Глубокое обучение на основе боковых рентгенограмм грудопоясничного отдела позвоночника и клинических факторов риска для выявления случаев перелома позвонков: одноцентровое ретроспективное когортное исследование

Краткое содержание

Показатель глубокого обучения, полученный на основе боковых рентгенограмм грудопоясничного отдела позвоночника, в сочетании с клиническими факторами риска, позволил точно предсказать возникновение переломов позвонков в течение двух лет. Модель с внутренней валидацией продемонстрировала лучшие показатели дискриминации, калибровки, реклассификации и клинической пользы принятия решений по сравнению с клинической моделью, что подтверждает эффективность индивидуальной стратификации риска и стратегий ранней профилактики.

Аннотация

Раннее выявление пациентов с риском возникновения перелома позвонков остается сложной задачей, поскольку стандартная клиническая оценка риска не в полной мере отражает локальную хрупкость позвоночника. В данном одноцентровом ретроспективном когортном исследовании оценивалось, улучшают ли признаки глубокого обучения (DL), извлеченные из исходных боковых рентгенограмм грудопоясничного отдела, прогноз возникновения перелома позвонков в течение 2 лет при сочетании с клиническими факторами риска. Всего было включено 2 173 пациента, которые в хронологическом порядке были разделены на когорту выработки (n = 1 449) и внутреннюю валидационную когорту (n = 724). Признаки DL были получены из исходных рентгенограмм, а для выбора предикторов и построения клинической модели, модели DL и комбинированной модели использовалась регрессия LASSO-Cox. Эффективность оценивали с помощью бутстреп-коррекции оптимизма, временной внутренней валидации, калибровки, анализа кривых принятия решений, зависящего от времени улучшения переклассификации (NRI), интегрированного улучшения дискриминации (IDI) и анализа чувствительности. Из 2 048 потенциальных признаков DL было отобрано 5 для расчета индекса DL, который остался независимым предиктором в комбинированной модели (HR 1,64, 95% CI 1,34–2,01; P < 0,001). При внутренней валидации комбинированная модель достигла C-индекса 0,759, 2-летнего AUC 0,774 и 2-летнего показателя Брайера 0,077, что было выше показателей клинической модели, при хорошей калибровке (перехват 0,012; наклон 0,972). По сравнению с клинической моделью, комбинированная модель также улучшила переклассификацию (2-летний NRI 0,316 в когорте выработки и 0,241 в валидационной) и дискриминацию (2-летний IDI 0,047 и 0,033 соответственно; все P < 0,01), а также обеспечила большую чистую выгоду при анализе кривых принятия решений. Анализы чувствительности подтвердили основные результаты. Сочетание признаков DL из боковых рентгенограмм грудопоясничного отдела с клиническими факторами риска может обеспечить более точное индивидуальное прогнозирование возникновения перелома позвонков в течение 2 лет.

Введение

Перелом позвонков является одним из наиболее распространенных типов остеопорозных переломов при повышенной хрупкости костей и особенно часто встречается в тораколюмбальном отделе. Он может привести к хронической боли, потере роста, кифотической деформации, ограничению подвижности, а также увеличить риск повторного перелома и ухудшить прогноз¹. В клинической практике у значительной части пациентов отсутствуют типичные симптомы до возникновения перелома, и многие случаи выявляются только при последующих исследованиях с применением визуализации; это говорит о том, что опора исключительно на симптомы или ретроспективную диагностику затрудняет своевременный скрининг групп высокого риска^2,3. Существующие методы оценки риска в основном полагаются на такие данные, как возраст, пол, индекс массы тела, перенесенные ранее переломы при хрупкости костей, сахарный диабет, воздействие глюкокортикоидов и минеральная плотность костной ткани. Эти показатели могут отражать общий характер системной хрупкости костей, но ими трудно полностью охарактеризовать локальную структурную хрупкость и механические нарушения тораколюмбального отдела позвоночника, что является основной и давней проблемой при прогнозировании риска новых переломов позвонков⁴. Боковая рентгенография тораколюмбального отдела является одним из самых часто используемых и доступных методов визуализации позвоночника в клинической практике. Она позволяет не только оценить морфологию позвонков, но и может выявить скрытые фенотипы, связанные с будущим переломом, такие как изменения замыкательных пластинок, разреженность костной ткани, легкая клиновидность и нарушение осевого выравнивания⁵. Предыдущие исследования были сосредоточены главным образом на выявлении уже имеющихся переломов позвонков, диагностике остеопороза или оценке риска с использованием показателей ручного измерения^6,7. Недавние данные дополнительно показали, что выявление распространенных переломов позвонков и остеопороза на боковых снимках позвоночника с помощью глубокого обучения в сочетании с клиническими факторами риска может улучшить прогноз возникновения новых переломов⁵; однако данные по прогнозированию новых переломов позвонков именно у пациентов без целевого перелома на исходном этапе с использованием рутинных боковых рентгенограмм тораколюмбального отдела и локальных признаков глубокого обучения (DL) остаются ограниченными. Методы искусственного интеллекта применялись для анализа изображений позвоночника, однако исследований, направленных непосредственно на данный конкретный клинический сценарий, недостаточно, а систематическая оценка калибровки, чистой выгоды на основе анализа принятия решений и валидация с временным разделением данных в этих условиях все еще остаются неудовлетворительными⁸.

Следовательно, трудно ответить на более клинически значимый вопрос: могут ли признаки, извлеченные методами глубокого обучения из рутинных боковых рентгенограмм грудопоясничного отдела позвоночника, предоставить независимую и значимую дополнительную информацию к клинической оценке риска⁹? Исходя из вышеизложенного, в данной работе был использован одноцентровой ретроспективный когортный дизайн; из боковых рентгенограмм грудопоясничного отдела были извлечены признаки глубокого обучения, которые в сочетании с клиническими факторами риска были использованы для построения модели прогнозирования возникновения переломов позвонков в течение 2 лет. Дискриминационная способность, калибровка, робастность и клиническая ценность модели оценивались с помощью временной внутренней валидации, коррекции оптимизма методом бутстрепа и анализа чувствительности. Данное исследование было сосредоточено на индивидуализированном предупреждении о рисках при рутинной рентгенографии, объединяя скрытые фенотипы локальной хрупкости по данным визуализации и системную информацию о клинической предрасположенности в интерпретируемый инструмент прогнозирования, чтобы создать основу для выявления лиц с высоким риском, интенсификации последующего наблюдения и проведения превентивных вмешательств.

Протокол

Данное исследование было рассмотрено и одобрено Комитетом по медицинской этике Восьмой народной больницы Шанхая, Шанхай, Китай (номер одобрения 2026-102-03-02). Поскольку данное исследование являлось ретроспективным и все данные были обезличены перед началом анализа, комитет по этике освободил исследователей от необходимости получения информированного согласия пациентов.

Дизайн исследования:

Тип исследования

Данное исследование представляло собой одноцентровое ретроспективное когортное исследование; база данных исследования была сформирована с использованием данных системы архивации и передачи изображений (PACS), радиологической информационной системы (RIS) и системы электронных медицинских карт больницы. В популяцию исследования вошли пациенты, последовательно проходившие цифровое рентгенографическое исследование грудопоясничного отдела позвоночника в данной больнице. Период включения охватывал время с 1 января 2018 г. по 31 декабря 2023 г., а крайний срок последующего наблюдения был установлен на 31 декабря 2025 г. Отчет об исследовании был составлен в соответствии с рекомендациями TRIPOD+AI и STROBE для обеспечения стандартизации отчетности в исследованиях прогностических моделей с применением искусственного интеллекта и обсервационных исследованиях.

Условия исследования и источник данных

Случаи были отобраны в ходе стандартного процесса клинической диагностики и лечения амбулаторных, экстренных и стационарных пациентов в больнице. Данные визуализации были получены из оригинальных файлов DICOM в системе PACS, а клинические данные — из структурированных электронных медицинских карт, лабораторных систем и записей о назначениях. Датой исходного состояния определялась дата первого рентгенологического исследования грудопоясничного отдела в боковой проекции, соответствующего критериям включения в течение периода исследования; если у одного и того же пациента было несколько исследований, соответствующих критериям, для исключения повторного включения в анализ в качестве исходного считалось только самое раннее. Все данные были деидентифицированы перед анализом, а информация по визуализации и клинические данные были сопоставлены с помощью уникального идентификационного номера исследования.

Популяция исследования:

Критерии включения

Критерии включения были следующими: возраст 50 лет и старше; прохождение стандартного цифрового рентгенологического исследования грудопоясничного отдела позвоночника в положении стоя в данной больнице в период исследования; наличие исходных изображений в отслеживаемом формате DICOM; полная визуализация позвонков от T10 до L4 на исходных изображениях; отсутствие переломов позвонков в сегменте от T10 до L4 при анализе исходных изображений; возможность извлечения заранее определенных исходных клинических переменных из электронных медицинских карт; наличие как минимум одного последующего рентгенологического, КТ- или МРТ-исследования грудопоясничного отдела в течение 24 месяцев после исходного, либо возникновение подтвержденного методами визуализации нового перелома позвонка в течение 24 месяцев.

Критерии исключения

Критерии исключения были следующими: перелом позвонков от T10 до L4 на исходном этапе; подтвержденный анамнез высокоэнергетической травмы на исходном этапе или в ходе последующего наблюдения; первичная или метастатическая опухоль позвоночника, инфекция позвоночника или деструктивное заболевание костной ткани; перенесенные операции по внутренней фиксации грудопоясничного отдела, вертебропластика или кифопластика; сколиоз с углом Кобба более 30° или выраженная кифотическая деформация (включая кифотическую деформацию по Шойерманну, при ее наличии), приводящие к невозможности точно определить замыкательные пластинки от T10 до L4; выраженные артефакты движения, некорректная экспозиция, окклюзия металлом или недостаточный диапазон отображения на снимках; невозможность подтвердить ключевые исходные переменные или информацию об исходах по электронным медицинским картам.

Процесс формирования ретроспективной когорты

Скрининг исследуемой популяции был независимо проведен двумя исследователями в соответствии с заранее определенными критериями; разногласия разрешались путем обсуждения до достижения консенсуса. После завершения скрининга случаев было выполнено разделение на группы по временным рядам в зависимости от исходной даты: пациенты, включенные в исследование с 1 января 2018 г. по 31 декабря 2021 г., составили производственную когорту для отбора признаков и построения модели; пациенты, включенные с 1 января 2022 г. по 31 декабря 2023 г., составили внутреннюю валидационную когорту для оценки эффективности модели. Разделение по времени, в отличие от случайного разделения, позволяет снизить риск утечки данных и больше соответствует реальному сценарию применения модели для последующих пациентов. Процесс скрининга исследуемой популяции представлен в виде блок-схемы.

Основной конечный показатель и способ его определения:

Определение первичного конечного результата

Основным конечным результатом данного исследования было первое возникновение перелома позвонков при хрупкости в сегменте от T10 до L4 в течение 24 месяцев после исходного уровня. Окно прогнозирования в исследовании было заранее определено как 2 года, а результатом модели была индивидуальная вероятность риска возникновения перелома позвонков в течение 2 лет.

Критерии определения возникшего перелома позвонков

Новый перелом позвонка определялся следующим образом: по сравнению с исходными снимками, на последующих изображениях наблюдалось снижение передней, средней или задней высоты любого тела позвонка от T10 до L4 на 20% или более, при абсолютном уменьшении высоты не менее 4 mm, либо появление нового коллапса замыкательной пластинки или прерывания кортикального слоя¹⁰. Определение исхода проводилось комплексно на основании последующих рентгенограмм грудопоясничного отдела, КТ и МРТ. Анализ изображений проводился независимо двумя рентгенологами, специализирующимися на опорно-двигательном аппарате, имевшими 8 и 12 лет соответствующего диагностического опыта; ни один из них не имел доступа к клиническим данным или результатам работы модели во время анализа снимков. В случае возникновения разногласий решение принималось одним старшим рентгенологом по заболеваниям опорно-двигательного аппарата с 18-летним опытом работы. Переломы позвонков, вызванные опухолью, инфекцией или высокоэнергетической травмой, не учитывались как события исхода.

Начальная и конечная точки последующего наблюдения, а также окно наблюдения

Точкой начала последующего наблюдения была дата проведения исходной рентгенографии грудопоясничного отдела позвоночника в боковой проекции. Конечной точкой наблюдения считался самый ранний из следующих моментов: дата первого случая перелома позвонка, 24 месяца после исходного обследования, дата последнего исследования позвоночника с помощью визуализации, подтвердившего отсутствие перелома позвонка, или дата смерти. Переломы, впервые появившиеся после 24 месяцев, не включались в первичный конечный результат. Пациенты, у которых конечные события не наступили, рассматривались как цензурированные.

Сбор клинических данных и определение потенциальных клинических переменных:

Демографические и общие клинические данные

Исходные клинические данные были извлечены из системы электронных медицинских карт двумя исследователями в соответствии с унифицированной формой отчета о клиническом случае, причем в процессе извлечения результаты определения исхода не рассматривались. Собранные демографические и общие клинические данные включали возраст, пол, рост, вес и индекс массы тела. Возраст определялся как фактический возраст на исходную дату; вес и рост брались из записи, наиболее близкой к исходной дате в интервале 30 дней до или после нее; индекс массы тела рассчитывался как вес, деленный на квадрат роста, в кг/м².

Анамнез, данные о приеме лекарственных средств и показатели метаболизма костной ткани

Исходя из клинической доступности и обобщаемости модели, были заранее определены следующие потенциальные клинические факторы риска для включения: наличие переломов в анамнезе вследствие хрупкости костей, сахарный диабет 2 типа, ревматоидный артрит, хронический прием пероральных глюкокортикоидов и исходная противоостеопоротическая терапия. Стандартизированные исходные измерения минеральной плотности костной ткани и показатель FRAX не были заранее определены как потенциальные предикторы, поскольку они не были единообразно доступны в качестве стандартизированных исходных переменных для всей когорты; вместо этого несколько клинических факторов, связанных с FRAX, рассматривались отдельно как индивидуальные потенциальные переменные. Данные о переломах в анамнезе вследствие хрупкости костей, диагнозах сопутствующих заболеваний и приеме лекарственных препаратов были получены из электронных медицинских карт, выписных эпикризов и систем назначения лекарств до момента начала исследования; при этом требовалось, чтобы все переменные существовали до исходного уровня, чтобы гарантировать, что предикторы предшествовали событию по времени.

Критерии определения клинических переменных

Наличие переломов вследствие хрупкости костей в анамнезе определялось как перелом, произошедший в возрасте старше 40 лет в результате низкоэнергетической травмы и четко зафиксированный в медицинской карте; переломы черепа, костей лица, пальцев кистей и стоп в данное определение не входили. Сахарный диабет 2 типа определялся как четкий диагноз, зафиксированный до исходного уровня, или длительный прием гипогликемических препаратов. Ревматоидный артрит определялся как четкий диагноз, установленный врачом-ревматологом в медицинской карте. Хроническое пероральное применение глюкокортикоидов определялось как прием эквивалентной дозы преднизолона не менее 5 mg/d в течение не менее 3 месяцев в течение 1 года до исходного уровня. Исходная антиостеопоротическая терапия определялась как непрерывное использование любого из бисфосфонатов, деносумаба, терипаратида, ралоксифена, кальцитонина, альфакальцидола или кальцитриола в течение 3 месяцев до исходного уровня продолжительностью не менее 8 недель. Возраст и индекс массы тела при моделировании рассматривались как непрерывные переменные и не подвергались искусственному категориальному разделению.

Сбор данных визуализации и предварительная обработка изображений

Протокол рентгенографической съемки грудопоясничного отдела позвоночника в боковой проекции

Все исходные изображения представляли собой стандартные рентгенограммы грудопоясничного отдела позвоночника в боковой проекции в положении стоя, полученные с помощью госпитальной системы цифровой рентгенографии. Во время обследования пациенты принимали естественное вертикальное положение, при этом обе верхние конечности были согнуты вперед для уменьшения наложения плечевых суставов; область визуализации охватывала сегменты от T10 до L4. Для обследования использовался автоматический контроль экспозиции с диапазоном напряжения на трубке 80–95 kV и расстоянием от источника до приемника 110 cm. Если для одного пациента на исходную дату было доступно несколько подходящих боковых рентгенограмм, в качестве объекта анализа выбиралась та, которая имела полный диапазон отображения и наилучшее качество изображения.

Критерии включения изображений и контроль качества

Исходные изображения должны были соответствовать следующим требованиям к качеству: полная визуализация позвонков от T10 до L4, а также их верхних и нижних замыкательных пластинок; четкость передних и задних краев тел позвонков, замыкательных пластинок и кортикальных границ; отсутствие явных артефактов движения; отсутствие выраженной переэкспозиции или недоэкспозиции; отсутствие обширных участков окклюзии металлом; отсутствие явных морфологических искажений, вызванных поворотом тела. Также исключались изображения с тяжелыми дегенеративными изменениями или остеофитами, которые препятствовали надежной идентификации краев позвонков или замыкательных пластинок. Два рентгенолога, специализирующихся на костно-мышечной системе, провели проверку качества всех исходных изображений, и любое изображение, не соответствующее какому-либо из ключевых критериев качества, было исключено.

Предобработка и стандартизация изображений

Все DICOM-изображения были анонимизированы перед анализом. Этапы предварительной обработки включали унификацию ориентации изображений, ресэмплинг до пространственного разрешения 0.30 mm × 0.30 mm, усечение значений серого между 0,5^й и 99,5^й процентилями, а также стандартизацию значений пикселей в интервале 0–1 с использованием метода min-max нормализации. Описанный выше процесс предварительной обработки был идентичен для когорты выведения и когорты валидации; все операции выполнялись автоматически с помощью заранее заданных скриптов для минимизации систематической ошибки, вызванной ручными манипуляциями.

Извлечение признаков изображений с помощью глубокого обучения:

Определение области интереса

Областью интереса была область латеральной проекции позвоночника между верхним замыкательным диском T10 и нижним замыкательным диском L4. Один рентгенолог-скелетный специалист с 8-летним стажем выполнил аннотирование всех исходных изображений в виде прямоугольных рамок в программном обеспечении ITK-SNAP, при этом передняя граница была установлена на 5 mm кпереди от переднего края позвонка, а задняя граница — на 5 mm кзади от заднего края позвонка¹¹; другой рентгенолог-скелетный специалист с 12-летним стажем проверил изображения по каждому случаю индивидуально. ROI представляла собой прямоугольную рамку на уровне региона, а не строгую сегментацию контура позвонка; следовательно, обычные краевые остеофиты не удалялись отдельно и могли быть частично включены, если они попадали в заранее заданную границу, в то время как случаи с дегенеративными изменениями, достаточно выраженными, чтобы скрыть края или замыкательные диски позвонков, были уже исключены в ходе проверки качества изображений. Для оценки воспроизводимости аннотирования регионов было случайным образом выбрано 50 изображений, которые через 4 недели были повторно аннотированы тем же рентгенологом и независимо аннотированы вторым рентгенологом для последующего анализа стабильности признаков. После обрезки ROI все изображения были единообразно изменены до размера 224 × 224 пикселя.

Архитектура модели глубокого обучения и процесс извлечения признаков

В данном исследовании в качестве экстрактора признаков глубокого обучения использовалась сверточная нейронная сеть ResNet50. Параметры сети были инициализированы весами, предобученными на ImageNet, и была выполнена самообучающаяся доменная адаптация на всех базовых изображениях ROI в производственной когорте без использования меток исхода в процессе адаптации. В частности, использовалась контрастивная задача самообучения, при которой два независимо дополненных представления, созданных из одного изображения ROI, рассматривались как положительная пара, в то время как представления разных пациентов в одном мини-батче рассматривались как отрицательные пары, чтобы кодировщик мог адаптироваться к распределению изображений исследования. Для обучения модели использовался оптимизатор AdamW с начальной скоростью обучения 1 × 10^-4, размером батча 64 и 200 эпохами обучения; в процессе обучения выполнялась аугментация данных с поворотом ±5°, масштабированием в 0,9–1,1 раза, сдвигом не более чем на 10 пикселей и изменением контрастности ±10%¹². Эти аугментации использовались для создания парных представлений для задачи самообучения, и на данном этапе использовались только неразмеченные изображения из производственной когорты. После доменной адаптации тонкая настройка с контролем по исходам не проводилась, и адаптированный основной кодировщик был зафиксирован для извлечения признаков. После завершения доменной адаптации 2 048-мерный вектор, выходящий из слоя глобального усредняющего пулинга, извлекался в качестве потенциальных признаков глубокого обучения для каждого пациента.

Скрининг характеристик изображений и снижение размерности

Сначала на основе 50 изображений с повторной аннотацией был рассчитан коэффициент внутриклассовой корреляции признаков; для обеспечения стабильности признаков при незначительных изменениях области интереса (ROI) были сохранены те из них, для которых внутриэкспертный и межэкспертный ICC были не ниже 0,80. Затем сохраненные признаки в производственной когорте были стандартизированы по Z-оценке, признаки с нулевой дисперсией были удалены, а для признаков с абсолютным коэффициентом парной корреляции более 0,90 был сохранен только один из них. Наконец, для отбора признаков была использована регрессия LASSO-Cox, а параметр штрафа был определен с помощью 10-кратной перекрестной проверки в соответствии с критерием 1-SE. Признаки с ненулевыми коэффициентами регрессии были взвешены и суммированы согласно их коэффициентам для построения оценки глубокого обучения (DL score)¹³. После определения этой формулы расчета в производственной когорте она оставалась неизменной и напрямую применялась к внутренней валидационной когорте.

Предварительная обработка и интеграция потенциальных предикторов:

Обработка пропущенных данных и стандартизация данных

Все потенциальные клинические переменные были извлечены из структурированных полей медицинских карт. Переменные с долей пропусков более 20% были исключены из процесса моделирования. Остальные пропущенные значения были обработаны методом множественного вменения с использованием цепочек уравнений с созданием 10 вмененных наборов данных; модель вменения включала все потенциальные предикторы, индикаторную переменную исхода и кумулятивную оценку риска Нелсона-Аалена для максимального сохранения информации о времени до наступления события. Непрерывные клинические переменные и показатель DL были стандартизированы с использованием среднего значения и стандартного отклонения когорты вывода, и те же параметры преобразования были применены к валидационной когорте; бинарные переменные были единообразно закодированы как 0 или 1.

Выбор клинических факторов риска

Предварительный отбор потенциальных клинических факторов риска основывался на клинической интерпретируемости, имеющихся данных и доступности информации; скрининг по однофакторному значению P не проводился. В качестве потенциальных клинических переменных для отбора методом LASSO-Cox были выбраны возраст, пол, индекс массы тела, наличие переломов при хрупкости костей в анамнезе, сахарный диабет 2 типа, ревматоидный артрит, хронический прием пероральных глюкокортикоидов и исходная антиостеопоротическая терапия; рост и вес собирались в описательных целях и использовались для расчета индекса массы тела, но не вводились в модель по отдельности. Регрессия LASSO-Cox выполнялась отдельно для 10 импутированных наборов данных производственной когорты, а параметр штрафа подбирался с помощью 10-кратной кросс-валидации; в окончательную клиническую модель вошли переменные с ненулевыми коэффициентами как минимум в 7 импутированных наборах данных. Для возраста и индекса массы тела проверялось наличие нелинейных зависимостей с использованием ограниченных кубических сплайнов; если нелинейный член не был статистически значимым, сохранялась линейная форма. Мультиколлинеарность оценивалась с помощью фактора инфляции дисперсии, и переменные с фактором инфляции дисперсии более 5 не сохранялись в модели одновременно.

Формирование комбинированного набора предикторов

Чтобы избежать переобучения, вызванного непосредственным введением в модель многомерных признаков изображений, данные глубокого обучения сначала были сжаты в одну непрерывную переменную — показатель DL (DL score), которая затем была совместно включена в комбинированное моделирование вместе с выбранными клиническими факторами риска. В комбинированной модели не были заранее определены члены взаимодействия, чтобы сохранить лаконичность и интерпретируемость модели. Итоговый комбинированный набор предикторов состоял из показателя DL и сохраненных клинических переменных.

Построение модели прогнозирования риска:

Стратегия моделирования

В когорте вывода были по отдельности созданы клиническая модель, модель глубокого обучения и комбинированная модель. В моделях использовалась регрессия пропорциональных рисков Кокса, где конечной точкой исследования был первый случай патологического перелома позвоночника в течение 24 месяцев после исходного уровня, а правила цензурирования описаны в вышеприведенном определении последующего наблюдения. Для предотвращения переобучения сложность комбинированной модели была ограничена перед моделированием, и по возможности поддерживалось относительно высокое соотношение количества событий к количеству параметров. Итоговые коэффициенты регрессии и стандартные ошибки для каждой модели оценивались отдельно в 10 импутированных наборах данных, а затем объединялись по правилам Рубина. Функция базовой интенсивности была оценена методом Бреслоу, после чего была рассчитана индивидуальная вероятность риска за 2 года.

Создание клинической модели

Клиническая модель включала клинические факторы риска, отобранные с помощью метода LASSO-Cox. Все непрерывные переменные были оставлены в непрерывном виде и не подвергались дихотомизации. После построения модели проверка допущения о пропорциональности рисков проводилась с использованием остатков Шенфельда; для переменных, не удовлетворявших этому допущению, для коррекции добавлялся член взаимодействия с ln(time). Клиническая модель использовалась для характеристики прогностической способности традиционной клинической информации в отношении возникновения переломов позвонков.

Построение модели визуализации на основе глубокого обучения

Модель глубокого обучения была представлена в виде модели пропорциональных рисков Кокса, где в качестве единственного предиктора использовался показатель DL, для количественной оценки прогностической способности признаков глубокого обучения по исходной боковой рентгенограмме грудопоясничного отдела позвоночника в отношении риска возникновения перелома позвонков в течение 2 лет. В данной модели не использовалась какая-либо клиническая информация, таким образом она служила одномодальной моделью визуализации для сравнения с другими моделями.

Построение комбинированной модели

В комбинированную модель был дополнительно включен показатель DL на основе клинической модели, что позволило создать комплексную прогностическую модель, базирующуюся на признаках глубокого обучения, полученных из боковых рентгенограмм грудопоясничного отдела позвоночника, в сочетании с клиническими факторами риска. После разработки комбинированной модели на основе ее коэффициентов регрессии была построена номограмма 2-летнего риска для индивидуальной оценки риска и визуализации клинического применения.

Внутренняя валидация и оценка эффективности модели:

Метод внутренней валидации

Для внутренней валидации была принята стратегия одноцентровой валидации с временным разделением выборок. Все модели, разработанные на основе производственной когорты, были напрямую применены к валидационной когорте, сформированной в период с 1 января 2022 года по 31 декабря 2023 года, после фиксации параметров, без повторного подбора. Кроме того, в рамках производственной когорты было выполнено 1 000 итераций бутстреп-ресемплинга для получения оценок эффективности с поправкой на оптимизм с целью оценки стабильности моделей.

Оценка дискриминационной способности

Дискриминационная способность моделей оценивалась с помощью индекса конкордантности Харрелла и 2-летнего зависящего от времени показателя AUC, рассчитанного методом взвешивания по обратной вероятности цензурирования; для обоих показателей были приведены 95% доверительные интервалы. Более высокая дискриминационная способность указывает на то, что модель лучше различает лиц, у которых в будущем разовьются и не разовьются новые переломы позвоночника. Различия в дискриминационной способности между моделями рассчитывались с использованием метода бутстрэпа с 95% доверительными интервалами.

Оценка калибровки

Калибровка модели оценивалась с помощью калибровочной кривой 2-летнего риска, интерцепта калибровки, наклона калибровки и показателя Брайера за 2 года. Калибровочная кривая была построена на основе децилей прогнозируемого риска и скорректирована с помощью метода бутстрэпа. Значение интерцепта калибровки, близкое к 0, наклон калибровки, близкий к 1, и более низкий показатель Брайера свидетельствуют о хорошем соответствии между прогнозируемым и фактически наблюдаемым риском.

Оценка клинической применимости

Клиническая ценность модели оценивалась с помощью анализа кривых принятия решений (decision curve analysis) за 2 года путем сравнения чистой выгоды при различных пороговых вероятностях. Диапазон пороговой вероятности был предварительно установлен в пределах 0,05–0,30, чтобы охватить интервал риска, который может использоваться в клинической практике для усиленного наблюдения, дополнительного обследования костной ткани или проведения интервенционного лечения¹⁴. Модель с более высокой чистой выгодой считалась имеющей большую ценность для поддержки принятия клинических решений.

Сравнение моделей и определение наилучшей модели

Клиническая модель, модель глубокого обучения и комбинированная модель были подвергнуты всестороннему сравнению по показателям дискриминации, калибровки, индексу Брайера и кривой принятия решений. Прирост комбинированной модели по сравнению с клинической моделью был дополнительно количественно оценен с помощью 2-летнего зависящего от времени показателя чистого улучшения реклассификации и интегрированного улучшения дискриминации. Лучшей моделью была заранее определена модель, которая одновременно обладала более высокой дискриминацией, хорошей калибровкой, меньшей ошибкой прогнозирования и большей чистой выгодой.

Статистический анализ:

Непрерывные переменные изначально оценивались на предмет характера распределения с помощью теста Шапиро-Уилка; переменные с нормальным распределением были представлены как среднее значение ± стандартное отклонение, тогда как переменные с асимметричным распределением были представлены как медиана и межквартильный размах; категориальные переменные были представлены в виде количества случаев и процента. Сравнение базовых характеристик между когортой вывода и валидационной когортой проводилось с использованием t-критерия для независимых выборок, U-критерия Манна-Уитни, критерия χ² или точного критерия Фишера соответственно. Сравнение базовых характеристик использовалось только для описания характеристик когорт и не служило основанием для отбора переменных. Все статистические тесты были двусторонними, и P < 0.05 считалось статистически значимым. Статистический анализ выполнялся в программном обеспечении R, главным образом с использованием пакетов survival, glmnet, mice, rms, timeROC и rmda; предобработка изображений и анализ методами глубокого обучения выполнялись в среде Python и PyTorch. Для оценки устойчивости результатов дополнительно был проведен анализ полных случаев в качестве анализа чувствительности.

Результаты

Процесс формирования ретроспективной когорты и базовые характеристики когорт

В течение периода исследования были собраны данные боковой рентгенографии грудопоясничного отдела позвоночника, и после удаления дубликатов для скрининга было отобрано 6 114 пациентов. После последовательного исключения пациентов в возрасте < 50 лет, лиц с имеющимися переломами на исходном этапе и лиц с недостаточным периодом наблюдения, в конечном итоге было включено 2 173 пациента, из которых 1 449 вошли в выверочную когорту и 724 — в когорту внутренней валидации (Рисунок 1). Распределения исходных характеристик в выверочной когорте и когорте внутренней валидации в целом были сбалансированы; статистически значимых различий по возрасту, полу, индексу массы тела или основным клиническим факторам риска выявлено не было (все P > 0.05). Медиана времени наблюдения в двух когортах составила 23,4 месяца и 23,1 месяца соответственно; было зарегистрировано 131 и 63 случая возникновения переломов позвонков соответственно; 2-летняя кумулятивная заболеваемость составила 9,21% и 8,91% соответственно, без статистически значимой разницы (P = 0.812) (Таблица 1).

Выбор клинических факторов риска, скрининг особенностей визуализации и построение модели прогнозирования риска

После отбора с помощью LASSO-Cox порог заранее заданной частоты включения достигли такие показатели, как возраст, женский пол, индекс массы тела, наличие переломов в анамнезе вследствие хрупкости костей, сахарный диабет 2-го типа и хронический прием пероральных глюкокортикоидов; после пошагового скрининга 2048 признаков глубокого обучения при λ1se были сохранены 5 признаков с ненулевыми коэффициентами для построения шкалы DL (Рисунок 2A–C). На основе выбранных клинических переменных и шкалы DL были дополнительно разработаны клиническая модель, модель глубокого обучения и комбинированная модель. Многофакторный регрессионный анализ Кокса показал, что все вышеуказанные клинические переменные были связаны с риском возникновения переломов позвонков в течение 2 лет (все P < 0,05), и после добавления шкалы DL в клиническую модель она осталась независимым предиктором в комбинированной модели (HR = 1,64, 95% CI 1,34–2,01, P < 0,001) (Таблица 2). Соответственно, для индивидуальной оценки 2-летнего риска возникновения переломов позвонков была построена номограмма комбинированной модели; чем выше общий балл, тем выше прогнозируемый риск (Рисунок 2D).

Внутренняя валидация и оценка эффективности модели

После коррекции оптимизма методом бутстрепа в производной когорте комбинированная модель по-прежнему демонстрировала наилучшую прогностическую эффективность. Внутренняя валидация показала, что C-индекс и AUC₂y комбинированной модели составили 0,759 и 0,774 соответственно, что выше показателей клинической модели; значение Brier₂y было наименьшим (0,077), интерцепт калибровки был близок к 0, а наклон калибровки — к 1, что свидетельствует о хорошей дискриминационной способности и калибровке данной модели (Таблица 3). В производной когорте как кривая видимой калибровки, так и кривая с коррекцией смещения методом бутстрепа были близки к идеальной линии. В когорте внутренней валидации прогнозируемый 2-летний риск в целом соответствовал наблюдаемому риску по методу Каплана-Мейера, а точки калибровки по децилям располагались вблизи идеальной линии, что указывает на хорошую калибровку 2-летнего риска комбинированной модели (Рисунок 3A, B).

Сравнение моделей и оценка клинической значимости применения

По сравнению с клинической моделью, комбинированная модель продемонстрировала значительное чистое улучшение реклассификации и улучшение дискриминации как в когорте вывода, так и в когорте внутренней валидации, при значениях NRI₂y 0,316 и 0,241 и значениях IDI₂y 0,047 и 0,033 соответственно (все P < 0,01) (Таблица 4). В когорте вывода и в когорте внутренней валидации комбинированная модель в целом обеспечивала наибольшую чистую пользу в заранее заданном диапазоне пороговых вероятностей от 0,05 до 0,30, а ее кривая принятия решений в основном находилась выше линий «лечить всех» (Treat-all) и «не лечить никого» (Treat-none), что указывает на ее более высокую клиническую ценность (Рисунок 4A, B).

Результаты анализа чувствительности

Анализ чувствительности по полным случаям показал, что выводы основного анализа остались в целом стабильными. Как в когорте выведения, так и в когорте внутренней валидации, C-индекс и AUC₂y комбинированной модели были выше, чем у клинической модели, а Brier₂y — ниже; интерцепт и наклон калибровки в когорте внутренней валидации составили 0,019 и 0,964 соответственно, что свидетельствует о хорошей робастности модели (Таблица 5). В ходе последующего наблюдения было зарегистрировано 27 смертей в когорте выведения и 13 смертей в когорте внутренней валидации. В анализе чувствительности конкурирующих рисков по методу Файна — Грея, где смерть рассматривалась как конкурирующее событие, показатель DL оставался независимо связанным с возникновением перелома позвонков в комбинированной модели (subdistribution HR = 1,58, 95% CI 1,28–1,95, P < 0,001), и общие выводы остались без изменений.

Резюмируя, комбинированная модель, объединяющая показатель глубокого обучения на основе исходных боковых рентгенограмм грудопоясничного отдела позвоночника с выбранными клиническими факторами риска, показала наилучшую общую эффективность в прогнозировании возникновения переломов позвонков в течение 2 лет. По сравнению с клинической моделью, она продемонстрировала более высокую дискриминационную способность, лучшую калибровку, меньшую ошибку прогнозирования, улучшенную реклассификацию и большую чистую выгоду как в когорте вывода, так и в когорте внутренней валидации. Независимая прогностическая значимость показателя глубокого обучения и согласованность результатов в анализах чувствительности для полных случаев и конкурирующих рисков дополнительно подтвердили надежность основных результатов.

ДОСТУПНОСТЬ ДАННЫХ:

Необработанные данные загружены в качестве Дополнительного файла 1.

Рисунок 1. Схема отбора популяции исследования. Если для одного и того же пациента несколько обследований соответствовали критериям приемлемости, в качестве исходного обследования сохранялось только самое раннее. Каждая причина исключения применялась последовательно в соответствии с заранее определенным порядком, и каждый пациент учитывался при исключении только один раз. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 2. Отбор клинических факторов риска и признаков глубокого обучения методом LASSO-Cox, а также номограмма комбинированной модели. (A) Частота включения потенциальных клинических переменных в 10 импутированных наборах данных; пунктирная линия указывает на порог 70%. (B) Траектории коэффициентов LASSO-Cox для признаков глубокого обучения. (C) Кривая отклонения частичного правдоподобия при 10-кратной перекрестной проверке; вертикальные пунктирные линии указывают на λmin и λ1se соответственно. (D) Номограмма 2-летнего риска в комбинированной модели; каждому предиктору соответствует определенное количество баллов, которые суммируются для получения общего балла, затем пересчитываемого в индивидуальный 2-летний риск возникновения перелома позвоночника. DL score — балл глубокого обучения. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 3. Калибровочные кривые 2-летнего риска комбинированной модели в когорте вывода и в когорте внутренней валидации. (A) Когорта вывода. (B) Когорта внутренней валидации. Калибровочные точки были построены в соответствии с децилями прогнозируемого риска, а наблюдаемый риск оценивали методом Каплана-Мейера. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 4. Анализ кривых принятия решений для трех моделей в когорте вывода и в когорте внутренней валидации. (A) Когорта вывода. (B) Когорта внутренней валидации. Горизонтальная ось представляет порог вероятности, вертикальная ось — чистую выгоду. «Treat-all» означает проведение вмешательства для всех, а «Treat-none» — отсутствие вмешательства для всех. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Название переменной	Пропущенные значения, n (%)	Когорта выведения (n=1449)	Когорта внутренней валидации (n=724)	P
Исходные характеристики
Размер выборки, n	—	1449	724	—
Возраст, лет	0 (0.00)	68.41 ± 8.37	68.96 ± 8.56	0.155
Женщины, n (%)	0 (0.00)	962 (66.39%)	463 (63.95%)	0.259
Рост, cm	16 (0.74)	158.42 ± 7.91	157.98 ± 8.16	0.232
Вес, kg	21 (0.97)	59.76 ± 9.88	59.21 ± 10.14	0.23
Индекс массы тела, kg/m²	28 (1.29)	23.77 ± 3.28	23.69 ± 3.34	0.597
Перенесенные ранее патологические переломы, n (%)	0 (0.00)	171 (11.80%)	96 (13.26%)	0.329
Сахарный диабет 2 типа, n (%)	0 (0.00)	303 (20.91%)	158 (21.82%)	0.624
Ревматоидный артрит, n (%)	0 (0.00)	49 (3.38%)	29 (4.01%)	0.461
Хронический прием пероральных глюкокортикоидов, n (%)	0 (0.00)	65 (4.49%)	38 (5.25%)	0.43
Исходная антиостеопорозная терапия, n (%)	0 (0.00)	131 (9.04%)	75 (10.36%)	0.323
Описание периода наблюдения и исходов
Время наблюдения, месяцев	0 (0.00)	23.4 [18.7, 24.0]	23.1 [18.4, 24.0]	0.341
Количество случаев новых переломов позвонков, n	0 (0.00)	131	63	—
2-летняя кумулятивная заболеваемость новыми переломами позвонков, % (95% CI)	—	9.21 (7.82, 10.60)	8.91 (6.79, 11.03)	0.812

Таблица 1: Исходные характеристики и исходы двух когорт. Столбец с пропущенными значениями основан на исходных наблюдаемых данных; множественная импутация использовалась только для моделирования. Непрерывные переменные представлены в виде x̄ ± s или M[IQR] в зависимости от распределения; сравнения между группами проводились с помощью t-критерия для независимых выборок или U-критерия Манна-Уитни; категориальные переменные представлены как n (%), а сравнения между группами проводились с помощью χ²-критерия. Кумулятивная частота возникновения переломов позвонков за 2 года оценивали методом Каплана-Мейера и представляли с 95% CI; сравнение между группами проводилось с помощью логарифмического рангового критерия (log-rank test). Значения P использовались только для описания различий в составе двух когорт и не применялись для выбора предикторов.

Предиктор	β	HR	95% ДИ	P
Клиническая модель
Возраст (на каждое увеличение на 1 SD)	0.28	1.33	1.10–1.60	0.003
Женский пол (да против нет)	0.26	1.29	1.02–1.63	0.031
Индекс массы тела (на каждое увеличение на 1 SD)	−0.19	0.83	0.70–0.98	0.03
Перенесенные патологические переломы в анамнезе (да против нет)	0.66	1.93	1.38–2.71	<0.001
Сахарный диабет 2 типа (да против нет)	0.31	1.36	1.06–1.75	0.016
Хронический прием пероральных глюкокортикоидов (да против нет)	0.49	1.63	1.14–2.33	0.008
Модель глубокого обучения
Показатель DL (на каждое увеличение на 1 SD)	0.58	1.78	1.46–2.17	<0.001
Комбинированная модель
Возраст (на каждое увеличение на 1 SD)	0.22	1.25	1.07–1.46	0.004
Женский пол (да против нет)	0.23	1.26	1.01–1.56	0.04
Индекс массы тела (на каждое увеличение на 1 SD)	−0.18	0.84	0.72–0.98	0.031
Перенесенные патологические переломы в анамнезе (да против нет)	0.59	1.8	1.27–2.56	0.001
Сахарный диабет 2 типа (да против нет)	0.27	1.31	1.01–1.70	0.044
Хронический прием пероральных глюкокортикоидов (да против нет)	0.42	1.53	1.05–2.21	0.026
Показатель DL (на каждое увеличение на 1 SD)	0.5	1.64	1.34–2.01	<0.001

Таблица 2: Предикторы и результаты регрессии Кокса для трех моделей. Оценки параметров клинической модели и комбинированной модели были объединены из 10 импутированных наборов данных в соответствии с правилами Рубина, а значения P были получены с помощью критерия Вальда. Непрерывные переменные и показатель DL вводились в модели в виде стандартизированных значений, и HR соответствовал увеличению на 1 SD; референсная категория для бинарных переменных единообразно определялась как «нет» или «отсутствует». Показатель DL представлял собой композитную оценку, полученную путем взвешивания признаков глубокого обучения. Базовые показатели выживаемости через 2 года S₀ (2 years) для трех моделей составили 0,9387, 0,9194 и 0,9413 соответственно. 2-летний риск для комбинированной модели рассчитывался по формуле: 2 - yearrisk = 1 - [S₀(2 years)]^exp(LP).

Модель

Видимый C (95% ДИ)

Скорректированный C

Валидация C (95% ДИ)

ΔC (95% ДИ)

Кажущаяся AUC₂y (95% ДИ)

Скорректированная AUC₂y

Валидация AUC₂y (95% ДИ)

ΔAUC₂y (95% ДИ)

Кажущийся показатель Брайера₂y

Скорректированный показатель Брайера₂y

Валидация Brier₂y

Валидационный перехват

Наклон валидационной кривой

Клиническая модель

0.702 (0.657–0.747)

0.691

0.687 (0.619–0.754)

Спр.

0.711 (0.665–0.757)

0.7

0.694 (0.626–0.762)

Спр.

0.081

0.082

0.082

0.073

0.901

Модель глубокого обучения

0.734 (0.691–0.777)

0.722

0.713 (0.648–0.778)

0.026 (−0.018–0.070)

0.743 (0.698–0.789)

0.731

0.722 (0.658–0.786)

0.028 (−0.016–0.072)

0.079

0.08

0.08

0.058

0.843

Комбинированная модель

0.787 (0.748–0.826)

0.773

0.759 (0.699–0.819)

0.072 (0.030–0.114)

0.799 (0.758–0.841)

0.785

0.774 (0.715–0.833)

0.080 (0.038–0.122)

0.075

0.076

0.077

0.012

0.972

Таблица 3: Прогностическая эффективность, эффективность с поправкой на оптимизм и результаты внутренней валидации трех моделей. Скорректированные результаты представляют собой точечные оценки после 1 000 итераций бутстреп-коррекции оптимизма. ΔC и ΔAUC₂y — разница относительно клинической модели. Более высокие значения C и AUC₂y и более низкие значения Brier₂y указывают на лучшую эффективность модели; значение интерцепта калибровки, близкое к 0, и наклон калибровки, близкий к 1, указывают на лучшую калибровку. C — индекс конкордантности Харрелла; AUC₂y — 2-летняя зависимая от времени площадь под ROC-кривой; Brier₂y — 2-летний показатель Брайера.

Когорта	NRI₂y	95% ДИ	P	IDI₂y	95% ДИ	P
Выводная когорта	0.316	0.174–0.463	<0.001	0.047	0.024–0.073	<0.001
Когорта внутренней валидации	0.241	0.058–0.389	0.009	0.033	0.009–0.058	0.007

Таблица 4: 2-летний NRI и IDI комбинированной модели по сравнению с клинической моделью. Положительные значения NRI₂y и IDI₂y указывают на то, что комбинированная модель обладает лучшей инкрементальной прогностической ценностью, чем клиническая модель. NRI₂y и IDI₂y были рассчитаны с использованием метода, зависящего от времени за 2 года, а цензурированные данные обрабатывались с помощью метода взвешивания по обратной вероятности цензурирования; 95% CI был получен с помощью 1 000 бутстреп-ресемплов, значения P были двусторонними. NRI₂y — 2-летнее чистое улучшение переклассификации; IDI₂y — 2-летнее интегрированное улучшение дискриминации.

Модель	Вывод n	События деривации	Производная C (95% ДИ)	Производная AUC₂y (95% ДИ)	Вывод Brier₂y	Валидация n	События валидации	Валидация C (95% ДИ)	Валидационный AUC₂y (95% ДИ)	Валидация Brier₂y	Валидация пересечения	Наклон валидационной кривой
Клиническая модель	1431	129	0.699 (0.654–0.744)	0.707 (0.661–0.752)	0.082	714	62	0.681 (0.613–0.749)	0.690 (0.622–0.759)	0.083	0.084	0.892
Комбинированная модель	1431	129	0.783 (0.744–0.822)	0.795 (0.753–0.837)	0.076	714	62	0.753 (0.692–0.814)	0.769 (0.709–0.829)	0.078	0.019	0.964

Таблица 5: Анализ чувствительности для полных случаев.Полные случаи определялись как пациенты с исходными наблюдаемыми значениями всех переменных, необходимых для соответствующей модели. Анализ чувствительности проводился методом анализа полных случаев без применения множественной импутации. 95% CI был получен с помощью 1 000 бутстрэп-перевыборок. C — индекс конкордации Харрелла; AUC₂y — зависимая от времени площадь под ROC-кривой за 2 года; Brier₂y — показатель Брайера за 2 года.

Дополнительный файл 1: Исходные данныеПожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Обсуждение

Комбинированная модель сохранила оптимальную эффективность после коррекции оптимизма и временной внутренней валидации, что свидетельствует о том, что признаки глубокого обучения, полученные на основе боковой рентгенограммы грудного и поясничного отделов позвоночника, не являются простым повторением клинической информации, а могут предоставлять независимую и верифицируемую дополнительную информацию для оценки риска возникновения перелома позвонков в течение 2 лет. Ее значимость заключается в объединении факторов системной хрупкости и локальной структурной хрупкости позвоночника в рамках одной прогностической модели. Возраст, женский пол, низкий индекс массы тела, перенесенные ранее переломы на фоне хрупкости, сахарный диабет и воздействие глюкокортикоидов отражают потерю костной массы, нарушение качества костной ткани, недостаточную мышечную поддержку и предрасположенность к повторным переломам, что определяет общий базовый риск перелома у пациента¹⁵; признаки глубокого обучения с большей вероятностью фиксируют морфологию замыкательных пластинок позвонков, легкую клиновидность, разреженность костной структуры, изменения кортикального слоя и аномальное распределение механической нагрузки в грудопоясничном отделе, которые трудно стабильно количественно оценить при рутинном анализе изображений, тем самым дополняя информацию о хрупкости на уровне локальной визуализации¹⁶. Эти два типа информации соответствуют разным патологическим уровням, и после их объединения улучшились показатели дискриминации, калибровки, ошибки прогнозирования, способности к переклассификации и клинической чистой выгоды; эта согласованность подтверждает, что улучшение модели не было случайным. Традиционные модели риска, опирающиеся только на клинические переменные, удобны в применении, однако им сложно выявить локальную гетерогенность позвонков¹⁷. Стратегии оценки, представленные плотностью минераной костной ткани или FRAX, в большей степени ориентированы на системную склонность к переломам и могут не в полной мере отражать непосредственную структурную хрупкость грудопоясничного отдела¹⁸. Предыдущие исследования в области искусственного интеллекта в основном были сосредоточены на выявлении уже существующих переломов позвонков или классификации остеопороза и все еще отдалены от клинического раннего предупреждения¹⁹. Текущие результаты ближе к реальному сценарию принятия решений, указывая на то, что скрытые фенотипы, содержащиеся в рутинной рентгенографии, после извлечения с помощью глубокого обучения могут существенно усилить клиническую стратификацию рисков.

При оценке риска переломов позвонков методы КТ, МРТ, оценка на основе минеральной плотности костной ткани и другие методы анализа изображений имеют свои области применения. КТ более прямо отображает морфологию позвонков, изменения замыкательных пластинок и разрушение кортикальной кости, а МРТ обладает бóльшими преимуществами при оценке отека костного мозга, вовлечения мягких тканей и острых переломов, однако оба метода уступают боковым рентгенограммам грудопоясничного отдела с точки зрения стоимости исследования, доступности и возможности регулярного последующего наблюдения, что затрудняет их использование в качестве инструментов ранней стратификации риска в широком масштабе и с низким порогом доступности. Измерение минеральной плотности костной ткани и FRAX больше подходят для отражения общего фона системной хрупкости костей и имеют важное справочное значение для общей склонности к переломам, но они относительно ограничены в отражении локальной структурной хрупкости грудопоясничного отдела, легкой клиновидности, незначительных аномалий замыкательных пластинок и локального механического дисбаланса. Существующие радиомиксные методы позволяют извлекать предопределенные количественные признаки из рентгенограмм, КТ или МРТ и обладают потенциалом для оценки рисков, но обычно они опираются на вручную заданные пространства признаков и достаточно строгие процедуры сегментации. По сравнению с этими методами, в настоящем исследовании было решено построить модель на основе рутинных боковых рентгенограмм грудопоясничного отдела, сосредоточив внимание не на замене КТ, МРТ или оценки минеральной плотности костной ткани, а на дополнении — на базе наиболее доступного в повседневной клинической практике метода визуализации — информации о скрытой локальной хрупкости, которую трудно зафиксировать с помощью традиционной клинической оценки, обеспечивая тем самым более универсальный путь стратификации риска для раннего выявления случаев переломов позвонков.

Клинические переменные, вошедшие в окончательную модель, имели четкое патофизиологическое обоснование, что свидетельствует о том, что данная прогностическая структура не была результатом случайного отбора. Увеличение возраста, женский пол и низкий индекс массы тела соответствуют потере костной массы, ослаблению мышечной поддержки и повышенной склонности к падениям, что составляет основу хрупкости позвонков. Наличие перенесенных ранее переломов вследствие хрупкости указывает на стойкую системную хрупкость костей у пациента и является важным маркером повторного перелома. Даже если минеральная плотность костной ткани у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не снижена значительно, отложение конечных продуктов гликирования, нарушение костного обмена и микроструктурные повреждения все равно могут ослабить механическую прочность позвонков²⁰. Длительный прием пероральных глюкокортикоидов подавляет костеобразование, стимулирует резорбцию кости, нарушает целостность трабекул и ведет к повышению риска переломов²¹. После скрининга по стабильности, корреляции и регуляризованной регрессии из признаков глубокого обучения для построения показателя DL было сохранено лишь небольшое количество признаков, что указывает на то, что модель зафиксировала стабильную и связанную с исходом визуализационную информацию. Эти признаки трудно соотнести один к одному с конкретным ручным показателем; скорее, они комплексно отражают едва заметные изменения замыкательных пластинок перед коллапсом, легкий дисбаланс морфологии позвонков, разреженность текстуры кости, изменения контура кортикального слоя и аномальное распределение локального напряжения в грудопоясничном отделе. Таким образом, они сохранили независимую прогностическую ценность после поправки на клинические переменные²². Существующие эпидемиологические данные подтверждают, что вышеупомянутые клинические факторы тесно связаны с переломами вследствие хрупкости, и результаты настоящего исследования в целом согласуются с этим. По сравнению с традиционными ручными измерениями или предопределенными радиомиксными признаками, глубокое обучение не требует предварительного задания признаков и больше подходит для выявления скрытых и сложных фенотипов хрупкости на рентгенограммах²³. Ревматоидный артрит и исходная противоостеопорозная терапия не вошли в окончательную модель, что может быть связано с низкой распространенностью первого и систематической ошибкой отбора пациентов по показаниям к лечению во втором случае²⁴. Таким образом, можно сделать вывод, что данная модель была создана на основе взаимодополняющей интеграции спектра клинических рисков и скрытых фенотипов хрупкости на рентгенограммах, а не путем простого суммирования переменных.

После коррекции оптимизма методом бутстрэпа, темпоральной внутренней валидации и анализа чувствительности по полным случаям преимущество комбинированной модели осталось стабильным, что указывает на то, что ее прогностическая способность была обусловлена не подгонкой под выборку, а обладала хорошей внутренней валидностью. Темпоральная валидация с разделением данных ближе к реальному сценарию применения, чем случайное разделение, и позволяет более строго проверить эффективность модели на последующих группах пациентов; коррекция оптимизма помогает выявить риск переобучения, и поэтому сохранение преимуществ после коррекции сильнее подтверждает робастность результатов. Калибровочная кривая была близка к идеальной линии, интерцепт валидации был близок к нулю, а наклон — к единице, что указывает на то, что выходные данные модели были не просто ранжирующим баллом, а абсолютной вероятностью риска, которая относительно соответствовала фактическому уровню возникновения событий. Это имеет большее клиническое значение для определения интенсивности последующего наблюдения, дальнейшей оценки состояния костей и сроков профилактического вмешательства. Более высокая чистая выгода в заранее определенном диапазоне пороговых значений указывает на то, что после добавления признаков глубокого обучения по рентгенограммам улучшение модели отразилось не только в статистических показателях, но и в потенциальной выгоде на уровне принятия решений²⁵. Номограмма преобразовала комбинированную модель в интерпретируемый индивидуальный инструмент, что способствует проведению стратификации риска на основе рутинного рентгенологического исследования грудопоясничного отдела позвоночника в боковой проекции²⁶. Во многих предыдущих исследованиях по прогнозированию с помощью искусственного интеллекта сообщалось главным образом о дискриминационной способности, при этом недостаточное внимание уделялось калибровке, контролю переобучения и клинической чистой выгоде, а также отсутствовали темпоральная валидация или анализ чувствительности, что ограничивало переносимость результатов в реальных сценариях^27,28. Полная цепочка доказательств, сформированная вокруг дискриминации, калибровки, ошибки прогнозирования, кривой принятия решений и анализа чувствительности, может лучше поддержать клиническое внедрение этой комбинированной модели в качестве инструмента стратификации риска возникновения переломов позвонков.

Данное исследование представляло собой одноцентровое ретроспективное когортное исследование; все случаи были отобраны из числа пациентов больницы, которым была проведена боковая рентгенография грудопоясничного отдела позвоночника и которые прошли последующее контрольное обследование. Состав выборки находился под влиянием структуры направлений, показаний к обследованию и приверженности пациентов к последующему наблюдению, что привело к систематической ошибке отбора; следовательно, следует проявлять осторожность при обобщении результатов на другие центры, популяции общественного скрининга или иные условия эксплуатации оборудования. В течение периода исследования исходные рентгенограммы были получены с использованием цифровой рентгенографической системы больницы одного производителя, а не нескольких систем или производителей, что снизило техническую неоднородность между вендорами, но могло ограничить возможность обобщения данных для других платформ визуализации. В частности, поскольку определение исхода требовало контрольной визуализации, пациенты, не прошедшие последующее обследование в течение 24 месяцев, были исключены, что могло привести к преимущественному сохранению в выборке пациентов с более выраженной симптоматикой, более частым обращением за медицинской помощью или более высоким исходным риском, и могло увеличить наблюдаемую частоту событий. Кроме того, поскольку контрольная визуализация проводилась в рамках рутинной клинической практики, а не по фиксированному протоколу, цензурирование могло быть не полностью неинформативным, и оценки риска на основе модели Кокса могли подвергнуться влиянию процесса проведения последующей визуализации. Несмотря на проведение временной внутренней валидации, коррекции оптимизма методом бутстрепа и анализа чувствительности по полным случаям, независимая внешняя валидация еще не проводилась, и межцентровая стабильность и обобщаемость модели еще требуют подтверждения. В данном исследовании опирались на стандартную боковую рентгенографию, которая имеет преимущество в простоте получения и широком распространении, но по сравнению с КТ, МРТ или денситометрией её возможности по отображению микроструктуры кости, состояния костной массы и информации о прилежащих тканях остаются ограниченными; хотя признаки глубокого обучения могут повысить прогностическую эффективность, их конкретные визуализационные и биологические значения всё еще недостаточно интуитивно понятны. Кроме того, не проводился специализированный анализ атрибуции признаков или анализ значимости (saliency analysis); следовательно, соответствующие биологические интерпретации следует рассматривать как выдвижение гипотез, а не как напрямую подтвержденные данные. Потенциальные переменные были в основном получены из структурированных медицинских карт и рутинных клинических данных и не включали историю падений, физическую функцию, нутритивный статус, лабораторные показатели костного метаболизма или стандартизированные измерения минеральной плотности кости; следовательно, может сохраняться остаточное искажение (конфаундинг). Более того, модели на основе BMD или FRAX в настоящем исследовании не оценивались; поэтому добавочная ценность балла DL была установлена только относительно заранее определенной клинической модели. Будущие исследования должны включать внешнюю валидацию в нескольких центрах с использованием различного оборудования и в разных клинических условиях, а также изучить интеграцию с данными минеральной плотности кости, лабораторными показателями и другими методами визуализации для повышения обобщаемости, интерпретируемости и практической ценности модели.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
пакет glmnet	CRAN	N/A	Использовался для проведения LASSO-Cox регрессионного анализа.
ITK-SNAP	University of Pennsylvania / ITK-SNAP Project	N/A	Использовался для аннотирования областей интереса (ROI) на исходных изображениях.
пакет mice	CRAN	N/A	Использовался для множественного импутирования данных.
Python	Python Software Foundation	версия 3.10	Использовался для предобработки изображений и анализа с применением глубокого обучения.
PyTorch	PyTorch Foundation / Linux Foundation	версия 2.1	Использовался для разработки моделей глубокого обучения и извлечения признаков.
R version	R Foundation for Statistical Computing	версия 4.3.2	Использовался для статистического анализа.
пакет rmda	CRAN	N/A	Использовался для анализа кривых принятия решений.
пакет rms	CRAN	N/A	Использовался для разработки моделей и анализа калибровки.
пакет survival	CRAN	N/A	Использовался для регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса.
пакет timeROC	CRAN	N/A	Использовался для анализа зависящей от времени AUC.