Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.
Исследовательская статья
В данном исследовании была разработана номограмма с переменными при поступлении для прогнозирования раннего неврологического ухудшения после незначительного малого субкортикального инфаркта; также представлены результаты внутренней валидации методом бутстрепа, анализы чувствительности к визуализации и лечению, а также 24-часовой ландмарк-анализ вариабельности артериального давления.
Раннее неврологическое ухудшение (END) часто наблюдалось после малого субкортикального инфаркта, однако прогнозирование было затруднено гетерогенностью механизмов, включая внутренние заболевания мелких сосудов и ветвистую атероматозную болезнь (BAD). В ретроспективный анализ были включены 240 пациентов, поступивших в течение 24 ч после начала симптомов с баллом по шкале инсульта Национальных институтов здравоохранения (NIHSS) 5 или менее. END определялось как увеличение показателя NIHSS как минимум на 2 балла в течение 72 ч после госпитализации. В основной логистической модели систолическое артериальное давление (САД) при поступлении сохранялось как непрерывная переменная; также учитывались исходный балл NIHSS, соотношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) и стеноз сосудов не менее 50%. Для оценки нелинейности САД использовался ограниченный кубический сплайн с тремя узлами. Внутренняя валидация проводилась с использованием 1000 бутстрэп-перевыборок, а калибровка — с помощью предсказаний бутстрэпа out-of-bag. END наблюдалось у 54 из 240 пациентов (22,5%). На каждые 10 mmHg повышения САД скорректированное отношение шансов (OR) составляло 1,19 (95% доверительный интервал [CI], 1,04–1,36); соответствующие значения OR составили 1,36 (1,04–1,78) на один балл NIHSS, 1,34 (1,10–1,62) на одну единицу NLR и 2,21 (1,13–4,31) для стеноза. Признаков нелинейности САД обнаружено не было (P = 0,595). Основная модель имела видимую площадь под ROC-кривой (AUC) 0,762 (95% бутстрэп CI, 0,686–0,826), скорректированную на оптимизм AUC 0,741 и показатель Брайера out-of-bag 0,158. Анализы только по данным МРТ, с исключением стеноза родительской артерии и ишемического END были согласованными по направлению. Подозрение на BAD присутствовало в 83,3% случаев END и существенно повышало эффективность в расширенной исследовательской модели, что подчеркивает этиологическую гетерогенность. В landmark-анализе за 24 ч добавление вариабельности САД улучшило дискриминацию ухудшений после 24 ч, однако эти показатели после госпитализации не были включены в модель, основанную только на данных при поступлении. Номограмма обеспечила внутренне валидированную прогностическую оценку для усиленного мониторинга и переоценки; перед выбором тактики лечения или внедрением в клиническую практику потребовалась внешняя валидация.
Острый ишемический инсульт остается одной из основных причин смерти и долгосрочной инвалидности во всем мире1. Низкий исходный балл по шкале инсульта Национальных институтов здравоохранения (NIHSS) часто характеризуется как «малый инсульт», однако термин «малый» отражает выраженность дефицита при поступлении, а не биологическую стабильность или отсутствие инвалидности. Первоначально легкая слабость, нарушение походки, дизартрия или потеря функций кисти могут усугубиться в течение первого часа или нескольких дней. Такое раннее неврологическое ухудшение (END) может изменить потребности в мониторинге, необходимость диагностической переоценки, планирование реабилитации и прогноз. При лакунарном или небольшом подкорковом инсульте объединенные данные указывают на то, что END наблюдается примерно у одной пятой — одной четверти пациентов; наиболее часто используемым пороговым значением, дающим сравнительно согласованные оценки, было увеличение балла по шкале NIHSS как минимум на 2 единицы2. У пациентов с ухудшением состояния функциональные исходы были хуже, чем у пациентов со стабильным состоянием3.
Определение основного фенотипа также требовало осторожного подхода. «Малый субкортикальный инфаркт» описывал анатомический паттерн, «окклюзия мелких артерий» была этиологической классификацией, а «лакунарный синдром» представлял собой клиническую картину. Эти концепции пересекались, но не были взаимозаменяемыми. Соответствующий синдром мог возникнуть в результате собственного поражения перфорантной артерии, наличия бляшки в устье проникающей артерии или атеросклероза магистрального сосуда, и стандартная классификация не всегда позволяла разграничить эти механизмы4. Липогиалиноз, микроатерома, распространение тромба, нарушение коллатерального кровотока и заболевание магистрального сосуда могли сосуществовать5,6. Атероматозное поражение ветвей (BAD), которое часто диагностировали при наличии очага диаметром не менее 15 mm, охватывающего не менее трех осевых срезов или распространяющегося на вентральную поверхность моста, было особенно ассоциировано с прогрессированием7. Диффузионно-взвешенная магнитно-резонансная томография улучшила подтверждение наличия очага, в то время как компьютерная томография позволяла исключить кровоизлияние, не визуализируя напрямую малый острый субкортикальный инфаркт. Соответственно, использовался более широкий термин «незначительный малый субкортикальный инфаркт», а неопределенность, связанная с данными визуализации и BAD, была изучена эксплицитно.
Глубокие перфорирующие артерии имели ограниченные коллатеральные связи, поэтому даже небольшое увеличение объема очага поражения могло привести к прерыванию плотно расположенных стратегических путей. Таким образом, END мог отражать расширение зоны ишемии, распространение тромба по перфоранту, отек, рецидивирующую ишемию или колебания перфузии. Воспаление, вызванное ишемией, и повреждение эндотелия могли дополнительно усилить повреждение тканей8. Хотя эти механизмы не измерялись напрямую с использованием прикроватной модели, стандартные клинические, лабораторные и сосудистые показатели могли служить практическими маркерами уязвимости тканей.
Одним из таких маркеров было артериальное давление (АД) при поступлении, однако его интерпретация была сложной. Более высокое систолическое АД (САД) могло свидетельствовать о хронической гипертензии, остром стрессе или компенсаторной реакции для поддержания перфузии; чрезмерное давление также могло способствовать повреждению эндотелия и гематоэнцефалического барьера при нарушении ауторегуляции9,10. Таким образом, данная связь была скорее прогностической, чем обязательно причинно-следственной. Исходный балл по шкале NIHSS в сочетании с САД позволял оценить степень тяжести неврологического дефицита при поступлении и мог косвенно отражать объем поражения или вовлечение стратегически важных проводящих путей. Моделирование САД как непрерывной переменной позволило избежать допущения о том, что единственное расчетное пороговое значение разделяет пациентов на группы низкого и высокого риска, в то время как оценка нелинейности позволила определить, достаточно ли простой линейной тенденции.
Дополнительную информацию могли бы дать показатели воспаления и состояния сосудов. Отношение числа нейтрофилов к числу лимфоцитов (NLR) является недорогим, быстродоступным параметром, который отражает баланс между циркулирующими нейтрофилами и лимфоцитами. Более высокий показатель NLR ассоциировался с ЭНД, хотя он остается неспецифическим маркером, на который влияют инфекции, физиологический стресс и сопутствующие заболевания11. Зафиксированный стеноз артерий может указывать на атеросклеротическое поражение, нарушение притока или механизм поражения родительской артерии при явной лакунарной картине. Таким образом, сочетание САК, исходного балла по шкале NIHSS, NLR и степени стеноза может представлять гемодинамические, клинические, воспалительные и сосудистые аспекты риска без использования специализированных биомаркеров.
АД также изменилось после госпитализации. Краткосрочная вариабельность АД была связана с развитием ЭНП12, потенциально из-за нестабильной перфузии при нарушении ауторегуляции. Однако индексы вариабельности требовали повторных измерений, были недоступны при поступлении и могли зависеть от ухудшения состояния или проводимого лечения. Прямое добавление этих индексов в исходную модель привело бы к временному несоответствию. Вместо этого 24-часовой анализ по методу контрольной точки (landmark analysis) среди пациентов, у которых ЭНП не развилось, позволил бы оценить, улучшает ли накопленная информация об АД прогноз последующего ухудшения состояния.
Опубликованные показатели END были получены на данных разных популяций, и нельзя предполагать, что они будут напрямую применимы к данной когорте. При расчете показателя прогрессирующего лакунарного инсульта учитывались диабет, диастолическое АД, чисто моторный синдром и бессимптомный внутричерепной атероматоз13, тогда как показатель END ишемического генеза для малого инсульта с окклюзией крупных сосудов после тромболизиса базировался на месте окклюзии и длине тромба14. Эти предикторы отражали разные механизмы, методы лечения и критерии отбора. Кроме того, явное преимущество многофакторной модели на выборке для разработки могло снизиться после коррекции на переобучение. Таким образом, перед применением в клинической практике или сравнением с существующими инструментами потребовались внутренняя валидация, оценка калибровки и анализ чувствительности.
Ретроспективная когорта была подвергнута повторному анализу для разработки номограммы переменных при поступлении для прогнозирования END после малого субкортикального инфаркта. Анализ был спланирован таким образом, чтобы прозрачно представить процедуры визуализации, острого лечения, обработки пропущенных данных и установления исходов; сохранить непрерывные значения SBP, оценить нелинейность и количественно определить внутренний оптимизм; а также проверить робастность в анализах только по МРТ, по стенозу родительской артерии, BAD, ишемическому END и с поправкой на лечение. Отдельный landmark-анализ через 24 ч позволил разграничить динамическое прогнозирование с использованием вариабельности BP и прогнозирование на основе исходных данных. Была выдвинута гипотеза, что SBP при поступлении, исходный NIHSS, NLR и зарегистрированный васкулярный стеноз предоставляют взаимодополняющую прогностическую информацию. Модель предназначалась для обеспечения усиленного наблюдения и своевременной переоценки, а не для установления причинно-следственной связи, назначения лечения или заявления об улучшении исходов без внешней проспективной валидации.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и было одобрено институциональным комитетом по этике Центрального городского госпиталя г. Цзиньхуа (№ 2022129). Требование о наличии письменного информированного согласия было отменено, так как анализировались только ретроспективные деидентифицированные данные. Инструменты исследования, использованные в данном протоколе, перечислены в Таблице материалов.
1. Дизайн исследования и исходная популяция
Ретроспективное обсервационное когортное исследование было проведено в комплексном центре лечения инсульта Центральной муниципальной больницы Цзиньхуа, провинция Чжэцзян, Китай. Были отобраны пациенты, поступившие в стационар в период с июня 2024 года по сентябрь 2025 года. В исследование включались пациенты, поступившие в течение 24 ч с момента появления симптомов, имевшие исходный балл по шкале NIHSS 5 или менее и диагноз легкого ишемического инсульта, поставленный лечащей бригадой, который соответствовал процессу в области малых подкорковых структур или территорий перфорантных артерий. Пациенты исключались при наличии других задокументированных этиологических подтипов, исходном балле по шкале NIHSS более 5, времени от начала заболевания до госпитализации более 24 ч, тяжелой предшествующей неврологической дисфункции или тяжелого системного заболевания, а также при неполноте основных клинических данных или данных визуализации. Каждый случай исключения был зафиксирован в блок-схеме.
2. Этиологическая классификация и визуализация головного мозга
Были извлечены данные этиологической классификации, присвоенной в ходе стандартного лечения лечащей бригадой по инсультам. Поскольку данное исследование основывалось на ретроспективном анализе электронных записей, присвоение классификации не считалось проспективным, централизованным, слепым или независимо пересмотренным. Для случаев, подтвержденных МРТ, требовалось наличие острого субкортикального очага, соответствующего неврологическому синдрому, на диффузионно-взвешенных изображениях, с соответствующим отклонением коэффициента измеряемой диффузии и отсутствием коркового инфаркта. Для случаев, диагностированных только с помощью КТ, требовалось исключение кровоизлияния и коркового территориального инфаркта в сочетании с совместимым клиническим лакунарным синдромом. Было признано, что метод КТ сам по себе может быть недостаточно информативен для прямого подтверждения небольшого острого субкортикального инфаркта.
Были зарегистрированы метод визуализации, время от начала заболевания до проведения визуализации, максимальный диаметр очага, толщина среза, количество затронутых аксиальных срезов, вовлечение вентральной поверхности моста, стеноз родительской артерии и неculprit-стеноз. Подозрение на BAD определялось при наличии любого из следующих признаков: максимальный диаметр очага не менее 15 mm, вовлечение не менее трех аксиальных срезов или вовлечение вентральной поверхности моста. Подробные данные о стороне поражения, анатомической локализации, сегменте ответвленной артерии, а также возможность независимого слепого пересмотра снимков отсутствовали и не восстанавливались методами импутации.
3. Ангиографическая оценка стеноза
Данные о степени стеноза по КТ-ангиографии (КТА) или МР-ангиографии (МРА) были извлечены из отчетов о клинической визуализации. Процент внутричерепного стеноза рассчитывали по формуле WASID:
[1 - (диаметр в самом узком месте просвета
/диаметр прилегающей нормальной референсной артерии)] x 10015
Стеноз родительской артерии определялся как сужение не менее чем на 50% в артерии, питающей зону инфаркта. Невиновный стеноз определялся как сужение не менее чем на 50% за пределами этой зоны. Основная переменная модели — любой сосудистый стеноз не менее 50% — считалась положительной, если любой из этих компонентов был положительным. Поскольку сегмент ответственной артерии не был сохранен, специфические измерения сегмента не могли быть подтверждены независимо.
4. Исходные клинические, лабораторные и терапевтические переменные
Были извлечены следующие данные: возраст, пол, сосудистый анамнез, курение, употребление алкоголя, прием антиагрегантов до инсульта, оценка по модифицированной шкале Rankin до инсульта, время от начала симптомов до поступления, систолическое АД и диастолическое АД (ДАД) при поступлении, исходный балл по шкале NIHSS, количество тромбоцитов, уровень глюкозы в крови, количество нейтрофилов, количество лимфоцитов и время забора крови. NLR рассчитывали как отношение абсолютного количества нейтрофилов к абсолютному количеству лимфоцитов.
Были зарегистрированы следующие данные: внутривенный тромболизис, стратегия применения одного или двух антиагрегантов, время начала лечения после поступления, интенсивность терапии статинами, гипотензивная терапия в стационаре, контроль уровня глюкозы, антикоагулянтная терапия, а также зафиксированное время приема антитромботических средств относительно момента забора крови. Ни один участник не получал антикоагулянтную терапию в стационаре. Объем внутривенных инфузий не был включен, так как эти данные нельзя было достоверно восстановить. Данные вмешательства рассматривались как потенциальные вмешивающиеся факторы или последствия клинического состояния, а не как рандомизированные воздействия.
5. Неврологическая оценка и END
Использовались показатели по шкале NIHSS, зафиксированные при поступлении, примерно через 24 и 72 ч, а также дополнительные оценки, проводимые при клиническом ухудшении состояния. Показатели регистрировались штатной бригадой по лечению инсульта. Ослепление прогнозистов и централизованное дублирующее оценивание не были задокументированы. Первичный END определялся как увеличение общего балла по шкале NIHSS как минимум на 2 пункта в течение 72 ч после поступления относительно исходного уровня, что соответствует современной литературе по лакунарным инсультам2,3. Фиксировались время и задокументированная причина ухудшения. Ухудшение по любым причинам, соответствующее критериям, включалось в первичный исход, и модель повторялась с использованием только END ишемического происхождения.
6. Обработка пропущенных данных
Перед проведением анализа был выполнен аудит пропущенных данных. Для трех записей, в которых отсутствовало исходное значение NLR, но были доступны показатели количества нейтрофилов и лимфоцитов, значение NLR было рассчитано детерминированным образом. Для четырех записей, в которых отсутствовало исходное значение стандартного отклонения (SD) СВД за 24 часа, но были доступны среднее значение СВД и коэффициент вариации, SD было рассчитано на основе коэффициента вариации. × среднее САД. После этих детерминированных вычислений данные по четырем основным предикторам и результату были полностью сформированы, и все 240 пациентов были включены в основную модель без использования множественной импутации. Одна запись с отсутствующим статусом применения антитромботических средств перед забором крови была исключена только из эксплораторной модели с поправкой на лечение.
7. Статистический анализ и разработка модели
Приблизительно симметричные непрерывные переменные были представлены в виде среднего значения ± SD, а асимметричные или порядковые переменные — в виде медианы (межквартильный размах). В соответствии с ситуацией использовались t-критерии Уэлча или U-критерии Манна-Уитни. Категориальные переменные были представлены в виде n (%) и сравнивались с использованием хи-квадрат или точного теста Фишера.
Первичная модель логистической регрессии включала непрерывный показатель САК при поступлении, масштабированный на 10 mmHg, исходный балл по шкале NIHSS за один пункт, NLR за единицу и любой сосудистый стеноз степени не менее 50%. Были представлены свободный член, коэффициенты, стандартные ошибки, ОШ, 95% ДИ и двусторонние значения P. Нелинейность САК изучали с помощью ограниченного кубического сплайна с тремя узлами на 10-м, 50-м и 90-м перцентилях (130,9, 157,0 и 194,0 mmHg) с поправкой на NIHSS, NLR и стеноз. Для проверки нелинейного члена использовали критерий отношения правдоподобия. Если нелинейность не подтверждалась, использовался линейный член САК.
Порог САД 169 mmHg был сохранен только для вторичного упрощенного анализа. Данный порог был выбран с использованием максимального индекса Юдена на этапе разработки данных, а неопределенность точки отсечения была количественно оценена с помощью 1 000 бутстреп-ресэмплов. Невалидированная шкала 0–12 и категории низкого, среднего и высокого риска не были восстановлены.
Дискриминационную способность оценивали с помощью AUC и 95% бутстреп-ДИ. Комбинированная модель сравнивалась с каждым компонентом с использованием парных бутстреп-разностей; превосходство не заявлялось, если ДИ разности включало ноль. Оптимизм оценивали с использованием 1 000 бутстреп-ресамплов. Для калибровки и расчета индекса Бриера генерировали прогнозы бутстрепа «out-of-bag». Анализ кривых принятия решений проводился только для пороговых вероятностей от 5% до 30%, при которых моделируемым действием было усиленное неврологическое наблюдение и повторный осмотр клиницистом, а не автоматическое назначение лечения.
Анализ чувствительности проводился в когорте, обследованной только с помощью МРТ, после исключения стеноза родительской артерии не менее 50%, после исключения подозрений на BAD, а также с использованием только данных о возникновении неврологического дефицита (END) по ишемической причине. Для снижения нестабильности были применены исследовательские расширенные модели с гребневой регуляризацией, включающие переменные визуализации, время начала заболевания и данные о лечении. В анализе с временной отсечкой (landmark analysis) в 24 ч пациенты, чье состояние ухудшилось до 24 ч, были исключены, а landmark-модель сравнивалась с моделями, в которые были добавлены SD ССП, коэффициент вариации (CV) или средняя реальная вариабельность (ARV). Эти модели интерпретировались как динамические прогнозы после госпитализации. Соблюдались принципы прозрачной отчетности по моделям прогнозирования16. Воспроизводимый анализ ревизии был выполнен с использованием Python 3.13.5, pandas 2.3.3, NumPy 2.3.3 и SciPy 1.16.2.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Характеристики когорты и исходные данные
Из 965 обследованных пациентов в исследование были включены 240 (Рисунок 1). Среди включенных пациентов 194 (80,8%) прошли МРТ, а 46 (19,2%) были классифицированы только с помощью КТ. END наблюдался у 54 пациентов (2,5%). Исходный балл по шкале NIHSS составил 3 (IQR, 2–4) в группе END и 2 (IQR, 1–3) в группе без END (P < 0,01). Показатель NLR составил 3,2 (IQR, 2,7–4,3) и 2,3 (IQR, 1,8–3,2) соответственно (P < 0,01). СД в мо...
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
В данной когорте разработки ЭНС наблюдались в 22,5% случаев, что в значительной степени соответствует современным объединенным оценкам для лакунарного ишемического инсульта2. В модели из четырех переменных ЭНС были связаны с постоянным САД при поступлении, исходным баллом по шкале NIHSS, ОЛС и любым зарегистрированным стенозом. Однако скорректированная на оптимизм площадь под кривой (AUC), составившая 0,741, и показатель Брайера (out-of-bag Brier score), равный 0,158, свидетельствуют об умеренной,...
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.
Авторы выражают благодарность медицинскому персоналу отделения неврологии и Центра передовых методов лечения инсульта Центральной городской больницы города Цзиньхуа за помощь в уходе за пациентами и сборе данных.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
| Имя | Компания | Каталожный номер | Комментарии |
|---|---|---|---|
| Автоматический гематологический анализатор | Sysmex Corporation | XN-1000 | Общие анализы крови, используемые для расчета соотношения нейтрофилов и лимфоцитов |
| Компьютерный томограф | Siemens Healthineers | SOMATOM Drive | Проведение нативной компьютерной томографии и компьютерной томографической ангиографии в рамках стандартного клинического обследования |
| Сбор данных КТ-ангиографии/МР-ангиографии и оценка стеноза | Отделение радиологии, Центральная городская больница города Цзиньхуа | Институциональные клинические протоколы КТ-ангиографии/МР-ангиографии; конвенция WASID по измерению внутричерепного стеноза | Ретроспективный сбор данных из подписанных отчетов о стандартных радиологических исследованиях; отдельная платформа для исследовательского имиджинга не использовалась. Идентификатор протокола не присвоен. |
| Электронная медицинская карта и источник клинических данных | Центральная городская больница Цзиньхуа | Информационные системы больницы, лаборатории, лекарственных средств и радиологических отчетов учреждения | Ретроспективное извлечение деидентифицированных данных стандартного медицинского обслуживания; отдельный продукт электронной медицинской карты для исследований не использовался. Коммерческий каталожный номер, версия и RRID не применимы. |
| Сканер для магнитно-резонансной томографии | GE HealthCare | SIGNA Pioneer 3.0T | Диффузионно-взвешенная визуализация, визуализация измеряемого коэффициента диффузии и магнитно-резонансная ангиография в рамках стандартного клинического обследования |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Microsoft 365 | Проверка таблиц и подготовка материалов к подаче |
| Microsoft Word | Microsoft Corporation | Microsoft 365 | Подготовка рукописи |
| Шкала инсульта Национальных институтов здоровья (NIHSS) | Национальный институт неврологических расстройств и инсультов | Форма оценки по шкале NIHSS | Плановые неврологические обследования |
| NumPy | Пакет Python с открытым исходным кодом | 2.3.3 | Численное моделирование; специфический RRID проекта не указан. |
| pandas | Пакет Python с открытым исходным кодом | 2.3.3 | Управление данными; идентификатор RRID для конкретного проекта не был указан. |
| Python | Python Software Foundation | 3.13.5 | Воспроизводимый статистический анализ; RRID: SCR_008394. |
| SciPy | Пакет Python с открытым исходным кодом | 1.16.2 | Статистические функции; идентификатор RRID для конкретного проекта не указан. |
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.