетках и усиливают воспаление дыхательных путей 2-го типа26. Кроме того, тучные клетки и базофилы способствуют ухудшению состояния за счет высвобождения гистамина, лейкотриенов и других воспалительных медиаторов. Простагландин D2 (PGD2), липидный медиатор, вырабатываемый преимущественно тучными клетками, дополнительно способствует бронхоконстрикции и активации воспалительных клеток 2-го типа, тем самым усиливая воспаление дыхательных путей27.

Основные цитокины и сигнальные пути:

Развитие SA обусловлено сложным цитокиновым окружением и взаимосвязанными путями внутриклеточной сигнализации. Среди наиболее важных медиаторов выделяют IL-4, IL-5, IL-13 и IFN-γ, которые участвуют в формировании различных воспалительных ответов28. IL-4 способствует как дифференцировке Th2-клеток, так и продукции IgE B-клетками29. IL-5 в первую очередь отвечает за экспансию и персистенцию эозинофилов30. IFN-γ более тесно связан с не-T2 воспалением, при котором он усиливает поляризацию макрофагов по типу M1, повышает провивоспалительную активность и способствует развитию иммунного ответа с преобладанием Th1, противодействуя дифференцировке Th231. IL-13 способствует возникновению нескольких характерных признаков астмы, включая гиперсекрецию слизи, гиперреактивность дыхательных путей и структурное ремоделирование дыхательных путей32.

Помимо этих нижестоящих цитокинов, эпителиальные алармины, такие как TSLP, IL-33 и IL-25, действуют на более ранней стадии воспалительного каскада и могут инициировать или усиливать T2-ответы посредством активации ILC2 и Th2-клеток33. Биологические эффекты этих медиаторов передаются через несколько основных сигнальных путей, включая Янус-киназный/сигнальный белок-трансдуктор и активатор транскрипции (JAK/STAT), ядерный фактор каппа-B (NF-κB) и митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK). Растущее понимание этих механизмов способствовало разработке биологических препаратов, направленных против ключевых воспалительных мишеней. Основные иммунопатологические особенности SA проиллюстрированы на Рисунке 1.

figure-protocol-1
Рисунок 1. Клеточные и цитокиновые сети, вызывающие воспаление 2-го типа и ремоделирование дыхательных путей при тяжелой астме. Экологические триггеры, включая аллергены, вирусные инфекции, загрязнители воздуха и механический стресс, стимулируют эпителиальный барьер дыхательных путей и способствуют высвобождению эпителиальных аларминов, включая тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP), интерлейкин-33 (IL-33) и IL-25. Эти алармины активируют врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2), а также, напрямую или через активацию дендритных клеток, T-хелперы 2-го типа (Th2), что способствует выработке цитокинов 2-го типа IL-4, IL-5 и IL-13. IL-4 способствует переключению классов B-клеток и опосредованной иммуноглобулином E (IgE) активации тучных клеток и базофилов; IL-5 способствует привлечению и выживанию эозинофилов; а IL-13 способствует гиперплазии бокаловидных клеток, гиперсекреции слизи, росту гладких мышц и отложению коллагена. В совокупности эти процессы приводят к воспалению дыхательных путей, их ремоделированию и ограничению воздушного потока. Сокращения: IgE, иммуноглобулин E; IL, интерлейкин; ILC2, врожденная лимфоидная клетка 2-го типа; Th2, T-хелпер 2-го типа; TSLP, тимусный стромальный лимфопоэтин. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Биомаркеры для прецизионной терапии

В последние годы терапия под контролем биомаркеров стала центральным компонентом персонализированного ведения системного альматоза (SA). Ряд биомаркеров уже внедрен в рутинную клиническую практику, в то время как все большее число потенциальных маркеров исследуется для более точной классификации заболевания и принятия терапевтических решений.

Установленные биомаркеры:

Среди биомаркеров, используемых в настоящее время при тяжелой астме (SA), наиболее часто применяются количество эозинофилов в крови, FeNO, IgE и количество эозинофилов в мокроте21. Определение количества эозинофилов в крови широко используется в клинической практике, так как этот показатель легко получить и интерпретировать21. Более высокие уровни периферических эозинофилов обычно отражают текущее T2-воспаление и связаны с риском обострения, тяжестью заболевания и эозинофильной активностью в дыхательных путях34,35. Накапливающиеся клинические данные также свидетельствуют о том, что пациенты с повышенным уровнем эозинофилов в крови с большей вероятностью получат пользу от применения биологических препаратов, направленных против IL-5 или IL-5Rα36. На практике пороги ≥150 cells/µL и ≥300 cells/µL эозинофилов в крови обычно используются в качестве критериев отбора пациентов или порогов обогащения ответа, при этом более высокие значения, как правило, связаны с большей вероятностью эффективности терапии, направленной на эозинофилы4,36. Однако эти пороги не взаимозаменяемы и различаются в зависимости от клинических исследований, рекомендаций, критериев страховых компаний и инструкций к конкретным биологическим препаратам. Тем не менее, данный маркер не является полностью стабильным, так как на измеряемое значение могут влиять недавно перенесенная инфекция, прием системных кортикостероидов и суточные колебания37.

FeNO является еще одним часто используемым маркером и обеспечивает неинвазивную оценку воспаления дыхательных путей 2-го типа38. Его повышение в значительной степени связано с опосредованной IL-4 и IL-13 индукцией продукции оксида азота в эпителиальных клетках дыхательных путей39. В клинической практике повышенный уровень FeNO отражает активное воспаление дыхательных путей 2-го типа, в частности активность пути IL-4/IL-13, а не является прямым измерением эозинофильного воспаления; поэтому он используется для уточнения прогноза риска обострений и оценки ответа на терапию, направленную на IL-4Rα40,41. Значения FeNO приблизительно ≥20–25 parts per billion (ppb) обычно используются для подтверждения наличия воспаления 2-го типа или для отбора пациентов с ожидаемым ответом на лечение; однако применимый пороговый уровень варьируется в зависимости от рекомендаций, клинических исследований и инструкций к конкретным биологическим препаратам. Тем не менее на уровни FeNO также могут влиять статус курения, сопутствующие заболевания верхних дыхательных путей, такие как ринит или синусит, и приверженность терапии ИГКС42. По этой причине FeNO, как правило, более информативен при интерпретации совместно с другими биомаркерами, а не изолированно.

IgE играет важную роль в развитии аллергического воспаления дыхательных путей. Взаимодействуя с высокоаффинными рецепторами на мастоцитах и базофилах, он стимулирует высвобождение медиаторов воспаления и способствует последующим воспалительным реакциям в дыхательных путях43. Однако уровень общего IgE сам по себе не должен рассматриваться как биомаркер для выбора терапии. При рассмотрении возможности проведения анти-IgE терапии показатель общего IgE следует интерпретировать совместно с клинически значимым аллергическим анамнезом и данными о сенсибилизации, подтвержденными тестами на специфический IgE и/или прик-тестами. В случае с омализумабом общий IgE и масса тела используются преимущественно для определения возможности применения препарата и расчета дозировки в соответствии с действующей местной инструкцией по применению, а не для прогнозирования выраженности терапевтического ответа13. Напротив, количество эозинофилов в мокроте позволяет более точно оценить эозинофильное воспаление непосредственно в дыхательных путях44. Хотя на популяционном уровне количество эозинофилов в крови и процент эозинофилов в мокроте часто коррелируют, на уровне отдельного пациента эти показатели не взаимозаменяемы. Могут наблюдаться дискордантные паттерны, включая повышенное количество эозинофилов в крови при низком проценте эозинофилов в мокроте или, наоборот, низкое количество эозинофилов в крови при повышенном проценте эозинофилов в мокроте. Увеличение доли эозинофилов в мокроте связывают с более высокой вероятностью обострения астмы; этот показатель также может помочь в коррекции лечения, включая титрование ИГКС и оценку ответа на биологическую терапию45. Несмотря на это преимущество, индуцирование мокроты является технически сложной процедурой: не все пациенты могут получить адекватный образец, а обработка проб требует участия обученного персонала, стандартизированных процедур и специализированного лабораторного оборудования. Эти технические и логистические требования ограничивают возможность оценки количества эозинофилов в мокроте в рутинной клинической практике.

Перспективные биомаркеры:

Достижения в области молекулярной биологии и омиксных технологий расширили спектр потенциальных биомаркеров астмы с тяжелым течением (SA) и могут повысить точность фенотипирования воспаления. Эти кандидаты могут рассматриваться на разных стадиях клинической готовности. По периостину и некоторым сигнатурам экспрессии генов T2-типа накоплено определенное количество трансляционных данных, однако они еще не получили широкого применения в рутинной практике, в то время как прямое измерение эпителиальных аларминов, микроРНК (miRNAs) и сигнатур, полученных с помощью мультиомиксного анализа, остаются преимущественно объектами исследований. Периостин является одним из наиболее часто изучаемых новых маркеров. Этот белок внеклеточного матрикса вырабатывается эпителиальными клетками дыхательных путей и фибробластами, а на его экспрессию влияет сигнализация IL-4 и IL-1346. Повышенный уровень периостина в сыворотке крови ассоциирован с эозинофильным воспалением и ремоделированием дыхательных путей, что указывает на потенциальную ценность этого маркера для выявления пациентов с активным T2-воспалением и оценки ответа на терапию, воздействующую на ось IL-1347. Тем не менее, его более широкое клиническое применение ограничено такими факторами, как возрастные вариации и влияние костного метаболизма, что подчеркивает необходимость дальнейшей стандартизации.

Значительный интерес также вызвали другие вышестоящие медиаторы, в частности цитокины эпителиального происхождения, такие как TSLP, IL-33 и IL-2548. Хотя эти алаrmiны являются биологически значимыми терапевтическими мишенями, их прямое измерение в качестве клинических биомаркеров остается предметом исследований, поскольку отсутствуют стандартизированные методы анализа и валидированные интерпретационные пороги. Поскольку эти молекулы участвуют в ранней фазе воспаления дыхательных путей, активируя ILC2 и Th2-клетки, они могут служить не только индикаторами активности заболевания, но и биологически значимыми терапевтическими мишенями.

Профилирование экспрессии генов также позволило по-новому взглянуть на гетерогенность астмы. Транскриптомный анализ образцов эпителия дыхательных путей и периферической крови выявил повышенную экспрессию таких генов, как POSTN, CLCA1 и SERPINB2, в связи с эозинофильным воспалением и Т2-иммунной активацией49. Эти сигнатуры экспрессии генов продемонстрировали трансляционный потенциал для молекулярного фенотипирования, однако они еще недостаточно стандартизированы для рутинного клинического применения. Кроме того, комбинированные сигнатуры экспрессии Т2-генов могут обеспечить более точную дифференциацию воспалительных эндотипов и улучшить оценку ответа на лечение, особенно при применении терапии, направленной на путь IL-4/IL-1350,51,52.

miRNAs стали еще одним перспективным классом биомаркеров благодаря их регуляторной роли в иммунных и воспалительных путях, хотя на данный момент их применение носит преимущественно исследовательский характер. Молекулы, такие как miR-21, miR-155, miR-146a и miR-223, вовлечены в T2-воспаление и функционирование иммунных клеток при SA53. Например, miR-21, по всей видимости, способствует Th2-поляризации и усиливает T2-ассоциированное воспаление, тогда как miR-155 более широко участвует в иммунной активации и регуляции воспалительных сигналов54,55. Однако вариабельность различных типов образцов и отсутствие стандартизированных аналитических методов по-прежнему препятствуют внедрению биомаркеров на основе miRNA в клиническую практику.

Расширение возможностей высокопроизводительного секвенирования дополнительно ускорило мультиомные исследования астмы. Геномные исследования выявили варианты, связанные с предрасположенностью, в таких генах, как IL33, IL1RL1, TSLP и ORMDL3, каждый из которых связан с регуляцией воспаления дыхательных путей56,57. В то же время транскриптомные и протеомные исследования выявили более широкие молекулярные сети, связанные с воспалительной активностью и гетерогенностью заболевания52. В конечном итоге интеграция геномной, транскриптомной, протеомной и метаболомной информации может позволить разработать комплексные панели биомаркеров, обладающие большей надежностью, чем любой отдельный маркер. Такие интегрированные модели могли бы обеспечить более всестороннюю характеристику SA и способствовать более точной стратификации пациентов при проведении прецизионной терапии. Однако на данный момент панели биомаркеров, полученные с помощью мультиомного анализа, остаются инструментами исследований и требуют проспективной клинической валидации, аналитической стандартизации и оценки практической осуществимости перед внедрением в рутинную практику.

Клиническая роль и интерпретация биомаркеров:

С клинической точки зрения биомаркеры при тяжелой астме (SA) служат трем взаимодополняющим, но различным целям. Во-первых, биомаркеры фенотипирования позволяют выявить лежащие в основе воспалительные паттерны. Уровень эозинофилов в крови и мокроте, FeNO и общий IgE в совокупности с данными об аллергической сенсибилизации помогают охарактеризовать эозинофильный, 2-го типа и аллергический фенотипы. Во-вторых, прогностические биомаркеры позволяют оценить вероятность ответа на конкретный биологический препарат. Например, более высокие показатели эозинофилов в крови связаны с ожидаемым более выраженным эффектом от терапии анти-IL-5 или анти-IL-5Rα, тогда как повышенный уровень FeNO может предсказывать более сильный ответ на блокаду IL-4Rα. В-третьих, биомаркеры мониторинга оцениваются продольно в ходе последующего наблюдения. Последовательные измерения уровня эозинофилов в крови и FeNO могут предоставить дополнительную информацию о воспалительной активности, однако их следует интерпретировать вместе с частотой обострений, контролем симптомов, функцией легких и применением OCS. Эти функции могут перекрываться, а на значения биомаркеров могут влиять прием кортикостероидов, респираторные инфекции, курение, сопутствующие заболевания и приверженность лечению. Следовательно, ни один отдельный биомаркер не должен интерпретироваться изолированно21,36,40,41. В Таблице 1 обобщены образцы или методы обнаружения, клиническая значимость и текущий статус внедрения в клиническую практику установленных и перспективных биомаркеров при SA, что создает практическую основу для проведения клинической оценки и выбора терапии на основе биомаркеров.

БиомаркерОбразец / метод обнаруженияКлиническая значимость при тяжелой астмеТекущий статус клинического внедрения
Эозинофилы кровиОбщий анализ периферической кровиМаркер Т2-высокого/эозинофильного воспаления; полезен для оценки риска обострений, стратификации пациентов и подбора таргетных биологических препаратов против эозинофилов.Рутинная клиническая практика.
ФНО (фракция эксхалированного оксида азота)Измерение уровня экспираторного оксида азота с помощью FeNO-анализатораНеинвазивный маркер воспаления дыхательных путей, индуцируемого IL-4/IL-13; способствует выявлению заболеваний с высоким уровнем T2-ответа и может помочь в мониторинге терапии и оценке ответа на лечение.Обычная клиническая практика, в зависимости от местной доступности.
Общий IgEИммуноанализ сыворотки кровиИспользуется для оценки аллергического фенотипа при совместной интерпретации с данными о сенсибилизации; помогает при определении соответствия критериям отбора и выборе биологического препарата.Рутинная клиническая практика при совместной интерпретации с данными об аллергической сенсибилизации.
Эозинофилы мокротыЦитологическое исследование индуцированной мокротыОбеспечивает прямое измерение эозинофильного воспаления дыхательных путей; полезно для подтверждения фенотипа и лонгитюдной оценки контроля воспаления.Ограниченное внедрение в клиническую практику; доступно преимущественно в специализированных центрах.
ПериостинИммуноферментный анализ (ИФА) сыворотки крови; в настоящее время ограничен в рутинной практикеКандидатный маркер T2-активности, связанной с IL-13, и ремоделирования дыхательных путей; применяется преимущественно в исследовательских целях.Экспериментальный метод; не используется в рутинной практике.
Алармины эпителиального происхождения (TSLP/IL-33/IL-25)Исследовательские анализы с использованием образцов дыхательных путей, сыворотки крови или мокротыОтражают предшествующую иммунную активацию эпителия и могут способствовать воспалительному эндотипированию; в настоящее время используются преимущественно в исследовательских целях.Для исследовательских или поисковых целей.
Сигнатуры экспрессии генов T2 (например, POSTN, CLCA1, SERPINB2)Транскриптомное профилирование, включая секвенирование РНК (RNA-seq) или микрочиповый анализМожет способствовать молекулярной классификации заболеваний с высоким уровнем T2 и предоставить дополнительную информацию для стратификации пациентов в исследовательских условиях.Для научно-исследовательских или поисковых целей.
МикроРНК (например, miR-21, miR-155)Количественная полимеразная цепная реакция (кПЦР) или секвенирование; преимущественно для научно-исследовательских целейСвязан с иммунорегуляцией и может иметь значение в будущем для диагностики, фенотипирования и прогнозирования ответа на терапию.Для научно-исследовательских или поисковых целей.

Таблица 1: Установленные и перспективные биомаркеры тяжелой астмы: методы обнаружения, клиническая значимость и текущий статус внедрения в клиническую практику. В данной таблице обобщены данные о типе образца или методе обнаружения, клинической значимости и текущем статусе внедрения в клиническую практику установленных и перспективных биомаркеров тяжелой астмы. Эти биомаркеры могут быть полезны для воспалительного фенотипирования, подбора биологической терапии, оценки риска обострений и мониторинга лечения. Большинство перспективных биомаркеров остаются на стадии исследования, и их показатели следует интерпретировать вместе с клиническими признаками и историей лечения. Сокращения: ELISA — иммуноферментный анализ; FeNO — фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе; IgE — иммуноглобулин E; IL — интерлейкин; miRNA — микроРНК; qPCR — количественная полимеразная цепная реакция; RNA-seq — секвенирование РНК; T2 — тип 2; TSLP — тимусный стромальный лимфопоэтин.

Одобренные методы биологической терапии и механизмы их действия

По сравнению с традиционной противовоспалительной терапией, биологические препараты действуют более селективно, блокируя специфические цитокины или иммунные пути, которые вызывают воспаление дыхательных путей. Современные стратегии применения биопрепаратов при тяжелой астме (SA) в основном сосредоточены на IgE, оси IL-5/рецептор IL-5, пути IL-4/IL-13 и медиаторах, вырабатываемых эпителием. Воздействуя на различные компоненты воспалительного каскада, эти средства обеспечивают более индивидуальный подход к лечению пациентов с различными воспалительными профилями.

Терапия анти-IgE антителами:

Омализумаб стал первым одобренным биологическим препаратом для лечения астмы и в основном применяется у пациентов с аллергической астмой среднетяжелого и тяжелого течения58. IgE играет центральную роль в аллергическом воспалении дыхательных путей, поскольку он связывается с высокоаффинным рецептором IgE (FcεRI), экспрессируемым на мастоцитах и базофилах, тем самым стимулируя высвобождение медиаторов и последующие бронхоконстрикторные и воспалительные реакции. Омализумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое связывает циркулирующий свободный IgE и ограничивает его взаимодействие с FcεRI, что приводит к снижению активации эффекторных клеток и ослаблению аллергического воспаления59. С клинической точки зрения омализумаб наиболее подходит для пациентов, у которых уровень общего IgE находится в допустимом диапазоне для лечения и дозирования, при наличии признаков аллергической сенсибилизации; было показано, что препарат снижает частоту обострений, одновременно улучшая функцию легких и качество жизни, связанное со здоровьем60.

Терапия с воздействием на сигнальный путь IL-5/IL-5R:

Путь IL-5 является центральным регулятором эозинофильного воспаления, так как IL-5 поддерживает созревание, мобилизацию, привлечение и выживаемость эозинофилов. Это делает ось IL-5 важной терапевтической мишенью при эозинофильной БА. Меполизумаб, реслизумаб и бенрализумаб снижают интенсивность воспаления, вызванного эозинофилами, хотя и делают это с помощью разных механизмов61,62,63. Меполизумаб и реслизумаб напрямую связываются с IL-5 и предотвращают активацию рецептора IL-5, тем самым ограничивая выработку и активность эозинофилов61. Бенрализумаб, напротив, связывается с IL-5Rα и способствует почти полному истощению популяции эозинофилов посредством антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC)62,63. Данные методы терапии снижают частоту обострений и могут улучшить контроль симптомов и функцию легких; для меполизумаба и бенрализумаба также получены доказательства возможности снижения доз ОКС у определенных групп пациентов64. Реслизумаб требует внутривенного введения в дозе, зависящей от массы тела, каждые 4 недели, что может ограничивать удобство и применение препарата у некоторых пациентов65. В отличие от них, увеличенный период полувыведения депемокимаба позволяет проводить введение препарата каждые 6 месяцев14.

Терапия путем блокирования пути IL-4Rα:

IL-4 и IL-13 являются ключевыми медиаторами T2-воспаления и способствуют синтезу IgE, воспалению дыхательных путей, продукции слизи и структурному ремоделированию. Дупилумаб воздействует на IL-4Rα, который является общим для сигнальных путей IL-4 и IL-13. В результате ингибирование IL-4Rα подавляет передачу сигналов от обоих цитокинов66. Клинические данные свидетельствуют о том, что дупилумаб может быстро улучшить контроль астмы и снизить частоту обострений, одновременно повышая функцию легких67. Он может быть особенно полезен пациентам с персистирующим T2-воспалением или T2-ассоциированными сопутствующими заболеваниями, включая хронический риносинусит с назальными полипами и атопический дерматит68,69. Дупилумаб вводится подкожно каждые 2 недели; такой относительно частый график может снизить удобство применения или приверженность лечению у некоторых пациентов66.

Антиэпителиальные цитокины:

Эпителиальные медиаторы верхнего каскада стали важными терапевтическими мишенями при астме. Среди них TSLP признан основным инициатором воспаления дыхательных путей48,70. В ответ на воздействие аллергенов, вирусную инфекцию или неблагоприятные факторы окружающей среды эпителиальные клетки дыхательных путей высвобождают TSLP, который, в свою очередь, активирует дендритные клетки, ILC2 и Th2-клетки, стимулируя последутельную выработку IL-4, IL-5 и IL-13. Тезепелумаб блокирует передачу сигналов TSLP, предотвращая его взаимодействие с рецепторным комплексом, тем самым снижая частоту обострений71,72,73. Клинический эффект может наблюдаться у пациентов с низким уровнем стандартных биомаркеров T2-ответа, однако выраженность этого эффекта обычно выше у пациентов с более высоким исходным уровнем эозинофилов в крови и/или FeNO74,75,76. Другие мишени верхнего каскада, включая ось IL-33/ST2 и IL-25, остаются предметом исследований48,70.

Ключевые данные III фазы и клиническое применение:

Ряд ключевых рандомизированных исследований III фазы подтвердили клиническую роль биологической терапии при тяжелой астме (SA). В исследовании INNOVATE омализумаб снизил скорректированную частоту клинически значимых обострений на 26% и частоту тяжелых обострений на 50% по сравнению с плацебо77. В исследовании MENSA подкожное введение меполизумаба снизило частоту клинически значимых обострений на 53% и увеличило объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) до применения бронхолитика на 98 mL по сравнению с плацебо78. В исследовании SIROCCO бенрализумаб, вводимый каждые 8 недель, снизил годовую частоту обострений на 51% и увеличил ОФВ1 до применения бронхолитика на 159 mL по сравнению с плацебо у пациентов с уровнем эозинофилов в крови ≥300 cells/µL79. В исследовании LIBERTY ASTHMA QUEST дупилумаб к 12-й неделе снизил годовую частоту тяжелых обострений на 47,7% и увеличил ОФВ₁ на 0,14 L по сравнению с плацебо80. Аналогично, в исследовании NAVIGATOR тезепелумаб к 52-й неделе снизил годовую частоту обострений на 56% и увеличил ОФВ1 до применения бронхолитика на 0,13 L по сравнению с плацебо81. В исследованиях SWIFT-1 и SWIFT-2 введение депемокимаба дважды в год снизило годовую частоту обострений на 54% по сравнению с плацебо14. Дополнительные ключевые и расширенные исследования — включая DREAM82, SIRIUS83, COMET84, исследования реслизумаба III фазы85, CALIMA86, ZONDA87, BORA88, VENTURE89 и DESTINATION90 — предоставляют дополнительные данные о критериях отбора на основе биомаркеров, эффектах снижения дозы ОКС, а также о долгосрочной безопасности и эффективности. Критерии конкретных исследований обобщены в Таблице 2.

ПрепаратТерапевтическая мишень / путьТипичный профиль кандидата при тяжелой астмеОбщие биомаркерные показателиРепрезентативные исследования III фазы и расширенные исследованияКлючевые клинические особенности / примечанияПуть введения и обычная частота
OmalizumabIgEАллергическая тяжелая астма с клинически значимой сенсибилизацией и общим уровнем IgE/массой тела в пределах применимой местной таблицы дозированияПоложительный прик-тест и/или IgE к специфическим аллергенам; общий уровень IgE и масса тела до начала леченияINNOVATE77: общий IgE 30–700 IU/mL и масса тела в пределах таблицы дозированияРекомендуемая доза может быть недоступна за пределами местных лимитов IgE/массы телаSC каждые 2 или 4 недели
MepolizumabIL-5Эозинофильная тяжелая астмаЭозинофилы крови ≥150 cells/μL при скрининге или ≥300 cells/μL в течение предыдущего годаDREAM82; MENSA78; SIRIUS83; MUSCA17; COMET84Снижает эозинофильное воспаление путем нейтрализации IL-5 и хорошо зарекомендовал себя при заболеваниях, обусловленных эозинофиламиSC каждые 4 недели
ReslizumabIL-5Эозинофильная тяжелая астма у взрослыхЭозинофилы крови ≥400 cells/μL в основных исследованиях обостренийИсследования reslizumab III фазы65˒85Требует IV-инфузии каждые 4 недели, что может ограничить удобство и применение у некоторых пациентовIV каждые 4 недели
BenralizumabIL-5RαЭозинофильная тяжелая астмаЭозинофилы крови ≥300 cells/μL в основной популяции SIROCCO/CALIMASIROCCO79; CALIMA86; ZONDA87; BORA88Обеспечивает глубокое истощение эозинофилов посредством антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC)SC каждые 4 недели в течение 3 доз, затем каждые 8 недель
DepemokimabIL-5Тяжелая астма с эозинофильным/типом 2 фенотипомЭозинофилы крови ≥150 cells/μL при скрининге или ≥300 cells/μL в течение предыдущего годаSWIFT-1 и SWIFT-214Ультрадлительно действующий противо-IL-5 биологический препарат с введением дважды в годSC каждые 6 месяцев
DupilumabIL-4Rα, что ингибирует передачу сигналов IL-4/IL-13Тяжелая астма с высоким уровнем T2 или зависимая от ОКС, особенно при наличии полипов в носу или атопического дерматитаМинимальный порог биомаркеров в QUEST/VENTURE отсутствует; большая польза при более высоком уровне эозинофилов или FeNOLIBERTY ASTHMA QUEST80; VENTURE89Введение SC каждые 2 недели может ограничить удобство или приверженность лечению у некоторых пациентовSC каждые 2 недели
TezepelumabTSLP (вышестоящий эпителиальный аламин)Тяжелая астма при различных воспалительных фенотипахМинимальный порог эозинофилов крови или FeNO отсутствует; более высокие уровни предсказывают большую пользуNAVIGATOR81; DESTINATION90Может принести пользу некоторым пациентам с низкими биомаркерами T2, но эффективность обычно выше при заболеваниях с высоким уровнем T2SC каждые 4 недели

Таблица 2: Одобренные биологические препараты для лечения тяжелой астмы: терапевтические мишени, профили кандидатов, ассоциированные биомаркеры и основные клинические исследования III фазы. В данной таблице обобщены основные биологические препараты, одобренные для лечения астмы в Соединенных Штатах и/или Европейском союзе, включая их терапевтические мишени, группы пациентов-кандидатов, ассоциированные биомаркеры, репрезентативные исследования III фазы и расширенные исследования, ключевые клинические характеристики, а также обычные пути и частоту введения. При выборе терапии результаты анализа биомаркеров должны быть интегрированы с клиническим фенотипом.

С точки зрения сравнительной клинической практики, омализумаб обладает наиболее длительным опытом применения и лучше всего подходит пациентам с четко определенным аллергическим фенотипом и документально подтвержденной сенсибилизацией к аллергенам. Препараты, блокирующие IL-5 и IL-5Rα, обеспечивают наиболее прямой подход, направленный на эозинофилы, и могут быть особенно привлекательными для пациентов с рецидивирующими эозинофильными обострениями или зависимостью от ОКС. Дупилумаб обеспечивает одновременное ингибирование сигналинга IL-4 и IL-13 и может быть предпочтителен при повышенном уровне FeNO, хроническом риносинусите с назальными полипами или атопическом дерматите. Тезепелумаб действует на более раннем этапе каскада и может охватывать более широкий спектр фенотипов, определенных по биомаркерам. Может наблюдаться значительное пересечение критериев отбора, поскольку аллергическая сенсибилизация, эозинофилия крови и повышенный уровень FeNO часто сосуществуют. Поскольку прямых сравнительных данных остается недостаточно, при выборе терапии приоритет следует отдавать доминирующим корректируемым признакам, соответствующим сопутствующим заболеваниям, особенностям дозирования, безопасности, предпочтениям пациента, стоимости и доступности77,78,79,80,81.

Стратегии лечения на основе биомаркеров

Использование биомаркеров стало ключевым компонентом прецизионной терапии при тяжелой астме (SA). Позволяя выявить лежащие в основе воспалительные паттерны, биомаркеры могут помочь в выборе биологического препарата, улучшить подбор терапии и помочь избежать неоправданного назначения неэффективных препаратов. В то же время результаты анализа биомаркеров не следует интерпретировать изолированно. Их клиническая ценность максимальна при совместном рассмотрении с фенотипом заболевания, частотой предыдущих обострений, сопутствующими заболеваниями и факторами, связанными с лечением, такими как применение ИГКС или системных глюкокортикостероидов (ОКС). Такой комплексный подход может облегчить выявление поддающихся лечению признаков и обеспечить более гибкое, индивидуализированное ведение заболевания.

Стратификация пациентов на основе биомаркеров:

Среди в настоящее время признанных воспалительных фенотипов наиболее детально охарактеризован SA с высоким уровнем T2 (T2-high SA). В данном обзоре под аллергической астмой понимается заболевание с клинически значимой сенсибилизацией, подтвержденной при кожных прик-тестах и/или наличием IgE к специфическим аллергенам. В описательных целях профиль T2-high считается присутствующим при выявлении одного или нескольких из следующих признаков: количество эозинофилов в крови ≥150 cells/µL, FeNO ≥20 ppb, количество эозинофилов в мокроте ≥2% или клинически подтвержденная аллерген-зависимая астма. Эозинофильная астма регистрируется с использованием специфического для конкретного исследования порога содержания эозинофилов в крови, чаще всего ≥150, ≥300 или ≥400 cells/µL; данные пороги не взаимозаменяемы с местными регуляторными критериями или критериями отбора страховых компаний4,21. У пациентов с астмой с низким уровнем T2 (T2-low asthma) отсутствуют эти типичные признаки биомаркеров, хотя их значения могут колебаться и могут быть снижены под воздействием кортикостероидов. Поскольку универсально стандартизированная система биомаркеров для заболеваний с профилем T2-low не была установлена, тактика ведения пациентов по-прежнему зависит от повторной оценки биомаркеров, модифицируемых клинических факторов и поддающихся лечению признаков24.

Выбор среди биологических препаратов:

Для пациентов с аллергической астмой, у которых уровни общего сывороточного IgE находятся в пределах применимого диапазона лечения и дозирования, а также имеются признаки аллергической сенсибилизации, омализумаб остается хорошо зарекомендовавшим себя вариантом терапии9. Его долгосрочная эффективность и безопасность также подтверждены при детской астме91. При эозинофильных заболеваниях подходящими вариантами являются биологические препараты, воздействующие на путь IL-5, включая меполизумаб78, реслизумаб65, депемокимаб14 и бенрализумаб92. Бенрализумаб может быть особенно полезен пациентам с выраженной эозинофилией и рецидивирующими обострениями, так как он индуцирует истощение эозинофилов посредством ADCC92,93. Дупилумаб может быть предпочтительным при повышенном уровне FeNO или при наличии коморбидных состояний, связанных с T2-ответом, таких как хронический риносинусит с назальными полипами или атопический дерматит94. Тезепелумаб предлагает более широкую стратегию воздействия на верхние звенья каскада и может быть полезен некоторым пациентам с более низкой экспрессией традиционных биомаркеров T274,75,76.

Практическая основа для принятия клинических решений:

Следующая схема предназначена для использования в качестве практического руководства, а не строгого иерархического порядка лечения; всегда следует учитывать местные нормативные требования, условия возмещения расходов и критерии инструкции по применению препарата. После подтверждения тяжелой астмы (SA) и оптимизации приверженности лечению, техники использования ингалятора и контроля сопутствующих заболеваний: (1) приоритет может быть отдан терапии анти-IgE при наличии клинически значимого аллергического фенотипа с документально подтвержденной сенсибилизацией и уровнем общего IgE/массой тела в пределах соответствующей таблицы дозирования9,13; (2) приоритет может быть отдан терапии анти-IL-5 или анти-IL-5Rα при доминировании эозинофильного воспаления, особенно при уровне эозинофилов в крови ≥150 или ≥300 cells/µL, рецидивирующих обострениях или зависимости от оральных кортикостероидов (OCS)65,78,92; (3) предпочтение может быть отдано терапии анти-IL-4Rα при повышенном уровне FeNO и/или эозинофилов в крови, особенно при наличии хронического риносинусита с назальными полипами или атопического дерматита94; и (4) терапия анти-TSLP может быть рассмотрена при низком или противоречивом уровне стандартных биомаркеров T2-воспаления, хотя ответы обычно более выражены при более высоких исходных уровнях эозинофилов и/или FeNO76. В случаях, когда подходят несколько биологических препаратов, окончательный выбор должен основываться на сопутствующих заболеваниях, предыдущем ответе на терапию, пути и частоте введения, безопасности, предпочтениях пациента, стоимости и доступности препарата.

Комбинированные биомаркеры и индивидуализированная терапия:

Все больше данных свидетельствует о том, что выбор терапии при тяжелой астме (SA) может быть улучшен за счет сочетания нескольких биомаркеров, а не использования одного показателя95. Многомерная оценка, включающая уровень эозинофилов в крови, FeNO, статус аллергической сенсибилизации, историю обострений и прием поддерживающих доз ГКС, может дать более полную картину воспалительной активности и улучшить стратификацию лечения95. Более высокие исходные уровни эозинофилов в крови, как правило, связаны с большей эффективностью терапии анти-IL-5 или анти-IL-5Rα препаратами93,96, в то время как повышенный уровень FeNO предсказывает более выраженный ответ на блокаду IL-4Rα, частично независимо от уровня эозинофилов в крови97. У пациентов с рецидивирующими обострениями, но низкими или нетипичными conventional T2-биомаркерами, тезепелумаб может принести клиническую пользу; однако это не следует интерпретировать как единообразную эффективность для всех пациентов с T2-низкой астмой76. Новые перспективные маркеры, такие как периостин, генетические варианты и признаки, полученные с помощью мультиомиксного анализа, требуют дальнейшей проспективной валидации перед внедрением в рутинную клиническую практику98.

Выводы

Несмотря на то, что биологические препараты улучшили результаты лечения тяжелой астмы (SA), сохраняется ряд барьеров, препятствующих полноценному применению прецизионной терапии. Современные биомаркеры, особенно уровень эозинофилов в крови, FeNO и общий IgE, остаются несовершенными, так как их прогностическая ценность ограничена, а уровни варьируют под влиянием клинических факторов и проводимого лечения98. Астма с низким уровнем T2-воспаления (T2-low) остается серьезной проблемой из-за нехватки эффективных методов таргетной терапии99,100,101. Тем не менее, применение тезепелума может быть рассмотрено в случаях, когда уровни традиционных Т2-биомаркеров не повышены, хотя преимущество обычно более выражено при более высоких исходных показателях эозинофилов и/или FeNO76,102. Дополнительный прием низких доз азитромицина также является признанным вариантом для отдельных взрослых пациентов с персистирующей неконтролируемой астмой, включая неэозинофильные формы заболевания, при условии учета удлинения корригированного интервала QT, риска инфекций, вызванных нетуберкулезными микобактериями, и развития антимикробной резистентности102. Биологическая гетерогенность и отсутствие надежных маркеров стратификации дополнительно осложняют ведение пациентов с T2-low астмой99,100,101. Стоимость биологических препаратов и длительность лечения делают доступ к терапии зависимым от системы возмещения расходов и финансовой доступности103,104. Кроме того, отсутствие единых определений ответа, супер-ответа, ремиссии и отсутствия ответа затрудняет принятие решений о продолжении, смене или прекращении терапии. Некоторые пациенты не отвечают адекватно, несмотря на кажущийся правильный выбор биологического препарата, и механизмы неполного ответа остаются недостаточно изученными105,106.

Будущий прогресс в терапии тяжелой астмы (SA), вероятно, будет зависеть от поиска новых мишеней, разработки стратегий лечения и новых технологий. В настоящее время активно исследуются вышележащие сигнальные пути, такие как IL-33/ST2, IL-25, а также механизмы следующего поколения, направленные на TSLP; в частности, астеголимаб продемонстрировал первые многообещающие результаты в снижении частоты обострений астмы107. Все большее внимание уделяется смене биологического препарата и тщательно подобранному снижению интенсивности терапии, в то время как комбинированная биологическая терапия остается предметом исследований102,108. Эти подходы могут стать более актуальными по мере внедрения в практику новых биологических препаратов. Ожидается, что развивающиеся технологии также ускорят инновации в области биомаркеров. Мультиомные подходы позволят более всесторонне охарактеризовать гетерогенность астмы и помогут выявить новые подтипы заболевания и терапевтические мишени109. Следующим важным шагом станет внедрение этих открытий в состав комплексных панелей биомаркеров, которые будут надежными, интерпретируемыми и клинически валидированными. Параллельно с этим модели машинного обучения могут дополнить клиническую практику, улучшив классификацию эндотипов астмы и прогнозирование исходов110.

В целом, биомаркеры уже используются для фенотипической оценки и подбора биологической терапии при тяжелой астме (SA), однако ни один отдельный маркер не позволяет в полной мере отразить перекрывающиеся, гетерогенные и динамические паттерны воспаления, встречающиеся в клинической практике. Таким образом, в будущем персонализированная помощь должна быть ориентирована на валидированные многомерные системы, объединяющие биомаркеры крови и дыхательных путей с клиническим фенотипом, сопутствующими заболеваниями, историей обострений, нагрузкой от терапии и лонгитюдным ответом. Повторная оценка будет иметь принципиальное значение, так как уровни биомаркеров могут колебаться в зависимости от активности заболевания и приема кортикостероидов. Дальнейшие проспективные исследования должны уточнить определения T2-высокого и T2-низкого типов заболевания, валидировать комбинированные прогностические модели и определить, как новые биомаркеры и цифровые инструменты могут помочь в выборе биологического препарата, его смене или снижении интенсивности терапии.

Популяции исследований и критерии фенотипа: в исследование INNOVATE были включены пациенты с тяжелой аллергической астмой, сенсибилизацией по крайней мере к одному многолетнему аэроаллергену и общим уровнем IgE до начала лечения 30–700 IU/mL. Для DREAM требовалось наличие тяжелой эозинофильной астмы с признаками эозинофильного воспаления, определяемого по одному из следующих критериев: эозинофилы в мокроте ≥3%, FeNO ≥50 ppb, эозинофилы в крови ≥300 cells/µL или быстрое ухудшение состояния после снижения дозы кортикостероидов. Для MENSA и MUSCA требовалось содержание эозинофилов в крови ≥150 cells/µL при скрининге или ≥300 cells/µL в течение предыдущего года; в SIRIUS применялись те же критерии по эозинофилам для пациентов, нуждающихся в поддерживающей терапии OCS. В COMET принимали участие пациенты, получавшие непрерывное лечение меполизумабом в течение ≥3 лет. В основных исследованиях резлизумаба требовалось содержание эозинофилов в крови ≥400 cells/µL. В SIROCCO и CALIMA основная эозинофильная популяция имела уровень эозинофилов в крови ≥300 cells/µL; в ZONDA были включены OCS-зависимые пациенты с уровнем эозинофилов в крови ≥150 cells/µL, а в BORA — пациенты, завершившие участие в SIROCCO или CALIMA. В QUEST и VENTURE не было минимальных требований к T2-биомаркерам, хотя пациенты с уровнем эозинофилов в крови >1,500 cells/µL исключались; в VENTURE специально набирали пациентов с OCS-зависимой астмой. Для NAVIGATOR требовалось наличие тяжелой неконтролируемой астмы с ≥2 обострениями за предыдущий год, но минимальный порог биомаркеров не устанавливался, тогда как в DESTINATION включали пациентов, продолжающих участие после NAVIGATOR или SOURCE. В SWIFT-1 и SWIFT-2 принимали участие пациенты в возрасте ≥12 лет с количеством эозинофилов в крови ≥150 cells/µL при скрининге или ≥300 cells/µL в предыдущем году и наличием обострений в анамнезе, несмотря на лечение ингаляционными кортикостероидами в средних или высоких дозах. Эти критерии специфичны для конкретных исследований и не должны интерпретироваться как универсальные определения фенотипов или текущие регуляторные критерии отбора. Сокращения: ADCC, антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность; FeNO, фракция экспираторного оксида азота; IgE, иммуноглобулин E; IL, интерлейкин; IL-4Rα, альфа-рецептор интерлейкина-4; IL-5Rα, альфа-рецептор интерлейкина-5; IU/mL, международные единицы на миллилитр; IV, внутривенно; OCS, пероральные кортикостероиды; ppb, частей на миллиард; SC, подкожно; T2, тип 2; TSLP, тимусный стромальный лимфопоэтин.

Раскрытие информации

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. В процессе подготовки и доработки данной рукописи ChatGPT (OpenAI) использовался исключительно для стилистической правки английского языка, включая улучшение грамматики, ясности и стиля. Весь текст, созданный с помощью ИИ, был подвергнут критическому анализу и пересмотрен авторами, которые несут полную ответственность за точность, целостность и окончательное содержание рукописи.

Благодарности

Авторы благодарят всех коллег и соавторов, которые предоставили ценные предложения и комментарии в процессе подготовки данной рукописи. Финансирование исследований, написания или публикации этой статьи не осуществлялось.

Ссылки

  1. Papi A, Brightling C, Pedersen SE, Reddel HK. Asthma. Lancet. 2018;391(10122):783-800.
  2. Wang Z, et al. Global, regional, and national burden of asthma and its attributable risk factors from 1990 to 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Respir Res. 2023;24(1):169.
  3. Global Asthma Network Phase I Study Group. Worldwide trends in the burden of asthma symptoms in school-aged children: Global Asthma Network Phase I cross-sectional study. Lancet. 2021;398(10311):1569-1580.
  4. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. 2026. Available at: https://ginasthma.org/2026-gina-strategy-report/. Accessed August 16, 2026.
  5. Reibman J, Tan L, Ambrose C, Tkacz J. Clinical and economic burden of severe asthma among US patients treated with biologic therapies. Ann Allergy Asthma Immunol. 2021;127(3):318-325.e2.
  6. Larenas-Linnemann D, et al. International Severe Asthma Registry (ISAR): 2017–2024 status and progress update. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2025;88(2):193-215.
  7. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012;18(5):716-725.
  8. Schleich F, et al. Biomarker profile and disease burden associated with intermittent and long-term oral corticosteroid use in patients with severe asthma prior to biologic initiation in real-life (STAR). World Allergy Organ J. 2025;18(7):101066.
  9. Cheng SL. Immunologic pathophysiology and airway remodeling mechanism in severe asthma: focused on IgE-mediated pathways. Diagnostics (Basel). 2021;11(1):83.
  10. García G, et al. Severe asthma: Adding new evidence - latin american thoracic society. ERJ Open Res. 2021;7(1):00318-2020.
  11. Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic therapies for severe asthma. N Engl J Med. 2022;386(2):157-171.
  12. Pelaia C, et al. Biologics in severe asthma. Minerva Med. 2022;113(1):51-62.
  13. Genentech, Inc. Xolair (omalizumab) prescribing information. 2024. Available at: https://www.gene.com/download/pdf/xolair_prescribing.pdf. Accessed August 17, 2026.
  14. Jackson DJ, et al. Twice-yearly depemokimab in severe asthma with an eosinophilic phenotype. N Engl J Med. 2024;391(24):2337-2349.
  15. Cabrejos S, et al. FENOMA study: Achieving full control in patients with severe allergic asthma. J Asthma Allergy. 2020;13:159-166.
  16. Pelaia C, et al. Omalizumab lowers asthma exacerbations, oral corticosteroid intake and blood eosinophils: Results of a 5-year single-centre observational study. Pulm Pharmacol Ther. 2019;54:25-30.
  17. Chupp GL, et al. Efficacy of mepolizumab add-on therapy on health-related quality of life and markers of asthma control in severe eosinophilic asthma (MUSCA): A randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicentre, phase 3b trial. Lancet Respir Med. 2017;5(5):390-400.
  18. Varricchi G, et al. Reslizumab and eosinophilic asthma: One step closer to precision medicine? Front Immunol. 2017;8:242.
  19. Pelaia C, et al. Benralizumab in the treatment of severe asthma: Design, development and potential place in therapy. Drug Des Devel Ther. 2018;12:619-628.
  20. Corren J, et al. Tezepelumab in adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2017;377(10):936-946.
  21. Lee Y, Quoc QL, Park HS. Biomarkers for severe asthma: Lessons from longitudinal cohort studies. Allergy Asthma Immunol Res. 2021;13(3):375-389.
  22. Lambrecht BN, Hammad H, Fahy JV. The cytokines of asthma. Immunity. 2019;50(4):975-991.
  23. Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma—present in most, absent in many. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):57-65.
  24. Quoc QL, Choi Y, Hur GY, Park HS. New targets for type 2-low asthma. Korean J Intern Med. 2024;39(2):215-227.
  25. Hammad H, Lambrecht BN. The basic immunology of asthma. Cell. 2021;184(6):1469-1485.
  26. Holgate ST. Innate and adaptive immune responses in asthma. Nat Med. 2012;18(5):673-683.
  27. Fajt ML, et al. Prostaglandin D2 pathway upregulation: relation to asthma severity, control, and TH2 inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(6):1504-1512.e12.
  28. Lambrecht BN, Hammad H. The immunology of asthma. Nat Immunol. 2015;16(1):45-56.
  29. Paul WE, Zhu J. How are T helper 2-type immune responses initiated and amplified? Nat Rev Immunol. 2010;10(4):225-235.
  30. Rothenberg ME, Hogan SP. The eosinophil. Annu Rev Immunol. 2006;24:147-174.
  31. Raundhal M, et al. High IFN-γ and low SLPI mark severe asthma in mice and humans. J Clin Invest. 2015;125(8):3037-3050.
  32. Wills-Karp M, et al. Interleukin-13: central mediator of allergic asthma. Science. 1998;282(5397):2258-2261.
  33. Roan F, Obata-Ninomiya K, Ziegler SF. Epithelial cell-derived cytokines: more than just signaling the alarm. J Clin Invest. 2019;129(4):1441-1451.
  34. Koefoed HJL, Gehring U, Vonk JM, Koppelman GH. Blood eosinophils associate with reduced lung function growth in adolescent asthmatics. Clin Exp Allergy. 2021;51(4):556-563.
  35. Price DB, et al. Blood eosinophil count and prospective annual asthma disease burden: a UK cohort study. Lancet Respir Med. 2015;3(11):849-858.
  36. Dhariwal J, et al. Real-world effectiveness of anti-IL-5/IL-5R therapy in severe atopic eosinophilic asthma with fungal sensitization. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(6):2315-2320.e2311.
  37. Spector SL, Tan RA. Is a single blood eosinophil count a reliable marker for eosinophilic asthma? J Asthma. 2012;49(8):807-810.
  38. Ulrik CS, Lange P, Hilberg O. Fractional exhaled nitric oxide as a determinant for the clinical course of asthma: A systematic review. Eur Clin Respir J. 2021;8(1):1891725.
  39. Maniscalco M, et al. Fractional exhaled nitric oxide in monitoring biological treatment for severe asthma in adults: Clinical implications and future perspectives. Respir Med. 2026;252:108647.
  40. Dweik RA, et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FeNO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602-615.
  41. Pianigiani T, et al. Exploring the interaction between fractional exhaled nitric oxide and biologic treatment in severe asthma: a systematic review. Antioxidants (Basel). 2023;12(2):400.
  42. Taylor DR, Pijnenburg MW, Smith AD, De Jongste JC. Exhaled nitric oxide measurements: clinical application and interpretation. Thorax. 2006;61(9):817-827.
  43. Galli SJ, Tsai M. IgE and mast cells in allergic disease. Nat Med. 2012;18(5):693-704.
  44. Hastie AT, et al. Biomarker surrogates do not accurately predict sputum eosinophil and neutrophil percentages in asthmatic subjects. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(1):72-80.e12.
  45. Green RH, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360(9347):1715-1721.
  46. Licari A, et al. Measuring inflammation in paediatric severe asthma: Biomarkers in clinical practice. Breathe (Sheff). 2020;16(1):190301.
  47. Jia G, et al. Periostin is a systemic biomarker of eosinophilic airway inflammation in asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(3):647-654.e10.
  48. Pelaia C, et al. Monoclonal antibodies targeting alarmins: A new perspective for biological therapies of severe asthma. Biomedicines. 2021;9(9):1108.
  49. Woodruff PG, et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(5):388-395.
  50. Diver S, et al. FeNO differentiates epithelial gene expression clusters: Exploratory analysis from the MESOS randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2022;150(4):830-840.
  51. Badi YE, et al. IL1RAP expression and the enrichment of IL-33 activation signatures in severe neutrophilic asthma. Allergy. 2023;78(1):156-167.
  52. Agache I, et al. Multidimensional endotyping using nasal proteomics predicts molecular phenotypes in the asthmatic airways. J Allergy Clin Immunol. 2023;151(1):128-137.
  53. Shaik NA, et al. Identification of miRNA-mRNA-TFs regulatory network and crucial pathways involved in asthma through advanced systems biology approaches. PLoS One. 2022;17(10):e0271262.
  54. Mao Z, et al. miR-21-5p modulates airway inflammation and epithelial-mesenchymal transition processes in a mouse model of combined allergic rhinitis and asthma syndrome. Int Arch Allergy Immunol. 2024;185(8):775-785.
  55. Pua HH, Ansel KM. MicroRNA regulation of allergic inflammation and asthma. Curr Opin Immunol. 2015;36:101-108.
  56. Moffatt MF, et al. A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma. N Engl J Med. 2010;363(13):1211-1221.
  57. Koh KD, et al. Genomic characterization and therapeutic utilization of IL-13-responsive sequences in asthma. Cell Genom. 2023;3(1):100229.
  58. Pelaia C, et al. Omalizumab, the first available antibody for biological treatment of severe asthma: more than a decade of real-life effectiveness. Ther Adv Respir Dis. 2018;12:1753466618810192.
  59. Chung KF, et al. Characteristics, phenotypes, mechanisms and management of severe asthma. Chin Med J (Engl). 2022;135(10):1141-1155.
  60. Huang WC, et al. The long-term effectiveness of omalizumab in adult patients with severe allergic asthma: Continuous treatment versus boosting treatment. J Clin Med. 2021;10(4):707.
  61. Principe S, et al. Treating severe asthma: targeting the IL-5 pathway. Clin Exp Allergy. 2021;51(8):992-1005.
  62. Menzella F, Lusuardi M, Galeone C, Zucchi L. Anti-IL-5 therapies for severe eosinophilic asthma: literature review and practical insights. J Asthma Allergy. 2020;13:301-313.
  63. Numata T, et al. Long-term efficacy and clinical remission after benralizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma: A retrospective study. J Asthma Allergy. 2022;15:1731-1741.
  64. Maglio A, et al. Real-life effectiveness of mepolizumab on forced expiratory flow between 25% and 75% of forced vital capacity in patients with severe eosinophilic asthma. Biomedicines. 2021;9(11):1550.
  65. Castro M, et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: Results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med. 2015;3(5):355-366.
  66. Ricciardolo FLM, Bertolini F, Carriero V. The role of dupilumab in severe asthma. Biomedicines. 2021;9(9):1096.
  67. Renner A, et al. Dupilumab rapidly improves asthma control in predominantly anti-IL-5/IL-5R pretreated Austrian real-life severe asthmatics. Immun Inflamm Dis. 2021;9(3):624-627.
  68. Canonica GW, et al. Defining type 2 asthma and patients eligible for dupilumab in Italy: A biomarker-based analysis. Clin Mol Allergy. 2021;19(1):5.
  69. Campisi R, et al. Real-world experience with dupilumab in severe asthma: One-year data from an Italian named patient program. J Asthma Allergy. 2021;14:575-583.
  70. Akenroye A, Boyce JA, Kita H. Targeting alarmins in asthma: from bench to clinic. J Allergy Clin Immunol. 2025;155(4):1133-1148.
  71. Dorey-Stein ZL, Shenoy KV. Tezepelumab as an emerging therapeutic option for the treatment of severe asthma: Evidence to date. Drug Des Devel Ther. 2021;15:331-338.
  72. Matera MG, Ora J, Rogliani P, Cazzola M. An overview of the preclinical discovery and development of tezepelumab for the treatment of asthma. Expert Opin Drug Discov. 2023;18(9):951-963.
  73. Roy P, et al. The impact of tezepelumab in uncontrolled severe asthma: A systematic review of randomized controlled trials. Cureus. 2022;14(12):e32156.
  74. Menzella F, et al. Tezepelumab: Patient selection and place in therapy in severe asthma. J Int Med Res. 2024;52(4):3000605241246740.
  75. Venegas Garrido C, Nair P, Dávila I, Pérez De Llano L. Role of thymic stromal lymphopoietin in the pathophysiology of asthma and clinical and biological effects of blockade with tezepelumab. J Investig Allergol Clin Immunol. 2024;34(5):293-302.
  76. Corren J, et al. Efficacy of tezepelumab in severe, uncontrolled asthma: pooled analysis of the PATHWAY and NAVIGATOR clinical trials. Am J Respir Crit Care Med. 2023;208(1):13-24.
  77. Humbert M, et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy. 2005;60(3):309-316.
  78. Ortega HG, et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371(13):1198-1207.
  79. Bleecker ER, et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists (SIROCCO): A randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10056):2115-2127.
  80. Castro M, et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2486-2496.
  81. Menzies-Gow A, et al. Tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2021;384(19):1800-1809.
  82. Pavord ID, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): A multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012;380(9842):651-659.
  83. Bel EH, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371(13):1189-1197.
  84. Moore WC, et al. Stopping versus continuing long-term mepolizumab treatment in severe eosinophilic asthma (COMET study). Eur Respir J. 2022;59(1):2100396.
  85. Corren J, et al. Phase 3 study of reslizumab in patients with poorly controlled asthma: Effects across a broad range of eosinophil counts. Chest. 2016;150(4):799-810.
  86. FitzGerald JM, et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA). Lancet. 2016;388(10056):2128-2141.
  87. Nair P, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of benralizumab in severe asthma. N Engl J Med. 2017;376(25):2448-2458.
  88. Busse WW, et al. Long-term safety and efficacy of benralizumab in patients with severe, uncontrolled asthma: 1-year results from the BORA phase 3 extension trial. Lancet Respir Med. 2019;7(1):46-59.
  89. Rabe KF, et al. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2475-2485.
  90. Menzies-Gow A, et al. Long-term safety and efficacy of tezepelumab in people with severe, uncontrolled asthma (DESTINATION): A randomised, placebo-controlled extension study. Lancet Respir Med. 2023;11(5):425-438.
  91. Nakamura N, et al. Real-life long-term safety and effectiveness of omalizumab in japanese pediatric patients with severe allergic asthma: A post-marketing surveillance. Allergol Int. 2021;70(3):319-326.
  92. Jackson DJ, et al. Safety of eosinophil-depleting therapy for severe, eosinophilic asthma: Focus on benralizumab. Drug Saf. 2020;43(5):409-425.
  93. Fitzgerald JM, et al. Predictors of enhanced response with benralizumab for patients with severe asthma: Pooled analysis of the SIROCCO and CALIMA studies. Lancet Respir Med. 2018;6(1):51-64.
  94. Cottin S, Doyen V, Pilette C. Upper airway disease diagnosis as a predictive biomarker of therapeutic response to biologics in severe asthma. Front Med (Lausanne). 2023;10:1129300.
  95. Fouka E, et al. Recent insights in the role of biomarkers in severe asthma management. Front Med (Lausanne). 2022;9:992565.
  96. Yancey SW, Bradford ES, Keene ON. Disease burden and efficacy of mepolizumab in patients with severe asthma and blood eosinophil counts of ≥150–300 cells/µL. Respir Med. 2019;151:139-141.
  97. Pavord ID, et al. Baseline FeNO independently predicts the dupilumab response in patients with moderate-to-severe asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11(4):1213-1220.e2.
  98. Ray A, et al. Are we meeting the promise of endotypes and precision medicine in asthma? Physiol Rev. 2020;100(3):983-1017.
  99. Kyriakopoulos C, Gogali A, Bartziokas K, Kostikas K. Identification and treatment of T2-low asthma in the era of biologics. ERJ Open Res. 2021;7(2):00309-2020.
  100. Niessen NM, Fricker M, McDonald VM, Gibson PG. T2-low: What do we know? Past, present, and future of biologic therapies in noneosinophilic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022;129(2):150-159.
  101. Chung KF. Type-2-low severe asthma endotypes for new treatments: the new asthma frontier. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2023;23(3):199-204.
  102. Global Initiative for Asthma. Difficult-to-treat and severe asthma in adolescent and adult patients: diagnosis and management. Version 7.0. 2026. Available at: https://ginasthma.org/2026-gina-severe-asthma-guide/. Accessed August 17, 2026.
  103. McQueen RB, et al. Cost-effectiveness of biological asthma treatments: a systematic review and recommendations for future economic evaluations. Pharmacoeconomics. 2018;36(8):957-971.
  104. Anderson WC III, Szefler SJ. Cost-effectiveness and comparative effectiveness of biologic therapy for asthma: to biologic or not to biologic? Ann Allergy Asthma Immunol. 2019;122(4):367-372.
  105. Khaleva E, et al. Definitions of non-response and response to biological therapy for severe asthma: a systematic review. ERJ Open Res. 2023;9(3):00444-2022.
  106. Papaioannou AI, et al. Defining response to therapy with biologics in severe asthma: from global evaluation to super-response and remission. Expert Rev Respir Med. 2023;17(6):481-493.
  107. Kelsen SG, et al. Astegolimab (anti-ST2) efficacy and safety in adults with severe asthma: a randomized clinical trial. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(3):790-798.
  108. Keow S, et al. Patient outcomes and safety of combination biologic therapy with dupilumab: a systematic review. Ann Allergy Asthma Immunol. 2025;135(1):23-30.
  109. Kermani NZ, et al. Endotypes of severe neutrophilic and eosinophilic asthma from multi-omics integration of U-BIOPRED sputum samples. Clin Transl Med. 2024;14(7):e1771.
  110. Ray A, Das J, Wenzel SE. Determining asthma endotypes and outcomes: complementing existing clinical practice with modern machine learning. Cell Rep Med. 2022;3(12):100857.

Перепечатки и разрешения

Теги

2
Связаться с нами
Порекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия использования

Политики

© 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.