Исследовательская статья

Разработка и внутренняя валидация эксплоративной номограммы для оценки степени выраженности церебрального заболевания мелких сосудов с использованием периодонтальных параметров

34 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/71563

⸱

21 августа 2026 г.

 , 
1Department of Stomatology, Changzhou No.2 People's Hospital

В этой статье

Краткое содержание

В данном протоколе описываются разработка и внутренняя валидация исследовательской номограммы, объединяющей периодонтальные параметры и общепринятые факторы риска для оценки степени поражения церебральных мелких сосудов с целью индивидуальной стратификации рисков.

Аннотация

Болезнь мелких сосудов головного мозга (БМССГМ) является основной причиной инсульта и когнитивных нарушений, однако вклад заболеваний пародонта в общий бремя БМССГМ остается неясным. Мы поставили цель разработать и провести внутреннюю валидацию предварительной клинической номограммы, включающей параметры пародонта, для оценки высокого бремени БМССГМ. В общей сложности 234 человека прошли магнитно-резонансную томографию (МРТ) для оценки общего бремени БМССГМ (балл от 0 до 4). Были зафиксированы степень тяжести периодонтита и количество сохранившихся зубов. Оптимальные предикторы, отобранные с помощью регрессии LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), были включены в многофакторную логистическую регрессию для построения номограммы, которая была оценена по показателям дискриминации, калибровки и клинической полезности. Анализ с использованием ограниченных кубических сплайнов продемонстрировал линейную дозозависимую связь между потерей зубов и высоким бременем БМССГМ (P для нелинейности = 0,332). Многофакторный анализ выявил пожилой возраст и гипертонию как независимые прогностические факторы; однако связи тяжелого периодонтита (P = 0,580) и выраженной потери зубов (P = 0,112) ослабли и после корректировки не показали независимой связи с высоким бременем БМССГМ. Номограмма продемонстрировала умеренную дискриминацию (площадь под кривой = 0,675) и благоприятную калибровку, подтвержденную методом бутстрепа (средняя абсолютная ошибка = 0,038). Анализ кривой принятия решений указал на потенциальную клиническую полезность при выбранных порогах риска, хотя интерпретация остается предварительной ввиду отсутствия внешней валидации. Несмотря на то, что тяжелый периодонтит и потеря зубов показали однофакторную связь с высоким бременем БМССГМ, они не стали независимыми предикторами после многофакторной корректировки. Эта предварительная номограмма предоставляет базовую структуру визуализации для индивидуальной стратификации риска и требует дальнейшей внешней валидации перед внедрением в клиническую практику.

Введение

Церебральная болезнь мелких сосудов (ЦБМС) представляет собой хроническое и скрыто протекающее микрососудистое заболевание головного мозга, которое признано одной из основных сосудистых причин развития инсульта, когнитивного снижения и нарушения мобильности у пожилых людей1. Исторически отдельные маркеры ЦБМС при магнитно-резонансной томографии (МРТ), включая гиперинтенсивные очаги белого вещества (ГОВВ), лакунарные инфаркты, церебральные микрокровоизлияния (ЦМК) и расширенные периваскулярные пространства (РПП), оценивались независимо друг от друга. Однако эти нейровизуализационные фенотипы часто сосуществуют и обусловлены общими патологическими механизмами, в частности эндотелиальной дисфункцией и микрососудистой утечкой2. Вследствие этого в последних консенсусных заявлениях рекомендуется использовать систему оценки общего бремени ЦБМС3. Этот интегральный показатель более полно отражает кумулятивный эффект церебрального микрососудистого повреждения, чем отдельные визуализационные маркеры, и является более точным индикатором общего неврологического ухудшения4.

Этиология ЦСБЗ остается изученной не полностью; однако хроническое системное воспаление низкой степени интенсивности все чаще признается ключевым фактором повреждения церебрального эндотелия и нарушения целостности гематоэнцефалического барьера5. В этом контексте пародонтит — широко распространенное воспалительное заболевание тканей, поддерживающих зуб, вызванное дисбиотической биопленкой — рассматривается как потенциально модифицируемый фактор риска нейроваскулярных заболеваний в рамках оси «ротовая полость — мозг»6. Тяжелый пародонтит приводит не только к прогрессирующей деструкции альвеолярной кости и последующей потере зубов, но и служит постоянным резервуаром пародонтальных патогенов и провоспалительных цитокинов7. Эти воспалительные медиаторы могут попадать в системный кровоток, способствуя тем самым ремоделированию сосудов и атерогенезу8.

Недавние эпидемиологические исследования продемонстрировали связь между тяжелым периодонтитом и повышенным риском ишемического инсульта9. Тем не менее данные о взаимосвязи периодонтита с совокупным бременем ЦСБВ остаются ограниченными и разрозненными. Кроме того, потеря зубов, являющаяся конечным клиническим следствием заболеваний пародонта, была связана с когнитивными нарушениями и сердечно-сосудистой смертностью10. Однако дозозависимая связь между потерей зубов и цереброваскулярным повреждением изучена недостаточно. В частности, неясно, увеличивается ли риск развития ЦСБВ после достижения критического порога количества сохранившихся зубов или же эта зависимость носит непрерывный линейный характер.

Хотя связь между деструкцией тканей пародонта и микрососудистыми повреждениями головного мозга биологически обоснована, системные иммуновоспалительные механизмы, лежащие в основе этой взаимосвязи, требуют дальнейшего уточнения. Традиционные биомаркеры воспаления, включая количество отдельных подмножеств лейкоцитов и высокочувствительный С-реактивный белок, могут недостаточно точно отражать сложность иммуновоспалительного ответа организма в клинических условиях. Индекс системного иммуновоспаления (SII), рассчитываемый на основе количества тромбоцитов, нейтрофилов и лимфоцитов периферической крови, недавно зарекомендовал себя как комплексный биомаркер воспаления11. SII отражает баланс между системной воспалительной активностью и иммунным статусом. Повышенные уровни SII продемонстрировали прогностическую ценность при ряде цереброваскулярных нарушений, позволяя предсказывать тяжесть острого инсульта и неблагоприятные функциональные исходы; они также были ассоциированы с общим бременем церебральных микрососудистых заболеваний (CSVD), когнитивными нарушениями и степенью тяжести диагноза пародонтита12,13. Поскольку пародонтит вызывает хроническое системное воспаление, оценка SII совместно с пародонтологическими параметрами может улучшить выявление лиц с риском скрытого микрососудистого повреждения головного мозга.

Несмотря на растущий интерес к оси «полость рта — мозг», в современной литературе имеется ряд методологических ограничений. Большинство исследований сосредоточено на отдельных визуализационных маркерах ЦСВС или единичных параметрах здоровья полости рта, без интеграции степени тяжести периодонтита, его конечного клинического последствия (потери зубов) и системных иммуновоспалительных реакций в единую оценку. Что еще более важно, клиническая практика требует практических инструментов оценки рисков, однако визуальные инструменты, такие как номограммы для выявления пациентов с высоким риском ЦСВС на основе комбинированных профилей орального и системного воспаления, остаются ограниченными. Существующие подходы к оценке риска ЦСВС в основном опираются на отдельные биомаркеры или традиционные демографические факторы, которые могут недостаточно точно отражать многофакторные взаимодействия между системным воспалением и здоровьем полости рта. Кроме того, разработка надежных прогностических моделей требует использования устойчивых методов отбора переменных. Традиционные подходы, такие как пошаговая регрессия, могут быть нестабильными при применении к многомерным клиническим наборам данных и могут подвергаться влиянию коррелирующих предикторов. Метод регрессии LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) решает эти проблемы путем применения штрафования коэффициентов для уменьшения переобучения и выявления наиболее информативных предикторов для разработки модели14.

Исходя из этих пробелов в знаниях, данное ретроспективное перекрестное исследование было разработано с двумя основными целями. Во-первых, мы стремились охарактеризовать дозозависимую связь между количеством сохраненных зубов и высокой степенью выраженности церебральных сосудистых заболеваний (CSVD), используя анализ ограниченных кубических сплайнов (RCS) для оценки потенциальных нелинейных пороговых эффектов и линейных трендов. Во-вторых, мы стремились разработать эксплоративную клиническую номограмму с использованием метода отбора переменных LASSO и оценить прирост точности реклассификации риска при добавлении периодонтальных параметров к традиционным факторам риска. Мы предположили, что интеграция статуса тканей пародонта, потери зубов и индекса SII в многомерную модель может создать эксплоративную визуальную основу для оценки кумулятивной нагрузки CSVD и улучшить индивидуальную стратификацию риска. В клинической практике предлагаемая номограмма предназначена в качестве быстрого неинвазивного вспомогательного инструмента, который поможет неврологам выявлять пациентов, которым может потребоваться раннее цереброваскулярное обследование или многопрофильный стоматологический осмотр. Однако, учитывая ее эксплоративный характер, умеренные показатели дискриминационной способности и отсутствие внешней валидации, номограмма не должна рассматриваться как замена диагностике на основе магнитно-резонансной томографии (МРТ). Кроме того, ее применение может быть ограничено у пациентов с активными острыми инфекциями, тяжелыми аутоиммунными заболеваниями или перенесенными недавно травмами, так как эти состояния могут существенно влиять на системные воспалительные биомаркеры и искажать оценку риска.

Протокол

В данное ретроспективное одномоментное ассоциативное исследование были включены последовательно поступавшие пациенты, госпитализированные в отделение неврологии во 2-ю народную больницу города Чанчжоу с жалобами на головокружение, головную боль, для проведения скрининга на инсульт или когнитивной оценки в период с января 2022 года по декабрь 2024 года. Информированное согласие не запрашивалось в связи с ретроспективным, неинтервенционным характером исследования и использованием полностью анонимизированных данных. Исследование было одобрено Комитетом по этике клинических медицинских технологий 2-й народной больницы города Чанчжоу (идентификатор одобрения IRB: [2023] YLJSA069) и проводилось в соответствии с внутренними правилами учреждения.

Дизайн исследования и популяция пациентов

Первоначально было обследовано 850 пациентов. Критерии исключения были строго определены следующим образом: (1) отсутствие полных серий МРТ головного мозга (в частности, отсутствие взвешенного по магнитной восприимчивости изображения [SWI], что делает невозможной точную оценку микрокровоизлияний); (2) отсутствие подробных записей зондирования периодонта или данных о количестве зубов во всей полости рта; (3) неполные данные общего анализа крови, препятствующие расчету SII; (4) наличие в анамнезе обширного инсульта, опухоли головного мозга, черепно-мозговой травмы или инфекции центральной нервной системы; и (5) наличие активной острой инфекции, тяжелого аутоиммунного заболевания или злокачественного новообразования в течение последнего месяца для минимизации влияния смешивающих факторов на системные маркеры воспаления. Для обеспечения целостности данных использовался метод анализа полных случаев, при котором исключались лица с отсутствием любого из основных клинико-радиологических параметров. После скрининга в анализ было включено 234 подходящих участника. Эта выборка, включающая 129 событий с высокой нагрузкой, соответствовала эмпирическому правилу количества событий на переменную (EPV) >10 для стабильного многофакторного моделирования.

Оценка состояния периодонта и воспаления

Двое калиброванных пародонтологов провели все клинические обследования полости рта с использованием стандартизированного пародонтологического зонда.

Перед началом исследования оба эксперта прошли стандартизирующее обучение; межисследовательская надежность была отличной (κ Коэна = 0.82). Глубина зондирования кармана (PPD) и уровень клинической прикрепленности (CAL) измерялись в шести точках каждого зуба. На основании классификации 2018 года, описанной Tonetti et al.15, заболевания пародонта были разделены на легкую/отсутствующую, умеренную или тяжелую формы. В частности, участники были распределены по следующим категориям: (1) легкий/отсутствующий пародонтит (включая здоровье пародонта и пародонтит I стадии), определяемый как интердентальный уровень клинической прикрепленности (CAL) в месте наибольшей потери прикрепленности ≤2 mm и глубина зондирования кармана (PPD) ≤4 mm при отсутствии потери зубов, связанной с пародонтитом; (2) умеренный пародонтит (пародонтит II стадии), определяемый как интердентальный CAL 3–4 mm, максимальный PPD ≤5 mm и потеря не более четырех зубов вследствие пародонтита; и (3) тяжелый пародонтит (пародонтит III/IV стадии), определяемый как интердентальный CAL ≥5 mm, PPD ≥6 mm и/или потеря четырех и более зубов вследствие деструкции пародонта15.

Для каждого участника также было задокументировано количество сохранившихся зубов. Поскольку сохранение минимум 20 функциональных зубов является общепризнанным клиническим критерием сохранения базовых функций полости рта и успешного старения ротовой полости16,17,18, общее количество зубов было преобразовано в бинарную переменную: выраженная потеря зубов (<20 зубов) в противовес отсутствию выраженной потери зубов (≥20 зубов).

Что касается системного воспаления, показатель SII был рассчитан на основе образцов крови, взятых натощак при поступлении. Образцы венозной крови собирали в пробирки с ЭДТА и обрабатывали в соответствии со стандартным протоколом клинической лаборатории больницы перед анализом с использованием автоматического гематологического анализатора для определения количества нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов. Индекс рассчитывали следующим образом:

Формула SII: количество тромбоцитов × количество нейтрофилов / количество лимфоцитов; уравнение иммунного ответа.

Для учета сильного перекоса распределения значений SII перед включением в статистический анализ было применено натуральное логарифмическое преобразование (Log_SII).

Сбор данных МРТ и общая нагрузка CSVD

Всем испытуемым была проведена стандартизированная МРТ головного мозга на томографе 3.0 T, оснащенном стандартной катушкой для головы. Протокол визуализации включал Т1-взвешенные, Т2-взвешенные изображения, режим инверсии-восстановления с подавлением сигнала от свободной жидкости (FLAIR) и магнитно-резонансную томографию, взвешенную по магнитной восприимчивости (SWI); толщина среза составляла 5 mm. Стандартные параметры визуализации были следующими: Т1-взвешенные изображения (время повторения [TR] = 2,000 ms, время эха [TE] = 9 ms, поле обзора [FOV] = 230 × 230 mm2, размер матрицы = 256 × 256); Т2-взвешенные изображения (TR = 4,500 ms, TE = 85 ms, FOV = 230 × 230 mm2, размер матрицы = 256 × 256); изображения в режиме инверсии-восстановления с подавлением сигнала от свободной жидкости (FLAIR) (TR = 8,500 ms, TE = 120 ms, время инверсии [TI] = 2,400 ms, FOV = 230 × 230 mm2, размер матрицы = 256 × 256); и изображения, взвешенные по магнитной восприимчивости (SWI) (TR = 28 ms, TE = 20 ms, угол отклонения = 15°, FOV = 230 × 230 mm2, размер матрицы = 256 × 256). Все последовательности были получены с толщиной среза 5 mm и межсрезовым интервалом 1.0 mm. Модель сканера указана в таблице материалов. Маркеры визуализации болезни мелких сосудов мозга (CSVD) независимо оценивались двумя врачами-рентгенологами, которые не имели доступа к клиническим данным участников. Межэкспертная надежность общей оценки степени выраженности CSVD была высокой (κ Коэна = 0.85). Любые расхождения разрешались путем консенсуса с третьим, старшим врачом.

В соответствии с установленным международным консенсусом1,3, совокупная степень выраженности церебральных заболеваний малых сосудов (CSVD) оценивалась по шкале от 0 до 4 на основе анализа четырех нейровизуализационных признаков. Один балл присваивался за каждый из следующих результатов МРТ: (1) наличие как минимум одного лакунарного инфаркта; (2) один или более церебральных микрокровоизлияний (CMBs); (3) расширение периваскулярных пространств (EPVS) в базальных ганглиях умеренной или тяжелой степени (степень ≥2); и (4) выраженные гиперинтенсивности белого вещества (WMH), определяемые как балл по шкале Fazekas ≥2 в глубоком белом веществе или 3 в перивентрикулярной области. Диагностические определения строго соответствовали международному консенсусу «Стандарты отчетности об изменениях сосудов при нейровизуализации» (STRIVE-1)1. Гиперинтенсивности белого вещества (WMH) оценивались по шкале Fazekas19, а расширение периваскулярных пространств (EPVS) в базальных ганглиях — с использованием валидированной 4-балльной визуальной оценочной шкалы, описанной Potter et al.20. Для разработки модели оценки рисков пациенты с общим баллом CSVD ≥2 классифицировались как лица с высокой степенью выраженности CSVD, поскольку данный порог последовательно ассоциируется с ускоренным когнитивным снижением и смертностью21,22,23.

Сбор данных о ковариатах

Демографические характеристики пациентов и клинический анамнез были извлечены из институциональных электронных медицинских карт. Собранные переменные включали возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ), статус курения и потребление алкоголя. Кроме того, для каждого участника были задокументированы кардиометаболические и сосудистые сопутствующие заболевания, включая дислипидемию, сахарный диабет, гипертензию, ишемическую болезнь сердца (ИБС), перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) и перенесенный ишемический инсульт.

Все сопутствующие заболевания были подтверждены путем анализа диагнозов врачей, зафиксированных в историях болезни стационарных пациентов, истории приема препаратов, а также результатов рутинных лабораторных и инструментальных исследований при поступлении в соответствии с установленными клиническими рекомендациями. Гипертензия определялась как систолическое артериальное давление ≥140 mmHg, диастолическое артериальное давление ≥90 mmHg или текущая антигипертензивная терапия. Сахарный диабет определялся как концентрация глюкозы в плазме натощак ≥7,0 mmol/L, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) ≥6,5% или применение препаратов, снижающих уровень глюкозы. Дислипидемия определялась по отклонениям показателей липидов сыворотки крови натощак или текущей гиполипидемической терапией. ИБС, инфаркт миокарда в анамнезе и перенесенный ишемический инсульт подтверждались на основании документально зафиксированного клинического анамнеза, а также архивных отчетов о нейроваскулярной или кардиологической визуализации, доступных в системе электронных медицинских карт.

Статистический анализ и разработка модели

Перед проведением статистического анализа нормальность распределения непрерывных переменных оценивали с помощью критерия Шапиро–Уилка. Описательная статистика для категориальных переменных представлена в виде абсолютного числа (в процентах), их сравнение проводили с использованием критерия хи-квадрат Пирсона или точного теста Фишера, в зависимости от ситуации. Непрерывные переменные с нормальным распределением выражали как средние значения ± стандартные отклонения и сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента, в то время как переменные с ненормальным распределением выражали как медианы с интерквартильным размахом и сравнивали с помощью U-критерия Манна–Уитни. Для изучения возможных нелинейных зависимостей «доза-эффект» между количеством сохранившихся зубов и риском высокой степени выраженности ЦСБ (CSVD) была построена модель ограниченных кубических сплайнов (RCS), скорректированная по возрасту, гипертензии и Log_SII, с использованием четырех узлов, расположенных на 5-м, 35-м, 65-м и 95-м процентилях распределения количества зубов. Формальная проверка на нелинейность проводилась с помощью дисперсионного анализа (ANOVA), чтобы определить, что лучше объясняет наблюдаемую связь: пороговый эффект или непрерывный линейный тренд.

Для отбора переменных при наличии коррелирующих предикторов все исходные переменные были включены в модель регрессии LASSO. Оптимальный параметр настройки (λ) определяли с помощью 10-кратной перекрестной проверки; его выбирали по критерию минимальной биномиальной девиации (λmin). Для последующего анализа были оставлены переменные с ненулевыми коэффициентами. Отобранные переменные затем вводились в модель многофакторной логистической регрессии для оценки отношений шансов (OR) и 95% доверительных интервалов (CI) их связи с высокой степенью выраженности CSVD. На основе итоговой многофакторной модели была построена исследовательская клиническая номограмма для индивидуальной оценки риска.

Для оценки дополнительной значимости периодонтальных параметров была проведена сравнительная analiza базовой модели (включающей возраст, гипертензию и Log_SII) и расширенной модели, учитывающей степень периодонтита и количество зубов. Эффективность моделей оценивалась с помощью нескольких взаимодополняющих показателей. Дискриминационная способность оценивалась по площади под ROC-кривой (AUC), а различия между моделями сравнивались с помощью теста Делонга24. При оптимальном значении отсечки, определенном по максимальному индексу Юдена, также рассчитывались чувствительность, специфичность, прогностическая значимость положительного результата (PPV) и прогностическая значимость отрицательного результата (NPV). Для количественной оценки улучшения реклассификации риска, обеспечиваемого расширенной моделью, рассчитывались непрерывный индекс улучшения реклассификации (NRI) и интегрированный индекс улучшения дискриминации (IDI)25. Калибровка оценивалась с помощью калибровочных кривых, построенных на основе 1000 бутстреп-повторных выборок с использованием пакета rms; также рассчитывалась средняя абсолютная ошибка между прогнозируемым и наблюдаемым рисками. Чтобы учесть возможный переобучение и обеспечить несмещенную оценку эффективности модели, бутстреп-валидация включала коррекцию оптимизма, при этом сообщались как скорректированная по смещению, так и видимая эффективность модели. Анализ кривых принятия решений (DCA) был проведен для оценки потенциальной клинической полезности путем расчета чистого выигрыша в диапазоне пороговых вероятностей. Все статистические анализы и визуализации были выполнены с использованием статистического программного обеспечения и пакетов rms, glmnet, pROC, PredictABEL и dcurves. Статистическая значимость определялась как двустороннее значение P <0,05.

Результаты

Дизайн исследования и популяция пациентов

После исключения 616 человек из-за серьезных сопутствующих заболеваний или отсутствия клинико-радиологических данных, в окончательный анализ было включено 234 подходящих участника, поступивших для неврологического обследования (Рисунок 1). Участники были стратифицированы в зависимости от их совокупного балла CSVD на группы с высокой степенью выраженности (n = 129) и низкой степенью выраженности (n = 105). Исходные демографические и клинические характеристики обеих групп представлены в Таблице 1. Участники с высокой степенью выраженности CSVD были старше, чем участники с низкой степенью выраженности (67.71 ± 7.41 лет против 64.91 ± 7.74 лет, P = 0.005), и имели более высокую распространенность гипертензии (63.6% против 48.6%, P = 0.024). Распространенность перенесенного ишемического инсульта также была выше в группе с высокой степенью выраженности, хотя эта разница не достигла статистической значимости (21.7% против 12.4%, P = 0.076). Что касается параметров здоровья полости рта, распространенность тяжелого пародонтита была выше в группе с высокой степенью выраженности (52.7% против 16.2%, P < 0.001), что сопровождалось большей средней глубиной зондирования пародонтального кармана (PPD; 4.88 mm против 2.54 mm, P < 0.001) и уровнем клинической прикрепленности (CAL; 4.54 mm против 2.12 mm, P < 0.001). Участники группы с высокой степенью выраженности также сохранили меньшее количество собственных зубов (18.39 ± 8.15 против 24.36 ± 6.21, P < 0.001). Кроме того, значения Log_SII в группе с высокой степенью выраженности были выше, чем в группе с низкой степенью выраженности (6.48 ± 0.52 против 6.27 ± 0.45, P = 0.001). Статус курения, индекс массы тела и распределение по полу существенно не различались между группами.

Блок-схема когортного неврологического исследования, демонстрирующая отбор пациентов и разделение групп по степени тяжести CSVD.
Рисунок 1. Блок-схема отбора участников исследования. Блок-схема, иллюстрирующая процесс отбора участников для ретроспективного одномоментного исследования. Скринингу подвергались пациенты, последовательно поступавшие в отделение неврологии больницы № 2 города Чанчжоу в период с января 2022 года по декабрь 2024 года с жалобами на головокружение, головную боль, для скрининга инсульта или когнитивной оценки. Критерии исключения применялись последовательно, после чего участники были распределены по группам с низкой и высокой степенью тяжести болезни мелких сосудов головного мозга (CSVD). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

ПеременнаяНизкая степень выраженности CSVD
(n = 105)		Высокая степень выраженности CSVD
(n = 129)		Значение P
Возраст (лет), среднее ± SD64.91 ± 7.7467.71 ± 7.410.005
Мужской пол, n (%)49 (46.7)69 (53.5)0.358
Индекс массы тела (kg/m²), среднее ± SD24.24 ± 2.9223.62 ± 3.120.122
Гипертензия, n (%)51 (48.6)82 (63.6)0.024
Сахарный диабет, n (%)27 (25.7)30 (23.3)0.76
Дислипидемия, n (%)55 (52.4)59 (45.7)0.358
Ишемическая болезнь сердца, n (%)20 (19.0)26 (20.2)0.87
Инфаркт миокарда, n (%)4 (3.8)4 (3.1)>0.999*
Ишемический инсульт в анамнезе, n (%)13 (12.4)28 (21.7)0.076
Степень периодонтита, n (%)<0.001
   Здоров/Легкая степень45 (42.9)21 (16.3)
   Средняя степень43 (41.0)40 (31.0)
   Тяжелая степень17 (16.2)68 (52.7)
Количество сохранившихся зубов, среднее ± SD24.36 ± 6.2118.39 ± 8.15<0.001
Средняя глубина зондирования кармана (PPD, mm), медиана (IQR)2.54 (2.12–4.13)4.88 (3.65–6.21)<0.001
Средний уровень клинической прикрепленности (CAL, mm), медиана (IQR)2.12 (0.89–3.76)4.54 (3.12–6.45)<0.001
Log_SII, среднее ± SD6.27 ± 0.456.48 ± 0.520.001
Высокочувствительный С-реактивный белок (hs-CRP, mg/L), медиана (IQR)1.45 (0.76–2.54)2.89 (1.56–4.32)<0.001
Гомоцистеин (Hcy, µmol/L), медиана (IQR)12.34 (9.87–15.65)15.76 (12.45–19.82)<0.001

Таблица 1: Исходные характеристики исследуемой популяции в зависимости от степени выраженности болезни мелких сосудов головного мозга (БМСГМ)Непрерывные переменные представлены в виде среднего значения ± стандартного отклонения (SD) или медианы (межквартильный размах [IQR]), в зависимости от типа распределения. Категориальные переменные представлены в виде количества (процент). * P значение рассчитано с использованием точного критерия Фишера в связи с малым количеством наблюдений в ячейках. Все остальные сравнения категориальных переменных проводились с помощью критерия хи-квадрат Пирсона, если не указано иное. Сокращения: ИМТ, индекс массы тела; УПВ, уровень прикрепления; ИБС, ишемическая болезнь сердца; ЦСВС, болезнь мелких сосудов головного мозга; СД, сахарный диабет; Hcy, гомоцистеин; вс-СРБ, высокочувствительный С-реактивный белок; АГ, артериальная гипертензия; МР, межквартильный размах; Log_SII, натуральный логарифм системного иммуновоспалительного индекса; ИМ, инфаркт миокарда; ГПЗ, глубина зондирования пародонтального кармана; СО, стандартное отклонение; SII, системный иммуновоспалительный индекс.

Оценка состояния тканей пародонта и воспаления

Распределение общего индекса бремени CSVD в зависимости от степени периодонтита показано на рисунке 2. Доля участников с более высокими показателями CSVD увеличивалась по мере повышения степени тяжести периодонтита, а тест Кохрана-Армитажа выявил значимую тенденцию (P < 0.001). Связь между количеством сохраненных зубов и вероятностью высокого бремени CSVD была дополнительно изучена с помощью анализа RCS (рисунок 3). После поправки на возраст, гипертонию и Log_SII формальный тест подтвердил линейный характер зависимости «доза-эффект», а не нелинейный пороговый эффект (P для нелинейности = 0.332). Расчетная вероятность высокого бремени CSVD прогрессивно возрастала по мере уменьшения количества сохраненных зубов. Однако оценки при минимальном количестве зубов следует интерпретировать с осторожностью из-за более широких доверительных интервалов.

Столбчатая диаграмма зависимости степени пародонтита от балла CSVD; тенденция категорий здоровья; статистический анализ.
Рисунок 2. Распределение общего бремени церебрального заболевания мелких сосудов (CSVD) в зависимости от степени пародонтита. Накопительная столбчатая диаграмма, показывающая пропорциональное распределение здорового/легкого, умеренного и тяжелого пародонтита в зависимости от общего балла бремени CSVD (0–4). Тест Кохрана-Армитажа на тенденцию выявил значимое увеличение степени тяжести пародонтита при возрастании бремени CSVD (P для тренда <0.001). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

График ограниченного кубического сплайна; логарифм шансов бремени ЦСВС в зависимости от количества сохранившихся зубов; P для нелинейности = 0,3321.
Рисунок 3. Анализ с использованием ограниченного кубического сплайна связи между количеством сохранившихся зубов и высоким бременем церебрального заболевания мелких сосудов (ЦСВС). Модель ограниченного кубического сплайна (RCS), показывающая связь между количеством сохранившихся зубов и логарифмом шансов высокого бремени ЦСВС после поправки на возраст, гипертензию и натуральный логарифм системного иммуновоспалительного индекса (Log_SII). Сплошная красная линия представляет расчетный логарифм шансов, а заштрихованная область — 95% доверительный интервал (ДИ). Тест на нелинейность не был статистически значимым (P для нелинейности = 0,332), что подтверждает линейную связь. Оценки при минимальном количестве зубов следует интерпретировать с осторожностью из-за более широких доверительных интервалов. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Статистический анализ и разработка модели

Для отбора переменных среди исходных параметров использовали регрессию методом наименьших абсолютных отклонений с выбором признаков (LASSO) с 10-кратной кросс-валидацией (Дополнительный рисунок 1). В процедуре в качестве основных признаков были сохранены возраст, гипертензия, степень пародонтита и количество сохраненных зубов. В последующей модели многофакторной логистической регрессии (Таблица 2), возраст (отношение шансов [ОШ] = 1,06, 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,02–1,10, P = 0,008) и гипертензией (ОШ = 2,02; 95% ДИ: 1,16–3,55, P = 0,014) были независимо связаны с высокой степенью выраженности цереброваскулярных заболеваний мелких сосудов (ЦВЗМС). Тяжелый пародонтит (ОШ = 1,73, 95% ДИ: 0,25–12,19, P = 0,580) и количество сохраненных зубов (ОШ = 0,94, 95% ДИ: 0,87–1,01, P = 0,112) не достигли статистической значимости, что указывает на ослабление их ассоциаций после многофакторной корректировки. Эти периодонтальные параметры были сохранены в окончательной модели в качестве эксплораторных признаков профилирования. Результаты анализа подгрупп по ассоциации между тяжелым периодонтитом и высокой степенью поражения ЦСВС представлены в Дополнительная фигура 2Направление ассоциации в целом было согласованным во всех заранее определенных подгруппах. В частности, ОШ составили 1,88 (95% ДИ: 0,19–18,57) у женщин и 1,76 (95% ДИ: 0,12–25,14) у мужчин; 2,44 (95% ДИ: 0,21–28,53) у участников с гипертензией и 1,48 (95% ДИ: 0,11–19,34) у лиц без гипертензии; а также 2,12 (95% ДИ: 0,23–19,82) у участников в возрасте ≥65 лет и 1,45 (95% ДИ: 0,10–21,05) у лиц в возрасте <65 лет. Статистически значимых взаимодействий по полу не наблюдалось (Pвзаимодействие = 0,916), статус гипертензии (Pвзаимодействие = 0,627) или возраст (Pвзаимодействие = 0,684), что указывает на отсутствие признаков модификации эффекта в этих эксплораторных анализах в подгруппах.

ПеременнаяОтношение шансов (ОШ)95% доверительный интервал (ДИ)P значение
Возраст1.061.02–1.100.008
Гипертония2.021.16–3.550.014
Log_SII0.350.07–1.810.214
Количество сохранившихся зубов0.940.87–1.010.112
Степень периодонтита
   Здоровые/Легкая форма (контрольная группа)1——
   Умеренный1.410.51–3.900.51
   Тяжелый1.730.25–12.190.58

Таблица 2: Многофакторный логистический регрессионный анализ факторов, связанных с высокой степенью выраженности церебральной болезни мелких сосудов (ЦБМС). Переменные, включенные в модель многофакторной логистической регрессии, были отобраны с помощью метода регрессии LASSO (least absolute shrinkage and selection operator). В качестве контрольной группы использовались пациенты со здоровым состоянием десен или легким периодонтитом. Отношение шансов (OR) для количества сохранившихся зубов представляет собой изменение шансов высокой степени выраженности ЦБМС, связанное с каждым дополнительным сохранившимся зубом. Сокращения: CI — доверительный интервал; CSVD — церебральная болезнь мелких сосудов; LASSO — метод наименьшего абсолютного сжатия и отбора оператора; Log_SII — натуральный логарифм системного индекса иммунного воспаления; OR — отношение шансов.

На основе окончательной многофакторной модели была построена клиническая номограмма в качестве основы для эксплораторной визуализации индивидуальной оценки риска CSVD (Рисунок 4). Номограмма иллюстрирует вклад возраста, гипертензии, Log_SII, степени периодонтита и количества сохраненных зубов в расчетную вероятность высокой нагрузки CSVD. Чтобы оценить потенциальную дополнительную ценность периодонтальных параметров, базовая модель, включающая возраст, гипертензию и Log_SII, была сопоставлена с расширенной моделью, в которую дополнительно были включены степень периодонтита и количество сохраненных зубов (Таблица 3). ROC-анализ показал значение AUC 0,688 (95% CI: 0,621–0,755) для расширенной модели и 0,656 (95% CI: 0,587–0,726) для базовой модели; разница не была статистически значимой согласно тесту DeLong (P = 0,263) (Рисунок 5A). Расширенная модель обеспечила непрерывное улучшение переклассификации (NRI) на уровне 0,454 (P < 0,001) и IDI на уровне 0,052 (P < 0,001). Калибровка оценивалась с использованием 1 000 бутстрэп-выборок. График калибровки показал соответствие между расчетной и наблюдаемой вероятностью событий со средней абсолютной ошибкой 0,038 (Рисунок 5B). DCA указал на потенциальную чистую выгоду от использования расширенной модели при выбранных пороговых значениях вероятности (Рисунок 6). Однако эту кажущуюся выгоду следует интерпретировать с осторожностью, поскольку улучшение AUC не было статистически значимым, а внешняя валидация не проводилась.

МетрикаБазовая модельРасширенная модельP значение / улучшение
AUC (95% ДИ)0.656 (0.587–0.726)0.688 (0.621–0.755)0,263 (критерий Делонга)
Чувствительность—0.512—
Специфичность—0.8—
Прогностическая значимость положительного результата (PPV)—0.759—
Прогностическая значимость отрицательного результата (ПЗОР)—0.571—
Непрерывный показатель улучшения переклассификации (NRI)—0.454<0.001
Интегральный показатель улучшения дискриминации (IDI)—0.052<0.001

Таблица 3: Сравнение прогностической эффективности базовой и расширенной моделей. Базовая модель включала возраст, гипертензию и Log_SII. В расширенную модель дополнительно были включены степень периодонтита и количество сохраненных зубов. Дискриминационная способность моделей оценивалась с помощью площади под ROC-кривой (AUC), а различия между значениями AUC сравнивались с использованием теста DeLong. Чувствительность, специфичность, прогностическая значимость положительного результата (PPV) и прогностическая значимость отрицательного результата (NPV) были рассчитаны с использованием оптимального порога отсечения, определенного по максимальному индексу Юдена. Для оценки прироста прогностической эффективности расширенной модели использовались показатели непрерывного чистого улучшения реклассификации (NRI) и интегрированного улучшения дискриминации (IDI). Сокращения: AUC, площадь под ROC-кривой; CI, доверительный интервал; IDI, интегрированное улучшение дискриминации; Log_SII, натуральный логарифм системного иммунно-воспалительного индекса; NPV, прогностическая значимость отрицательного результата; NRI, чистое улучшение реклассификации; PPV, прогностическая значимость положительного результата.

Номограмма прогнозирования риска; диаграмма; факторы: возраст, гипертензия в анамнезе, Log_SII, периодонтит, количество зубов, CSVD.
Рисунок 4. Номограмма для оценки вероятности высокого бремени болезни мелких сосудов головного мозга (CSVD). Номограмма разработана на основе окончательной модели многофакторной логистической регрессии. Чтобы оценить вероятность высокого бремени CSVD у конкретного человека, определите значение каждого предиктора для пациента, присвойте соответствующее количество баллов по оси «Points», суммируйте индивидуальные баллы для получения общего балла и спроецируйте общий балл на шкалу вероятности, чтобы оценить прогнозируемый риск высокого бремени CSVD. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Диаграмма ROC-анализа и калибровочная кривая, сравнивающие чувствительность, специфичность и точность прогнозирования моделей.
Рисунок 5. Дискриминация и калибровка прогностических моделей. (A) Кривые рабочей характеристики приемника (ROC-кривые), сравнивающие базовую и расширенную модели. Дискриминация моделей оценивалась по площади под ROC-кривой (AUC), а различия между моделями оценивались с помощью теста DeLong. (B) График калибровки расширенной модели, построенный с использованием 1 000 бутстрэп-ресэмплов. Видимая, скорректированная по смещению и идеальная калибровочные кривые показаны вместе с доверительными пределами (CL). Качество калибровки оценивали по средней абсолютной ошибке между прогнозируемыми и наблюдаемыми вероятностями. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

График анализа кривой принятия решений; чистая выгода в зависимости от пороговой вероятности; сравнение моделей лечения.
Рисунок 6. Анализ кривой принятия решений для прогностических моделей. Анализ кривой принятия решений (DCA), сравнивающий чистую выгоду базовой и расширенной моделей в диапазоне пороговых вероятностей. Стратегии «Лечить всех» (Treat All) и «Не лечить никого» (Treat None) представлены в виде контрольных кривых. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

В целом, результаты продемонстрировали значимые нескорректированные связи между тяжестью заболеваний пародонта, потерей зубов и высокой степенью бремени ЦСБВ, а также линейную зависимость между уменьшением количества сохраненных зубов и увеличением риска ЦСБВ. Тем не менее, после многофакторной корректировки тяжелый пародонтит и количество сохраненных зубов не показали независимой связи с высокой степенью бремени ЦСБВ. Полученные данные обосновывают предварительное использование пародонтологических параметров в рамках ознакомительной модели визуализации рисков, однако не подтверждают их интерпретацию в качестве независимых предикторов или использование номограммы в качестве клинически применимого инструмента скрининга.

Доступность данных:

Обезличенный набор данных на уровне участников, лежащий в основе результатов, представленных в данном исследовании, предоставляется в виде Дополнительная таблица 1 и представляется вместе с данной рукописью.

Дополнительный рисунок 1. Отбор переменных с использованием регрессии LASSO (least absolute shrinkage and selection operator). Параметр настройки (λ) был оптимизирован с помощью 10-кратной перекрестной проверки на основе биномиальной девиансности. Вертикальные пунктирные линии указывают оптимальные значения λ, соответствующие минимуму критерия и критерию одной стандартной ошибки (1-SE).Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительная фигура 2. Анализ подгрупп взаимосвязи между тяжелым периодонтитом и высокой степенью поражения церебральных мелких сосудов (ЦМС). Форест-график, показывающий отношения шансов (ORs) и 95% доверительные интервалы (CIs) для взаимосвязи между тяжелым периодонтитом и высокой степенью поражения ЦМС в заранее определенных подгруппах. Вертикальная пунктирная линия соответствует OR = 1,0.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительная таблица 1. Обезличенный набор данных на уровне участников, использованный для анализа в данном исследовании. Набор данных включает анонимизированные демографические характеристики, факторы сосудистого риска, показатели пародонтологического обследования, результаты лабораторных измерений, данные магнитно-резонансной томографии (МРТ), показатели выраженности церебральной болезни мелких сосудов (ЦБМС) и переменные межэкспертной оценки, использованные для статистического анализа. Определения переменных соответствуют описанным в разделе «Протокол».Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Обсуждение

В настоящем исследовании изучалась взаимосвязь между деструкцией периодонта, количеством сохраненных зубов и совокупным бременем ЦСВС, что привело к разработке ознакомительной клинической номограммы. Хотя однофакторный анализ выявил связь между тяжелым периодонтитом, потерей зубов и высоким бременем ЦСВС, многофакторная логистическая регрессия показала, что тяжелый периодонтит (P = 0.580) и количество сохраненных зубов (P = 0.112) не были независимо связаны с высоким бременем ЦСВС после поправки на традиционные сердечно-сосудистые факторы риска, включая возраст и гипертензию. Соответственно, эти периодонтальные параметры не следует интерпретировать как независимые предикторы высокого бремени ЦСВС в данной когорте. Напротив, наблюдаемые связи ослабли после многофакторной корректировки. Предыдущие исследования, изучавшие взаимосвязь между здоровьем полости рта и цереброваскулярными заболеваниями, в основном были сосредоточены на отдельных нейровизуализационных маркерах, таких как лакунарные инфаркты или бремя гиперинтенсивности белого вещества26. В отличие от них, в настоящем исследовании в качестве основного исхода была принята общая оценка бремени ЦСВС в соответствии с современными рекомендациями по нейровизуализации и актуальными концептуальными основами болезни мелких сосудов головного мозга, что обеспечило более комплексную оценку диффузного церебрального микрососудистого повреждения1,3,27.

Заслуживающим внимания результатом анализа RCS стало отсутствие статистически значимой нелинейной связи (P для нелинейности = 0,332), что подтверждает наличие непрерывной линейной зависимости между уменьшением количества сохраненных зубов и увеличением вероятности высокой степени выраженности CSVD, а не выраженный пороговый эффект. Порог в 20 сохраненных зубов, использованный для стратификации, был выбран в соответствии с установленными клиническими критериями функционального состояния зубного ряда и успешного старения полости рта, а не на основе сплайн-анализа16,17,18. Важно отметить, что порог в 20 сохраненных зубов, использованный для бинарной стратификации, был определен заранее, до анализа данных. Этот критерий был выбран на основе общепринятого клинического консенсуса относительно функционального состояния зубного ряда и успешного старения полости рта (например, инициатива ВОЗ «8020»), чтобы представить минимальное количество зубов, которое обычно считается необходимым для поддержания базовых функций полости рта; он не был выведен из текущего набора данных. Потеря зубов и хронические заболевания пародонта остаются важными проблемами общественного здравоохранения из-за их связи с нарушением функций полости рта и системным здоровьем28. Новые данные также указывают на потенциально двунаправленную связь в рамках оси «полость рта — мозг», при которой болезнь мелких сосудов головного мозга сама по себе может быть связана с ускоренным ухудшением состояния пародонта29. Для оптимизации выбора предикторов была реализована регрессионная модель LASSO с использованием оптимизации методом координатного спуска30. По сравнению с традиционными методами пошаговой регрессии, LASSO обеспечивает структуру регуляризации, которая может повысить стабильность модели и уменьшить переобучение при одновременном рассмотрении коррелирующих клинических переменных31. Переменные, сохраненные после отбора LASSO, были затем включены в модель многофакторной логистической регрессии для разработки номограммы. Хотя Log_SII не была сохранена автоматизированной процедурой отбора переменных LASSO, она была намеренно включена в качестве заранее определенной клинической ковариаты как в базовую, так и в расширенную прогностические модели из-за ее установленной клинической значимости как маркера системного воспаления при цереброваскулярных заболеваниях и периодонтите. Такой подход обеспечил поправку на статус системного воспаления, позволяя при этом оценить дополнительный вклад переменных пародонта. Поскольку LASSO является методом прогностического отбора переменных, а не методом причинно-следственного вывода, включение или исключение отдельных переменных не следует интерпретировать как доказательство наличия или отсутствия мультиколлинеарности или причинной значимости.

С биологической точки зрения тяжелый периодонтит характеризуется как локализованная дисбиотическая инфекция, которая может способствовать развитию системных воспалительных реакций32. Было показано, что периодонтальная терапия снижает уровень системных маркеров воспаления и улучшает функцию периферического эндотелия, что подтверждает связь между здоровьем полости рта и сосудистой функцией33. Пародонтопатогены, включая Porphyromonas gingivalis, и их липополисахаридные компоненты могут попадать в системный кровоток во время жевания или гигиенических процедур в полости рта; бактериальные компоненты были обнаружены и в нервных тканях34. Хроническое системное воздействие этих воспалительных стимулов было предложено в качестве одного из механизмов, которые могут способствовать эндотелиальной дисфункции и нарушению гематоэнцефалического барьера — процессам, участвующим в патогенезе болезни мелких сосудов головного мозга35. Для оценки клинической полезности полученной прогностической модели был проведен анализ кривой принятия решений (DCA) для оценки потенциальной чистой выгоды при различных пороговых вероятностях36. Хотя DCA указал на потенциальные преимущества перед стратегиями по умолчанию, он отражает теоретическую эффективность модели и не устанавливает реальную клиническую пользу или улучшение исходов для пациентов. Для обеспечения прозрачности отчетности, а также облегчения независимой оценки и репликации, разработка и описание этого эксплораторного рабочего процесса проводились в соответствии с рекомендациями Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD)37. Данная структура отчетности актуальна, поскольку было выдвинуто предположение, что хроническое вялотекущее воспаление в полости рта взаимодействует с системными метаболическими путями, участвующими в церебральной нейродегенерации38. Оценка модели включала установленные меры валидации вместе с дополнительными индексами прогностической эффективности39. В более широком смысле этот подход отражает потенциальные системные последствия локального воспаления слизистых оболочек40. Тем не менее, учитывая умеренную дискриминационную способность модели (AUC = 0.688), отсутствие статистически значимого улучшения AUC по сравнению с базовой моделью согласно тесту Делонга (P = 0.263) и широкие доверительные интервалы для переменных здоровья полости рта, предлагаемую номограмму следует интерпретировать строго как предварительную эксплораторную визуализационную схему, а не как клинически применимый инструмент для рутинной неврологической практики.

Для воспроизводимости и успешной реализации предлагаемого рабочего процесса важны несколько методологических этапов, которые могут повлиять на reported model performance. Во-первых, периодонтальные обследования должны быть строго стандартизированы: калиброванные специалисты проводят зондирование глубины пародонтальных карманов и измерение уровня клинической прикрепленности во всей полости рта в шести точках каждого зуба в соответствии с классификацией EFP/AAP 2018 года15. Во-вторых, воспроизводимость нейровизуализации зависит от стандартизированных протоколов сбора данных магнитно-резонансной томографии 3,0 T, включая последовательности инверсии-восстановления с подавлением сигнала от свободной жидкости (FLAIR) и взвешенное по магнитной восприимчивости изображение (SWI), а также валидированных критериев оценки общего бремени церебральных заболеваний мелких сосудов (CSVD) на основе консенсуса1. В-третьих, забор крови и лабораторная обработка должны быть стандартизированы с использованием образцов венозной крови, взятых натощак, и единообразных процедур обращения с биоматериалом для обеспечения надежного расчета натурального логарифма системного иммунно-воспалительного индекса (Log_SII). Дополнительные меры, которые могут улучшить реализацию, включают использование электронных стоматологических карт для уменьшения ошибок ручного ввода данных и стандартизированные процедуры обработки пропущенных данных.

Несмотря на эти методологические особенности, следует признать наличие нескольких ограничений. Одноцентровой ретроспективный одномоментный дизайн исследования не позволяет сделать выводы о причинно-следственных связях. Кроме того, хотя включение 129 случаев с высокой нагрузкой CSVD соответствовало критерию количества событий на переменную для разработки стабильной модели, относительно небольшой размер выборки ограничил статистическую мощность многофакторного анализа. Модель также не учитывала несколько потенциальных искажающих факторов, включая гигиенические привычки полости рта (например, частоту чистки зубов и использования зубной нити) и предшествующее пародонтологическое лечение, которые могут влиять на состояние пародонта. Кроме того, нельзя исключить обратную причинно-следственную связь, поскольку пациенты с тяжелой формой CSVD или инвалидностью после инсульта могут иметь нарушения когнитивных функций, двигательных функций и мелкой моторики, что потенциально ухудшает гигиену полости рта41 и снижает частоту посещения стоматолога для рутинного ухода42. Следовательно, тяжелый пародонтит может в некоторой степени быть следствием, а не причиной нейроваскулярных нарушений. Наконец, ретроспективный дизайн исключил возможность сбора образцов поддесневого налета для секвенирования 16S рибосомальной РНК или метагеномного профилирования, что ограничило исследование потенциальных связей между микробиомом полости рта и циркулирующими воспалительными медиаторами или биомаркерами, связанными с амилоидом43. Отсутствие независимой внешней валидационной когорты остается серьезным ограничением, и обобщаемость предлагаемой модели для других популяций еще не установлена. Обосновано проведение будущих многоцентровых проспективных исследований с формальной оценкой размера выборки, внешней валидацией и включением дополнительных биологических маркеров.

В заключение следует отметить, что тяжелый пародонтит и наличие менее 20 зубов продемонстрировали значимую одномерную связь с высоким бременем ЦСБВ; однако после многомерной корректировки эти связи ослабли и не оказались независимо связанными с высоким бременем ЦСБВ в данной когорте. Предложенная клиническая номограмма, объединяющая пародонтологические параметры с традиционными факторами риска, представляет собой предварительную неинвазивную исследовательскую основу для индивидуальной визуализации рисков, а не клинически валидированный инструмент скрининга. Перед рассмотрением возможности рутинного клинического применения требуется внешняя валидация на независимых когортах. Несмотря на то, что для выяснения причинно-следственной связи между здоровьем полости рта и ЦСБВ необходимы лонгитюдные исследования, поддержание здоровья пародонта и сохранение функционального зубного ряда остаются важными направлениями для будущих мультидисциплинарных исследований возрастной цереброваскулярной болезни.

Раскрытие информации

Конфликт интересов:

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Благодарности

Неприменимо.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
Автоматический гематологический анализаторSysmexXN-1000Используется для определения количества клеток периферической крови для расчета системного иммуновоспалительного индекса (SII).
Пробирки для забора крови с ЭДТА (K2 ЭДТА)Becton, Dickinson and Company367841Используются для забора венозной крови натощак.
Система электронных медицинских карт (ЭМК)Winning Health Technology GroupWinning EMR v6.0Используется для извлечения демографической и клинической информации о пациентах.
Магнитно-резонансный томограф (МРТ) (3.0 T)Siemens HealthineersMAGNETOM Prisma 3.0TИспользуется для проведения стандартизированных исследований МРТ головного мозга.
Катушка МРТ для головыSiemens Healthineers64-channel Head/Neck CoilСтандартная катушка для головы, используемая при МР-сканировании.
Периодонтальный зонд (UNC-15)Hu-FriedyPCPUNC15Используется для измерения глубины периодонтального кармана (PPD) и уровня клинической прикрепленности (CAL).
Пакет R: dcurvesCRANVersion 0.4.0Используется для анализа кривых принятия решений (DCA).
Пакет R: glmnetCRANVersion 4.1-8Используется для регрессии методом наименьшего абсолютного сжатия и отбора (LASSO) и выбора переменных.
Пакет R: pROCCRANVersion 1.18.5Используется для анализа рабочих характеристик приемника (ROC-кривых) и тестов Делонга.
Пакет R: PredictABELCRANVersion 1.2-4Используется для расчета непрерывного чистого улучшения реклассификации (NRI) и интегрированного улучшения дискриминации (IDI).
Пакет R: rmsCRANVersion 6.7-1Используется для анализа ограниченных кубических сплайнов (RCS), построения номограмм и бутстреп-калибровки.
Программное обеспечение R для статистических вычисленийR Foundation for Statistical ComputingVersion 4.3.1Среда статистических вычислений, использованная для всех видов анализа.

Ссылки

  1. Wardlaw JM, et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 2013;12(8):822-38.
  2. Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol. 2010;9(7):689-701.
  3. Staals J, et al. Stroke subtype, vascular risk factors, and total MRI brain small-vessel disease burden. Neurology. 2014;83(14):1228-34.
  4. Amin Al Olama A, et al. Simple MRI score aids prediction of dementia in cerebral small vessel disease. Neurology. 2020;94(12):e1294-302.
  5. Low A, et al. Inflammation and cerebral small vessel disease: A systematic review. Ageing Res Rev. 2019;53:100916.
  6. Sanz M, et al. Periodontitis and cardiovascular diseases: Consensus report. J Clin Periodontol. 2020;47(3):268-88.
  7. Hajishengallis G. Periodontitis: from microbial immune subversion to systemic inflammation. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):30-44.
  8. Leira Y, et al. Association between periodontitis and ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Eur J Epidemiol. 2017;32(1):43-53.
  9. Sen S, et al. Periodontal disease, regular dental care use, and incident ischemic stroke. Stroke. 2018;49(2):355-62.
  10. Peng J, et al. The relationship between tooth loss and mortality from all causes, cardiovascular diseases, and coronary heart disease in the general population: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Biosci Rep. 2019;39(1):BSR20181773.
  11. Hu B, et al. Systemic immune-inflammation index predicts prognosis of patients after curative resection for hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res. 2014;20(23):6212-22.
  12. Xiao Y, et al. Systemic immune-inflammation index is associated with cerebral small vessel disease burden and cognitive impairment. Neuropsychiatr Dis Treat. 2023;19:403-13.
  13. Hu Y, et al. Correlation between systemic immune-inflammatory index and graded diagnosis of periodontitis: a combined cross-sectional and retrospective study. BMC Oral Health. 2024;24(1):1545.
  14. Tibshirani R. Regression shrinkage and selection via the lasso. J R Stat Soc Series B Stat Methodol. 1996;58(1):267-88.
  15. Tonetti MS, Greenwell H, Kornman KS. Staging and grading of periodontitis: Framework and proposal of a new classification and case definition. J Periodontol. 2018;89(Suppl 1):S159-72.
  16. Zhang XM, et al. The association between the number of teeth and frailty among older adults: a systematic review and meta-analysis. Aging Clin Exp Res. 2025;37(1):156.
  17. Cheng Y, et al. New measure of functional tooth loss for successful oral ageing: a cross-sectional study. BMC Geriatr. 2023;23(1):859.
  18. Suwanarpa K, et al. How many teeth are needed to maintain healthy oral function in older adults? A cross-sectional analysis. Prosthesis. 2026;8(1):10.
  19. Fazekas F, Chawluk JB, Alavi A, Hurtig HI, Zimmerman RA. MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer’s dementia and normal aging. AJR Am J Roentgenol. 1987;149(2):351-6.
  20. Potter GM, Chappell FM, Morris Z, Wardlaw JM. Cerebral perivascular spaces visible on magnetic resonance imaging: development of a qualitative rating scale and its observer reliability. Cerebrovasc Dis. 2015;39(3-4):224-31.
  21. Pasi M, et al. Association of cerebral small vessel disease and cognitive decline after intracerebral hemorrhage. Neurology. 2021;96(2):e182-92.
  22. Goldstein ED, et al. Cerebral small vessel disease burden and all-cause mortality: Mayo Clinic Florida Familial Cerebrovascular Diseases Registry. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019;28(12):104285.
  23. Jiang Y, et al. Total cerebral small vessel disease burden is related to worse performance on the Mini-Mental State Examination and incident dementia: a prospective 5-year follow-up. J Alzheimers Dis. 2019;69(1):253-62.
  24. DeLong ER, DeLong DM, Clarke-Pearson DL. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach. Biometrics. 1988;44(3):837-45.
  25. Pencina MJ, D’Agostino RB Sr, D’Agostino RB Jr, Vasan RS. Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond. Stat Med. 2008;27(2):157-72.
  26. Meyer J, et al. Periodontal disease independently associated with white matter hyperintensity volume. Neurol Open. 2020;1(4):e000037.
  27. Charidimou A, Pantoni L, Love S. The concept of sporadic cerebral small vessel disease: a road map on key definitions and current concepts. Int J Stroke. 2016;11(1):6-18.
  28. Peres MA, et al. Oral diseases: a global public health challenge. Lancet. 2019;394(10194):249-60.
  29. Han S, et al. Cerebral small vessel disease as a novel risk indicator for periodontitis progression. Int Dent J. 2026;76(2):109414.
  30. Friedman J, Hastie T, Tibshirani R. Regularization paths for generalized linear models via coordinate descent. J Stat Softw. 2010;33(1):1-22.
  31. Sauerbrei W, Royston P, Binder H. Selection of important variables and determination of functional form for continuous predictors in multivariable model building. Stat Med. 2007;26(30):5512-28.
  32. Hajishengallis G, Chavakis T. Local and systemic mechanisms linking periodontal disease and inflammatory comorbidities. Nat Rev Immunol. 2021;21(7):426-40.
  33. Tonetti MS, et al. Treatment of periodontitis and endothelial function. N Engl J Med. 2007;356(9):911-20.
  34. Dominy SS, et al. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. Sci Adv. 2019;5(1):eaau3333.
  35. Wardlaw JM, et al. Blood-brain barrier failure as a core mechanism in cerebral small vessel disease and dementia: evidence from a cohort study. Alzheimers Dement. 2017;13(6):634-43.
  36. Vickers AJ, Elkin EB. Decision curve analysis: a novel method for evaluating prediction models. Med Decis Making. 2006;26(6):565-74.
  37. Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KG. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis (TRIPOD): the TRIPOD statement. BMJ. 2015;350:g7594.
  38. Kamer AR, et al. Inflammation and Alzheimer’s disease: possible role of periodontal diseases. Alzheimers Dement. 2008;4(4):242-50.
  39. Steyerberg EW, et al. Assessing the performance of prediction models: a framework for traditional and novel measures. Epidemiology. 2010;21(1):128-38.
  40. D’Aiuto F, et al. Periodontitis: from local infection to systemic diseases. Int J Immunopathol Pharmacol. 2005;18(3 Suppl):1-11.
  41. Moldvai J, et al. Oral health status and its associated factors among post-stroke inpatients: a cross-sectional study in Hungary. BMC Oral Health. 2022;22(1):234.
  42. Jockusch J, et al. Influence of cognitive impairment and dementia on oral health and the utilization of dental services: findings of the Oral Health, Bite Force and Dementia Study (OrBiD). BMC Oral Health. 2021;21(1):399.
  43. Leira Y, et al. Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide-induced periodontitis and serum amyloid-beta peptides. Arch Oral Biol. 2019;99:120-5.

Перепечатки и разрешения

Теги

CSVDLASSO
Связаться с нами
Порекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия использования

Политики

© 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.