В данном систематическом обзоре и метаанализе оценивались эффективность и безопасность применения инъекционного препарата Xiaoaiping (XAP) в сочетании с химиотерапией по сравнению с монотерапией химиопрепаратами у пациентов с раком молочной железы. Целью данного исследования было предоставление научно обоснованной базы для принятия клинических решений путем систематического поиска в электронных базах данных и количественного синтеза данных рандомизированных контролируемых исследований.
Исследовательская статья
Инъекционный препарат Сяоайпин в сочетании с химиотерапией в сравнении с монохимиотерапией при раке молочной железы: систематический обзор и метаанализ
В этой статье
Краткое содержание
Аннотация
В данном систематическом обзоре и метаанализе оценивались эффективность и безопасность применения инъекций Сяоайпин (XAP) в сочетании с химиотерапией по сравнению с монохимиотерапией у пациентов с раком молочной железы с целью разработки научно обоснованного подхода к клиническому лечению. Поиск исследований по раку молочной железы проводился в базах данных PubMed, Embase, Web of Science, Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Data и China Biomedical Literature Database (CBM) за весь период их существования по 30 апреля 2025 года. Попарные метаанализы выполнялись с помощью Stata 17.0 и RevMan 5.4.1. В общей сложности было включено восемь исследований. Объединенный анализ показал, что по сравнению с одной химиотерапией применение инъекций Сяоайпин в сочетании с химиотерапией значительно улучшало исходы у пациентов с раком молочной железы (P < 0.05), снижало частоту побочных эффектов, вызванных химиотерапией [RR = 0.67, 95% CI (0.54, 0.82), Z = 3.79, P = 0.0002], и повышало частоту объективного ответа [RR = 1.37, 95% CI (1.21, 1.55), Z = 5.11, P < 0.00001]. Таким образом, комбинация инъекций Сяоайпин с химиотерапией оказалась более эффективной при раке молочной железы, чем химиотерапия в одиночку, снижая частоту желудочно-кишечных побочных реакций и повышая частоту объективного ответа. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования для получения более убедительных подтверждающих данных.
Введение
Рак молочной железы представляет собой злокачественное новообразование, развивающееся из эпителиальных тканей молочной железы и являющееся серьезной глобальной проблемой общественного здравоохранения1. Согласно последним оценкам Международного агентства по изучению рака (IARC) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), рак молочной железы входит в число наиболее часто диагностируемых злокачественных опухолей в мире и остается одной из основных причин смерти от рака среди женщин. В Соединенных Штатах рак молочной железы является наиболее часто диагностируемым видом рака у женщин и занимает второе место по количеству смертей от онкологических заболеваний после рака легких2. В Китае рак молочной железы обладает особыми эпидемиологическими характеристиками: пик заболеваемости приходится примерно на возраст 45–54 лет, что почти на десять лет раньше, чем во многих западных странах3. Более того, в последние годы заболеваемость раком молочной железы в Китае существенно возросла, что подчеркивает острую необходимость разработки и оптимизации эффективных и безопасных терапевтических стратегий.
Несмотря на значительные успехи в области хирургии, лучевой терапии, эндокринной терапии, таргетной терапии и системной химиотерапии, химиотерапия остается важным компонентом лечения пациентов с распространенным или высокорискованным раком молочной железы. Однако терапевтическая эффективность химиотерапии может быть ограничена лекарственной устойчивостью, прогрессированием заболевания и токсичностью, связанной с лечением. Следовательно, все большее внимание уделяется интеграции традиционной химиотерапии с дополнительными фармакологическими вмешательствами для усиления противоопухолевой эффективности и снижения побочных эффектов, связанных с лечением.
Лиана Тунгуан (Marsdenia tenacissima (Roxb.) Wight et Arn.) — лекарственное растение семейства Apocynaceae (ранее Asclepiadaceae), распространенное преимущественно в провинциях Юньнань, Гуйчжоу, Сычуань и других регионах Китая, которое имеет длительную историю применения в традиционной китайской медицине4. Согласно «Материа Медика Юньнани», лиана Тунгуан характеризуется горькими и вяжущими свойствами и традиционно используется для снятия жара, детоксикации, стимуляции диуреза и лактации. В ходе фитохимических исследований в лиане Тунгуан было выявлено множество биоактивных компонентов, включая стероидные гликозиды, полисахариды и алкалоиды5. Накапливающиеся экспериментальные данные свидетельствуют о том, что эти компоненты могут проявлять фармакологическую активность, значимую для лечения рака, включая ингибирующее воздействие на пролиферацию и прогрессирование опухолевых клеток при раке легких, печени и желудка6. Инъекционный препарат Сяоайпин (Xiaoaiping Injection), клинически применяемое средство на основе лианы Тунгуан, впоследствии исследовался в качестве адъювантной терапии при раке7. Важно отметить, что доклинические и клинические исследования позволяют предположить, что сочетание инъекций Сяоайпина с традиционной противоопухолевой терапией может принести терапевтическую пользу. Однако степень и стабильность этих эффектов, в частности эффективность применения инъекций Сяоайпина в сочетании с химиотерапией первой линии, остаются неопределенными.
Хотя в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) оценивались эффективность и безопасность применения инъекций Xiaoaiping в сочетании с химиотерапией при лечении рака, имеющиеся данные не были систематизированы с надлежащим учетом качества и согласованности доказательств. Отдельные исследования, как правило, были ограничены относительно небольшими выборками, гетерогенными режимами химиотерапии и различиями в оценке результатов, что может приводить к неопределенности в отношении воспроизводимости и клинической применимости сообщаемых терапевтических эффектов. Более того, потенциальные преимущества данной комбинированной терапии должны быть тщательно взвешены с учетом риска возникновения нежелательных явлений, а общий баланс между эффективностью и безопасностью остается недостаточно выясненным. Таким образом, сохраняется критический пробел в данных относительно того, приводит ли добавление инъекций Xiaoaiping к химиотерапии первой линии к клинически значимому улучшению эффективности лечения без увеличения связанной с лечением токсичности.
Гипотеза, лежащая в основе данного исследования, заключалась в том, что инъекционный препарат Сяоайпин (Xiaoaiping Injection) при применении в сочетании с химиотерапией первой линии может усилить противоопухолевый эффект и улучшить определенные клинические исходы по сравнению с монотерапией химиопрепаратами при сохранении приемлемого профиля безопасности. Для восполнения этого пробела в данных был проведен систематический обзор и количественный синтез доступных РКИ в соответствии с рекомендациями PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)8. В частности, целью метаанализа была комплексная оценка эффективности и безопасности применения инъекций Сяоапин в сочетании с химиотерапией первой линии у пациентов с раком молочной железы, с особым вниманием к ответу на лечение, контролю заболевания, показателям выживаемости, качеству жизни и нежелательным явлениям, связанным с лечением. Путем интеграции и количественного синтеза имеющихся рандомизированных данных в ходе анализа стремились прояснить терапевтическую ценность и профиль безопасности данной комбинированной стратегии, оценить согласованность результатов и потенциальные источники гетерогенности в существующих исследованиях, а также создать более надежную доказательную базу для принятия клинических решений и рациональной интеграции средств на основе традиционной китайской медицины с традиционной химиотерапией.
Протокол
Стратегия поиска
Был проведен систематический поиск литературы с целью выявления рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), оценивающих эффективность и безопасность применения инъекций Xiaoaiping (XAP) в сочетании с традиционной химиотерапией при лечении рака молочной железы. Поиск по следующим электронным базам данных проводился с момента их создания по 30 апреля 2025 года: PubMed, Embase, Web of Science, Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Data, China Biomedical Literature Database (CBM) и база данных Всемирной организации интеллектуальной собственности (WIPO). Стратегия поиска была разработана с использованием сочетания контролируемого словаря, включая медицинские предметные рубрики (MeSH), и текстовых поисковых запросов, относящихся к исследуемому методу лечения и заболеванию.
Поисковые запросы включали две концептуальные области: инъекционный раствор Сяоайпин и его активные компоненты или ботанический источник, а также рак молочной железы и соответствующая терминология. Для максимального повышения чувствительности поиска учитывались синонимы и варианты написания. Англоязычные поисковые термины включали, помимо прочего: Xiaoaiping Injection, Xiao Ai Ping, Xiaoaiping, Marsdenia tenacissima, Marsdeniae tenacissimae extract, breast cancer, breast neoplasm, breast carcinoma, breast tumor, mammary cancer, malignant neoplasm of the breast и breast malignant neoplasm.
Стратегия поиска была адаптирована к специфическому синтаксису и особенностям индексации каждой базы данных. Стратегия поиска в PubMed была следующей: (“Xiaoaiping” OR “Xiao Ai Ping” OR “Xiaoaiping Injection” OR “Marsdenia tenacissima” OR “Marsdeniae tenacissimae extract”) AND (“Breast Neoplasms” OR “Breast Cancer” OR “Breast Carcinoma” OR “Breast Tumor” OR “Mammary Cancer” OR “Malignant Neoplasm of Breast” OR “Breast Malignant Neoplasm”). Полные стратегии поиска для всех баз данных представлены в Дополнительных материалах. Кроме того, списки литературы всех подходящих исследований и соответствующих систематических обзоров были проверены вручную для выявления потенциально релевантных работ, не обнаруженных при поиске в электронных базах данных. Ограничения по году публикации не накладывались, в то время как публикации были ограничены китайским или английским языками.
Стратегия поиска была разработана для достижения баланса между чувствительностью и специфичностью, а затем адаптирована для других электронных баз данных. Все полученные записи были импортированы в программное обеспечение для управления библиографией с целью удаления дубликатов и последующего скрининга.
Дизайн исследования
Данный систематический обзор и метаанализ включал проспективные РКИ, в которых изучалась эффективность и/или безопасность применения инъекции Сяоайпин в сочетании со стандартной химиотерапией у пациентов с раком молочной железы. Для включения в анализ подходили только РКИ. Обсервационные исследования, включая одномоментные, когортные исследования и исследования «случай-контроль», были исключены, поскольку основной целью была оценка сравнительных эффектов лечения на основе рандомизированных доказательств.
Систематический обзор и метаанализ были проведены и представлены в соответствии с руководством Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA 2020)8. Вопросы обзора, критерии отбора и план анализа были определены до выбора исследований и извлечения данных; итоговый отчет по обзору был составлен в соответствии с контрольным списком PRISMA 2020.
Критерии отбора
Исследования отбирались в соответствии с принципом PICOS (Population, Intervention, Comparator, Outcomes, and Study Design — популяция, вмешательство, группа сравнения, результаты и дизайн исследования).
Критерии включения
В подходящие исследования включались взрослые пациенты с подтвержденным диагнозом рака молочной железы, независимо от стадии опухоли, гистологического подтипа или условий лечения. Вмешательство заключалось в применении инъекционного препарата Xiaoaiping в сочетании со стандартной химиотерапией; дозировка, продолжительность лечения и конкретная схема химиотерапии фиксировались в соответствии с данными каждого подходящего исследования. В группе сравнения применялась только стандартная химиотерапия с использованием той же или сопоставимой схемы, что и в группе вмешательства. В подходящих исследованиях должен был быть указан как минимум один заранее определенный интересующий исход, включая частоту объективного ответа (ORR), частоту контроля заболевания (DCR), качество жизни, исходы, связанные с прогрессированием, или нежелательные явления, связанные с лечением. Биохимические и гематологические показатели также учитывались, если они были представлены как клинически значимые показатели безопасности или ответа на лечение. Включались только проспективные РКИ с параллельным дизайном групп и публикациями на китайском или английском языках.
Критерии исключения
Были исключены дублирующие публикации или многочисленные отчеты, основанные на одной и той же популяции пациентов. В случаях, когда в нескольких публикациях приводились данные по перекрывающимся когортам, сохранялась публикация, содержащая наиболее полные или самые актуальные данные. Исследования также исключались, если полный текст был недоступен или если после попыток получить необходимую информацию не удалось извлечь достаточные данные об исходах.
Нерандомизированные исследования, включая одномоментные, когортные, исследования типа «случай-контроль», ретроспективные исследования, серии случаев и отчеты о клинических случаях, были исключены. Также были исключены эксперименты на животных, исследования in vitro, фармакологические исследования, исследования механизмов и фундаментальные лабораторные исследования. Обзоры, систематические обзоры, мета-анализы, тезисы конференций, экспертные мнения, качественные исследования, комментарии и другие статьи, не являющиеся оригинальными исследованиями, не соответствовали критериям включения.
Исследования также исключались, если инъекционный препарат Xiaoaiping не применялся в качестве дополнения к стандартной химиотерапии, если воздействие невозможно было отличить от других сопутствующих методов лечения, если не сообщалось о заранее определенных показателях эффективности или безопасности, имеющих отношение к целям систематического обзора, или если метод воздействия, группа сравнения, исследуемая популяция или показатели исходов не соответствовали заранее установленным критериям приемлемости.
Отбор исследований и извлечение данных
Все записи, выявленные в ходе поиска по базам данных, были импортированы в программу для управления библиографическими ссылками для удаления дубликатов. Два исследователя независимо провели скрининг полученных записей в два этапа. Сначала были просмотрены названия и аннотации на соответствие заранее определенным критериям приемлемости, и явно нерелевантные исследования были исключены. Для записей, которые не удалось однозначно классифицировать на основании названия и аннотации, был получен полный текст, который затем независимо оценивался обоими исследователями. Причины исключения в ходе анализа полных текстов были задокументированы.
Извлечение данных проводилось двумя исследователями независимо друг от друга с использованием стандартизированной формы извлечения данных. Извлекаемая информация включала: первого автора и год публикации; страну или регион; дизайн исследования и размер выборки; характеристики пациентов, включая возраст и стадию заболевания; характеристики вмешательства, включая дозировку и продолжительность применения инъекций Xiaoaiping; схему и продолжительность химиотерапии; характеристики группы сравнения; зарегистрированные показатели эффективности; зарегистрированные показатели безопасности и нежелательные явления; продолжительность последующего наблюдения; а также методологические характеристики, имеющие значение для оценки риска систематической ошибки. Расхождения между двумя исследователями разрешались путем обсуждения. В случаях, когда консенсус не был достигнут, третий исследователь независимо изучал соответствующее исследование и выносил окончательное решение по спорному вопросу.
Оценка риска систематической ошибки
Методологическое качество и риск систематической ошибки включенных РКИ были независимо оценены двумя исследователями с использованием инструмента Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2), специально разработанного для рандомизированных контролируемых исследований.
Были оценены пять областей: систематическая ошибка, возникающая в процессе рандомизации, ошибка из-за отклонений от запланированных вмешательств, ошибка из-за отсутствующих данных об исходах, ошибка при измерении исхода и ошибка при выборе сообщаемого результата. Каждая область оценивалась как имеющая низкий риск смещения, вызывающая некоторые опасения или имеющая высокий риск смещения в соответствии с критериями оценки RoB 2. Общий риск систематической ошибки для каждого исхода определялся на основе оценок по каждой области.
Оценка риска систематической ошибки проводилась двумя исследователями независимо друг от друга. Разногласия разрешались путем обсуждения, при необходимости с привлечением третьего исследователя. Шкала Ньюкасла–Оттавы (NOS) не использовалась, так как систематический обзор был ограничен только РКИ, для которых RoB 2 являлся подходящей методологической основой для оценки риска систематической ошибки.
Статистический анализ
Весь статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения для статистического метаанализа. Основной статистический анализ выполнялся в рамках попарного метаанализа, так как в подходящих исследованиях проводилось прямое сравнение двух стратегий лечения: применения инъекций Xiaoaiping в сочетании с традиционной химиотерапией и только традиционной химиотерапии. Форест-графики и воронкообразные графики были построены с помощью программного обеспечения для систематических обзоров и метаанализа.
Для непрерывных исходов, измеренных по одной и той же шкале в разных исследованиях, рассчитывались средняя разность (MD) и соответствующий 95% доверительный интервал (CI). В случаях, когда один и тот же исход оценивался с использованием различных шкал измерения, рассчитывались стандартизированная средняя разность (SMD) и соответствующий 95% CI. Для дихотомических исходов, включая частоту объективного ответа, частоту контроля заболевания и нежелательные явления, в зависимости от доступных данных рассчитывались относительный риск (RR) или отношение шансов (OR) вместе с соответствующим 95% CI.
Статистическую неоднородность между исследованиями оценивали с помощью Q-критерия Кохрана и статистики I2 . Значения I2 приблизительно 25%, 50% и 75% считались показателями низкой, умеренной и высокой неоднородности соответственно. При выявлении существенной неоднородности изучались потенциальные источники путем анализа различий в характеристиках пациентов, режимах химиотерапии, дозировке инъекций Xiaoaiping, продолжительности лечения и определениях исходов.
В качестве основного аналитического подхода использовалась модель со случайными эффектами, поскольку ожидалась клиническая и методологическая гетерогенность между включенными РКИ. В случаях, когда гетерогенность была незначительной, а клинические характеристики включенных исследований были достаточно сопоставимы, в рамках анализа чувствительности рассматривалась модель с фиксированным эффектом.
При необходимости проводился анализ чувствительности путем последовательного исключения отдельных исследований в рамках анализа с исключением одного исследования (leave-one-out) или путем исключения исследований с высоким риском систематической ошибки для оценки надежности объединенных оценок.
При наличии достаточного количества данных проводился анализ в подгруппах в соответствии с клинически значимыми характеристиками, включая режим химиотерапии, продолжительность лечения, дозировку инъекционного препарата Xiaoaiping, а также характеристики заболевания или лечения. Данные анализы считались предварительными, и их результаты интерпретировались с осторожностью.
Потенциальную систематическую ошибку публикации оценивали описательно с помощью воронок (funnel plots) для каждого исхода. Поскольку в каждый исход вошло менее 10 исследований, формальные статистические тесты на систематическую ошибку публикации, такие как регрессионный тест Эггера, а также анализ «усечения и заполнения» (trim-and-fill), не проводились. Все статистические тесты были двусторонними, и значение P < 0,05 считалось статистически значимым.
Результаты
Процесс и результаты отбора литературы
Первоначально было выявлено в общей сложности 573 публикации. После поэтапного скрининга в анализ было включено восемь исследований9,10,11,12,13,14,15,16. Процесс отбора литературы представлен на Рисунке 1. Поиск по базам данных дал 573 записи, из которых 11 дубликатов были удалены. После скрининга названий и аннотаций пять записей были исключены, и 13 статей прошли полнотекстовую оценку. По результатам оценки на соответствие заранее определенным критериям приемлемости восемь исследований были включены в качественный и количественный синтез. Полный процесс отбора исследований проводился в соответствии с руководством PRISMA 2020 (Рисунок 1).
Характеристики восьми включенных исследований обобщены в таблице 1. Всего было зарегистрировано 651 пациент: 325 в экспериментальной группе, получавшей инъекции Xiaoaiping (XAP) в сочетании с химиотерапией, и 326 в контрольной группе, получавшей только стандартную химиотерапию. Размер выборки в отдельных исследованиях варьировался от 67 до 96 пациентов. Исследования были опубликованы в период с 2015 по 2021 год и охватывали различные группы пациентов с раком молочной железы, включая пациентов с трижды негативным раком молочной железы, распространенным раком молочной железы и метастатическим трижды негативным раком молочной железы. В восьми исследованиях XAP применялся в сочетании с различными режимами химиотерапии, включая эпирубицин, SOX (оксалиплатин плюс S-1), TE (паклитаксел плюс эпирубицин), капецитабин, паклитаксел плюс цисплатин и AT (доцетаксел плюс доксорубицин), в то время как контрольные группы получали только соответствующие режимы химиотерапии (таблица 1).
Основными показателями исходов, представленными в включенных исследованиях, были частота объективного ответа (ORR) и нежелательные явления, в частности желудочно-кишечные побочные реакции и миелосупрессия. ORR рассчитывалась по формуле (CR + PR)/(CR + PR + SD + PD) × 100%, где CR, PR, SD и PD обозначали полную ремиссию, частичную ремиссию, стабилизацию заболевания и прогрессирование заболевания соответственно. Критерии оценки ответа опухоли, применявшиеся в включенных исследованиях, обобщены в Таблице 2 и Таблице 3.
Критерии оценки ответа при солидных опухолях
Критерии оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) представлены в таблице 2. Полный ответ (CR) определялся как исчезновение всех целевых очагов, частичный ответ (PR) — как уменьшение суммы наибольших диаметров целевых очагов на ≥30% относительно исходного уровня, прогрессирование заболевания (PD) — как увеличение суммы наибольших диаметров на ≥20% или появление новых очагов, а стабилизация заболевания (SD) — как изменения, не соответствующие ни критериям PR, ни критериям PD (таблица 2).
Критерии оценки ответа при солидных опухолях Всемирной организации здравоохранения
Критерии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) для оценки ответа солидных опухолей представлены в Таблица 3Согласно критериям ВОЗ, полный ответ (ПО) определялся как исчезновение очагов поражения на срок более четырех недель без появления новых очагов, частичный ответ (ЧО) — как снижение произведения максимального диаметра и его максимального перпендикулярного диаметра на ≥50% на срок более четырех недель, стабилизация заболевания (СЗ) — как <снижение на 50% или увеличение ≤25% размера того же очага в течение более четырех недель, а прогрессирование заболевания (PD) как >увеличение объема продукта на 25% или появление новых очагов поражения (Таблица 3).
Оценка качества литературы
Методологическое качество и риск систематической ошибки восьми включенных РКИ оценивали с помощью инструмента Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2). Оценки по каждому домену для каждого включенного исследования представлены на Рисунке 2. Все восемь исследований были признаны имеющими низкий риск систематической ошибки в процессе рандомизации, так как методы генерации случайной последовательности и, где это было указано, сокрытие распределения были описаны надлежащим образом. Что касается отклонений от запланированных вмешательств, в большинстве исследований не сообщалось об ослеплении участников и персонала, что привело к оценке «некоторые опасения», в то время как ослепление лиц, оценивающих результаты, сообщалось в некоторых исследованиях и оценивалось соответствующим образом. Все исследования были признаны имеющими низкий риск систематической ошибки из-за отсутствия данных об исходах, так как количество проанализированных пациентов соответствовало количеству рандомизированных, и о выбывании участников не сообщалось. Признаков селективной отчетности по заранее определенным исходам выявлено не было, и других явных источников систематической ошибки обнаружено не оказалось.
Доли исследований, которые были оценены как имеющие низкий риск систематической ошибки, вызывающие некоторые опасения или имеющие высокий риск систематической ошибки по каждому домену RoB 2, обобщены на рисунке 3. Общий риск систематической ошибки по всем интересующим исходам был оценен в диапазоне от низкого риска до возникновения некоторых опасений, что позволяет интерпретировать результаты последующих метаанализов при одновременном признании методологических ограничений включенных данных (рисунок 3).
Частота объективного ответа
Объединенный анализ ЧОО для XAP в сочетании с химиотерапией по сравнению с традиционной монохимиотерапией представлен на Рисунке 4. В общей сложности 236 пациентов в экспериментальной группе получали XAP в сочетании с химиотерапией, из которых у 189 был достигнут объективный ответ, что соответствует ЧОО 80,08%. Среди 235 пациентов в контрольной группе, получавших только традиционную химиотерапию, объективный ответ был достигнут у 137 человек, что соответствует ЧОО 58,30%. Значимой гетерогенности обнаружено не было (P = 0,49, I2 = 0%); следовательно, использовалась модель с фиксированным эффектом. Объединенная оценка эффекта составила RR = 1,37 (95% CI: 1,21–1,55), Z = 5,11, P < 0,00001. На форест-графике объединенная оценка эффекта находилась справа от нулевой линии (RR = 1), в области, благоприятной для экспериментальной группы, и доверительный интервал не пересекал нулевую линию (Рисунок 4). Эти результаты показали, что сочетание XAP с химиотерапией ассоциировалось со значимо более высокой ЧОО, чем применение одной химиотерапии.
Оценка систематической ошибки публикации для частоты объективного ответа
Потенциальная систематическая ошибка публикации для ORR оценивалась описательным методом с помощью воронкообразной диаграммы (Рисунок 5). В этот показатель внесли вклад шесть исследований. Распределение оценок эффекта было заметно асимметричным, хотя все точки находились в пределах 95% доверительной области, а несколько исследований располагались близко к центральной линии. Эти результаты указывают на возможную систематическую ошибку публикации или эффект малых исследований. Поскольку в данный показатель внесли вклад менее 10 исследований, формальные статистические тесты на систематическую ошибку публикации не проводились.
Желудочно-кишечные нежелательные реакции
Результаты объединенного анализа желудочно-кишечных нежелательных реакций при применении XAP в сочетании с химиотерапией по сравнению с одной лишь традиционной химиотерапией представлены на рисунке 6. Всего в экспериментальной группе XAP в комбинации с химиотерапией получили 325 пациентов, из которых у 74 наблюдались желудочно-кишечные нежелательные реакции, что соответствует частоте возникновения 22,77%. Среди 326 пациентов контрольной группы, получавших только химиотерапию, желудочно-кишечные нежелательные реакции возникли у 111 человек, что соответствует частоте 34,05%. Была выявлена умеренная или значительная гетерогенность (P = 0,009, I2 = 63%), в связи с чем использовалась модель со случайными эффектами. Объединенная оценка эффекта составила RR = 0,67 (95% ДИ: 0,54–0,82), Z = 3,79, P = 0,0002. Объединенная оценка эффекта располагалась левее линии отсутствия эффекта (RR = 1), в области, благоприятной для экспериментальной группы, а доверительный интервал не пересекал линию отсутствия эффекта (рисунок 6). Эти данные свидетельствуют о том, что сочетание XAP с химиотерапией связано со значимо более низкой частотой возникновения желудочно-кишечных нежелательных реакций по сравнению с монотерапией химиопрепаратами.
Для изучения наблюдаемой неоднородности были проведены заранее определенные анализы в подгруппах, стратифицированные по схеме химиотерапии (AT, TE, SOX и другие схемы), а также анализ чувствительности методом исключения одного исследования (leave-one-out). Направление и статистическая значимость суммарного эффекта остались неизменными во всех этих анализах, что свидетельствует о надежности общего результата.
Потенциальная систематическая ошибка публикации в отношении нежелательных желудочно-кишечных реакций была оценена описательно с помощью воронкообразного графика (Рисунок 7). В этот показатель внесли вклад восемь исследований. Распределение оценок эффекта было асимметричным: исследование с наибольшим размером выборки находилось за пределами 95% доверительной области, два более мелких исследования дали меньшие оценки эффекта, а одно исследование находилось близко к центральной линии или пересекало ее. Эти результаты свидетельствуют о гетерогенности и возможной систематической ошибке публикации (Рисунок 7).
Миелосупрессия
Объединенный анализ миелосупрессии при применении XAP в сочетании с химиотерапией по сравнению с только традиционной химиотерапией представлен на рисунке 8. В общей сложности 325 пациентов в экспериментальной группе получали XAP в сочетании с химиотерапией, из которых у 85 развилась миелосупрессия. Среди 326 пациентов в контрольной группе, получавших только химиотерапию, миелосупрессия развилась у 117 человек. Была выявлена низкая гетерогенность (P = 0.23, I2 = 25%); следовательно, использовалась модель с фиксированным эффектом. Объединенная оценка эффекта составила RR = 0.73 (95% CI: 0.61–0.88), Z = 3.37, P = 0.0007. Объединенная оценка эффекта располагалась слева от нулевой линии (RR = 1), в области, благоприятной для экспериментальной группы, и доверительный интервал не пересекал нулевую линию (рисунок 8). Эти результаты указывают на то, что применение XAP в сочетании с химиотерапией было связано со значимо более низкой частотой миелосупрессии по сравнению с монотерапией химиопрепаратами.
Возможная систематическая ошибка публикации в отношении миелосупрессии была оценена описательно с помощью воронкообразного графика (Рисунок 9). В этот показатель вошли данные восьми исследований. Распределение оценок эффекта было асимметричным: одно исследование оказалось за пределами 95% доверительного интервала, одно малое исследование дало относительно небольшую оценку эффекта, а несколько исследований находились близко к центральной линии или пересекали ее. Эти результаты указывают на возможную систематическую ошибку публикации или эффект малых исследований (Рисунок 9).
ДОСТУПНОСТЬ ДАННЫХ:
Все соответствующие данные, подтверждающие результаты этого исследования, доступны в Дополнительном файле 1.
Рисунок 1: Процесс скрининга литературы и отбора исследований. Блок-схема, демонстрирующая идентификацию, скрининг, оценку соответствия критериям и включение восьми исследований в соответствии с PRISMA 2020. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть этот рисунок в большем размере.
Рисунок 2: Оценка риска систематической ошибки в включенных исследованиях. Оценка риска систематической ошибки на уровне доменов для восьми включенных рандомизированных контролируемых исследований с использованием инструмента Cochrane Risk of Bias 2. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 3: Сводный анализ риска систематической ошибки во включенных исследованиях. Доли исследований, классифицированных как имеющие низкий риск, вызывающие некоторые опасения или имеющие высокий риск систематической ошибки по каждому оцениваемому домену. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 4: Форест-диаграмма частоты объективного ответа. Сравнение применения инъекций Сяоайпин в сочетании с химиотерапией и только химиотерапии. Сокращения: RR = относительный риск; CI = доверительный интервал. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 5: Воронкообразный график частоты объективного ответа. Воронкообразный график для оценки возможной систематической ошибки публикации в исследованиях, сообщающих о частоте объективного ответа. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 6: Форест-график желудочно-кишечных нежелательных реакций. Сравнение применения инъекционного препарата Xiaoaiping в сочетании с химиотерапией по сравнению с одной химиотерапией. Сокращения: RR = относительный риск; CI = доверительный интервал. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 7: Воронкообразный график желудочно-кишечных побочных реакций. Воронкообразный график для оценки потенциальной ошибки публикации в исследованиях, в которых сообщалось о желудочно-кишечных побочных реакциях. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 8: Форест-график показателей миелосупрессии. Сравнение применения инъекций Xiaoaiping в сочетании с химиотерапией и применения только химиотерапии. Сокращения: RR = относительный риск; CI = доверительный интервал. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 9: Воронкообразный график миелосупрессии. Воронкообразный график для оценки возможной систематической ошибки публикации в исследованиях, сообщающих о миелосупрессии. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Таблица 1: Характеристики включенных исследований. Сводные данные по популяциям исследований, размерам выборок, вмешательствам, группам сравнения и схемам химиотерапии. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.
Таблица 2: Критерии оценки ответа при солидных опухолях. Критерии, используемые для классификации полной ремиссии, частичной ремиссии, стабилизации заболевания и прогрессирования заболевания. Сокращения: CR = полная ремиссия; PR = частичная ремиссия; SD = стабилизация заболевания; PD = прогрессирование заболевания; RECIST = Критерии оценки ответа при солидных опухолях. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.
Таблица 3: Критерии Всемирной организации здравоохранения для оценки ответа солидных опухолей. Критерии, используемые для классификации полной ремиссии, частичной ремиссии, стабилизации заболевания и прогрессирования заболевания. Сокращения: CR = полная ремиссия; PR = частичная ремиссия; SD = стабилизация заболевания; PD = прогрессирование заболевания; WHO = Всемирная организация здравоохранения. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.
Дополнительный файл 1: Исходные данные, лежащие в основе исследования. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.
Обсуждение
Насколько известно на данный момент, это первый систематический обзор и метаанализ, специально направленный на оценку эффективности и безопасности применения инъекций Сяоайпин (XAP) в сочетании с химиотерапией у пациентов с раком молочной железы. Объединенные результаты показали, что сочетание XAP с химиотерапией было связано с более высокой частотой объективного ответа (ORR) и более низкой частотой развития желудочно-кишечных нежелательных реакций и миелосупрессии по сравнению с монохимиотерапией, что предоставляет количественные доказательства потенциальной дополнительной ценности XAP при химиотерапии рака молочной железы. Из 236 пациентов, получавших XAP в сочетании с химиотерапией, объективный ответ был достигнут у 189 человек, по сравнению со 137 из 235 пациентов, получавших только химиотерапию. Объединенная оценка указала на значимо более высокую ORR при комбинированной терапии (RR = 1,37; 95% CI, 1,21–1,55; P < 0,00001). Sheng и др.1,17 продемонстрировали, что рост и инвазия очагов рака молочной железы тесно связаны с кровоснабжением опухолевых тканей и что химиотерапевтические средства могут подавлять рост опухоли путем нарушения кровоснабжения опухоли. Liu и др.18,19 сообщили, что комбинированные химиотерапевтические средства могут ингибировать пролиферацию опухолевых клеток, снижать перфузию крови и неоваскуляризацию в опухолевых тканях, уменьшать доступность кислорода для клеток и индуцировать апоптоз опухолевых клеток. В метаанализе 10 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых приняли участие 814 пациентов с распространенным раком желудка, сочетание XAP с химиотерапией первой линии улучшило краткосрочную ORR, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с одной химиотерапией20. Предыдущие данные также указывали на благоприятную клиническую эффективность и безопасность сочетания XAP с химиотерапией21. В совокупности эти результаты подтверждают потенциальную терапевтическую ценность XAP в качестве дополнения к химиотерапии; однако на основании имеющихся данных преимущество в отношении выживаемости при раке молочной железы установлено не было.
Частота возникновения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта составила 22,77% в группе комбинированной химиотерапии с XAP по сравнению с 34,05% в группе только химиотерапии. Yang и соавт.22,23 сообщили, что у пациентов с распространенным раком легкого, получавших XAP в сочетании с паклитакселом, связанным с альбумином, и карбоплатином, показатели симптомов по шкале традиционной китайской медицины, включая одышку, сухость во рту, кашель с мокротой и повышенную утомляемость, были ниже, чем при применении только химиотерапии. Уровни LTBP2, CA125, CCL11, CYFRA21-1 и CD8+ в сыворотке крови были ниже в группе комбинированной терапии, тогда как показатели CD3+, CD4+ и соотношение CD4+/CD8+ были выше (P < 0,05). Комбинированная схема также была связана с увеличением частоты контроля заболевания, улучшением клинических симптомов, клеточного иммунного ответа и уровней сывороточных онкомаркеров, более высокой однолетней выживаемостью и более низкой частотой нежелательных реакций у пациентов с распространенным раком легкого. Fehrenbacher и соавт.24 сообщили, что химиотерапия может вызывать периферическую нейропатию, в то время как Lyman и соавт.25 определили фебрильную нейтропению как серьезный побочный эффект миелосупрессивной химиотерапии. Совместно с обобщенными данными по раку молочной железы эти наблюдения позволяют предположить, что вспомогательное применение XAP может снизить выраженность отдельных нежелательных эффектов, связанных с химиотерапией.
Миелосупрессия является распространенным и потенциально серьезным осложнением химио- и лучевой терапии, которое характеризуется снижением количества клеток периферической крови и сопровождается ухудшением переносимости лечения, а также повышенным риском неблагоприятных клинических исходов26. Химиотерапевтические препараты могут вызывать острую миелосупрессию, истощая популяцию гемопоэтических стволовых клеток и нарушая микроокружение костного мозга, ответственное за выработку регуляторных факторов гемопоэза27,28. В данном метаанализе частота возникновения миелосупрессии была значительно ниже при применении XAP в сочетании с химиотерапией, чем при использовании только химиотерапии (RR = 0.73, 95% CI: 0.61–0.88, P = 0.0007). Meng et al.29 аналогично сообщили, что XAP в сочетании с химиотерапией приводил к облегчению клинических симптомов, уменьшению выраженности миелосупрессии и повышению качества жизни пациентов с раком легкого промежуточной или поздней стадии. Эти данные свидетельствуют о том, что вспомогательное применение XAP может быть эффективным при миелосупрессии, вызванной химиотерапией, хотя лежащие в основе механизмы и клиническая значимость этого эффекта требуют дальнейшего изучения.
При интерпретации этих результатов следует учитывать ряд ограничений. Во-первых, были включены только публикации на китайском и английском языках, и все включенные исследования проводились в Китае, что ограничивает внешнюю валидность и обобщаемость выводов для других этнических групп и условий оказания медицинской помощи. Во-вторых, было включено всего восемь исследований, включая семь публикаций на китайском языке и одну на английском, и менее 10 исследований легли в основу каждого из оцениваемых показателей. Вследствие этого формальные статистические тесты на систематическую ошибку публикации и анализ методом усечения и заполнения (trim-and-fill) не проводились. Воронкообразные диаграммы для ORR, желудочно-кишечных нежелательных реакций и миелосупрессии были заметно асимметричны, и возможность систематической ошибки публикации не могла быть исключена. Поскольку небольшие исследования с отрицательными результатами реже публикуются, объединенные оценки эффекта могли быть завышены, и поэтому к величине наблюдаемых эффектов лечения следует относиться с осторожностью.
В-третьих, в отношении нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдалась умеренная или значительная гетерогенность (I2 = 63%), что может отражать различия в схемах химиотерапии (AT, TE и SOX), а также вариации в дозировке XAP, продолжительности лечения, характеристиках пациентов и определениях исходов в включенных исследованиях. Хотя анализ в подгруппах и анализ чувствительности существенно не изменили общие выводы, остаточную гетерогенность исключить не удалось. В-четвертых, долгосрочные исходы, включая выживаемость без прогрессирования, общую выживаемость и качество жизни, сообщались в включенных исследованиях неодинаково; следовательно, долгосрочная клиническая польза комбинированной стратегии не могла быть адекватно оценена. В-пятых, в включенных исследованиях не сообщалось об ослеплении участников и персонала, что потенциально могло привести к систематической ошибке исполнения. Различия в критериях оценки ответа опухоли, включая критерии RECIST и ВОЗ, также могли повлиять на расчетный показатель ORR.
В целом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что применение инъекционного препарата Сяоайпин (Xiaoaiping Injection) в сочетании с химиотерапией ассоциировалось с более высокой частотой объективного ответа и более низкой частотой возникновения индуцированных химиотерапией желудочно-кишечных побочных реакций и миелосупрессии по сравнению с монотерапией химиопрепаратами у пациентов с раком молочной железы. Эти результаты подтверждают потенциальную ценность XAP в качестве вспомогательного средства при химиотерапии рака молочной железы; однако малое количество включенных исследований, географическая ограниченность данных, методологические недостатки первичных испытаний, гетерогенность между исследованиями и возможная систематическая ошибка публикации снижают уверенность в степени выраженности и обобщаемости совокупных эффектов. Имеющихся данных также было недостаточно для установления улучшения показателей долгосрочной выживаемости. Следовательно, полученные результаты следует интерпретировать с осторожностью; для получения более убедительных доказательств необходимы дальнейшие крупномасштабные многоцентровые строго спланированные РКИ со стандартизированными определениями исходов, адекватным ослеплением (где это возможно) и исчерпывающим отчетом о показателях долгосрочной эффективности и безопасности.
Раскрытие информации
Авторы заявляют об отсутствии финансовых или нефинансовых конфликтов интересов.
Вклад авторов:
ZY и YY разработали концепцию и план данного исследования. WB, PH и WY-569 k проанализировали данные. ZY, YY, CX-C и SJ-D участвовали в написании рукописи. Все авторы ознакомились с опубликованной версией рукописи и выразили согласие с ее содержанием.
Благодарности
Данная работа была поддержана Молодежным проектом Программы фундаментальных исследований (№ 2024JCYJQN122).
Материалы
| Имя | Компания | Каталожный номер | Комментарии |
|---|---|---|---|
| Китайская база биомедицинской литературы (CBM) | Китайская академия медицинских наук / ассоциированный провайдер | Текст отсутствует. Пожалуйста, предоставьте исходный текст для перевода. | Китайская база данных биомедицинской литературы |
| China National Knowledge Infrastructure (CNKI) | CNKI | Нет данных | База данных литературы на китайском языке |
| Библиотека Кокрейна | Кокрейн | Поскольку исходный текст не был предоставлен, пожалуйста, введите текст, который необходимо перевести. | Был выполнен поиск в базе данных для выявления соответствующих рандомизированных контролируемых исследований |
| Инструмент Cochrane по оценке риска систематической ошибки 2 (RoB 2) | Кокрейн | RoB 2 | Используется для оценки методологического качества и риска систематической ошибки включенных рандомизированных контролируемых исследований |
| Embase | Elsevier | Поскольку исходный текст не был предоставлен, пожалуйста, введите текст для перевода. | Был проведен поиск подходящих исследований в электронных базах данных биомедицинской литературы |
| Контрольный список PRISMA 2020 | руководство PRISMA / BMJ | 2020 | Структура отчетности, использованная для систематического обзора и метаанализа |
| PubMed | Национальная медицинская библиотека США / NIH | Н/П | Поиск в электронных базах данных проводился с момента их создания по 30 апреля 2025 года |
| Review Manager (RevMan) | Кокрейн | Версия 5.4.1 | Используется для метаанализа, а также для построения и анализа форест-графиков и вороночных диаграмм |
| Stata | StataCorp LLC | Версия 17.0 | Используется для попарного метаанализа/статистического анализа |
| Wanfang Data | Wanfang Data | Поскольку исходный текст не был предоставлен, пожалуйста, введите текст, который необходимо перевести. | База данных китайской академической литературы |
| Web of Science | Clarivate | Поскольку исходный текст не был предоставлен, я не могу выполнить перевод. Пожалуйста, введите текст, который необходимо перевести на русский язык. | Библиографические базы данных и ресурсы цитирования, использованные при систематическом поиске |
| База данных Всемирной организации интеллектуальной собственности (WIPO) | Всемирная организация интеллектуальной собственности | Поскольку исходный текст не был предоставлен, я не могу выполнить перевод. Пожалуйста, введите текст, который необходимо перевести на русский язык. | Включено в стратегию поиска протокола |
Ссылки
- Sheng P, Yang L, Wang T. Quantitative DCE-MRI analysis to assess the clinical efficacy and recent prognosis of carboplatin combined with neoadjuvant chemotherapy in the treatment of breast cancer. Chin J CT MRI. 2021;19(9):86-88.
- Gradishar WJ, et al. Breast cancer, version 3.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2024;22(5):331-357.
- Breast Cancer Committee of the Chinese Anti-Cancer Association, Breast Cancer Group of the Oncology Branch of the Chinese Medical Association. Breast cancer diagnosis and treatment guidelines of the Chinese Anti-Cancer Association (2024 edition). China Oncol. 2023;33(12):1092-1187.
- Wang P, Yang J, Zhu Z, Zhang X. Marsdenia tenacissima: a review of traditional uses, phytochemistry and pharmacology. Am J Chin Med. 2018;46(7):1449-1480.
- Bai S, et al. Progress in the study of chemical composition and pharmacological activity of Tongguangteng (Marsdenia tenacissima). PLA J Pharm. 2015;31(3):260-264.
- Han SY, et al. Marsdenia tenacissima extract enhances gefitinib efficacy in non-small cell lung cancer xenografts. Phytomedicine. 2015;22(5):560-567.
- Chen XD, et al. Molecular mechanism of apoptosis in lung adenocarcinoma cells promoted by Xiaoaiping Injection. J South Anhui Med Coll. 2022;41(3):209-213.
- Page MJ, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372.
- Lin DY, et al. Effects of neoadjuvant chemotherapy with Xiaoaiping Injection combined with epirubicin on immune function, quality of life and serum tumour markers in patients with triple-negative breast cancer. Adv Mod Biomed. 2021;21(13):2543-2546.
- Xiao JM. Effect of Xiaoaiping Injection combined with SOX chemotherapy regimen on the recent prognosis of patients with intermediate and advanced triple-negative breast cancer. Chin Foreign Med Res. 2021;19(12):159-162.
- Wang TS, et al. Clinical evaluation of Xiaoaiping Injection combined with TE regimen in the treatment of advanced breast cancer. J Hebei North Univ Nat Sci Ed. 2019;35(2):12-14.
- Xu ZL, Yao HY, Zhu XL. Clinical study of Xiaoaiping Injection combined with Xeloda in maintenance therapy for advanced breast cancer. Chin J Mod Drug Appl. 2016;10(19):132-134.
- Hou YP, Li XL, Liu DC. Analysis of the efficacy of Xiaoaiping Injection combined with chemotherapy in the treatment of metastatic triple-negative breast cancer. Shanxi Med J. 2019;48(23):2895-2896.
- Dong H. Clinical observation on the toxicity-reducing and efficacy-enhancing effect of Xiaoaiping Injection on AT regimen chemotherapy in breast cancer patients. Beijing University of Chinese Medicine; 2015.
- Yang XZ, et al. Clinical efficacy of Xiaoaiping Injection combined with epirubicin neoadjuvant chemotherapy in the treatment of triple-negative breast cancer. Anti-Tumor Pharm. 2019;9(1):130-132.
- Yu F, et al. The Chinese herb Xiaoaiping protects against breast cancer chemotherapy-induced alopecia and other side effects: a randomized controlled trial. J Int Med Res. 2019;47(6):2607-2614.
- Song P, et al. Traditional Chinese medicine in the treatment of breast cancer. Mol Cancer. 2025;24(1):209.
- Liu L, et al. Progress in the study of antitumour pharmacological effects and mechanisms of Xiaoaiping. Drug Eval Res. 2025;48(2):526-538.
- Liu S, Zhang K, Hu X. Comparative efficacy and safety of Chinese medicine injections combined with capecitabine and oxaliplatin chemotherapies in treatment of colorectal cancer: a Bayesian network meta-analysis. Front Pharmacol. 2022;13:1004259.
- Kuang ZY, Liu KX, Li J. Systematic evaluation and meta-analysis of the efficacy of Xiaoaiping Injection combined with first-line chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer. Tianjin J Tradit Chin Med. 2024;41(7):857-864.
- Hou D, et al. Efficacy and safety of Xiaoaiping Injection for breast cancer: a protocol for systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99(35).
- Yang LS, Du XL, Shi ZQ. Xiaoaiping Injection combined with albumin paclitaxel and carboplatin in the treatment of advanced lung cancer. Acta Med Sin. 2025;38(2):103-108.
- Zhou XQ, et al. Xiaoaiping Injection combined with chemotherapy for advanced gastric cancer: an updated systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol. 2022;13:1023314.
- Fehrenbacher JC. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Prog Mol Biol Transl Sci. 2015;131:471-508.
- Lyman GH, Abella E, Pettengell R. Risk factors for febrile neutropenia among patients with cancer receiving chemotherapy: a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2014;90(3):190-199.
- Nian Q, Liu R, Zeng J. Unraveling the pathogenesis of myelosuppression and therapeutic potential of natural products. Phytomedicine. 2024;132:155810.
- Crawford J, et al. The impact of myelosuppression on quality of life of patients treated with chemotherapy. Future Oncol. 2024;20(21):1515-1530.
- Wang Y, Probin V, Zhou D. Cancer therapy-induced residual bone marrow injury: mechanisms of induction and implication for therapy. Curr Cancer Ther Rev. 2006;2(3):271-279.
- Meng LW, Zhou J. Clinical study on the treatment of middle and advanced lung cancer by bronchial artery interventional perfusion chemotherapy combined with Xiaoaiping. Clin J Chin Med. 2021;13(23):36-38.