Дизайн исследования и отбор пациентов
Данное ретроспективное когортное исследование было проведено в Народном госпитале уезда Лэчжи. Протокол исследования был одобрен институциональным комитетом по этике (номер одобрения LRYLL202602) 12 марта 2026 года. Извлечение данных было начато только после получения официального этического одобрения. Клинические данные были ретроспективно получены из институциональных электронных медицинских карт и специализированной базы данных по управлению болью для пациентов, проходивших лечение в период с 1 июня 202 года по 30 июня 2025 года. Институциональный комитет по этике освободил исследователей от необходимости получения информированного согласия, поскольку в данном ретроспективном исследовании анализировались ранее собранные анонимизированные клинические данные, что представляло минимальный риск для участников. Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Обзор дизайна исследования и процесса отбора пациентов представлен на Рисунке 1.
В исследование включались пациенты в возрасте ≥ 18 лет с патологически или цитологически подтвержденным распространенным злокачественным новообразованием (клиническая стадия III или IV), испытывающие раковую боль с показателем по числовой рейтинговой шкале (NRS) ≥ 4 (боль от умеренной до сильной) на момент включения, с ожидаемой продолжительностью жизни ≥ 3 месяцев и имеющие полные клинические записи, содержащие все необходимые показатели оценки15. Критерии исключения включали тяжелые когнитивные нарушения или психические заболевания, препятствующие сотрудничеству при оценке боли и исследовании качества жизни; сильную неонкологическую боль (например, острую хирургическую или травматическую боль), которая могла бы исказить результаты оценки; экстренную госпитализацию или пребывание в стационаре < 72 ч, что препятствовало завершению лечения и оценке эффективности; аллергию на опиоиды или опиоидную зависимость в анамнезе, а также отсутствие ключевых исходных данных (например, основных шкал оценки).
Для минимизации систематической ошибки отбора был проведен PSM . Показатели склонности оценивали с помощью многофакторной логистической регрессии, где зависимой переменной было назначение лечения. Ковариаты были выбраны априори и включали возраст, пол, тип опухоли, стадию, наличие метастазов в костях, статус по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), исходный показатель NRS и тип боли. Применялось попарное сопоставление по ближайшему соседу без возвращения с калипером 0,2 стандартного отклонения (SD) логит-преобразованных показателей склонности. Целевым оцениваемым параметром был средний эффект лечения в группе получавших лечение (ATT). Общая область поддержки была подтверждена путем визуального анализа перекрытия показателей склонности; пациенты из-за отсутствия перекрытия не исключались. Из 150 первоначально включенных пациентов 30 случаев (18 в основной группе, 12 в контрольной) не соответствовали критерию калипера и были исключены. Для оставшихся 60 подобранных пар (120 пациентов) стандартизированная разность средних (SMD) составила < 0,1 для всех ковариат, что подтверждает надлежащий баланс.
До проведения PSM критериям отбора соответствовали и были включены в исследование 150 пациентов, из которых 82 составили группу исследования (комплексное ведение) и 68 — контрольную группу. Из 82 пациентов, первоначально распределенных в группу исследования, 44 (53,7%) прошли абляцию/TACE, 18 (22,0%) получили гипертермию, 52 (63,4%) прошли психологическое консультирование и 34 (41,5%) получили паллиативную помощь. Комбинированная терапия (≥2 дополнительных методов) была назначена 43 пациентам (52,4%), при этом наиболее частой комбинацией было интервенционное лечение в сочетании с психологическим консультированием (n = 2, 26,8%), за которым следовали интервенционное лечение с паллиативной помощью (n = 12, 14,6%) и психологическое консультирование с паллиативной помощью (n = 9, 1,0%). Остальные 39 пациентов (47,6%) получали один дополнительный метод лечения.
Расчет размера выборки
В качестве первичного исхода для оценки размера выборки была определена межгрупповая разница в интенсивности боли после лечения, измеренная по NRS. На основании предыдущих пилотных экспериментов и исследований в области мультимодальной анальгезии16, предполагаемое среднее снижение по NRS составило 3,5 балла для исследуемой группы и 2,0 балла для контрольной группы при объединенном стандартном отклонении 2,0. Был установлен двусторонний уровень значимости (α) 0,05 и статистическая мощность 80%. С помощью двухвыборочного t-критерия минимально необходимый размер выборки был рассчитан как не менее 52 случаев на группу. С учетом ожидаемой потери данных при сопоставлении по показателю склонности (оцененной в 20%) и неотъемлемых ограничений ретроспективных исследований, для анализа мы выбрали по 60 случаев на группу, что в общей сложности составило 120 сопоставленных пациентов. Чтобы обеспечить достаточное количество сопоставленных пар, в базу данных изначально было включено 150 пациентов.
Группы лечения
В рамках стандартной клинической практики стратегия обезболивания определялась лечащим онкологом на основании рекомендаций мультидисциплинарного консилиума (МДК). Решение о добавлении конкретного вспомогательного метода принималось исходя из преобладающего механизма боли и клинической картины. В частности, интервенционная онкология (абляция/ТАХЭ) рекомендовалась при болях, вызванных компрессией мягких тканей; локальная глубокая гипертермия рассматривалась при болях, связанных с плевральным/перитонеальным выпотом или поверхностными метастатическими очагами; психологическое консультирование предлагалось пациентам со значительным эмоциональным дистрессом, дезадаптивными копинг-стратегиями или симптомами тревоги/депрессии; а поддержка паллиативной помощи оказывалась пациентам со сложными экзистенциальными проблемами, семейными конфликтами или многогранными симптоматическими нарушениями, требующими комплексного командного подхода. Пациенты, получавшие только стандартную фармакотерапию (контрольная группа), не получали ни одного из вышеперечисленных вспомогательных методов, что обычно было обусловлено предпочтениями пациента, хорошим первоначальным ответом на опиоиды или отсутствием направления на МДК в период исследования17.
Для пациентов основной группы каждый вид вспомогательной терапии проводился в соответствии со стандартизированными протоколами учреждения. Абляция/ТАХЭ была показана при наличии симптоматических объемных образований из мягких тканей, в зависимости от размера и локализации очага, а также общего состояния пациента. Гипертермия была показана при боли, рефрактерной к опиоидам, в случае выпота или поверхностных метастатических очагов; она применялась локально с помощью аппарата для глубокой гипертермии при 40–43 °C в течение 30–60 min за сеанс, два-три раза в неделю, общим количеством шесть сеансов в течение 2 недель. Психологическое консультирование, показанное пациентам с высокими показателями тревоги или депрессии (HADS-A или HADS-D ≥ 8) либо при жалобах на эмоциональный дистресс, состояло из индивидуальных 30 min сеансов один раз в неделю с применением методов когнитивно-поведенческой терапии (когнитивная реструктуризация, поведенческая активация), тренинга релаксации (прогрессивная мышечная релаксация, управляемое воображение) и психологической поддержки; сеансы проводились квалифицированным клиническим психологом или лицензированным психотерапевтом, всего два сеанса за двухнедельный период исследования. Паллиативная помощь, показанная пациентам со сложными физическими симптомами, экзистенциальным дистрессом или потребностью в коммуникации с семьей, оказывалась мультидисциплинарной группой (онкологом, медсестрой по паллиативному уходу, социальным работником и, при наличии, капелланом) и включала всесторонний анализ симптомов, обзор жизненного пути, семейные встречи и обсуждение предварительного планирования медицинской помощи; заседания группы проводились еженедельно, а индивидуальные мероприятия осуществлялись по мере необходимости на протяжении двухнедельного периода. Приверженность назначенным вмешательствам определялась как завершение не менее 80% запланированных сеансов. Общие показатели приверженности составили 92% для психологического консультирования, 88% для гипертермии и 95% для паллиативной помощи; приверженность интервенционному лечению составила 10%, так как оно проводилось в стационаре под прямым наблюдением.
Показатели исходов
Все показатели оценивались при включении в исследование (исходный уровень) и через две недели после лечения обученным персоналом, который не принимал участия в принятии клинических решений. Интенсивность боли измерялась с помощью NRS (0–10)18, при этом ответ на купирование боли определялся как снижение интенсивности на ≥50% относительно исходного уровня. Качество купирования боли оценивалось с помощью индекса управления болью (PMI)19, где отрицательное значение указывало на неадекватную анальгезию. Для оценки качества жизни использовалась китайская версия основного опросника качества жизни Европейской организации по исследованиям и лечению рака (EORTC QLQ-C30)20, при этом необработанные баллы по функциональным доменам и доменам симптомов были линейно преобразованы в шкалу 0–10 (более высокие баллы указывали на лучшую функцию или более выраженные симптомы соответственно). Для оценки психологического благополучия применялась госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS)21. Она включает отдельные субшкалы тревоги (HADS-A) и депрессии (HADS-D), каждая из которых оценивается от 0 до 21 балла, где более высокие баллы указывают на более тяжелые симптомы. Суточная доза в морфиновом эквиваленте (MEDD) рассчитывалась на исходном уровне и после лечения для оценки изменений потребности в опиоидах.
Нежелательные явления, связанные с каждым методом лечения, оценивались и градуировались в соответствии с CTCAE версии 5.0. Кожные реакции 1–2 степени, связанные с абляцией (эритема, локальное повышение температуры или поверхностные ожоги), наблюдались у 6 из 4 реципиентов (13,6%), при этом явлений степени ≥3 зафиксировано не было. Ощущение локального тепла, связанное с гипертермией, было отмечено у 12 из 18 реципиентов (6,7%), а легкие поверхностные ожоги (1 степень) возникли у 2 пациентов (11,1%), в обоих случаях они прошли при консервативном лечении. Серьезных нежелательных явлений (степень ≥ 3), связанных с гипертермией, выявлено не было. Специфических нежелательных явлений, обусловленных психологическим консультированием или паллиативной помощью, помимо тех, что связаны со стандартной фармакотерапией, не наблюдалось. Важно отметить, что в качестве вторичных исходов сравнивалась общая частота распространенных нежелательных явлений, связанных с приемом опиоидов (запор, тошнота/рвота, сонливость, задержка мочи и угнетение дыхания), в двух группах.
Статистический анализ
Данные анализировали с использованием соответствующего статистического программного обеспечения; статистическая значимость определялась как двустороннее значение P < 0,05. Первичной конечной точкой была определена межгрупповая разница в интенсивности боли после лечения (NRS). Вторичные конечные точки, анализировавшиеся в иерархическом порядке, включали частоту ответа на купирование боли, адекватность анальгезии (PMI), качество жизни (EORTC QLQ-C30), психологический дистресс (HADS) и изменения потребности в опиоидах. Расчет размера выборки, подробно описанный в предыдущем подразделе, дал 60 пар после учета потерь при сопоставлении. Для непрерывных переменных межгрупповые различия оценивали с помощью парных t-критериев для нормально распределенных переменных (возраст, исходный NRS, гемоглобин и результаты после лечения, включая NRS, домены EORTC QLQ-C30 и субшкалы HADS) или критериев знаковых рангов Вилкоксона для переменных с ненормальным распределением (альбумин, креатинин и процентное увеличение MEDD). Предположения о распределении оценивали с помощью теста Шапиро–Уилка. Бинарные категориальные переменные анализировали с помощью критерия Макнемара, в то время как переменные с более чем двумя категориями оценивали с помощью критерия Макнемара–Боукера. Анализ показателей изменения (значения Δ: после лечения минус исходный уровень) служил основным подходом для непрерывных исходов. Для выявления независимых коррелятов улучшения исходов (Δ функционального домена EORTC, ΔHADS-A и ΔHADS-D) строились модели множественной линейной регрессии с использованием всей сопоставленной когорты в данных длинного формата (n = 120). Ковариаты, выбранные a priori, включали группу лечения, возраст, пол, тип опухоли, стадию рака, наличие метастазов в костях, функциональный статус по ECOG, исходный NRS (для модели качества жизни) и исходные баллы HADS (для психологических моделей). Мультиколлинеарность оценивали с помощью факторов инфляции дисперсии (VIF > 10 исключались); допущения модели проверяли с помощью графиков остатков. Коррекция на множественность для первичных и вторичных конечных точек не применялась в связи с их заранее определенным иерархическим порядком. Анализ в подгруппах, стратифицированных по типу опухоли и исходной интенсивности боли, проводили на сопоставленных парах с использованием парных t-критериев. Для проверки робастности полученных результатов проводили анализы чувствительности, включая ядерное сопоставление, взвешивание по обратной вероятности лечения (IPTW) и анализ в подгруппах.