Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.

Обзорная статья

lncРНК и миРНК в поляризации макрофагов, опосредованной экзосомами: последствия для возрастной макулярной дегенерации

93 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/71424

⸱

31 июля 2026 г.

 ,  , 
1Ophthalmology Department, Sanya Central Hospital

В этой статье

Краткое содержание

В этом обзоре рассматривается, как микроРНК, ассоциированные с экзосомами, и длинные некодирующие РНК регулируют поляризацию макрофагов и воспалительно-ангиогенную сигнализацию при возрастной макулярной дегенерации, подчёркивая их диагностический и терапевтический потенциал.

Аннотация

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — это прогрессирующее и многофакторное заболевание сетчатки, которое является одной из ведущих причин необратимой потери зрения среди пожилых людей. Всё больше данных свидетельствует о том, что экзосомы, небольшие внеклеточные везикулы, опосредовавшие межклеточные коммуникации, играют критическую роль в регулировании иммунной и ангиогенной сигнализации в сетчатке. Эти везикулы переносят разнообразный молекулярный груз, включая микроРНК (миРНК) и длинные некодирующие РНК (lncRNA). Недавние исследования подчёркивают важность экзосомно-опосредованной нРНК-сигнализации в поляризации макрофагов — ключевом иммунологическом процессе, вовлечённом в прогрессирование ВМД. Экзосомные миРНК и лнкРНК, выделяемые из клеток пигментного эпителия сетчатки (RPE), эндотелиальных клеток и иммунных клеток, могут регулировать фенотипы макрофагов и изменять воспалительные и ангиогенные пути внутри сетчатки. Дисрегулированные ncРНК, включая miR-21, miR-23a, miR-150 и lncRNA NEAT1, участвуют в стимулировании макрофагового воспаления, дисрегуляции липидов и патологической неоваскуларизации. Благодаря этим механизмам экзосомные нкРНК способствуют переходу от раннего стресса сетчатки и формирования друзен к прогрессирующим формам ВМД, характеризующимся географической атрофией или хориоидальной неоваскуляризацией. Помимо механистической роли в прогрессировании заболевания, экзосомные нкРНК демонстрируют потенциал как малоинвазивные биомаркеры для ранней диагностики и мониторинга ВМД. Их стабильность в биологических жидкостях, таких как плазма, водная жидкость и стекловидное теловидное тело, указывает на потенциальное применение в методах жидкой биопсии. Кроме того, модифицированные экзосомы, несущие терапевтические ncRNA, представляют собой перспективную стратегию для модуляции поляризации макрофагов и восстановления иммунного гомеостаза сетчатки. Этот обзор интегрирует современные знания по оси экзосома — нРНК — макрофаг при ВМД, подчёркивая её роль в регуляции иммунной регуляции сетчатки, прогрессировании заболевания и разработке терапии. Понимание этой новой сети сигнализации может предоставить новые возможности для разработки точных диагностических инструментов и целенаправленных терапий для предотвращения или замедления дегенерации сетчатки при ВМД.

Введение

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является одной из самых распространённых причин необратимой потери зрения, особенно среди пожилых людей. Это заболевание сетчатки, которое в первую очередь поражает макулу — центральную область сетчатки, отвечающую за восприятие цвета, детальное центральное зрение и тонкие зрительныезадачи. 1. ВМД характеризуется прогрессирующей дегенерацией макулы, которая необходима для высокого разрешения зрения. На поздних стадиях болезнь проявляется в двух основных формах: географическая атрофия (сухая ВМД) и неоваскулярная (влажная) ВМД, последняя связана с хориоидальной неоваскуляризацией (CNV)2.

Множество патобиологических механизмов способствуют развитию ВМД, включая окислительный стресс, хроническое воспаление, аномальный ангиогенез и нарушение липидного метаболизма и комплементарной системы. В последние годы всё больше внимания уделяется роли иммунных клеток, особенно макрофагов и микроглии, а также их взаимодействию с клетками пигментного эпителия сетчатки (RPE) впатогенезе ВМД 3. Макрофаги обладают функциональной пластичностью и могут поляризироваться в отдельные фенотипы в ответ на сигналы микросреды. Эти фенотипы в широком смысле классифицируются на M1 (классически активированные) и M2 (альтернативно активированные) макрофаги. Макрофаги M1 обычно индуцируются стимулами, такими как интерферон-γ (IFN-γ), липополисахарид (LPS) и фактор некроз опухолей α (TNF-α). Они производят провоспалительные цитокины — включая интерлейкин-1β (IL-1β), интерлейкин-12 (IL-12) и TNF-α, а также реактивные кислородные виды (ROS), тем самым способствуя очищению патогенов, но также способствуя повреждениютканей 4.

В отличие от этого, макрофаги M2 индуцируются цитокином, такими как интерлейкин-4 (IL-4), интерлейкин-13 (IL-13), интерлейкин-10 (IL-10) и трансформирующим фактором роста-β (TGF-β). Эти клетки вырабатывают противовоспалительные медиаторы и играют роль в восстановлении тканей, ангиогенезе, ремоделировании внеклеточного матрикса и регуляции иммунитета. Хотя терминология M1/M2 полезна для организации биологии макрофагов, она представляет собой упрощённую модель и не должна интерпретироваться как строгая бинарная классификация в AMD. Макрофаги сетчатки, резидентные микроглии и инфильтрирующие макрофаги, полученные из моноцитов, могут занимать смешанные, переходные или специфические для стадии заболевания иммунные состояния. Их фенотип формируется расположением сетчатки, старением, окислительным стрессом, дисфункцией митохондрий, накоплением липид, активацией комплемента, гипоксией, воспалением, связанным с друзеном, хориоидальной неоваскуляризацией и воздействием анти-VEGF-терапии. Поэтому метки, подобные M1 и M2, используются в этом обзоре как описательные функциональные категории, а не как фиксированные клеточные идентичности. При ВМД воспалительные программы, ангиогенные, репаративные и дегенеративные макрофаги могут пересекаться, и одна и та же популяция клеток может вносить вклад в восстановление тканей в одном контексте, одновременно способствуя хроническому воспалению или патологическому ангиогенезу в другом.

Дисрегулированная активность макрофагов и инфильтрация в сетчатку могут способствовать нескольким патологическим особенностям ВМД, включая формирование друзен, дегенерацию RPE, неоваскуларизацию и прогрессирование заболевания. Например, у старых макрофагов наблюдается нарушение липидного метаболизма, повышенная экспрессия проангиогенных генов и нарушенный клеточный гомеостаз, что может ускорять патологиюВМД 5. Поляризация макрофагов особенно важна при ВМД, поскольку стареющая сетчатка и хориоидная часть подвергаются хроническому низкому воспалению (часто называемому «воспалением»), а также окислительному стрессу и накоплению липид. Эти состояния могут смещать поведение макрофагов в сторону дисфункциональных фенотипов, усугубляющих повреждениесетчатки 6. Например, исследования микроРНК-150 (miR-150) показали, что стареющие макрофаги демонстрируют повышенную экспрессию miR-150, что нарушает липидный обмен и усиливает проангиогенную экспрессию генов. Этот механизм связывает дисфункцию макрофагов с патогенезом ВМД, как изложено в таблице 1. Механистически имеющиеся данные поддерживают интегрированную модель, в которой стресс, связанный со старением, изменяет экзосомно-опосредованную коммуникацию между клетками RPE, эндотелиальными клетками, микроглией и инфильтрирующими макрофагами. Окислительный стресс, накопление липид, дисфункция митохондрий, активация комплемента и гипоксия могут изменять экзосомный груз нкРНК, тем самым влияя на воспалительные и ангиогенные сигналы. В рамках этой системы миРНК, такие как miR-150, miR-21, miR-146a и miR-155, а также lncРНК, такие как NEAT1, могут вносить вклад в перепрограммирование макрофагов или микроглии, хотя степень прямой валидации специфической для AMD различается между этими молекулами. Вместо того чтобы действовать по одному пути, ось экзосом–нРНК–макрофаг, по-видимому, связывает несколько процессов, связанных с ВМД, включая активацию иммунитета, дисрегуляцию липид, ангиогенез, связанный с VEGF, повреждение RPE и дегенерацию сетчатки.

Некодирующие РНК (ncRNAs) включают несколько классов РНК, которые не кодируют белки, но регулируют экспрессию генов на транскрипционном, посттранскрипционном, эпигенетическом и трансляционном уровнях. Распространённые категории ncRNA включают микроРНК (miRNA), длинные некодирующие РНК (lncRNA), круговые РНК (circRNA), малые интерферирующие РНК (siRNA), взаимодействующие РНК с PIWI (piRNA), малые ядерные РНК (snRNAs), мелкие нуклеолярные РНК (snoRNA) и фрагменты, полученные из tRNA. Среди них миРНК и lncРНК получили наибольшее внимание в области воспаления сетчатки, биологии макрофагов и внеклеточной везикуло-опосредованной сигнализации. MiRNA — это короткие регуляторные РНК, подавляющие целевые мессенджерные РНК, тогда как lncRNA могут регулировать экспрессию генов, выступая в роли молекулярных каркасов, транскрипционных регуляторов или конкурирующих эндогенных РНК. Этот обзор сосредоточен на миРНК и lncRNA, поскольку современные данные наиболее последовательно связывают эти два класса ncRNA с поляризацией макрофагов, опосредованной экзосомами, стрессовыми ответами RPE, ангиогенной сигнальной передачей и иммунной дисрегуляцией, связанной с ВМД. Другие классы нРНК, включая циркРНК и фрагменты, полученные от тРНК, биологически значимы, но имеют сравнительно ограниченные прямые доказательства по оси экзосом–макрофаг–ВМД, поэтому обсуждаются только там, где они предоставляют полезную контекстуальную поддержку.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обзор и перспектива

Экзосомы как медиаторы межклеточной коммуникации в сетчатке
Внеклеточные везикулы (ЭВ), особенно малые ЭВ, обычно называемые экзосомами (30–150 нм везикулы эндосомного происхождения), стали важными посредниками межклеточной коммуникации. Эти везикулы несут биологически активный груз, включая белки, липиды, мессенджерные РНК (мРНК), микроРНК (миРНК), длинные некодирующие РНК (lncRNAs) и ДНК, что позволяет им влиять на физиологическое и патологическое поведение клеток-реципиентов. В глазной микросреде и в контексте возрастной макулярной дегенерации (ВМД) несколько типов клеток, включая клетки пигментного эпителия сетчатки (RPE), хориоидальные эндотелиальные клетки, инфильтрирующие иммунные клетки (такие как макрофаги) и глиальные клетки, высвобождают экзосомы как при физиологическом, так и при патологическихусловиях 7,8,9,10 . Эти экзосомы могут опосредовать коммуникацию между клетками сетчатки и иммунными компонентами, тем самым формируя иммунную микросреду сетчатки. Экзосомы, полученные из стрессовых или больных клеток, могут содержать провоспалительный или проангиогенный груз, способный распространять патологические сигналы. Например, экзосомный груз может способствовать таким процессам, как формирование друзен, активация комплемента и хориоидальная неоваскуляризация (CNV)11. Таким образом, экзосомы обеспечивают механистическую связь между местной микросредой сетчатки, включающей РПЭ, хориоидные клетки и мембраны Бруха, такие как макрофаги и микроглия. Передавая регуляторные РНК и другие молекулярные сигналы, экзосомы могут влиять на фенотип макрофагов и иммунные ответысетчатки 12.

ВМД не следует рассматривать как единое единое заболевание, поскольку географическая атрофия и неоваскулярная ВМД демонстрируют различные, но пересекающиеся патогенные механизмы. Географическая атрофия в основном характеризуется прогрессирующей дегенерацией RPE, потерей фоторецепторов, дисфункцией митохондрий, активацией комплемента, окислительным стрессом и хроническим низкостепенным воспалением. В отличие от этого, неоваскулярная ВМД характеризуется хориоидальной неоваскуляризацией, ангиогенезом, вызванным VEGF, сосудистыми утечками и активным воспалительным ремоделированием интерфейса хориоид–сетчатки. Эти различия могут влиять на биологию экзосом и профили ncRNA. При географической атрофии экзосомный груз может более ярко отражать старение РПЭ, окисляющее повреждение, митохондриальный стресс и воспаление, опосредованное комплементом, тогда как при неоваскулярной ВМД экзосомные нкРНК могут быть более тесно связаны с эндотелиальной активацией, рекрутацией макрофагов, ангиогенной сигнализацией и ремоделированием внеклеточного матрикса. Макрофаги и микроглиальные фенотипы также могут различаться между этими формами: дегенеративные, воспалительные состояния, насыщенные липидами, ангиогенные и связанные с восстановлением состояния варьируются в зависимости от стадии заболевания и типа поражения. Поэтому экзосомные миРНК и lncРНК следует интерпретировать в отношении подтипа ВМД, а не как универсальных биомаркеров для всех фенотипов ВМД.

Некодируемые РНК (lncRNA и miRNAs) как новые регуляторы поляризации макрофагов при AMD
Среди разнообразных классов некодирующих РНК особенно важными регуляторами иммунной сигнализации и функции макрофагов выделялись микроРНК (миРНК) и длинные некодирующие РНК (lncRNA). Эти молекулы влияют на воспалительные реакции, ангиогенез, пути окислительного стресса и клеточную коммуникацию в микросреде сетчатки. Все больше данных свидетельствуют о том, что дисрегулированная экспрессия нРНК способствует перепрограммированию макрофагов и иммунному дисбалансу при ВМД, делая экзосомно-ассоциированные миРНК и лнРНК привлекательными кандидатами как для разработки биомаркеров, так и для терапевтического вмешательства. Некодирующие РНК, особенно микроРНК (миРНК длиной примерно 22 нуклеотида) и длинные некодирующие РНК (lncRNA, длиннее 200 нуклеотидов), стали ключевыми регуляторами экспрессии генов на транскрипционном, посттранскрипционном и эпигенетическомуровнях 13. Эти регуляторные РНК играют важную роль в дифференцировке и функции иммунных клеток, включая модуляцию активации и поляризации макрофагов. MiRNA могут тонко настраивать ответы макрофагов, нацеливаясь на мессенджерные РНК, кодирующие цитокины, транскрипционные факторы, регуляторы липидного метаболизма и клеточно-поверхностные рецепторы, участвующие в иммуннойпередаче 14. При глазно-сосудистых и иммунных заболеваниях, включая ВМД, исследования показали дисрегулированную экспрессию миРНК, связанную с дисфункцией макрофагов. Например, было сообщено о повышении уровня miR-150 в пожилых макрофагах и периферических мононуклеарных клетках крови (PBMC) у пациентов с ВМД. MiR-150 напрямую нацеливается на стеароил-КоА десатуразу-2 (SCD2), тем самым изменяя метаболизм липидов макрофагов и способствуя формированию проангиогенного фенотипа, который может способствовать прогрессированиюболезни 15.

Недавние обзоры также подчеркнули, что некодирующие РНК регулируют гомеостаз макрофагов при сосудистых заболеваниях глаза, таких как ВМД, диабетическая ретинопатия и ретинопатия недоношенных детей. Эти регуляторные механизмы включают модуляцию поляризации макрофагов, секрецию цитокинов и ангиогенных сигнальныхпутей 16. Хотя прямых доказательств роли lncRNA в поляризации макрофагов, особенно при AMD, остаются ограничены, новые исследования из других моделей заболеваний показывают, что lncRNA, такие как NEAT1, могут регулировать переход макрофагов M1/M2 через регуляторные сети, опосредованные miRNA. В таблице 2 приведено сводное описание некодирующих РНК, участвующих в иммунной регуляции, связанной с ВМД. Исходя из этих наблюдений, возможно, что экзосомно-опосредованная доставка lncRNA и miRNA представляет собой важную регуляторную ось, через которую микросреда сетчатки и хориоидальной среды влияют на поведение макрофагов при ВМД. Несмотря на достижения в понимании патогенеза ВМД и клинического успеха анти-VEGF-терапии, сохраняются важные пробелы в знаниях. В частности, взаимодействие между иммунной микросредой сетчатки, особенно макрофагами, и некодирующей регуляцией РНК остаётся недостаточноизученным 17. Более глубокое понимание того, как экзосомные lncРНК и миРНК влияют на фенотипические сдвиги макрофагов, может привести к выявлению новых биомаркеров и терапевтических целей дляВМД-18. Роль экзосом в патогенезе ВМД показана на рисунке 1. В патофизиологии ВМД процессы, связанные со старением, и иммунная дисрегуляция сходятся с изменённой межклеточной коммуникацией, опосредованной экзосомами и некодируемыми РНК-сигнальнымисетями 19. Макрофаги, функционирующие на пересечении иммунной регуляции, липидного метаболизма и ангиогенеза, особенно подвержены модуляции экзосомными lncРНК имиРНК 20.

Поляризация макрофагов остаётся полезной основой для понимания иммунной регуляции при ВМД; Однако накопленные данные свидетельствуют о том, что макрофаги и микроглии сетчатки существуют вдоль динамического функционального спектра, а не внутри отдельных поляризационных состояний. Старение, окислительный стресс, активация комплемента, накопление липидов и локальное повреждение сетчатки вместе влияют на поведение макрофагов, создавая смешанные воспалительные и ангиогенные фенотипы, способствующие прогрессированию заболевания.

Таким образом, данный обзор направлен на краткое изложение механизмов, с помощью которых экзосомы, произтичающие из эпителия пигмента сетчатки, хориоидальных эндотелиальных клеток, глиальных клеток и иммунных клеток, влияют на поляризацию макрофагов в средах сетчатки и хориоидальной среды. Кроме того, мы обсуждаем новые роли lncРНК и миРНК в этом экзосомно-опосредованном регуляторном процессе, с особым акцентом на их значимость для макрофагового баланса M1/M2 при ВМД. Наконец, мы выделяем ключевые проблемы и будущие направления, включая необходимость стандартизированных методов выделения экзосом из глазной жидкости, идентификацию макрофаг-специфического экзосомного груза, валидацию механизмов, опосредованных ncRNA, in vivo и потенциальную клиническую трансляцию для леченияВМД 21,22,23.

Методология
Этот нарративный обзор подводит итог современных данных о сигнализации экзосомно-опосредованной некодирующей РНК (ncRNA), поляризации макрофагов и возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Был проведён структурированный поиск литературы в PubMed, Scopus, Web of Science и Google Scholar для исследований, опубликованных до июня 2026 года. Поисковые запросы включали комбинации «возрастной макулярной дегенерации», «экзосом», «внеклеточные везикулы», «микроРНК», «миРНК», «длинная некодирующая РНК», «инкРНК», «поляризация макрофагов», «микроглия», «пигментный эпителий сетчатки», «хориоидальная неоваскуляризация», «воспаление сетчатки», «окислительный стресс» и «ангиогенез». Булевые операторы (AND/OR) использовались для уточнения результатов поиска и захвата релевантных междисциплинарных исследований. Дополнительные статьи были выявлены посредством отслеживания цитирования ключевых публикаций и недавних обзорных статей для обеспечения всестороннего освещения темы.

Соответствующие оригинальные исследования, клинические исследования и качественные обзорные статьи оценивались с учетом их значимости для патогенезов ВМД, биологии экзосом, регуляции нРНК, поляризации макрофагов, воспаления сетчатки, ангиогенеза, разработки биомаркеров и терапевтических применений. Исследования включались, если они изучали сигнализацию, опосредованную экзосомами, в тканях сетчатки или глаза, роль миРНК или лнРНК в регуляции макрофагов или воспалительных путях, изучение механизмов, связанных с патогенезом ВМД (включая окислительный стресс, ангиогенез и дисрегуляцию иммунитета), а также предоставляли механистические данные по экзосомной нкРНК сигнализации или поляризации макрофагов. Исследования, не связанные с глазными заболеваниями или не имеющие значения для регуляции иммунитета при ВМД, были исключены.

Избранная литература была проанализирована для выявления ключевых молекулярных путей, регуляторных нРНК и экспериментальных доказательств, связывающих экзосомную коммуникацию с макрофаг-опосредованной патологией сетчатки. Особое внимание уделялось исследованиям, описывающим нкРНК-опосредованную модуляцию макрофагов фенотипов (M1/M2), ангиогенных сигнальных путей и воспалительных реакций в микросреде сетчатки. Результаты были организованы в тематические разделы, посвящённые биологии экзосом, регуляции нРНК, поляризации макрофагов, диагностическим биомаркерам и терапевтическим последствиям. Были включены таблицы и рисунки для обобщения ключевых нРНК, экзосомных биомаркеров и механистических путей, участвующих в прогрессировании ВМД.

Поскольку целью этой статьи было предоставление механистического и трансляционного нарративного синтеза, а не формального систематического обзора, формальные процедуры систематического обзора, оценка риска предвзятости на уровне исследования, оценка доказательств и мета-анализ не проводились. Включённая литература оценивалась тематически с учётом её значимости для патогенеза ВМД, биологии экзосом, регуляции нРНК, поляризации макрофагов или микроглии, воспаления сетчатки, ангиогенеза, разработки биомаркеров и терапевтической трансляции. Доказательства интерпретировались осторожно, а исследования различались по тому, предоставляли ли они прямые данные по ВМД, данные из моделей заболеваний глаз или механистические данные, экстраполированные из неочных воспалительных или сосудистых моделей.

Межклеточная коммуникация, опосредованная экзосомами, в патофизиологии ВМД
Рисунок 2 иллюстрирует экзосомно-опосредованные сигнальные и терапевтические стратегии при ВМД. Экзосомы стали ключевыми медиаторами межклеточной коммуникации в микросреде сетчатки, способствуя обмену молекулярными сигналами между клетками пигментного эпителия сетчатки (RPE), фоторецепторами, хориоидальными эндотелиальными клетками, глиальными клетками и иммунными клетками, такими как макрофаги имикроглия 23. Эти наноразмерные внеклеточные везикулы (30–150 нм) происходят из эндосомной системы и высвобождаются при слиянии мультивезикулярных тел с плазматической мембраной. Экзосомы несут разнообразный молекулярный груз, включая белки, липиды и нуклеиновые кислоты, такие как микроРНК (миРНК) и длинные некодирующие РНК (lncRNA). Состав этого груза часто отражает физиологическое или патологическое состояние материнской клетки и может модулировать экспрессию генов и сигнальные пути в клетках-реципиентах24. В контексте ВМД коммуникация, опосредованная экзосомами, всё чаще признаётся ключевым механизмом, связывающим воспаление, окислительный стресс, накопление липидов и хориоидальную неоваскулярызацию (CNV). При патологических условиях, таких как окислительный стресс или липидная перегрузка, экзосомы в клетках RPE могут обогащаться проангиогенными и провоспалительными медиаторами.

Необходимо устранить несколько ограничений, прежде чем экзосомные ncRNA можно считать клинически надёжными биомаркерами для ВМД. Доаналитическая вариабельность может возникать из-за различий в источниках образца, включая плазму, сыворотку, водную и стекловидную жидкость, каждый из которых может отражать разные биологические компартменты. Профили выхода и груза экзосом также могут варьироваться в зависимости от метода сбора, условий хранения, циклов заморазания–оттаивания, протоколов центрифуга, коммерческих изолированных наборов, хроматографии с исключением размера, ультрацентрифугирования и обогащения на основе иммуноаффинности. Дополнительные трудности включают нормализацию уровней нРНК, загрязнение миРНК, полученными от гемолиза, трудности с распределением экзосом, имеющихся клеточным происхождением, иммунным, эндотелиальным или системным клеточным происхождением, небольшие размеры когорт, гетерогенность стадий заболевания и ограниченную независимую валидацию. Поэтому экзосомные нкРНК-сигнатуры в настоящее время следует рассматривать как перспективные исследовательские биомаркеры, а не как клинически готовые диагностические инструменты. К ним могут относиться сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), компоненты комплемента (например, C3 и C5b-9), а также молекулы, связанные с липофусцином. Такие экзосомы способствуют активации эндотелиальных клеток, привлекают иммунные клетки и поляризуют макрофаги в сторону фенотипа M2, тем самым способствуя формированию CNV и прогрессированию заболевания при ВМД. Несколько миРНК, содержащихся в экзосомах, были связаны с воспалительными и метаболическими путями, ассоциированными с ВМД. Например, сообщалось, что miR-21, miR-146a, miR-155 и miR-150 регулируют воспалительные сигналы, липидный метаболизм и иммунные ответы, которые являются центральными для патогенеза ВМД25,26. Среди них миР-150 привлек особое внимание, поскольку он обогащён экзосомами, полученными из устаревших макрофагов и периферических мононуклеарных клеток крови (ПБМК) у пациентов с ВМД. Показано, что MiR-150 модулирует гены, участвующие в липидном метаболизме, и способствует проангиогенному макрофаговому фенотипу, связывая иммунную дисрегуляцию с прогрессированием ВМД. Помимо механической роли в развитии заболеваний, экзосомы также демонстрируют потенциал как биомаркеры ВМД. Поскольку экзосомы могут преодолевать биологические барьеры и отражать патологические изменения в тканях сетчатки, они являются привлекательными кандидатами для неинвазивной диагностики. Экзосомные компоненты можно выделить из биологических жидкостей, таких как сыворотка, стекловидное тело и водное влошение, где они могут служить ранними признаками стресса сетчатки и иммунной дисфункции27. Таблица 3 обобщает выбранные экзосомные биомаркеры, как сообщается, релевантны для патогенезу ВМД и диагностики. Помимо диагностического потенциала, экзосомы привлекают растущий интерес как терапевтические наноносители, способные модулировать поляризацию макрофагов и восстанавливать гомеостаз сетчатки. Инженерные экзосомы могут быть разработаны для доставки противовоспалительного или антиангиогенного РНК-груза, включая специфические миРНК или lncRNA. Доклинические исследования показали, что такие подходы могут ингибировать аномальные ангиогенез, снижать окислительный стресс и балансировать функцию иммунных клеток в экспериментальных моделях ВМД28,29,30,31,32,33. Выбранные экзосомные некодирующие РНК с терапевтическим и регуляторным потенциалом, связанным с поляризацией макрофагов и прогрессированием ВМД, обобщены в Таблица 4. В совокупности экзосомно-опосредованная сигнализация создаёт объединяющую структуру, связывающую старение, иммунную дисрегуляцию и метаболический стресс при ВМД. Взаимодействие между экзосомными lncРНК и миРНК может влиять на поляризацию макрофагов и тем самым формировать микроокружение сетчатки в сторону либо дегенерации, либо восстановления тканей34,35,36,37. Понимание этой регуляторной сети может не только улучшить понимание прогрессирования ВМД, но и способствовать разработке прецизионных диагностических инструментов и таргетных РНК-ориентированных экзосомных терапий. Будущие исследования должны быть сосредоточены на нескольких ключевых направлениях, включая стандартизацию изоляции и характеристики экзосом из глазных жидкостей, валидацию биомаркеров нРНК в крупных клинических когортах и оптимизацию инженерных систем доставки на основе экзосом для повышения терапевтической эффективности и безопасности38,39,40. Такие достижения могут в конечном итоге способствовать внедрению диагностики и терапии на основе экзосомов в клиническую практику для лечения ВМД.

Этот обзор следует интерпретировать как повествовательный синтез, а не как систематический обзор. Формальный скрининг PRISMA, количественный синтез, оценка риска предвзятости на уровне исследования и оценка доказательств не проводились. Вместо этого отобранные исследования были организованы по механистической значимости, контексту заболевания и трансляционной значимости. Чтобы не преувеличивать данные, обсуждение отличает прямые результаты ВМД от данных, полученных в других глазных заболеваниях, системных воспалительных моделях, моделях сосудистых заболеваний или общей биологии макрофагов. Такой подход позволяет обзору выявлять новые биологические темы, при этом признавая, что ряд предложенных механизмов требуют дополнительной валидации, специфичной для ВМД.

Данные о механизмах экзосомных LNCRNA и miRNA сетей, регулирующих поляризацию макрофагов при ВМД
Недавние исследования подчеркнули роль экзосом как важных носителей некодирующих РНК (нРНК), регулирующих экспрессию генов в клетках-реципиентах, включая макрофаги, тем самым влияя на их функциональныйфенотип 39. В микросреде сетчатки патологические состояния, такие как повышенный окислительный стресс, дисрегуляция липидов и активация комплемента, стимулируют высвобождение изменённых экзосом из клеток пигментного эпителия сетчатки (RPE) и иммунных клеток. Эти экзосомы часто обогащаются специфическими нРНК, которые могут либо способствовать, либо подавлять пути активациимакрофагов 40. Механически экзосомные микроРНК (миРНК) влияют на поляризацию макрофагов, нацеливаясь на транскрипционные факторы и сигнальные пути, определяющие баланс между провоспалительным фенотипом M1 и проангиогенным фенотипом M2. Например, miR-150, передаваемый через экзосомы, полученные из макрофагов, подавляет десатуразу стеароил-КоА-2 (SCD2), что приводит к нарушению липидного метаболизма и способствует ангиогенному фенотипу, похожему на M2. Этот механизм напрямую связан с развитием неоваскулярнойВМД 41. Другой пример — экзосомный miR-21, полученный из клеток RPE, который может активировать ось сигнализации STAT3/VEGF, тем самым способствуя набору макрофагов и ангиогенезе, вызванному воспалением. В отличие от этого, miR-146a обычно считается противовоспалительным миРНК, который ослабляет сигнализацию NF-κB, подавляет хронические воспалительные реакции и ограничивает повреждение тканейсетчатки 42. Помимо миРНК, длинные некодирующие РНК (lncРНК), присутствующие в экзосомах, дополнительно усовершенствуют регуляторную сеть, контролирующую поляризацию макрофагов. LncRNA могут функционировать как конкурирующие эндогенные РНК (ceRNA), молекулярные каркасы или транскрипционные регуляторы. Например, сообщалось, что NEAT1 регулирует поляризацию макрофагов за счёт погружения miR-148a-3p, тем самым влияя на сигнальный путь PTEN/PI3K/Akt и способствуя смещению в сторону фенотипа M2. Кроме того, lncRNA, такие как HOTAIR и MALAT1, участвуют в хронических воспалительных состояниях сетчатки, при которых изменённая экспрессия в экзосомах, полученных из RPE, может поддерживать провоспалительный ответ, модулируя сигнальные пути NF-κBи STAT1 43,44,45. Сложная регуляторная сеть нРНК, передающихся через экзосомы, изложена в таблице 5. Эти взаимодействия, опосредованные lncRNA, в конечном итоге определяют, примут ли макрофаги провоспалительный (M1) или проангиогенный (M2) фенотип, тем самым влияя на прогрессирование заболевания приВМД 46,47,48,49.

Диагностический и терапевтический потенциал экзосомных нРНК при ВМД
Экзосомные нкРНК стали перспективными биомаркерами и терапевтическими мишенями при ВМД. Поскольку экзосомы циркулируют в биологических жидкостях и отражают специфические молекулярные изменения, специфичные для заболевания, они дают ценные данные о патологических процессах сетчатки. Экзосомы можно выделить из малоинвазивных источников, таких как сыворотка, водный и стекловидный гумор, что делает их доступными инструментами для мониторинга заболеваний и раннеговыявления 50,51. Несколько циркулирующих экзосомных миРНК связаны с тяжестью ВМД. Например, повышенные уровни miR-21 и miR-150 в циркулирующих экзосомах коррелируют с прогрессированием заболевания и воспалительной активацией при ВМД. Напротив, снижение уровня противовоспалительных миРНК, таких как miR-146a, связано с усилением воспалительных реакций и ухудшением патологиисетчатки 52. Кроме того, экзосомные лнкРНК, обнаруженные в сыворотке, могут служить молекулярными сигнатурами, отражающими раннюю иммунную дисрегуляцию и надвигающуюся неоваскуларизацию. Эти молекулярные биомаркеры обладают потенциалом дополнять традиционные методы диагностики на основе визуализации, предоставляя динамические данные о активности заболевания и ответе на лечение53. Механистический обзор экзосомной нкРНК-опосредованной регуляции поляризации макрофагов при ВМД иллюстрирован на рисунке 3. Помимо диагностической ценности, инженерные экзосомы привлекли внимание как потенциальные терапевтические системы доставки. Экзосомы, полученные из мезенхимальных стволовых клеток (MSC) или RPE-клеток, могут быть спроектированы для доставки противовоспалительных или антиангиогенных миРНК непосредственно в ткани сетчатки, тем самым модулируя поляризацию макрофагов и снижая хориоидальную неоваскуларизацию (CNV) в доклиническихмоделях 54. Например, экзосомы, полученные из MSC, обогащённые miR-26 или miR-21-5p, продемонстрировали значительное снижение окислительного стресса, выработки VEGF и макрофагно-опосредованного ангиогенеза в экспериментальных моделяхAMD 55,56. Кроме того, достижения в инженерии экзосом, такие как модификация поверхности с помощью таргетируемых пептидов (например, RGD-пептиды, направленные на интегрин αvβ3, экспрессируемый в CNV-поражениях), улучшили специфичность доставки в ткани сетчатки. В совокупности эти достижения подчёркивают трансляционный потенциал диагностики и терапии на основе экзосом при ВМД. Восстанавливая иммунный баланс и регулируя поляризацию макрофагов, стратегии доставки нРНК, опосредованные экзосомами, могут предложить новые подходы для остановки прогрессирования заболевания. Таблица 6 обобщает диагностические и терапевтические применения экзосомных биомаркеров и нРНК, важных для прогрессирования ВМД.

Взаимодействие между экзосомами, некодирующими РНК и поляризацией макрофагов при возрастной макулярной дегенерации
Взаимодействие между экзосомами, некодирующими РНК (нРНК) и поляризацией макрофагов представляет собой важную ось в иммунопатогенезе возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Микросреды сетчатки и хориоиды постоянно подвергаются воздействию хронического окислительного стресса, активации комплемента и низкого воспаления — процесса, который обычно называютвоспалениями 57,58,59,60,61. Эти стрессоры существенно влияют на функцию макрофагов и пластичность, формируя их поляризацию и активность в ткани сетчатки.

Экзосомы играют центральную роль в опосредовании межклеточной коммуникации в этой среде. Выступая в роли молекулярных мессенджеров, они способствуют перекрёстному взаимодействию между клетками пигментного эпителия сетчатки (RPE), хориоидальными эндотелиальными клетками, глиальными клетками и иммунными клетками, такими как макрофаги и микроглия62. Экзосомы транспортируют различные нкРНК, особенно микроРНК (миРНК) и длинные некодирующие РНК (lncРНК), которые могут регулировать поляризацию макрофагов и, следовательно, влиять на воспалительные реакции, ангиогенез и ремоделирование тканей сетчатки63. В физиологических условиях экзосомы, высвобождаемые RPE и другими клетками сетчатки, помогают поддерживать иммунный гомеостаз, передавая противовоспалительные молекулы, способствующие поляризации макрофагов, подобных M2. Однако в состоянии болезненной или напряжённой среды сетчатки состав экзосом претерпевает значительные изменения. Окислительный стресс или липидная перегрузка в клетках RPE могут вызвать высвобождение экзосом, обогащённых провоспалительными и проангиогенными нРНК, включая miR-21, miR-23a и miR-150, которые связаны с нарушением макрофагов и нарушением липидного метаболизма63,64,65,66. Эти изменённые экзосомы могут перепрограммировать макрофаги либо на устойчивый воспалительный фенотип, похожий на M1, способствующий повреждению сетчатки и хроническому воспалению, либо на аномальное проангиогенное фенотипа, похожий на M2, способствующий хориоидальной неоваскуляризации (CNV)66. Таким образом, экзосомно-опосредованная нРНК-сигнализация может установить положительную обратную связь между стрессовыми или умирающими клетками РПЭ и активированными макрофагами, тем самым усиливая воспалительные и ангиогенные ответы при ВМД. Например, экзосомы, полученные из RPE под окислительным стрессом, содержат miR-21 и miR-23a, которые активируют ангиогенные сигналы в макрофагах через пути PI3K/Akt и STAT367. Аналогично, стареющие макрофаги демонстрируют повышенную экспрессию miR-150, который нарушает липидный обмен, ингибируя десатуразу стеароил-КоА-2 (SCD2), что приводит к формированию провоспалительного и проангиогенного фенотипа. Кроме того, lncRNA, такие как NEAT1, могут регулировать поляризацию макрофагов через ось сигнализации miR-148a-3p/PTEN, влияя как на воспалительные и ангиогенные ответы68. Хотя прямая роль NEAT1 при ВМД пока не полностью установлена, аналогичные регуляторные механизмы были зафиксированы и при других глазных иммунных и сосудистых заболеваниях, что указывает на потенциальную связь с патологией ВМД. Негенетические механизмы, способствующие развитию ВМД у пожилых людей, иллюстрируются в Рисунок 4. Структурное и функциональное разрушение тканей сетчатки возникает из-за множества возрастных процессов, включая старение клеток RPE, хронический окислительный стресс, дисфункцию митохондрий, нарушение гемодинамики, накопление липид, активацию комплемента и хроническое низкостепенное воспаление. Эти факторы вместе способствуют дегенерации RPE, формированию друзен, потере фоторецепторов и хориоидальной неоваскуларизации, что в конечном итоге способствует прогрессированию ВМД. Важно, что экзосомные нРНК не только влияют на поляризацию макрофагов локально внутри сетчатки, но и могут циркулировать системно, отражая состояние и прогрессирование заболевания. Изменённые профили экспрессии экзосомных миРНК, обнаруженные в плазме или водной жидкости у пациентов с ВМД, связаны с тяжестью заболевания и воспалением сетчатки69. Эти результаты подтверждают формирующуюся концепцию, что экзосомные нРНК функционируют как внутриклеточные медиаторы, связывая метаболический стресс, связанный со старением, с дисрегуляцией иммунной системы и неоваскуляризацией при ВМД70. Понимание этой регулирующей сети требует точной идентификации сигнатур ncRNA и клеточных источников экзосом в микросреде сетчатки. Будущие исследования, сосредоточенные на профилировании экзосом, функциональной валидации ncRNA и макрофаг-специфических экзосомных сигнальных путях, дадут более глубокое понимание патогенеза ВМД71. В конечном итоге прояснение этого взаимодействия может открыть новые возможности для терапевтических стратегий, направленных на экзосомную нкРНК-сигнализацию или пути поляризации макрофагов.

Новые диагностические биомаркеры и терапевтические потенциалы при ВМД
Растущее понимание коммуникации, опосредованной экзосомами, и регуляции поляризации макрофагов нРНК открыло новые возможности для выявления диагностических биомаркеров и разработки таргетных терапевтических стратегий дляВМД 68,69,70,71,72,73. Экзосомы всё чаще признаются не только посредниками межклеточной сигнализации, но и резервуарами молекулярной информации, отражающими физиологические и патологические состояния их клеток происхождения. Поскольку экзосомы стабильны в биологических жидкостях, включая плазму, стекловидное тело и водный гумор, они особенно привлекательны как малоинвазивные биомаркеры для ранней диагностики и мониторинга прогрессированияВМД 74.

Текущий статус клинической заявки следует интерпретировать осторожно. В настоящее время экзосомные нкРНК не установлены как рутинные диагностические биомаркеры или одобренные терапевтические средства для ВМД. Клиническая диагностика, стадирование и мониторинг лечения по-прежнему в основном опираются на осмотр дна, оптическую когерентную томографию, автофлуоресценцию дна, флуоресцеин-ангиографию, оптическую когерентную томографию и оценку зрительной функции. При неоваскулярной ВМД в настоящее время стандартным лечением остаётся интравитреальная анти-VEGF терапия. Экзосомные миРНК и lncРНК выглядят перспективно, поскольку они могут отражать стресс сетчатки, иммунную активацию, ангиогенную сигнализацию или ответ на лечение; однако их применение в клинической практике остаётся предметом исследований. Для того как сигнатуры экзосомных нкРНК могут быть преобразованы в рутинную диагностику, мониторинг или выбор лечения ВМД, по-прежнему необходимы крупные независимые когорты, стандартизированные протоколы изоляции экзосом, проверенные стратегии нормализации и проспективные исследования.

Экзосомные нРНК как диагностические биомаркеры
Несколько исследований сообщили о дифференциальной экспрессии экзосомных миРНК и lncRNA у пациентов с ВМД по сравнению со здоровыми людьми. Дисрегулированные миРНК, такие как miR-21, miR-23a, miR-27a-3p и miR-150, были обнаружены как в сывороточной, так и в глазной жидкости пациентов с ВМД и связаны с воспалительными, ангиогенными и липидными метаболическимипутями 75. Эти ncRNA отражают молекулярное перепрограммирование, происходящее в макрофагах и клетках RPE в ходе прогрессирования заболевания.

Важно отметить, что экзосомные миРНК-сигнатуры также могут помочь различать сухие (атрофические) и влажные (неоваскулярные) формы ВМД, что даёт потенциал для специфического диагностического профилирования поподтипу 76. Кроме того, новые данные указывают на то, что lncRNA, такие как NEAT1 и MALAT1, которые часто упаковываются вместе с miRNA в экзосомах, могут служить составными биомаркерами, указывающими на активность заболевания или терапевтический ответ. Выбранные экзосомные нкРНК и биомаркеры, связанные с ВМД, суммированы в таблице 7.

Терапевтический потенциал нацеливания на ось экзосом–ncРНК–макрофаг
Экзосомы — это не только потенциальные биомаркеры, но и перспективные терапевтические инструменты и мишени. Модуляция биогенеза, высвобождения или состава груза может перепрограммировать фенотипы макрофагов и восстановить иммунный гомеостаз всетчатке 77,78,79,80,81,82. Например, ингибирование высвобождения проангиогенных экзосом из клеток РПЭ под окислительным стрессом или модификация экзосомного груза нкРНК может подавлять хороидальную неоваскуляризацию83.

Альтернативно, модифицированные экзосомы, полученные из стволовых клеток, содержащих противовоспалительные нРНК, такие как miR-124, miR-146a, или ингибиторы miR-21, продемонстрировали способность способствовать полезной поляризации макрофагов и снижать ангиогенную и воспалительную сигнализацию в доклинических моделях заболеваний глаза. Терапевтические средства на основе экзосом обладают рядом преимуществ, включая внутреннюю биосовместимость, низкую иммуногенность и естественные таргетированные способности, как изложено в таблице 8. Несмотря на эти многообещающие события, остаётся ряд проблем. К ним относятся крупномасштабная изоляция экзосом, точная загрузка терапевтических нРНК и целенаправленная доставка в определённые популяции клетоксетчатки 84,85. Инженерная доставка нРНК на основе экзосом в настоящее время следует рассматривать как доклиническую концепцию, а не как терапию ВМД, приближающуюся к рутинной клинической реализации. Ряд препятствий остаются нерешёнными, включая оптимальный путь доставки глаз, биораспределение после интравитреального или субретинального введения, проникновение через слои сетчатки, селективное таргетирование макрофагов или микроглии, контроль дозы, безопасность повторного дозирования, эффективность загрузки груза, воспроизводимость от партии к партии, стерильность, стабильность хранения и масштабное производство. Дополнительные опасения включают непреднамеренную модуляцию иммунных ответов, внецелевую реакцию на нейроны сетчатки, клетки RPE, эндотелиальные клетки или системные иммунные клетки, а также потенциал проангиогенных или провоспалительных эффектов в зависимости от источника экзосомы и состава груза. Регуляторные требования к продуктам из биологических источников везикул также сложны. Эти проблемы необходимо решать с помощью стандартизированных доклинических моделей, токсикологических исследований, фармакокинетических анализов и долгосрочных оценок безопасности, прежде чем инженерные экзосомные терапии можно будет рассматривать для клинического лечения ВМД.

Сила доказательств по отдельным ncRNA существенно различается. MiR-150 имеет относительно прямое отношение к ВМД, поскольку изменённая экспрессия у пожилых макрофагов и иммунных клеток, ассоциированных с ВМД, была связана с нарушением липидного метаболизма и проангиогенным поведением макрофагов. В отличие от этого, роль miR-21, miR-146a, miR-155 и NEAT1 в AMD следует интерпретировать более осторожно. Эти молекулы обладают сильной механистической поддержкой в активации макрофагов, воспалительном сигнале, ангиогенезе и связанных с ними глазных или системных воспалительных моделях, но прямое причинное подтверждение в тканях ВМД, глазных жидкостях или специфических для ВМД макрофагах популяциях остаётся ограниченным. Таким образом, эти ncRNA считаются кандидатами в регуляторы внутри оси экзосома–макрофаг–АМД, а не полностью валидированными драйверами прогрессирования ВМД. Достижения в инженерии экзосом, в сочетании с терапевтическими средствами на основе РНК, такими как антисенсовые олигонуклеотиды и мимики или ингибиторы миРНК, могут проложить путь для следующего поколения лечения, которые модулируют активность макрофагов и замедляют или даже обращают обратно прогрессированиеВМД 86.

Трансляционная значимость и перспективы на будущее
Растущее понимание сигнализации нРНК, опосредованной экзосомами, создало новые возможности для улучшения как диагностики, так и лечения ВМД. Экзосомные миРНК и лнкРНК стали перспективными биомаркерами, поскольку они отражают стресс сетчатки, активацию иммунитета, ангиогенную сигнализацию и прогрессирование заболевания, оставаясь при этом обнаруживаемыми в малоинвазивных биологических образцах. В то же время инженерные экзосомы представляют собой инновационную терапевтическую платформу, способную доставлять регуляторные молекулы РНК непосредственно в ткани сетчатки и иммунные клетки.

Несмотря на эти достижения, перед клиническим переводом остаются значительные задачи. Все еще необходимы стандартизированные методы изоляции, характеристики экзосом, количественной оценки груза и нормализации биомаркеров. Дополнительные исследования требуются для валидации биомаркеров-кандидатов ncRNA в больших когортах пациентов и определения их воспроизводимости на различных подтипах и стадиях заболевания ВМД. Аналогично, терапевтические стратегии на основе экзосом требуют дальнейших исследований в области биораспределения, таргетирования сетчатки, долгосрочной безопасности, согласованности производства и одобрения регуляторов.

Будущие исследования, объединяющие мультиомические технологии, одноклеточную транскриптомику, передовую визуализацию сетчатки, модели прогнозирования на основе искусственного интеллекта и функциональные экспериментальные системы, обеспечат более полное понимание оси экзосома — ncRNA — макрофаг. Такие достижения могут способствовать разработке точных диагностических инструментов и целенаправленных терапевтических подходов, которые могут замедлить или предотвратить дегенерацию сетчатки при ВМД.

Недавние достижения в искусственном интеллекте в сочетании с мультимодальной визуализацией сетчатки продемонстрировали значительный потенциал для прогнозирования прогрессирования ВМД и выявления пациентов с высоким риском. Интеграция молекулярных биомаркеров, включая экзосомные нкРНК-сигнатуры, с анализом визуализации с помощью ИИ может дополнительно улучшить стратификацию заболевания, прогностическую оценку и персонализированное планирование лечения в будущей клиническойпрактике 87,88,89,90.

Терапевтические последствия и перспективы на будущее
Новые открытия в области коммуникации, опосредованной экзосомами, и поляризации макрофагов, управляемых ncRNA, при возрастной макулярной дегенерации (ВМД) открыли новые терапевтические направления за пределами традиционных анти-ВЭГФ и противовоспалительных методов. Благодаря своим наноразмерам, внутренней биосовместимости и способности преодолевать физиологические барьеры, экзосомы всё больше признаются не только посредниками заболеваний, но и перспективными терапевтическими средствами распространения91,92,93,94,95,96,97,98,99. Селективное сортирование микроРНК (миРНК) и длинных некодирующих РНК (lncРНК) в экзосомы обеспечивает естественный механизм таргетированной молекулярной доставки. В результате этого процесса экзосомы могут регулировать специфические сигнальные пути в клетках сетчатки и иммунных клеток реципиента, тем самым изменяя воспалительную и ангиогенную микросреду, которая определяет патологию ВМД100. Одной из перспективных стратегий является разработка экзосом, чтобы модулировать поляризацию макрофагов путём загрузки их регуляторными ncRNA. Например, экзосомы, обогащённые противовоспалительными или ангиогенными миРНК, такими как miR-146a, ингибиторы miR-21 или miR-23a, могут подавлять провоспалительные ответы макрофагов M1, одновременно способствуя репаративному фенотипу, подобному M2, тем самым восстанавливая иммунный гомеостаз сетчатки101. В то же время для ингибирования проангиогенных нкРНК, включая miR-150, могут использоваться такие подходы, как антисенсовая олигонуклеотидная технология или модуляция генов на основе CRISPR, которые связаны с патологическим ангиогенезом и фиброзом. Репрезентативные недавние достижения и знаковые исследования в этой области обобщены в Таблица 9. Доклинические исследования на моделях глазных и системных заболеваний показали, что заглушание или восстановление специфических нРНК с помощью экзосомных систем доставки может значительно изменить поведение иммунных клеток. Эти результаты подчёркивают высокий трансляционный потенциал терапии на основе ncRNA при ВМД. Помимо терапевтических применений, экзосомные нкРНК также демонстрируют значительный потенциал в качестве диагностических биомаркеров для раннего выявления и мониторинга заболеваний. Методы жидкой биопсии с использованием плазмы, водного вульмора или стекловидного тела выявили характерные экзосомные миРНК-сигнатуры, связанные с тяжестью ВМД и терапевтическим ответом102. Такие молекулярные биомаркеры можно интегрировать с методами визуализации — включая оптическую когерентную томографию (OCT) и автофлуоресценцию дна, а также с вычислительными моделированием для поддержки стратегий прецизионной медицины. В этом контексте пациентов можно стратифицировать по их воспалительным или ангиогенным молекулярным профилям, что позволяет применять более персонализированные подходы к лечению103. В совокупности эти выводы, суммируемые в Таблица 10, подчёркивает центральную роль сигнализации экзосомных нРНК в регуляции поляризации макрофагов и иммунного гомеостаза сетчатки, обеспечивая механистическую основу для разработки инновационных диагностических и терапевтических подходов, направленных на экзосомно-опосредованные пути при ВМД. Несмотря на эти многообещающие достижения, перед внедрением стратегий на основе экзосомов в клиническую практику остаётся ряд проблем. Во-первых, необходимы стандартизированные методы выделения, характеристики и количественной оценки экзосом, чтобы обеспечить воспроизводимость в лабораториях104,105,106,107. Кроме того, более глубокое понимание механизмов, регулирующих отбор экзосомного груза во время клеточного стресса и старения, будет критически важным для разработки эффективных терапевтических вмешательств. Также необходимо учитывать этические и регуляторные вопросы, связанные с биологически полученными экзосомными препаратами108,109,110. Будущие исследования должны быть сосредоточены на картировании интерактомы, специфических для сетчатки, экзосом, и интеграции мультиомических подходов, включая транскриптомику, протеомику и липидомику, чтобы лучше понять молекулярные сети, участвующие в патогенезе ВМД. Современные экспериментальные системы, такие как 3D-модели ко-культуры сетчатки и макрофагов и органоиды сетчатки, могут предоставлять более физиологически значимые платформы для изучения сигнализации, опосредованной экзосомами. Кроме того, интеграция нанотехнологий с молекулярной биологией может повысить эффективность загрузки, наведения и доставки экзосом.

В совокупности эти достижения, как ожидается, преобразят наше понимание биологии экзосом–ncRNA при ВМД, преодолев разрыв между механистическими знаниями и разработкой новых терапевтических стратегий для этого сложного заболевания сетчатки 110,111,112,113.

Механистическая интеграция
Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) возникает в результате многофакторного сближения метаболического стресса, иммунной дисрегуляции и прогрессирующей дегенерации структур сетчатки. Недавние достижения в иммунобиологии сетчатки выявили экзосомно-опосредованную некодирующую РНК (ncRNA) сигнализацию как центральный механизм, интегрирующий эти патологические процессы. Экзосомы функционируют как наномасштабные внеклеточные везикулы, способствующие передаче молекулярного груза — включая микроРНК (миРНК), длинные некодирующие РНК (lncRNA), белки и липиды — между клетками сетчатки и иммунными клетками. Через эту межклеточную систему коммуникации экзосомы координируют сигнализацию между клетками пигментного эпителия сетчатки (RPE), хориоидными эндотелиальными клетками, глиальными клетками и инфильтрирующими иммунными клетками, такими как макрофаги и микроглии, тем самым формируя воспалительный и ангиогенный ландшафт сетчатки.

В физиологических условиях экзосомы способствуют иммунному гомеостазу сетчатки. Клетки RPE и другие клетки сетчатки выделяют экзосомы, которые несут регуляторные молекулы, помогающие поддерживать сбалансированную активность макрофагов и предотвращать чрезмерные воспалительные реакции. Эти экзосомные сигналы способствуют контролируемой поляризации макрофагов и способствуют восстановлению тканей, очистке мусора и поддержанию внеклеточного матрикса. В такой сбалансированной среде макрофаги могут переходить между функциональными фенотипами для поддержки здоровья сетчатки.

Однако стрессоры, связанные со старением — включая окислительное повреждение, дисфункцию митохондрий, накопление липид, нарушение хориоидального кровообращения и активацию комплемента — нарушают эту гомеостатическую коммуникационную сеть. В ответ на эти стрессовые сигналы клетки RPE и иммунные клетки высвобождают экзосомы с изменённым молекулярным составом. Эти стресс-индуцированные экзосомы часто обогащаются провоспалительными и проангиогенными нРНК, которые могут перепрограммировать поведение макрофагов и усиливать патологические сигналы внутри микросреды сетчатки.

После внутренней интернации макрофагами экзосомные нкРНК модулируют экспрессию генов, нацеливаясь на ключевые транскрипционные факторы и сигнальные пути, участвующие в активации и поляризации макрофагов. В этом процессе участвуют несколько миРНК. Например, miR-21 и miR-23a связаны с активацией сигнальных путей PI3K/Akt и STAT3, которые способствуют воспалительным реакциям и ангиогенной активности. Аналогично, было показано, что miR-150 нарушает метаболизм липид, ингибируя десатуразу стеароил-КоА-2 (SCD2), тем самым способствуя проангиогенному макрофаговому фенотипу, связанному с неоваскулярной ВМД.

Длинные некодируемые РНК дополнительно уточняют эту регуляторную сеть. LncRNA, такие как NEAT1, могут выступать в роли конкурирующих эндогенных РНК, которые поглощают специфические миРНК, тем самым модулируя нижние сигнальные пути, такие как PTEN/PI3K/Akt. Благодаря этим механизмам lncRNA влияют на поляризацию макрофагов и регулируют воспалительные и ангиогенные реакции внутри тканей сетчатки. Хотя точная роль нескольких lncRNA в ВМД остаётся предметом изучения, накопление данных из моделей глазных и сосудистых заболеваний свидетельствует о том, что регуляторные цепи, опосредованные ncRNA, играют критическую роль в формировании иммунных ответов сетчатки.

В совокупности эти процессы образуют самоусиливающуюся патогенную петлю. Стрессовые клетки RPE выделяют экзосомы с дисрегулированными ncRNA, которые перепрограммируют макрофаги на провоспалительные или проангиогенные фенотипы. Активированные макрофаги, в свою очередь, высвобождают дополнительные воспалительные медиаторы, реактивные виды кислорода и ангиогенные факторы, которые дополнительно повреждают ткани сетчатки и стимулируют аномальное формирование кровеносных сосудов. Этот цикл вносит вклад в ключевые патологические особенности ВМД, включая накопление друзенов, дегенерацию фоторецепторов, ремоделирование внеклеточного матрикса и хориоидальную неоваскуларизацию113.

Интеграция этих механизмов обеспечивает единую модель, связывающую метаболический стресс, связанный со старением, иммунную активацию и межклеточную коммуникацию при ВМД. Таким образом, экзосомно-опосредованная нРНК-сигнализация представляет собой критический интерфейс между структурными клетками сетчатки и иммунными клетками, координируя молекулярные пути, способствующие прогрессированиюболезни 114. Понимание этой механистической сети не только расширяет наше понимание патофизиологии ВМД, но и выявляет потенциальные терапевтические цели. Стратегии, направленные на модификацию экзосомного груза, регулирование экспрессии нРНК или перепрограммирование поляризации макрофагов, могут предложить новые подходы к восстановлению иммунного баланса сетчатки и предотвращению прогрессирования заболевания. Поскольку прямые свидетельства о поляризации макрофагов, опосредованной экзосомой ncRNA, остаются ограниченными, в этот обзор также включены отдельные исследования из связанных моделей воспалительных заболеваний глаза, ангиогена и нейродегенеративных заболеваний. К ним относятся диабетическая ретинопатия, увеит, глаукома, повреждение ганглиозов сетчатки и нейровоспаление, при этом биология экзосом, регуляция нРНК, активация макрофагов или микроглии, окислительный стресс и ремоделирование сосудов были изучены более подробно. Однако результаты этих моделей не следует интерпретировать как прямые доказательства ВМД. Они включены только для получения механистического контекста и выявления кандидатских путей, требующих валидации в тканях ВМД, глазных жидкостях, образцах, полученных пациентами и специфических для ВМД экспериментальныхмоделях 115.

В итоге, ось экзосом–нРНК–макрофаг представляет собой центральную регуляторную базу при ВМД, интегрирующую клеточные стрессовые ответы, иммунную сигнализацию и ангиогенные пути. Дальнейшие исследования этой сложной коммуникационной сети будут необходимы для перевода механистических идей в инновационные диагностические и терапевтические стратегии возрастной дегенерациисетчатки 116,117.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Выводы

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — это прогрессирующее, многофакторное и в значительной степени необратимое заболевание сетчатки, вызванное сложными взаимодействиями между клеточным стрессом, хроническим воспалением, нарушением липидного обмена и нарушением иммунной системы. В этом обзоре подчёркивают критический вклад дисфункции пигментного эпителия сетчатки (RPE), окислительного и митохондриального повреждения, гемодинамических изменений и активации комплемента в инициацию и уск...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

Некоторые схемные иллюстрации были созданы или доработаны с помощью BioRender и/или графических инструментов с помощью искусственного интеллекта. Все данные были впоследствии рассмотрены, отредактированы и проверены авторами для обеспечения научной точности, согласованности с цитируемой литературой и соответствия требованиям журнала. Авторы несут полную ответственность за содержание и точность всех рисунков.

Ссылки

  1. Josephine, H. C. W. et al. Exploring the pathogenesis of age-related macular degeneration: A review of the interplay between retinal pigment epithelium dysfunction and the innate immune system. Front. Neurosci. 16, 1009599 (2022).
  2. Surabhi, R., Evan, J. K. Macular degeneration. Optical Coherence Tomography, 11-27 (2023).
  3. Thierry, L., Nancy, J. P., Florian, S. Is retinal metabolic dysfunction at the center of the pathogenesis of age-related macular degeneration? Int. J. Mol. Sci. 20 (2019).
  4. Nady, G. et al. Dysfunctional autophagy in RPE, a contributing factor in age-related macular degeneration. Cell Death Dis. 8 (2017).
  5. Mei, C. et al. Retinal pigment epithelial cell multinucleation in the aging eye - a mechanism to repair damage and maintain homoeostasis. Aging Cell 15, 436-445 (2016).
  6. Rupesh, A. et al. Cytokine profiling in patients with exudative age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 60, 376-382 (2019).
  7. Abbas, S.-M. et al. Macrophage plasticity, polarization, and function in health and disease. J. Cell. Physiol. 233, 6425-6440 (2018).
  8. Holly, R. C., Paul, G. M., Samantha, J. D. Macrophage physiology in the eye. Pflugers Arch. Eur. J. Physiol. 469, 501-515 (2017).
  9. Tatsuya, M., Hidetaka, N. Oxidative stress in age-related macular degeneration: From molecular mechanisms to emerging therapeutic targets. Antioxidants 14 (2025).
  10. Felix, G. et al. Genetic pleiotropy between age-related macular degeneration and 16 complex diseases and traits. Genome Med. 9 (2017).
  11. Imran, B., Gerard, L. Understanding age-related macular degeneration (AMD): Relationships between the photoreceptor/retinal pigment epithelium/Bruch's membrane/choriocapillaris complex. Mol. Aspects Med. 33, 295-317 (2012).
  12. Jobling, A. I. et al. Nanosecond laser therapy reverses pathologic and molecular changes in age-related macular degeneration without retinal damage. FASEB J. 29, 696-710 (2015).
  13. Alice, B. et al. Transcriptomic analysis of choroidal neovascularization reveals dysregulation of immune and fibrosis pathways that are attenuated by a novel anti-fibrotic treatment. Sci. Rep. 12 (2022).
  14. Siting, S. et al. MicroRNA-loaded antioxidant nanoplatforms for prevention and treatment of experimental acute and chronic uveitis. Biomaterials 322 (2025).
  15. Yingming, W. et al. M2 macrophages mitigate ocular surface inflammation and promote recovery in a mouse model of dry eye. Ocul. Immunol. Inflamm. 33, 1330-1339 (2025).
  16. Yuting, Z. et al. Engineering drug-eluting ocular bioadhesive “OcuTAPE” via tannic acid-mediated nanoparticle bridging. Adv. Funct. Mater. (2025).
  17. Dangdang, W. et al. Integrated single-cell RNA and ATAC sequencing of B-cell lymphoma-3 (Bcl3) and endothelin-2 (Edn2) proteins as targets to prevent glaucoma progression. Int. J. Biol. Macromol. 319 (2025).
  18. Chiraz, A., Fatma, Z. G., Dhafer, L. Role of human macrophage polarization in inflammation during infectious diseases. Int. J. Mol. Sci. 19 (2018).
  19. Eleonora, M. L. et al. Abundance of infiltrating CD163+ cells in the retina of postmortem eyes with dry and neovascular age-related macular degeneration. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 253, 1941-1945 (2015).
  20. Jiawei, Y., Tiffany, H. Lipid metabolism in regulation of macrophage functions. Trends Cell Biol. 30, 979-989 (2020).
  21. Fengna, C. et al. The roles of macrophages and microglia in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Neuroimmunol. 318, 1-7 (2018).
  22. Holz, F. G. et al. Determinants of visual acuity outcomes in eyes with neovascular AMD treated with anti-VEGF agents: An instrumental variable analysis of the AURA study. Eye (Lond). 30, 1063-1071 (2016).
  23. Tiarnan, D. K. et al. Choroidal thickness and vascularity vary with disease severity and subretinal drusenoid deposit presence in nonadvanced age-related macular degeneration. Retina 40, 632-642 (2020).
  24. Xirui, Y. et al. Emerging roles of the immune microenvironment in glaucoma. Clin. Exp. Optom. (2025).
  25. Tingting, L. et al. The role of microglia in the development of diabetic retinopathy and its potential clinical application. Hum. Cell 38 (2025).
  26. Ursula, G. et al. Correlation of histologic features with in vivo imaging of reticular pseudodrusen. Ophthalmology 123, 1320-1331 (2016).
  27. Ohisa, H. et al. Retinal microglia: Revealing new opportunities for identifying early biomarkers of diabetic retinopathy. Curr. Eye Res. 50, 973-981 (2025).
  28. Jia, G., Wei, W., Ya, M. Retinal degenerative diseases: Complement system-microglia crosstalk. Surv. Ophthalmol. (2025).
  29. Trent Tsun Kang, C. et al. Macular thickness in intermediate age-related macular degeneration is influenced by disease severity and subretinal drusenoid deposit presence. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 61 (2020).
  30. Le xun, W. et al. M2b macrophage polarization and its roles in diseases. J. Leukoc. Biol. 106, 345-358 (2019).
  31. Ben, J. G. et al. Deficits in monocyte function in age related macular degeneration: A novel systemic change associated with the disease. Front. Med. 8 (2021).
  32. Diana, M. N., Megan, M. M., Jonathan, P. G. Microglial priming and enhanced reactivity to secondary insult in aging, and traumatic CNS injury, and neurodegenerative disease. Neuropharmacology 96, 29-41 (2015).
  33. Marco, O. et al. Macrophage polarization: Different gene signatures in M1 (Lps+) vs. classically and M2 (LPS-) vs. alternatively activated macrophages. Front. Immunol. 10 (2019).
  34. Sarah, C. S. et al. Platelets play differential role during the initiation and progression of autoimmune neuroinflammation. Circ. Res. 117, 779-792 (2015).
  35. Sudhakar, R. S., Howard, J. F. Targeting microglial activation states as a therapeutic avenue in Parkinson's disease. Front. Aging Neurosci. 9 (2017).
  36. Svati, B. et al. Experimental autoimmune uveitis and other animal models of uveitis: An update. Indian J. Ophthalmol. 63, 211-218 (2015).
  37. Ruyi, Q. et al. Glucocorticoids improve the balance of M1/M2 macrophage polarization in experimental autoimmune uveitis through the P38MAPK-MEF2C axis. Int. Immunopharmacol. 120 (2023).
  38. Tuan Leng, T., Nora, H., Marco, P. The force awakens: Insights into the origin and formation of microglia. Curr. Opin. Neurobiol. 39, 30-37 (2016).
  39. Yoshiaki, N. et al. Enhanced M2 polarization of retinal microglia in streptozotocin-induced diabetic mice upon autoimmune stimulation. Biomedicines 13 (2025).
  40. Yuting, L. et al. Microglia activation and migration in retina during acute high-altitude exposure. Exp. Eye Res. 261 (2025).
  41. Xavier, G. et al. On phagocytes and macular degeneration. Prog. Retin. Eye Res. 61, 98-128 (2017).
  42. Yike, H. et al. Aryl hydrocarbon receptor regulates apoptosis and inflammation in a murine model of experimental autoimmune uveitis. Front. Immunol. 9 (2018).
  43. Szilvia, L. et al. The role of CR3 (CD11b/CD18) and CR4 (CD11c/CD18) in complement-mediated phagocytosis and podosome formation by human phagocytes. Immunol. Lett. 189, 64-72 (2017).
  44. Benjamin, G. et al. Interferons and Toxoplasma gondii shape PD-L1 regulation in retinal barrier cells: the critical role of proteases. Front. Immunol. 16 (2025).
  45. Chiara, M. E. et al. Subretinal mononuclear phagocytes induce cone segment loss via IL-1β. eLife 5 (2016).
  46. Eran, B. et al. Aging disrupts circadian gene regulation and function in macrophages. Nat. Immunol. 23, 229-236 (2022).
  47. Fernanda Vargas, E. S. C. et al. CCR5-positive inflammatory monocytes are crucial for control of sepsis. Shock 52, E100-E106 (2019).
  48. Deborah, A. L. et al. MHC class II expression and potential antigen-presenting cells in the retina during experimental autoimmune uveitis. J. Neuroinflammation 14 (2017).
  49. Jason, F. et al. Impairments in dark adaptation are associated with age-related macular degeneration severity and reticular pseudodrusen. Ophthalmology 122, 2053-2062 (2015).
  50. Hong Ying, L. et al. STING immune activation of microglia aggravating neurovascular unit damage in diabetic retinopathy. Free Radic. Biol. Med. 233, 86-101 (2025).
  51. John Alimamy, K. et al. Microglia: Housekeeper of the central nervous system. Cell. Mol. Neurobiol. 38, 53-71 (2018).
  52. Marie Krogh, N. et al. Chemokine profile and the alterations in CCR5-CCL5 axis in geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 61 (2020).
  53. Matteo, B. et al. Relationship of macrophage-like cells and retinal ganglion cells in healthy eyes. Br. J. Ophthalmol. (2025).
  54. Mengdie, L. et al. Nanotherapeutics for ocular posterior segment diseases therapy: Towards its advances and challenges. Chin. Chem. Lett. 111392 (2025).
  55. Nathan, K. CXCR3 ligands in cancer and autoimmunity, chemoattraction of effector T cells, and beyond. Front. Immunol. 11 (2020).
  56. Xianyang, L. et al. Autophagy-mediated activation of the AIM2 inflammasome enhances M1 polarization of microglia and exacerbates retinal neovascularization. MedComm 5 (2024).
  57. Yijie, Y. et al. Targeted metabolomics reveals dysregulated tryptophan metabolism in retinitis pigmentosa. Exp. Eye Res. 260 (2025).
  58. Chao, H., Carter, A. B. The metabolic prospective and redox regulation of macrophage polarization. J. Clin. Cell. Immunol. 6 (2015).
  59. Haoran, L., Biao, L., Yanlin, Z. Role of microglia/macrophage polarisation in intraocular diseases (Review). Int. J. Mol. Med. 53, 1-19 (2024).
  60. Chongqing, Y. et al. Spatiotemporal immune dynamics in experimental retinal ganglion cell injury models. Immun. Inflamm. Dis. 13 (2025).
  61. Christopher, E. M. et al. CNS remyelination and the innate immune system. Front. Cell Dev. Biol. 4 (2016).
  62. Ashish Ranjan, S. et al. Recent research progress on circular RNAs: Biogenesis, properties, functions, and therapeutic potential. Mol. Ther. Nucleic Acids 25, 355-371 (2021).
  63. Bing, H., Jie, C., Honghong, Y. Circular RNA and its mechanisms in disease: From the bench to the clinic. Pharmacol. Ther. 187, 31-44 (2018).
  64. Carolyn, M., Bartholomew, S., Denis, W. Extracellular vesicles in immunomodulation and tumor progression. Nat. Immunol. 22, 560-570 (2021).
  65. Dany, P. et al. Clinical applications for exosomes: Are we there yet? Br. J. Pharmacol. 178, 2375-2392 (2021).
  66. Dan, Y. et al. Exosomes as a new frontier of cancer liquid biopsy. Mol. Cancer 21 (2022).
  67. Fang, L. et al. Novel insights into the role of long noncoding RNA in ocular diseases. Int. J. Mol. Sci. 17, 478 (2016).
  68. Hande, Ç., Erdağı, B. A., Özlem, Ş. Comparison of efficacy and side effects of multispot lasers and conventional lasers for diabetic retinopathy treatment. Turk Oftalmoloiji Derg. 47, 34-41 (2017).
  69. Cheng, P. et al. LncRNA-MALAT1/miRNA-204-5p/Smad4 axis regulates epithelial–mesenchymal transition, proliferation and migration of lens epithelial cells. Curr. Eye Res. 46, 1137-1147 (2021).
  70. Glory, R. et al. Exosomal mitochondrial tRNAs and miRNAs as potential predictors of inflammation in renal proximal tubular epithelial cells. Mol. Ther. Nucleic Acids 28, 794-813 (2022).
  71. Jafar, R., Maryam, F., Tahereh, E. A review on exosomes application in clinical trials: perspective, questions, and challenges. Cell Commun. Signal. 20 (2022).
  72. Jianli, W., Minghua, W. The up-regulation of miR-21 by gastrodin to promote the angiogenesis ability of human umbilical vein endothelial cells by activating the signaling pathway of PI3K/Akt. Bioengineered 12, 5402-5410 (2021).
  73. Jason, A. Z. et al. Systemic and ocular adverse events with intravitreal anti-VEGF therapy used in the treatment of diabetic retinopathy: A review. Curr. Diab. Rep. 22, 525-536 (2022).
  74. Jiahui, Z. et al. Engineered neutrophil-derived exosome-like vesicles for targeted cancer therapy. Sci. Adv. 8 (2022).
  75. Jin, Y. et al. Long non-coding RNA MALAT1 regulates retinal neurodegeneration through CREB signaling. EMBO Mol. Med. 14 (2022).
  76. Jong Ik, H., Juhee, R. Exosomal noncoding RNA: A potential therapy for retinal vascular diseases. Mol. Ther. Nucleic Acids 35, 102128 (2024).
  77. Juha, M. T. H. et al. Non-coding RNAs regulating mitochondrial functions and the oxidative stress response as putative targets against age-related macular degeneration (AMD). Int. J. Mol. Sci. 24 (2023).
  78. Juhee, R. et al. Circular RNA circSmoc1-2 regulates vascular calcification by acting as a miR-874-3p sponge in vascular smooth muscle cells. Mol. Ther. Nucleic Acids 27, 645-655 (2022).
  79. Lara, C., Mariafrancesca, S., Cesare, I. Exosomes in inflammation and role as biomarkers. Clin. Chim. Acta 488, 165-171 (2019).
  80. Marta, Z. et al. Exosomes in cardiovascular diseases. Diagnostics 10 (2020).
  81. Michael, C. G., Ashay, D. B., Thomas, C. RNA therapeutics for retinal diseases. Expert Opin. Biol. Ther. 21, 603-613 (2021).
  82. Meng, K. et al. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles for immunomodulation and regeneration: a next generation therapeutic tool? Cell Death Dis. 13 (2022).
  83. Roi, I. et al. Exosomes as mediators of intercellular crosstalk in metabolism. Cell Metab. 33, 1744-1762 (2021).
  84. Pradeep Reddy, C. tRF-1001: A potential therapeutic target for ocular neovascular diseases. Mol. Ther. Nucleic Acids 31, 293-294 (2023).
  85. Shenrui, G. et al. Microglia polarization from M1 to M2 in neurodegenerative diseases. Front. Aging Neurosci. 14 (2022).
  86. Run Wen, Y., Yang, W., Ling Ling, C. Cellular functions of long noncoding RNAs. Nat. Cell Biol. 21, 542-551 (2019).
  87. Soudeh, G.-F. et al. Non-coding RNAs regulate angiogenic processes. Vasc. Pharmacol. 133-134 (2020).
  88. Wei Yi, Z. et al. Circular RNA: metabolism, functions and interactions with proteins. Mol. Cancer 19 (2020).
  89. Wenye, C. et al. Long non-coding RNAs in retinal neovascularization: current research and future directions. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 261, 615-626 (2023).
  90. Xingyu, C. et al. miRNA, lncRNA and circRNA: Targeted molecules full of therapeutic prospects in the development of diabetic retinopathy. Front. Endocrinol. 12 (2021).
  91. Xiaolei, W. et al. TGF-β participates choroid neovascularization through Smad2/3-VEGF/TNF-α signaling in mice with laser-induced wet age-related macular degeneration. Sci. Rep. 7 (2017).
  92. Yuan, Z. et al. Characteristics and roles of exosomes in cardiovascular disease. DNA Cell Biol. 36, 202-211 (2017).
  93. Altesha, M. A. et al. Circular RNA in cardiovascular disease. J. Cell. Physiol. 234, 5588-5600 (2019).
  94. Andre, J. W. et al. Occlusive retinal vasculitis following intravitreal brolucizumab. J. Vitreoretin. Dis. 4, 269-279 (2020).
  95. Anil, K., Xuri, L. PDGF-C and PDGF-D in ocular diseases. Mol. Aspects Med. 62, 33-43 (2018).
  96. Bowen, Y., Yu, C., Jianlin, S. Exosome biochemistry and advanced nanotechnology for next-generation theranostic platforms. Adv. Mater. 31 (2019).
  97. Chunchen, L. et al. Single-exosome-counting immunoassays for cancer diagnostics. Nano Lett. 18, 4226-4232 (2018).
  98. Gum Yong, K. et al. Exosomal proteins in the aqueous humor as novel biomarkers in patients with neovascular age-related macular degeneration. J. Proteome Res. 13, 581-595 (2014).
  99. Ilgin, K.-G., Suphi, S. O. Exosomes: Large-scale production, isolation, drug loading efficiency, and biodistribution and uptake. J. Control. Release 347, 533-543 (2022).
  100. Jeong Sun, H. et al. Tear-derived exosome proteins are increased in patients with thyroid eye disease. Int. J. Mol. Sci. 22, 1-12 (2021).
  101. Han, D. et al. Oxidative stress-induced lncRNA CYLD-AS1 promotes RPE inflammation via Nrf2/miR-134-5p/NF-κB signaling pathway. FASEB J. 36 (2022).
  102. Joshua, A. C.-T. et al. MicroRNA-124 dysregulation is associated with retinal inflammation and photoreceptor death in the degenerating retina. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 59, 4094-4105 (2018).
  103. Jared, E. K. et al. Modulation of immune responses by extracellular vesicles from retinal pigment epithelium. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 57, 4101-4107 (2016).
  104. Marie, F. et al. Recent advances in age-related macular degeneration therapies. Molecules 27 (2022).
  105. Mikael, K., Stamer, W. D., Catherine Bowes, R. Polarized exosome release from the retinal pigmented epithelium. Adv. Exp. Med. Biol. 1074, 539-544 (2018).
  106. Lydia, A.-E. et al. Alpha-synuclein release by neurons activates the inflammatory response in a microglial cell line. Neurosci. Res. 69, 337-342 (2011).
  107. Lin, S. et al. KIBRA controls exosome secretion via inhibiting the proteasomal degradation of Rab27a. Nat. Commun. 10 (2019).
  108. Qing Fang, H. et al. Exosome biogenesis: machinery, regulation, and therapeutic implications in cancer. Mol. Cancer 21 (2022).
  109. Shiqi, Y., Jingke, Z., Xiaodong, S. Resistance to anti-VEGF therapy in neovascular age-related macular degeneration: A comprehensive review. Drug Des. Devel. Ther. 10, 1857-1867 (2016).
  110. Wanrong, M. et al. Exosome-orchestrated hypoxic tumor microenvironment. Mol. Cancer 18 (2019).
  111. Shuaishuai, Z. et al. Calpain-2 facilitates autophagic/lysosomal defects and apoptosis in ARPE-19 cells and rats induced by exosomes from RPE cells under NaIO3 stimulation. Oxid. Med. Cell. Longev. (2023).
  112. Yvonne, C. et al. A brief history of nearly EV-erything – The rise and rise of extracellular vesicles. J. Extracell. Vesicles 10 (2021).
  113. Zhenqiang, S. et al. Emerging role of exosome-derived long non-coding RNAs in tumor microenvironment. Mol. Cancer 17 (2018).
  114. Chen KY, Chan HC, Chan CM. Comparative effectiveness and safety landscape of anti-VEGF therapies for neovascular age-related macular degeneration: Insights from a systematic review and network meta-analysis. Biomed Pharmacother. 2026;196:118881. doi:10.1016/j.biopha.2025.118881.
  115. Chen KY, Chan HC, Chan CM. How do genetic polymorphisms influence the efficacy of age-related macular degeneration treatments? A systematic review and meta-analysis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2026. doi:10.1007/s00417-025-07058-3.
  116. Chen KY, Chan HC, Lin WW, Chan CM. Mitochondrial dynamics and their role in the pathogenesis of age-related macular degeneration: A comprehensive review. Redox Biol. 2026;93:103976. doi:10.1016/j.redox.2025.103976.
  117. Chen KY, Chan HC, Chan CM. Can artificial intelligence with multimodal imaging outperform traditional methods in predicting age-related macular degeneration progression? A systematic review and exploratory meta-analysis. BMC Med Inform Decis Mak. 2025;25:321. doi:10.1186/s12911-025-03119-z.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Теги

Медицинавыпуск 233выпуск 233микроРНКдлинные некодирующие РНКретинальный пигментный эпителий
Связаться с нами
Порекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия использования

Политики

© 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.