Данное исследование было одобрено Комитетом по этике Первой аффилированной больницы Чжэцзянского университета китайской медицины (номер одобрения 2020-KL-072-01). В связи с ретроспективным характером исследования и использованием имеющихся медицинских записей информированное согласие не требовалось. Конфиденциальность пациентов соблюдалась на протяжении всего процесса извлечения и анализа данных; в исследовательских целях использовалась только обезличенная информация.
Источник данных
Были ретроспективно проанализированы медицинские карты пациентов с диагнозом AE-IPF, проходивших лечение у профессора Сю в провинциальной больнице традиционной китайской медицины провинции Чжэцзян с сентября 2019 по декабрь 2020 года. Первоначально было отобрано 96 пациентов с AE-IPF. После применения заранее определенных критериев включения и исключения в исследование были включены 42 подходящих пациента, и было получено 84 полных рецепта препаратов традиционной китайской медицины для последующего анализа методом интеллектуального анализа данных. Эти 84 рецепта были получены от 42 пациентов, при этом каждый рецепт представлял собой независимую клиническую корректировку на основе дифференциации синдромов и отражал реальные решения по назначению препаратов в период лечения AE-IPF. Каждый рецепт рассматривался как независимая аналитическая единица; все рецепты были получены в ходе реальной клинической практики в фазе острого обострения. Диагностические критерии: диагноз AE-IPF устанавливался на основании диагностических критериев интерстициальных заболеваний легких, опубликованных Европейским респираторным обществом (ERS) и Американским торакальным обществом (ATS) в 2018 году15, а также Китайского экспертного консенсуса по диагностике и лечению острого обострения идиопатического легочного фиброза, разработанного Группой по интерстициальным заболеваниям легких Китайского торакального общества16. Критерии включения включали: соответствие диагностическим критериям IPF и нахождение в фазе острого обострения; соответствие диагностическим критериям AE-IPF согласно теории стадий лечения IPF профессора Сю с выявленной при дифференциации синдромов ТКМ картиной обструкции легких слизью-жаром или слизью-сыростью; наличие типичного ухудшения дыхательной функции или острого ухудшения состояния в течение одного месяца; данные компьютерной томографии высокого разрешения (HRCT), выявившие новые матовые стекла или консолидации, наложенные на ранее существовавшие ретикулярные изменения или сотовое легкое; отсутствие подтвержденной инфекции легких. Критерии исключения включали пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые и цереброваскулярные расстройства, заболевания системы кроветворения или психические заболевания; пациентов с осложнениями в виде легочного сердца или дыхательной недостаточности; беременных или кормящих женщин, а также лиц с известной аллергией на любой компонент исследуемого препарата; пациентов с низкой приверженностью к лечению (невозможностью проходить лечение в соответствии с требованиями или добровольным прекращением лечения).
Поскольку данное исследование представляло собой ретроспективное обсервационное исследование на основе существующих медицинских записей, рандомизация и ослепление не применялись. Дизайн исследования был сосредоточен на выявлении особенностей назначения препаратов, а не на оценке эффективности лечения. Следовательно, в данном исследовании по поиску данных (data-mining) такие клинические исходы, как скорость улучшения симптомов, продолжительность госпитализации и заранее определенные конечные точки, не анализировались.
Стандартизация номенклатуры китайской лекарственной растительности
Номенклатура растительных лекарственных средств была стандартизирована в соответствии с Китайской фармакопеей (издание 2015 г.)17 и вторым изданием «Китайской материа медика» (издание нового века)18. Перед проведением статистического анализа каждое лекарственное растение было преобразовано в единый кодированный формат. Различные синонимы, формы обработки и региональные варианты наименований, относящиеся к одному и тому же лекарственному материалу, были объединены в одну стандартизированную запись. Окончательный стандартизированный набор данных был независимо проверен двумя исследователями перед импортом на аналитическую платформу. Лекарственные материалы без указанных методов обработки, такие как корень белого пиона, корневище белого atractylodes и Ephedra, были записаны в их необработанном виде. Для растений, имеющих несколько названий, которые не влияют на их эффективность или показания, был применен единый стандарт именования.
Ввод и проверка рецепта
Отобранные лекарственные средства были введены в компьютеризированную платформу для анализа наследования и назначения традиционной китайской медицины для последующего анализа с помощью интеллектуального анализа данных. Для обеспечения полноты и точности была внедрена стандартизированная процедура управления данными. Два независимых исследователя отдельно выполняли извлечение и ввод данных, а расхождения рассматривались и разрешались старшим клиницистом с более чем 15-летним опытом работы в области респираторной медицины и практики ТКМ. Извлеченная информация о назначениях была перепроверена по исходным электронным медицинским картам. Записи с неполным составом назначений, неясными названиями трав или противоречивой информацией о препаратах были исключены перед началом анализа. Схемы назначения лекарств изучались с использованием функций анализа медицинских случаев и анализа рецептов платформы интеллектуального анализа данных.
Рабочий процесс интеллектуального анализа данных и оценка результатов
Общий аналитический рабочий процесс состоял из четырех последовательных этапов. Во-первых, стандартизированные данные рецептов были импортированы в компьютеризированную платформу для интеллектуального анализа данных традиционной китайской медицины. Во-вторых, был проведен частотный анализ для выявления наиболее используемых трав, при этом частота использования трав и совокупная частота применения рассматривались как основные показатели результата. В-третьих, был проведен анализ ассоциативных правил на основе алгоритма Apriori для выявления основных комбинаций трав с использованием значений поддержки и уверенности в качестве количественных показателей оценки. Наконец, был проведен кластерный анализ на основе энтропии для создания потенциальных новых формул, а извлеченные комбинации были интерпретированы в соответствии с теорией ТКМ и имеющимися фармакологическими данными.
Поскольку целью данного исследования было выявление закономерностей назначения препаратов, а не сравнение эффектов вмешательства, традиционные методы проверки статистических гипотез не применялись. Для обобщения частоты использования лекарственных трав и терапевтических категорий был проведен дескриптивный статистический анализ. Надежность правил ассоциации оценивалась с помощью нескольких количественных показателей, включая поддержку (support), достоверность (confidence) и lift. Поддержка отражала частоту встречаемости комбинаций трав, достоверность представляла собой условную вероятность связи между ассоциированными травами, а значения lift более 1 указывали на положительную корреляцию, выходящую за рамки случайного совместного появления. Эти количественные параметры использовались для оценки силы и достоверности выявленных закономерностей назначения. Сила ассоциации количественно оценивалась с помощью значений поддержки, достоверности и lift, в то время как параметры кластеризации на основе энтропии использовались для идентификации потенциальных комбинаций формул.
Анализ частоты использования лекарственных растений
Частоту использования лекарственных трав определяли как совокупное количество упоминаний каждой травы во всех 84 рецептах. Анализ частотности проводили с помощью сводных диаграмм Excel для ранжирования трав по общему числу упоминаний, после чего травы с наибольшей частотой были включены в список высокочастотных компонентов. На основании этих результатов далее анализировали лекарственные свойства трав, включая четыре природы (холодная, горячая, теплая, прохладная), пять вкусов (кислый, горький, сладкий, острый, соленый) и тропизм меридианов (например, меридианы легких, селезенки), чтобы обобщить общие характеристики рецептов и принципы совместимости с точки зрения теории свойств традиционной китайской медицины (ТКМ).
Анализ правил назначения рецептурных препаратов
Анализ ассоциативных правил был выполнен с использованием алгоритма Apriori в программном обеспечении IBM SPSS Modeler. Каждый рецепт рассматривался как “транзакция” и каждое лекарственное растение в качестве “объект” Часто встречающиеся комбинации препаратов и их внутренние взаимосвязи были изучены с помощью анализа сложных сетей. Основные параметры были определены до начала анализа. Минимальный порог поддержки был установлен на уровне 50 рецептов, чтобы в анализ попали только часто наблюдаемые комбинации трав. Поскольку набор данных состоял из 84 рецептов, абсолютная частота поддержки не могла превышать 84 случаев. Порог достоверности был установлен на уровне 0,8, что означало следующее: при наличии травы А вероятность совместного появления травы B превышала 80%, что обеспечивало надежность извлеченных правил ассоциации. Однако, поскольку достоверность асимметрична и может зависеть от базовой частоты появления следственной травы, дополнительно рассчитывались значения подъема (lift), чтобы определить, превышало ли наблюдаемое совместное появление случайных ожиданий. Значение подъема больше 1 указывало на положительную ассоциацию, значение, равное 1, — на независимость, а значение меньше 1 — на отрицательную ассоциацию. Правила, соответствующие критериям поддержки ≥50, достоверности ≥0,80 и подъема >Были признаны значимыми и оставлены для интерпретации. Сохраненные правила были экспортированы и ранжированы по значениям поддержки, уверенности и lift для систематического обобщения основных комбинаций трав и потенциальных паттернов совместимости при AE-IPF.
Анализ новой формулы
Впоследствии был проведен анализ новых формул с использованием метода кластеризации энтропии сложных систем. Этот анализ выполнялся с помощью компьютерной платформы для интеллектуального анализа данных традиционной китайской медицины. Сначала, используя ранее созданную матрицу данных «формула–трава», мы установили степень корреляции на уровне 8 для контроля количества и сплоченности основных комбинаций трав, а степень штрафа — на уровне 2 для ограничения силы ассоциации, обеспечивая тем самым клиническую рациональность извлеченных комбинаций. После настройки параметров была применена функция «Извлечение комбинаций» в программном обеспечении для автоматического выявления скрытых, высококоррелированных основных комбинаций трав на основе усовершенствованного метода взаимной информации и алгоритма кластеризации сложной энтропии. Затем платформа провела дальнейшую кластеризацию и интеграцию этих основных комбинаций для окончательного создания потенциальных новых формул для лечения AE-IPF. Надежность извлеченных основных комбинаций и формул-кандидатов дополнительно оценивалась тремя способами: оценкой согласованности с результатами по часто используемым травам; сравнением с классическими принципами терапии ТКМ при AE-IPF; и интерпретацией на основе ранее описанных фармакологических механизмов действия репрезентативных трав. Эти процедуры использовались в качестве методов внутренней валидации для повышения клинической интерпретируемости выявленных паттернов назначений.