Сравнение эффективности и безопасности вагинальных таблеток мизопростола и вкладышей динопростона для стимуляции родов в пилотном исследовании

Краткое содержание

В этом пилотном исследовании проводится сравнение вагинального мизопростола и вставки динопстона для стимуляции родов у многородовых женщин с неблагоприятным уровнем шейки матки. За 24 часа вагинальные роды были сопоставимы, в то время как мизопростол показал более низкое использование токолитиков и уровень околоплодной жидкости, окрашенной меконием, с аналогичной безопасностью.

Аннотация

Сравнить эффективность и безопасность вагинальных таблеток мизопростола 25 мкг с динопростоном контролируемым высвобождением для стимуляции родов у многородовых женщин с неблагоприятной шейкой матки. Это пилотное когортное исследование с одним центром включало проспективную когорту мизопростола (n = 23) и ретроспективный исторический контроль динопростонов (n = 26). Участниками были многородовые женщины с однородными беременностями, кефалическим проявлением, показателем Бишопа < 6 и отсутствием противопоказаний для вагинальных родов. Первичными результатами были частота родов через 24 часа и токолитическое применение при тахисистолии матки, определённое клиницистами. Вторичные исходы включали частоту кесарева сечения, амниотическую жидкость с меконием, послеродовое кровотечение и неонатальные исходы. Показатели вагинальных родов за 24 часа были схожи между группами (82,6% против 80,8%, p = 0,840). Группа мизопростола имела значительно более низкое использование токолитов (8,7% против 38,5%, p = 0,037) и более низкую частоту употребления амниотической жидкости, окрашенной меконием (4,3% против 23,1%, p = 0,037). Показатели кесаревого сечения составили <5% в обеих группах (4,3% против 3,8%, p = 1,000). Значимых различий в послеродовых кровотечениях или неонатальных исходах не выявлено. Вагинальные таблетки Мизопростола 25 мкг достигли сопоставимых частот доставки через влагалище за 24 часа с динопростоном, при снижении использования токолитиков в этой пилотной когорте.

Введение

Индукция родов в третьем триместре означает инициацию сокращений матки до спонтанного начала родов с помощью фармакологических или других вмешательств для достижения родов. Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), примерно 20–25% беременных женщин в мире нуждаются в стимулированных родах для завершения^{родов 1,2}. Критическим фактором успешной индукции является степень зрелости шейки матки. Более 50% беременных женщин, проходящих индукцию, имеют неблагоприятную шейку матки, определяемую как балл Бишопа ниже 6, что требует вмешательств для стимулирования созревания шейки^{матки 3}. На международном уровне наиболее распространёнными методами созревания шейки матки являются вагинальные препараты простагландинов (например, мизопростол, динопростон) и механические методы, такие как шейные баллонные катетеры и катетер^{Фолея 4,5}. Катетерный баллон Фоли — широко используемый механический метод созревания шейки матки с благоприятным профилем безопасности, сравниваемый с динопростоном в нескольких клинических^{исследованиях 6}.

После внедрения политики по двум и трем ребёнкам, многородовые женщины теперь составляют примерно 53,9% беременностей в Китае⁷. Эта группа часто подвергается более высоким акушерским рискам, включая более высокую распространённость сопутствующих заболеваний и травм при рождении. Хотя китайское руководство 2024 года по созреванию шейки матки и стимуляции родов одобряет 25 мкг вагинальных таблеток мизопростола, оно лишь рекомендует «проявлять осторожность перед введением» у многородовых женщин и не содержит конкретных рекомендаций, адаптированных к паритету. Этот разрыв подчёркивает необходимость доказательств, направленных на многородовых женщин в китайском контексте.

Простагландины способствуют родам с помощью двойных механизмов. Во-первых, деградация волокон коллагена и размягчение шейки матки достигались путём стимуляции шейной соединительной ткани для высвобождения коллагеназы и эластазы. Во-вторых, сокращения матки вызваны усилением активности легкоцепной киназы миозина за счёт увеличения внутриклеточной концентрации свободного кальция в миоцитах^{матки 8}. Мизопростол является синтетическим аналогом простагландина E1 (PGE1), тогда как динопростон — естественно встречающийся простагландин E2 (PGE2). Недавний систематический обзор Cochrane, включавший 39 рандомизированных контролируемых исследований с участием более 8000 участников, не выявил значимой разницы между двумя препаратами по частоте кесаревого сечения (коэффициент вероятностей OR) = 0,94; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,84–1,05) или частота тахисистолы матки (OR = 1,21; 95% ДИ: 0,91–1,60)⁹.

Однако предыдущие исследования часто не смогли стратировать результаты по паритету, и в Китае мизопростол регулярно вводили внутривагинально, деля таблетки по 200 мкг для получения более низкой дозы. Такое использование вне указания связано с проблемами с точностью дозировки и снижением стабильности^{препарата 10}. С недавним появлением отечественных вагинальных таблеток мизопростола по содержанию 25 мкг в Китае, теперь доступна стандартизированная акушерско-специфическая формула. Одобрение формулы на этикетке не гарантирует по умолчанию превосходящую эффективность или безопасность по сравнению с правильно дозированным использованием вне инструкции, и для подтверждения клинических преимуществ необходимы сравнительные данные. Ведущие международные рекомендации, включая Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG), Международную федерацию гинекологии и акушерства и Модельный список основных лекарств ВОЗ, все рекомендуют 25 мкг внутривагиналной дозы мизопростола в качестве предпочтительного режима для стимуляции^{родов 11,12}. Руководство по созреванию шейки матки и стимуляции родов во время третьего триместра беременности (2024), выпущенное Китайской медицинской ассоциацией, также поддерживает использование вагинальных таблеток мизопростола по содержанию 25 мкг (мизопростола). Однако для многородовых женщин в рекомендации указано только, что «следует проявлять осторожность перед введением», без конкретных клинических^{рекомендаций 5}. Хотя несколько рандомизированных исследований и мета-анализов сравнивали мизопростол и динопростон для стимуляции родов в общих акушерских группах, немногие исследования специально сосредотачивались на многородовых женщинах с неблагоприятной шейкой матки, и результаты, стратификационированные по паритету, редко сообщаются. Кроме того, существует дефицит реальных данных о недавно введённой акушерско-специфической таблетке 25 мкг мизопростола вагинальной вагины у китайских многородовых женщин.

Соответственно, исследование направлено на устранение этого разрыва, предоставив предварительные сравнительные данные об эффективности и безопасности в этой малоизученной, но всё более распространённой подгруппе. Эти данные являются пилотными и генерирующими гипотезы и направлены на информирование будущих, более крупных, рандомизированных оценок. Цель исследования — сравнить эффективность и безопасность вагинальных таблеток с мизопростолом с содержанием 25 мкг и динопростоновых вагинальных суппозиториев для созревания шейки матки у многородовых женщин с однородной беременностью и неблагоприятной шейкой матки, предоставляя тем самым ориентир для клинической практики.

Протокол

Это исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрено этическим комитетом Женской и детской больницы New Century (Одобрение No 2024LLSC2106). Письменное информированное согласие было получено от всех участников. Схема блока исследования представлена на рисунке 1. Все материалы, оборудование и программное обеспечение, использованные в этом исследовании, подробно описаны в Таблице материалов.

Новизна результатов исследования
Это пилотное исследование стало первым в реальном мире клиническим исследованием, сосредоточённым на отечественных таблетках мизопростола с вагинальной кислотой 25 мкг специально для многородовых женщин с неблагополучной шейкой матки в Китае. Это заполняет пробел в доказательствах рекомендаций, который лишь даёт смутное предупреждение для множественных кандидатов без целевых рекомендаций. Также было подтверждено, что стандартизированные вагинальные таблетки мизопростола с содержанием 25 мкг обеспечивают сопоставимую частоту родов через 24 часа с динопростоном, при этом значительно снижая потребность в токолизе и заболевание околоплодной околоплодной жидкости, предоставляя новые высокоуровневые клинические доказательства индивидуализированной стратегии стимуляции родов в многородной популяции. Кроме того, он избегает риска неточности дозы, связанной с делением таблеток вне инструкции, и служит практическим ориентиром для отечественной акушерской практики и последующих крупномасштабных рандомизированных исследований.

Исследуемая популяция
Это было одноцентровое пилотное когортное исследование, включающее как проспективные, так и ретроспективные данные. В предполагаемую когорту вошли 23 многородовые женщины с однородной беременностью, показаниями к стимуляции родов и неблагоприятной шейкой матки, которые были приняты в отделение акушерства Пекинской женской и детской больницы New Century с мая 2024 по май 2025 года. Эти пациенты получили 25 мкг вагинальных таблеток мизопростола для созревания шейки матки и входили в экспериментальную группу. Контрольная группа была отобрана ретроспективно и включала 26 многородовых женщин, которые проходили стимуляцию родов с использованием вагинальных суппозиториев с устойчивым высвобождением динопростона в той же больнице в аналогичный период 2023 года. В каждом периоде времени пациенты, соответствующие критериям включения и исключения, включались последовательно. Существенных изменений в протоколах больниц между 2023 и 2024–2025 годами не произошло, что подтверждается институциональными записями. Решение не использовать одновременную контрольную группу динопростона было вызвано изменением институциональной практики после внедрения вагинальной таблетки мизопростола с 25 мкг и её утверждения в национальных рекомендациях, что сделало рутинное применение динопростона редким у сопоставимых пациентов. Это исследование было одобрено этическим комитетом больницы. Все участники потенциальной когорты мизопростола предоставили письменное информированное согласие после получения подробной информации о медицинских процедурах, связанных с стимуляцией родов. Для ретроспективной когорты динопростонов комитет по этике предоставил отказ от информированного согласия, поскольку исследование включало анонимный анализ существующих медицинских записей и представляло минимальный риск для участников. Все анализы проводились с использованием анализа полного случая из-за дизайна наблюдательной когорты и отсутствия недостающих ключевых данных.

Критерии включения
Участники имели право на включение, если они соответствовали следующим критериям: беременность с цефалическим проявлением; многородовые женщины с историей 1–2 предыдущих родов; гестационный возраст ≥37 недель; указание на стимуляцию родов без начала спонтанных родов и балл Бишопа <6; отсутствие противопоказаний для стимуляции родов или вагинальных родов; и наличие полных клинических данных. На основании Руководства по созреванию шейки матки и стимуляции родов во время третьего триместра беременности (2024)⁵ показания для стимуляции родов включали постсроковую беременность (≥41 неделя), аномальный объём амниотической жидкости (олигогидрамнио или полигидрамниос), аномальные движения плода, гестационный сахарный диабет, гипертонические расстройства беременности, ограничение роста плода и внутрипечёночный холестаз беременности.

Критерии исключения
Критерии исключения включали внутриматочную смерть плода, стимуляцию родов при смертельных аномалиях плода, сопутствующие заболевания или осложнения матери, исключающие роды через влагалище, анамнез рубцов матки или разрезов шейки матки, инфекции генитального тракта, такие как вагинит, индекс Бишопа ≥ 6, астму, глаукому, использование катетеров с баллонными баллонами шейки матки (отдельно или в комбинации) для созревания шейки матки, а также анамнез 3 и более предыдущих родов.

Расчёт размера выборки
Согласно предыдущей литературе, частота родов через 24 часа с динопростоном составляет примерно 75–85%¹³. При условии сопоставимой частоты в группе мизопростола и с использованием не-неполноценности дизайна с односторонним α 0,05, β 0,20 и не-неполноценностью −15%, требуемый минимальный размер выборки на группу был рассчитан как 20 с использованием PASS 15.0. С учётом 10% отточения было запланировано как минимум 22 участника для включения в каждую группу. Маржа неполноценности в −15% была выбрана прагматично, основываясь на предыдущих отчетах 75–85^%13 и суждения клиницистов учреждения относительно самой большой клинически приемлемой разницы, которая всё равно поддерживала бы использование мизопростола при наличии других преимуществ (например, стоимости и доступности). Признается, что эта граница не была выведена из формального консенсуса и должна интерпретироваться осторожно. Расчёт размера выборки основывался на первичной конечной точке эффективности (24 часа вагинальных родов). Это исследование было задумано как пилотное с небольшой выборкой для формирования гипотезы для будущих крупномасштабных исследований.

Группа мизопростола
Участники экспериментальной группы получили 25 мкг вагинальных таблеток мизопростола для созревания шейки матки. Протокол введения следовал рекомендациям рекомендаций^{ACOG 11} и «Руководство по созреванию шейки матки и стимулированию родов во время третьего триместра беременности (2024)^»5. Перед введением был подтверждён реактивный мониторинг сердечного ритма плода, мочевой пузырь опорожнен и проведена дезинфекция промежности. Затем в заднюю часть влагалищного форникса была помещена таблетка мизопростола объемом 25 мкг (мкг мизопростола). В зависимости от активности матки допускались повторные дозы по 25 мкг каждые 6 часов, максимум 3 дозы (общая доза < 75 мкг). Если спонтанные роды не происходили после 3 доз, в случаях преждевременного разрыва оболочек во время введения или когда балл Бишопа достигал ≥ 6, роды вызывались внутривенным окситоцином. Сохранялся минимальный интервал более 4 часов между последней дозой мизопростола и началом приёма окситоцина.

Группа динопростонов
Участники контрольной группы получили вагинальные суппозитории с устойчивым выбросом динопростона (подробно описано в таблице материалов). Введение проводилось в соответствии с «Руководством по созреванию шейки матки и стимулированию родов во время третьего триместра беременности (2024)^»5. После дезинфекции промежности суппозиторий помещался глубоко в заднюю часть влагалищного форникса и поворачивался на 90° в поперечное положение. Суппозиторий сохранялся до 24 часов. Если спонтанные роды не начались после удаления или если во время лечения произошёл преждевременный разрыв оболочек без начала регулярных сокращений, стимулирование родов начиналось с помощью внутривенного окситоцина. Между удалением вставка и введением окситоцина был обеспечен минимальный интервал в 30 минут.

Протокол введения окситоцина
Окситоцин вводился в соответствии с рекомендациями^{ACOG 11}: начальная скорость инфузии составляла 2 мЕ/мин, с постепенным увеличением на 2 мЕ/мин каждые 30 минут, до максимума 20 мЕ/мин. Если роды не начинались в течение 12 часов после инфузии окситоцина, попытка стимулирования родов прекращалась в течение 12 часов.

Лечение тахисистолы матки
Тахисистола матки определялась как более 5 схваток в течение 10 минут, сохраняясь более 20 минут. Процедуры лечения включали немедленный мониторинг сердечного ритма плода и вагинальное обследование. В проспективной когорте мизопростола отслеживание активности матки проводилось согласно протоколу для выявления тахисистолии. В ретроспективной группе динопростонов стандартизированные трассы не архивировались равномерно; Таким образом, введение токолита, зафиксированное в таблице, отражается как прагматичный клинический исход, а не как объективное измерение частоты тахизистолы. Не было систематического электронного или бумажного записи объективно определённой тахисистолы матки (>5 схваток в 10 минут в течение >20 мин) для всех участников обеих когорт. Поэтому гиперстимуляция матки оценивалась с учётом клинической необходимости введения токолитиков в сочетании с выполнением определения тахисистолы. В группе динопростонов был удален вагинальный свечитель; В группе с мизопростолом любые остатки лекарств удалялись вручную. Если тахисистола сохранялась, 2,5 г сульфата магния вводилось в виде медленного внутривенного давления в течение более 10 минут. При необходимости добавляли пероральный нифедипин (10 мг) для дальнейшего подавления активности матки. Время введения токолитика не было систематически задокументировано в ретроспективной когорте, поэтому сравнение времени начала тахисистолы между группами было невозможным.

Показатели исхода
Основные исходы: частота родов через влагалище в течение 24 часов после введения лекарства и использование маточных токолитиков (сульфат магния и/или нифедипин) как прагматичного клинического показателя значительной тахисистолии матки. Тахисистола матки определялась как более 5 схваток в течение 10 минут, сохраняясь более 20 минут. Однако из-за неполной ретроспективной документации этого строгого определения использование токолитиков было выбрано как наиболее стабильно доступный показатель в обеих когортах и сообщается как клинический результат, а не как прямая мера тахисистолии.

Вторичные исходы: частота кесарева сечения, время от введения лекарства до начала активных родов (определяется как расширение шейки матки ≥3 см при регулярных сокращениях матки), время от введения лекарства до родов, продолжительность от начала активных родов до родов, использование маточных токолитиков (сульфат магния и/или нифедипин), применение окситоцина, предполагаемая послеродовая потеря крови, частота употребления амниотической жидкости с меконием, а также неонатальные исходы (включая вес при рождении, параметры газов пупковой артерии, показатели Апгара и уровень госпитализации в отделение интенсивной терапии новорождённых [NICU]).

Оценка баллов Бишопа: Оценка Бишопа оценивалась по 3 временным точкам: базовый, 6 часов после вступления и 12 часов после процедуры.

Статистический анализ
Все статистические анализы проводились с использованием программного обеспечения SPSS 23.0 (подробно описанного в таблице материалов). Для непрерывных переменных с нормальным распределением данные представлены как среднее ± стандартное отклонение (x̄ ± с), а сравнение между группами проводилось с использованием независимого t-теста выборок. Для ненормально распределенных непрерывных данных результаты выражаются как медиана (межквартильный диапазон, IQR). Сравнения проводились с помощью теста Манна–Уитни U. Категориальные переменные представлены в виде частот и процентов (n [%]), при этом сравнения между группами проводятся с помощью теста хи-квадрата (χ²) или точного теста Фишера. Различия между группами сообщаются как различия в риске с 95% ДИ для категорических исходов. Для выявления факторов, связанных с использованием маточных токолитиков, использовалась бинарная логистическая регрессионная модель, а также рассчитаны операционные с 95% ДИ. p-значение <0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

Исходные характеристики
Всего 23 участника были проспективно зачислены в группу мизопростола (экспериментальную), а 26 участников ретроспективно включены в группу динопростонов (контрольной). Статистически значимых различий между группами по возрасту матери, гравитации, паритету, индексу массы тела до беременности (ИМТ), ИМТ до родов, интервалу с момента последней родов, гестационном возрасте при родах, весе предыдущего новорождённого или шкале Бишопа до индукции (все p > 0,05), что указывает на хорошую базовую сопоставимость между двумя группами (Таблица 1).

Основные результаты
Показатели родов вагинально за 24 часа были высокими и сопоставимы между двумя группами: 82,61% в группе мизопростола и 80,77% в группе динопростонов (разница риска 1,8%, 95% ДИ -16,4% до 20,1%, p = 0,840). Однако использование маточных токолитиков в группе мизопростола было значительно ниже по сравнению с группой динопростона (8,70% против 38,46%, разница риска -29,8%, 95% ДИ -54,7% до -4,9%, p = 0,037). Примечательно, что ни одному из участников группы мизопростола не требовалось совместное использование сульфата магния и нифедипина, тогда как 19,23% участников группы динопростонов требовали (p = 0,053) (Таблица 2).

Вторичные последствия
Способ родов и продолжительность родов
Частота кесаревых сечений была аналогично низкой в обеих группах (4,35% в группе мизопростола против 3,85% в группе динопстонов, p = 1,000). Один случай в каждой группе требовал внутриродового кесарева сечения: пациентка с внутриутробной инфекцией в группе мизопростола и рецидивирующей замедлением сердца плода у пациентки из группы динопростона. Статистически значимых различий между группами между временем от введения лекарства до начала активных родов (9,09 ± 6,63 против 7,87 ± 7,14 ч; p = 0,540), времени от введения лекарства до родов (14,69 ± 7,81 против 12,98 ± 8,26 ч; p = 0,476) или продолжительности от начала активных родов до родов (5,40 ± 3,67 против 5,56 ± 3,69 ч; = 0,880). Увеличение окситоцина требовалось у 4,35% (n = 1) женщин в группе мизопростола и 11,54% (n = 3) в группе динопростона (точный тест Фишера; p = 0,612) (Таблица 2). Из 22 вагинальных родов в группе мизопростола 50,00% произошли в период от 12 до 24 часов после введения, а 27,27% — в период от 6 до 12 часов, в общей сложности 77,27% — в течение 6–24 часа. В отличие от этого, время родов во влагалище в группе динопростонов (n = 25) было более разнообразно распределено (Дополнительная таблица 1).

Введение лекарственных средств
В группе мизопростола 14 участников (60,87%) потребовали только одну дозу, а 9 участников (39,13%) — 2 дозы. Ни одному пациенту не потребовалась третья доза. В отличие от этого, все пациенты группы динопростонов получили одну суппозиторию с устойчивым высвобождением.

Материнские и неонатальные исходы
В этой пилотной когорте наблюдаемая заболеваемость амниотической жидкостью, окрашенной меконием, была ниже в группе мизопростола по сравнению с группой динопстона (4,35% против 23,08%, разница в риске -18,8%, 95% ДИ -35,9% до -1,6%, p = 0,037); Однако эта разница основана на небольших абсолютных числах событий (1 против 6 случаев) и может быть вызвана случайностью, вариациями в клинической практике или документацией, поэтому её следует интерпретировать с крайней осторожностью. Обе группы не выявили значимых различий в послеродовой потере крови (медиана [IQR]: группа мизопростола 300 [250–380] мл против группы динопростонов 300 [220–300] мл; p = 0,446, тест Манна–Уитни U), неонатальной массе при рождении (3500,87 ± 330,63 г против 3513,08 ± 402,50 г; p = 0,909), а также в параметрах газов крови пуповиной артерии, включая pH, избыток оснований и уровень лактата. Кроме того, не было выявлено случаев тяжёлой травмы промежности, отслойки плаценты, неонатальной асфиксии, результатов Апгара < 7 за 1 минуту или госпитализаций в отделения интенсивной терапии новорождённых в одной из групп (Таблица 3).

Анализ факторов, связанных с использованием маточных токолитиков
Бинарный логистический регрессионный анализ был проведён в качестве исследовательского анализа для выявления факторов, влияющих на использование маточных токолитиков. Зависимой переменной было использование токолитов (да/нет), и были включены следующие независимые переменные: возраст матери, гестационный возраст, ИМТ до беременности, предродовой ИМТ, показания для стимуляции, начальный балл Бишопа и тип индукционного агента. Анализ показал, что только тип индукционного агента существенно ассоциируется с использованием токолитиков. В частности, участники группы динопростона в 6,56 раза чаще нуждались в токолитиках по сравнению с группой мизопростола (OR = 6,56; 95% ДИ = 1,27–33,92, p = 0,025). Логистическая регрессионная модель показала приемлемую калибровку согласно тесту Хосмер–Лемешоу (χ² = 3,476; df = 8; p = 0,9011). Однако омнибусный тест коэффициентов модели не был статистически значимым (χ² = 11,234; df = 6; p = 0,081). Модель имела Cox & Snell^{R 2} 0,215, а Nagelkerke^{R 2} — 0,329, что указывало на умеренную объяснительную мощность. Однако, поскольку в группе мизопростола произошло всего 2 токолитических введения, оценки логистической регрессии крайне нестабильны и неточны, и этот анализ следует интерпретировать только как исследовательский (Таблица 4).

ДОСТУПНОСТЬ ДАННЫХ:
Все данные, созданные или проанализированные в ходе этого исследования, включены в эту статью в виде дополнительных файлов под названиями Raw Data 1 и Raw Data 2.

Рисунок 1: Блок-схема. Эта блок-схема иллюстрирует дизайн исследования, набор участников, группирование, вмешательства и оценку результатов пилотного исследования, сравнивающего вагинальные таблетки мизопростола 25 мкг и вставку динопростона для стимуляции родов. Обозначение «q6h» означает «каждые 6 часов». Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Переменная	Группа мизопростола (n = 23)	Группа динопростонов (n = 26)	Значение t/χ²	p-значение
Возраст (годы)	33.39 ± 3.66	34.23 ± 3.41	0.826	0.42
Гравитация	2,74 ± 0,94	2.85 ± 1.06	0.381	0.7
Паритет	1.09 ± 0.28	1.08 ± 0.27	0.127	0.89
До беременности ИМТ (кг/м²)	21.74 ± 3.90	22.21 ± 3.64	0.434	0.66
ИМТ до родов (кг/м²)	27.01 ± 3.48	27.45 ± 3.08	0.467	0.64
Интервал с момента последней поставки (годы)	6.24 ± 3.51	5.42 ± 2.34	0.97	0.34
Гестационный возраст при родах (недели)	39.59 ± 1.14	39,95 ± 0,93	1.231	0.22
Вес при рождении предыдущего новорождённого (g)	3425.87 ± 291.71	3347.69 ± 320.43	0.891	0.44
Партитура Бишопа до введения в зал славы	3.43 ± 0.92	3,08 ± 0,83	1.404	0.15

Таблица 1: Исходные характеристики обеих групп. В этой таблице представлены исходные демографические и клинические характеристики участников группы мизопростола (n = 23) и группы динопростонов (n = 26), включая возраст матери, гестационный возраст, ИМТ, количество предыдущих родов, шкалу Бишопа и показания стимуляции родов. Данные представлены как среднее ± SD или n (%). Сравнения между группами проводились с использованием независимого t-теста выборок или хи-квадрата. p-значение > 0,05 считалось статистически незначимым. Сокращения; ИМТ = индекс массы тела; SD = стандартное отклонение.

Переменная	Группа Misoprostol	Группа динопростонов	Статистика	p-значение
Время от администрации к активному труду (h)	9.09 ± 6.63	7.87 ± 7.14	t = 0,615	0.540
Время от введения до доставки (h)	14.69 ± 7.81	12.98 ± 8.26	t = 0,741	0.476
Время от активных родов до родов (h)	5.40 ± 3.67	5.56 ± 3.69	t = 0,151	0.880
Вагинальные роды в течение 24 часов (n[%])	19 (82.61)	21 (80.77)	χ² = 0.027	0.840
РД (95% ДИ)	1,8% (-16,4% до 20,1%)	—	—	—
Использование маточных токолитиков (n[%])	2 (8.70)	10 (38.46)	χ² = 5.831	0.037
РД (95% ДИ)	-29,8% (-54,7% до -4,9%)	—	—	—
Использование сульфата магния в качестве монотерапии (n[%])	2 (8.70)	5 (19.23)	—	0.424*
Совместное использование сульфата магния и нифедипина (n[%])	0 (0.00)	5 (19.23)	—	0.053*
Использование окситоцина (n[%])	1 (4.35)	3 (11.54)	—	0.612*

Таблица 2: Сравнение продолжительности родов и вмешательств активности матки между группами мизопростола и динопростона. В этой таблице представлены основные результаты исследований, включая 24-часовую частоту родов вагинально и частоту применения токолитов, для группы мизопростола и динопростона, с межгрупповыми статистическими сравнениями. Данные представлены как среднее ± SD или n (%). *p-значения были рассчитаны с использованием точного теста Фишера. Сравнения между группами проводились с использованием независимого t-теста выборок или хи-квадрата. Сокращения; SD = стандартное отклонение; h = часы.

Переменная	Группа мизопростола n = 23 Среднее ± SD (95% ДИ)	Группа динопростонов n = 26 Средняя ± SD (95% ДИ)	Статистика	p-значение
Послеродовая потеря крови (мл)	300 (250–380) [медиана (IQR)]	300 (220–350) [медиана (IQR)]	Z = 0,77	0.446#
pH пуповинной артерии	7.32 ± 0.05 (7.30–7.34)	7.33 ± 0.09 (7.30–7.36)	t = 0,493	0.327
Пупковая артерия BE (ммоль/л)	1 (4.35)	-3.58 ± 2.29 (-4.46–2.70)	t = 0,436	0.663
Лактат пупковой артерии (ммоль/л)	2.82 ± 0.88 (2.46–3.18)	2.93 ± 1.54 (2.34–3.52)	t = 0,307	0.758
Неонатальный вес при рождении (g)	3500.87 ± 330.63 (3365.75–3635.99)	3513.08 ± 402.50 (3358.36–3667.80)	t = 0,115	0.909
Околоплодная жидкость, окрашенная меконием (n[%])	1 (4.35)	6 (23.08)	—	0.037*
РД (95% ДИ)	-18,8% (-35,9% до -1,6%)	—	—	—
Сильный разрыв промежности (n[%])	0 (0.00)	0 (0.00)	—	—
Отшарление плаценты (n[%])	0 (0.00)	0 (0.00)	—	—
Неонатальная асфиксия (n[%])	0 (0.00)	0 (0.00)	—	—
1-мин Апгар <7 (n[%])	0 (0.00)	0 (0.00)	—	—
Поступление в отделение интенсивной терапии новорождённых (n[%])	0 (0.00)	0 (0.00)	—	—

Таблица 3: Сравнение материнских и неонатальных исходов между группами мизопростола и динопростона. В этой таблице приведены итоги вторичных исследований, включая частоту кесарева сечения, заболеваемость амниотической жидкости с меконием, уровень послеродовых кровоизлияний и неонатальные исходы, для обеих групп. Данные представлены как среднее ± SD (95% ДИ) или n (%). *p-значения были рассчитаны с использованием точного теста Фишера. Послеродовая кровопотеря представлена как медиана (межквартильный диапазон, IQR) и сравнивается с помощью теста Манна–Уитни U. Сокращения; SD = стандартное отклонение; CI = доверительный интервал; BE = базовый избыток; NICU = отделение интенсивной терапии новорождённых.

Переменная	B‐value	SE	Вальд χ²	p‐value	ИЛИ	95% ДИ
Возраст	0.082	0.112	0.535	0.465	1.085	0.871–1.352
Гестационный возраст	-0.241	0.385	0.392	0.531	0.786	0.370–1.670
До беременности ИМТ	0.098	0.124	0.624	0.43	1.103	0.865–1.406
ИМТ до родов	-0.075	0.148	0.257	0.612	0.928	0.694–1.241
Начальный счёт Бишопа	-0.356	0.425	0.702	0.402	0.7	0.304–1.611
Индукционный агент (динопростон = 1)	1.881	0.842	4.991	0.025	6.56	1.268–33.920
Статистика соответствия модели
Омнибусное тестирование коэффициентов модели			11.234	0.081		df = 6
Тест Хосмер–Лемешоу			3.476	0.9011		df = 8
Кокс и Снелл R²					0.215
Nagelkerke R²					0.329

Таблица 4: Исследовательский многомерный логистический регрессионный анализ факторов, связанных с использованием маточных токолитов. В этой таблице представлены результаты исследовательского многомерного логистического регрессионного анализа, оценивающего факторы, связанные с использованием маточных токолитиков. Показаны коэффициенты шансов (OR) с 95% доверительными интервалами (CI). Из-за низкого количества токолитических событий оценки регрессии нестабильны и должны интерпретироваться только как исследовательские.

Дополнительная таблица 1: Вагинальное время родов групп мизопростола и динопростона. Данные представлены как n (%). Распределение времени от введения лекарств до вагинальных родов среди женщин, успешно родивших вагинально в каждой группе. Сокращения; h = часы. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Исходные данные 1: Исходные данные, использованные в этом исследовании.

Исходные данные 2: Исходные данные, использованные в этом исследовании.

Обсуждение

Это пилотное исследование стало первым, в котором представлены реальные данные о применении отечественных таблеток мизопростола с вагинальной кислотой 25 мкг у многородовых женщин в Китае. Результаты показывают, что частота родов вагинально за 24 часа в группе мизопростола достигла 82,6%, что сравнимо с 80,8% в группе динопростонов. Оба показателя превысили клинически ожидаемый показатель в 80%, что свидетельствует о благоприятной эффективности. Что ещё важнее, частота применения токолитов в группе мизопростола составила всего 8,7%, что значительно ниже, чем 38,5% в группе динопростонов. Кроме того, ни один из участников группы с мизопростолом не нуждался в комбинированной токолитической терапии, что подчеркивает потенциальное преимущество безопасности в этой группе. Эти предварительные результаты генерируют гипотезы из-за малого размера выборки и низкой частоты событий, поэтому для подтверждения этого сигнала требуются более крупные исследования.

В предыдущем исследовании результаты стимуляции родов сравнивали с пероральным мизопростолом у примипар и^{мультипарас 13}. Исследователи обнаружили, что 85,7% мультипара достигли вагинальных родов в течение 12 часов, что значительно выше, чем 42,9% у примипар¹³. Этот результат соответствует результатам настоящего исследования, свидетельствуя о повышенной реакции на индукционные препараты на основе простагландинов у многородовых женщин. Что касается эффективности различных формул простагландина, обзор 2023 года отметил, что вагинальное введение 50 мкг мизопростола связано с наибольшей вероятностью вагинальных родов в течение 24^{часов 14} часов. Другое исследование многородовых женщин пришло к выводу, что мизопростол является безопасным и экономически выгодным вариантом стимуляции родов в этой^{популяции15}.

Кроме того, рандомизированное контролируемое исследование сравнивало низкодозовый вагинальный мизопростол с вагинальными суппозиториями динопростона для стимуляции родов при^{построденных беременностях 16}. Результаты показали, что оба препарата одинаково безопасны и эффективны для индукции после 41 недели^{беременности 16}. Примечательно, что в этом исследовании использовалась та же дозировка вагинального мизопростола в 25 мкг (25 мг), что и в нашем исследовании, что дополнительно подтверждает выводы. Китайские учёные также внесли вклад в создание доказательств по использованию мизопростола. Двойное слепое, проспективное рандомизированное контролируемое исследование оценивало эффективность вагинальных таблеток мизопростола по 25 мкг у первородных женщин с использованием той же отечественной формулы, что и в данном^{исследовании 17}. Исследование подчеркнуло критическую важность точного дозирования — ключевое преимущество, которое разделяет это исследование.

Что касается различий между первородными и многоплодными женщинами, предыдущее исследование показало, что пероральное введение 50 мкг мизопростола каждые 4 часа значительно сокращало интервал от преждевременного разрыва оболочек до родов у примипар, но не при^{мультипарас 18}. Это открытие свидетельствует о том, что реакция на мизопростол может варьироваться в зависимости от паритета, что подчёркивает необходимость индивидуальных стратегий^{дозирования 19}. На сайте ACOG чётко указаны показания и критерии для стимуляции^{родов 20}. Согласно масштабному национальному опросу, проведённому в Китае, уровень индукции в период с 2015 по 2016 год составил 18,4% среди первородовых женщин и 10,2% среди многородовых^{женщин 21}. Сосредоточившись исключительно на мультипарасах, данное исследование обращается к малоизученной популяции и заполняет важный пробел в современной литературе.

Одним из возможных объяснений снижения наблюдаемой потребности в токолитиках в группе мизопростола является фармакологический профиль и его формулировка. Согласно информации по назначению мизопростола Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, препарат имеет относительно короткий период полураспада примерно 4 часа, а формула вагинальной таблетки объемом 25 мкг позволяет точно вводить и отменять их в низких дозах, что может позволить врачам лучше титрировать активность матки по сравнению с вставками с устойчивым высвобождением динопростона²². В отличие от этого, вагинальные суппозитории на основе динопростона — это формулы с контролируемым высвобождением, предназначенные для непрерывной доставки препарата в течение 24 часов, что может ограничивать регулировку дозы в зависимости от активности матки.

С точки зрения экономической эффективности недавние мета-анализы показали, что мизопростол обладает значительными преимуществами по сравнению с^{динопростоном 23}. В отличие от динопростона, мизопростол дешевле, проще в введении, не требует охлаждения и легко доступен даже в условиях ограниченных ресурсов, что делает его более практичным^{вариантом 23}. Исследование анализа стоимости 2003 года показало, что средняя стоимость на пациента в группе мизопростола была значительно ниже, чем в группе динопростонных суппозиториев и гелевой^{группе 24}. Аналогично, более ранний анализ пришёл к тому же выводу: мизопростол был более экономичным, чем коммерчески доступные формулы динопростона, при использовании в качестве дополнения для стимуляции родов у женщин с неблагоприятным уровнем^{шейки матки 25}. Учитывая рост доли многородовых женщин в Китае и растущий акцент на контроле затрат в национальной системе здравоохранения, продвижение вагинальных таблеток мизопростола в объеме 25 мкг имеет значительное значение для общественного здравоохранения. В частности, комплексный мета-анализ, опубликованный в 2024 году, сообщил о статистически значимом преимуществе в показателях успешности индукции для группы мизопростола по сравнению с группой PGE2. Формальный анализ экономической эффективности в этом исследовании не проводился; Таким образом, соотношение затрат и выгод мизопростола остаётся гипотетическим и требует дальнейшей фармакоэкономической оценки. Одобрение формулы мизопростола по умолчанию не обязательно означает, что она превосходит использование вне инструкции, и клинические преимущества должны быть подтверждены тщательными сравнительными исследованиями.

У этого исследования есть несколько заметных сильных сторон: оно в частности сосредоточено на многородовых женщинах с неблагоприятной шейкой матки, тем самым устраняя критический пробел в знаниях в существующих рекомендациях. Использование стандартизированной таблетки вагинального мизопростола объёмом 25 мкг позволяет избежать неточностей и рисков, связанных с разделением таблеток, что часто встречается в неофициальных практиках. Подробная документация по управлению сокращениями матки предоставляет ценные рекомендации для клинической практики. Однако у этого исследования есть несколько ограничений, которые следует учитывать при интерпретации результатов. Во-первых, это пилотное исследование с небольшой выборкой (23 против 26 случаев), и все статистически значимые различия основаны на очень малых абсолютных числах событий, поэтому результаты скорее генерируют гипотезы, чем подтверждают. Во-вторых, в исследовании использовался гибридный дизайн, при котором группа мизопростола включала проспективную когорту (2024–2025), а группа динопростонов — ретроспективную историческую когорту (2023). Этот неконкуратный дизайн вносит значительные временные смещения, включая потенциальные различия в клиническом персонале, стандарты мониторинга КТГ, пороги использования токолитов, практики документации и общие протоколы акушерского ведения между двумя периодами, которые могут независимо влиять на исходы.

Поэтому наблюдаемые различия в результатах безопасности следует интерпретировать с осторожностью. В-третьих, малый размер выборки и малое количество побочных событий ограничивали статистическую возможность выявлять или исключать клинически значимые различия в исходах безопасности. Некоторые статистически значимые результаты (например, применение токолитов, окрашиваемая меконием околоплодная жидкость) основаны на малых абсолютных числах и должны интерпретироваться как исследовательские, а не окончательные, а исследование следует рассматривать как гипотезовое и предварительное. В-четвёртых, результаты основаны на данных из одного центра, что может ограничивать их обобщимость на другие условия или популяции. В-пятых, ретроспективный сбор данных исключил систематическую оценку побочных эффектов, связанных с лекарством. В-шестых, использование маточных токолитов использовалось как прагматичная клиническая конечная точка, а не объективное измерение частоты тахизистолы, из-за неполной записи сокращений матки в ретроспективной когорте. Будущие исследования должны включать многоцентровые крупномасштабные рандомизированные контролируемые исследования и формальные анализы экономической эффективности для подтверждения и расширения этих результатов. В-седьмых, исследовательская логистическая регрессионная модель включала несколько переменных с очень низким количеством токолитических событий, что приводило к крайне неточным оценкам OR с широкими КИ.

Использование вагинальных таблеток мизопростола объемом 25 мкг для стимуляции родов у мультипара с неблагоприятным уровнем шейки матки достигло частоты родов вагинально превышающей 80% за 24 часа, сопоставимой с вагинальными суппозиториями динопростона. Что ещё важнее, мизопростол был связан с предварительным более низким уровнем употребления токолитов (8,7% против 38,5%) и заметно сниженной частотой употребления меконий окрашенной амниотической жидкостью, что указывает на меньшую наблюдаемую потребность в ингибиторах сокращения матки в этой пилотной когорте. Эти результаты подтверждают расширение клинических показаний к вагинальным таблеткам мизопростола 25 мкг на многородовых женщин. Тем не менее, индивидуальная оценка риска и тщательный внутриродовой мониторинг остаются необходимыми для обеспечения оптимальных исходов для матери и новорожденных. Эти предварительные результаты требуют подтверждения в более крупных, достаточно обоснованных исследованиях, таких как многоцентровые рандомизированные контролируемые испытания с более крупными выборками, прежде чем можно будет сделать окончательные выводы о сравнительной безопасности.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
Динопростон	Вагинальный вкладыш с контролируемым высвобождением	0,1 мг/вкладыш	Ferring Pharmaceuticals
Монитор частоты сердечных сокращений плода	Медицинское изделие	Серия CTG	Philips Healthcare
Мизопростол	Вагинальная таблетка	25 мкг	Guangzhou Longsun Pharmaceutical Co., Ltd.
Нифедипи́н (токолитическое средство)	Таблетка	10 мг	Bayer Schering Pharma AG
Окситоцин	Инъекция	10 МЕ/ампула	Shanghai No.1 Biochemical & Pharmaceutical Co., Ltd.
PASS	Программное обеспечение	Версия 15.0	NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA
SPSS Statistics	Программное обеспечение	Версия 23.0	IBM Corp., Armonk, NY, USA
Стерильный комплект для вагинального исследования	Медицинское изделие	Одноразовый	Jiangsu Yuyue Medical Equipment & Supply Co., Ltd.