Прогнозирование риска крупных побочных сердечно-сосудистых событий после чрескожного коронарного вмешательства с использованием воспалительных биомаркеров

Краткое содержание

Этот протокол направлен на разработку и валидацию многомерной модели прогнозирования рисков, интегрирующую новые воспалительные биомаркеры для выявления пациентов с острым коронарным синдромом с высоким риском крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после чрескожного коронарного вмешательства.

Аннотация

Целью данного исследования было построить и подтвердить модель прогнозирования риска для крупных побочных сердечно-сосудистых событий (MACE) в течение 1 года у пациентов с острым коронарным синдромом (ACS), проходящих чрешкірное коронарное вмешательство (PCI), с использованием новых воспалительных биомаркеров. В этом ретроспективном когортном исследовании с одним центром приняли участие 1 337 пациентов с ACS, которые прошли PCI с января 2021 по декабрь 2023 года. Шесть новых воспалительных индексов (NLR, MHR, NHR, SII, SIRI, AISI) были получены из до-PCI анализов крови. После случайного разделения 7:3 на тренировочные (n = 936) и валидационные (n = 401) когорты регрессия LASSO и многомерные модели пропорциональных опасностей Кокса выявили независимые предикторы, и была построена комбинированная модель на основе биомаркеров. Возраст, диабет, класс Киллип ≥ II, сниженный LVEF, многососудистые заболевания, феномен отсутствия рефлоута, NHR и SIRI были выделены как независимые предикторы. Объединённая модель достигла AUC 0,81 (95% ДИ: 0,78–0,84), которая оставалась стабильной после коррекции оптимизма с помощью бутстрэппинга. Эти показатели были значительно выше, чем у любого отдельного биомаркера (максимальный AUC: 0,71) и показали значительные улучшения в NRI и IDI (все P < 0,001). Стратификация риска показала чёткий градиент заболеваемости MACE: 6,3% (низкий риск), 15,1% (средний риск) и 25,3% (высокий риск), P. < 0,0001, при стабильной предиктивной эффективности во всех оценённых клинических подгруппах. Новая модель воспалительных биомаркеров значительно улучшает прогнозирование риска по клиническим переменным, предоставляя ценную основу для стратификации рисков и выявления пациентов с высоким остаточным воспалительным риском, которым может потребоваться более тщательный клинический надзор.

Введение

Хотя методы чрескожного коронарного вмешательства (ЧКТ) и периоперационная фармакотерапия для пациентов с АСТС добились значительного прогресса, эти пациенты остаются с высоким риском крупных побочных сердечных событий после реваскуляризации¹. Клинические исследования показали, что даже при снижении уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-C) до целевого диапазона с помощью агрессивной терапии понижения липидов устойчивое гипервоспалительное состояние продолжает способствовать тромботическому рецидиву, рестенозу стентов и снижению сердечной функции. Это липидно-независимое патофизиологическое состояние называется «остаточным воспалительным риском» и является важной терапевтической целью для улучшения долгосрочных сердечно-сосудистых^{исходов 2,3}.

Традиционные клинические показатели, часто используемые для оценки системного воспаления, такие как С-реактивные белки (CRP), лейкоциты (WBC) и другие рутинные маркеры, имеют серьёзные ограничения. Хотя CRP высока чувствительна, она подвержена замешательству при остром инфекциях или повреждении неспецифических тканей и не отражает сложных взаимодействий между различными популяциями иммунных клеток. Простые показатели лейкоцитов не различают нейтрофилы, лимфоциты и тромбоциты во время воспаления. Для лучшей характеристики иммунновоспалительного гомеостаза новые составные воспалительные биомаркеры постепенно демонстрируют превосходные прогностические^{показатели 4}. Например, системный иммунновоспалительный индекс объединяет нейтрофилы, тромбоциты и лимфоциты, чтобы одновременно отражать степень врожденной иммунной активации и протромботического состояния. Паниммунновоспалительное значение добавляет моноциты, чтобы лучше отражать взаимодействие миелоидно-лимфоидных клеток. Кроме того, биомаркер, такой как соотношение нейтрофил/амилаза, сочетает воспалительную нагрузку и статус питательного стресса для прогностических целей. Эти новые показатели могут компенсировать смещение, вызванное колебаниями подсчёта отдельных клеток с помощью математических комбинаций, и таким образом обеспечить более объективную оценку биологического риска^{пациентов 5}.

Воспалительные реакции сохраняются на протяжении всего курса острого коронарного синдрома (ACS). От раннего отложения липидов и рекрутации иммунных клеток до поздней стадии деградации фиброзной крышки бляшки и её разрыва — провоспалительные факторы и иммунные клетки постоянно определяют прогрессирование. Хотя интервенционные процедуры устраняют макроваскулярные механические обструкции, дилатация балона и раскрытие стента неизбежно приводят к повреждению локальной стенки сосудов, вызывая острую фазу воспалительного ответа. Острая реакция в сочетании с хроническим воспалением пациента постепенно приводит к дисфункции эндотелиума и даже вызывает микроциркуляторное перфузионное расстройство. Поскольку этот патофизиологический процесс опосредован через несколько иммунологических путей и включает различные подмножества клеток, один биомаркер обычно может отражать лишь малую часть взаимодействий внутри этой сложной^{сети 6}.

Хотя недавние исследования всё чаще подчеркивают прогностическую ценность различных профилей воспалительных биомаркеров для сердечно-сосудистых событий у пациентов, проходящих коронарную ангиографию и интервенционные^{процедуры 7,8,9 7,8,9}, исследования, сосредоточенные на комплексном комбинированном моделировании нескольких новых воспалительных индексов у пациентов с АКС, остаются относительно редкими. В настоящее время отсутствуют комплексные инструменты оценки рисков, которые могли бы напрямую направлять клинические решения. Существующие системы оценки риска ограничены в способности интегрировать динамические воспалительные нагрузки, что затрудняет точную индивидуальную стратификацию риска. Поэтому целью данного исследования было систематически оценить прогностическое влияние нескольких новых воспалительных биомаркеров на пост-PCI MACE, используя реальные клинические данные наблюдения. Используя современные методы статистического скрининга, мы стремились выявить независимые прогностические предикторы и построить надежную модель прогнозирования^{риска 10}.

Протокол

Протокол исследования был утверждён Этическим комитетом Центральной больницы Цзинань. Требование письменного информированного согласия было отменено, поскольку данные были анонимизированы и использовались^{ретроспективно 11}. Все процедуры проводились в соответствии с Хельсинкской декларацией.

1. Дизайн исследования и отбор пациентов

1. Проведите ретроспективное когортное исследование в одном центре, включающее пациентов, госпитализированных с острым коронарным синдромом (ОКС), которые проходят чресутанное коронарное вмешательство (PCI).
   ПРИМЕЧАНИЕ: В текущем исследовании были включены пациенты, принятые с января 2021 по декабрь 2023 года.
2. Диагностировать ACS, включая инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI), инфаркт миокарда с не-сегментным повышением (NSTEMI) и нестабильную стенокардию, в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.
3. Получите этическое одобрение от институционального Комитета по этике.
4. Отбор пациентов для включения по следующим критериям: возраст ≥ 18 лет; подтверждённый диагноз ACS; успешный PCI, проведённый во время индексной госпитализации; наличие полного анализа крови (CBC) и биохимических тестов до PCI; а также наличие полных клинических исходных и последующих данных.
5. Исключить пациентов с активными инфекциями, гематологическими заболеваниями, злокачественными опухолиями, тяжелой печёночной или почечной недостаточностью, предшествующей коронарной шунтировкой (АКШ) или отсутствующими ключевыми лабораторными и последующим данными.
6. Случайным образом разбийте итоговую когорту анализа на обучающие и валидационные наборы с использованием соотношения 7:3 с стратифицированной случайной выборкой на основе наличия MACE, чтобы обеспечить сбалансированное распределение событий исхода (см. рисунок 1).
   ПРИМЕЧАНИЕ: В текущем исследовании итоговая когорта анализа включала 1 337 пациентов, включая обучающий набор (n = 936) и валидационный набор (n = 401).

2. Сбор данных и определение комбинированных воспалительных биомаркеров

1. Извлекать и перепроверять все клинические данные с помощью двух независимых исследователей по стандартным процедурам из системы электронной медицинской карты (EMR), лабораторной информационной системы (LIS) и баз данных визуализации.
2. Рекордные исходные демографические и клинические характеристики, включая возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ), статус курения, употребление алкоголя и медицинскую историю (гипертония, сахарный диабет, предыдущий инфаркт миокарда, предыдущий ЧКВ и инсульт).
3. Соберите периоперационные параметры, включая классификацию ACS, систолическое артериальное давление, частоту сердечных сокращений, класс Киллипа, левожелудочковую фракцию выброса (LVEF), сосуд-виновник, количество затронутых ветвей, степень потока тромболизиса при инфаркте миокарда (TIMI) и статус стента.
4. Взять венозную кровь после ночного голодания (≥ 8 часов) сразу после госпитализации.
5. Проанализируйте все лабораторные параметры в течение 24-часового окна перед процедурой PCI. Записывайте следующее: количество лейкоцитов, количество лейтрофилов (N), количество лимфоцитов (L), количество моноцитов (M), количество тромбоцитов (P), гемоглобин, альбумин, креатинин, высокочувствительный C-реактивный белок (hs-CRP), липопротеиновый холестерин высокой плотности (HDL-C), липопротеиновый холестерин низкой плотности (LDL-C), сердечный тропонин и N-терминальный про-B-тип натриуретический пептид (NT-proBNP)¹².
6. Рассчитайте новые биомаркеры воспалительных заболеваний с использованием следующих стандартизированных формул, чтобы все показатели кровяных клеток были нормированы до одной и той же стандартной единицы до расчёта:
   1. Соотношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) = N / L
   2. Соотношение моноцитов к ЛПВП-C (MHR) = M / HDL-C
   3. Соотношение нейтрофилов к HDL-C (NHR) = N / HDL-C
   4. Системный индекс иммунного воспаления (SII) = (P × N) / L
   5. Индекс системного воспалительного ответа (SIRI) = (N × M) / L
   6. Совокупный индекс системного воспаления (AISI) = (N × P × M) / L

3. Определение результатов и стратегия последующего действия

1. Определите первичную конечную точку как первое возникновение крупного неблагоприятного сердечно-сосудистого события (MACE) в течение 1 года после PCI.
2. Классифицировать MACE как возникновение любого из следующих: сердечная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, реваскуляризация целевых сосудов или поражений, вызванная ишемией, повторная госпитализация из-за сердечной недостаточности или повторная госпитализация при нестабильной стенокардии, связанной с подтверждённой ишемией миокарда. Определите смертность по всем причинам как вторичную конечную точку.
3. Проводите последующее наблюдение пациентов с помощью амбулаторных записей, данных о повторной госпитализации и телефонных интервью.
4. Начните последующее наблюдение сразу после PCI и прекратите лечение через 12 месяцев после операции или при первом появлении конечного события.
5. Оценивайте спорные события конечных точек независимо двумя экспертами по сердечно-сосудистой системе. Привлечь третьего старшего врача для рассмотрения и рассмотрения любых постоянных разногласий.
6. Лечите пациентов, потерянных на последующих наблюдениях, как правоцензурированные наблюдения, цензурируя их продолжительность наблюдения на дату их последнего известного статуса без событий.

4. Статистический анализ

1. Выполнять все статистические анализы с использованием программного обеспечения R (версия R 4.3.1) и SPSS (версия SPSS 26.0). Установить уровень значимости на двухстороннем p-значении < 0.05.
2. Проверьте непрерывные переменные на нормальность. Экспрессировать нормально распределённые данные как среднее и плюсмное; Стандартное отклонение и сравнение с использованием независимого теста образцов T. Экспрессируйте ненормально распределенные данные как медиану (межквартильный диапазон, IQR) и сравните с помощью теста Манна-Уитни U.
3. Представить категориальные данные в виде частот и процентов. Сравните группы с помощью теста хи-квадрата или точного теста Фишера.
4. Обрабатывать отсутствующие данные путём полного анализа случая, поскольку пациенты с отсутствующими ключевыми параметрами были исключены во время скрининга, а оставшаяся доля отсутству была < 1,5% (предполагается, что полностью отсутствует случайно, MCAR).
5. Проводите всю тренировку выбора переменных и модели исключительно внутри учебной когорты (n = 936), чтобы предотвратить утечку данных. Убедитесь, что когорта валидации (n = 401) остаётся полностью изолированной для объективной оценки эффективности.
6. Проведите диагностику коллинеарности перед моделированием, рассчитывая коэффициент инфляции дисперсии (VIF) и матрицы корреляции Пирсона для оценки клеточного перекрытия между воспалительными индексами.
7. Предикторы кандидатов на скрининг с использованием одномерной регрессии пропорциональных опасностей Кокса.
8. Применить регрессию оператора наименьшей абсолютной усадки и отбора (LASSO) с 10-кратной перекрёстной валидацией для выбора признаков и снижения перенагона.
9. Постройте окончательную многомерную модель регрессии Кокса с использованием переменных с ненулевой коефицыентностью LASSO для выявления независимых предикторов и расчёта совокупного риска.
10. Стратифицировать пациентов по различным уровням риска на основе рассчитанных оценок модели. Сравните накопленную заболеваемость MACE по стратам с помощью анализа Каплана-Майера и логарифмического теста.
11. Оценить различение модели с помощью анализа индекса согласованности Харрелла (C-индекс) и временно-зависимой кривой приёмника (ROC) на горизонте прогнозирования в 1 год.
12. Оценивать калибровку модели с помощью калибровочных кривых и клиническую полезность с помощью анализа кривой принятия решения (DCA).
13. Проведите внутреннюю валидацию с использованием бутстрэппинга с 1000 повторными выборками для расчёта оптимизм-скорректированного C-индекса и проверки стабильности модели.

Результаты

Исходные характеристики

В это исследование было включено всего 1 337 пациентов с ACS, проходящих через ЧКВ; 208 пациентов испытали MACE во время наблюдения, а 1 129 — нет. По сравнению с группой без MACE, пациенты в группе MACE были пожилыми и проявляли более высокую распространённость сопутствующих заболеваний, включая гипертонию, диабет, предшествующий инфаркт миокарда (MI), предшествующий PCI и инсульт. Группа MACE также имела более высокий уровень класса Киллипа, фракция в...

Обсуждение

В этом исследовании была успешно разработана и внутренне валидирована модель прогнозирования риска, включающая новые композитные воспалительные биомаркеры для крупных побочных сердечно-сосудистых событий (MACE) у пациентов с острым коронарным синдромом (ACS), проходящих чрескожное коронарное вмешательство (PCI)¹³. Объединённая модель продемонстрировала устойчивый индекс дискриминации (AUC = 0,81), значительно превосходя пиковое предсказательное значение любого отд...

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
Записи коронарной ангиографии	Центральный госпиталь Цзинани	База данных катетеризационной лаборатории	Сбор процедурных переменных, связанных с ПКИ
Эхокардиографическая система	Центральный госпиталь Цзинани	Больничная имAGING система	Оценка ЛВЭФ и структуры/функции сердца
Электронная медицинская система записи	Центральный госпиталь Цзинани	Больничная система базы данных	Сбор демографических, клинических и последующих данных
Лабораторная информационная система	Центральный госпиталь Цзинани	База данных ЛИС	Получение результатов обычного анализа крови и биохимических исследований
ПО R	Фонд R для статистических вычислений	Версия 4.3.0	Статистический анализ и построение моделей
ПО SPSS	Компания IBM	Версия 27.0	Обработка данных и статистический анализ