1. Этиологическая классификация и механизмы развития стриктур желчных путей после трансплантации печени
К распространенным причинам стриктуры желчных путей относятся послеоперационные анастомотические стриктуры, такие как стриктура холедохоеюностомии после трансплантации печени; иатрогенные повреждения желчных протоков, например, случайное повреждение при лапароскопической холецистэктомии; хронические воспалительные заболевания, включая первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и IgG4-ассоциированный склерозирующий холангит; радиационный холангит; стриктуры, вторичные по отношению к камням в желчных протоках; травмы; а также врожденные аномалии.
Послеоперационная анастомотическая стриктура особенно часто встречается у реципиентов при трансплантации печени. Задокументированы важные различия между анастомотическими стриктурами (AS) и неанастомотическими стриктурами (NAS) с точки зрения патогенеза, времени возникновения, ответа на эндоскопическое лечение, частоты рецидивов, долгосрочного прогноза и риска ретрансплантации. AS возникает в результате фокального повреждения в области анастомоза. Ранние AS, определяемые как возникшие в течение < 1 месяца, в основном обусловлены хирургическими механическими факторами, такими как натяжение анастомоза и несоответствие размеров протоков донора и реципиента, тогда как поздние AS, определяемые как возникшие > 1 месяца, в значительной степени связаны с перианастомотическим фиброзом, вызванным фокальной ишемией9.
Напротив, неанастомотический стриктурный стеноз (НАСС) связан с диффузным нарушением микроциркуляции желчных путей. К факторам, способствующим его развитию, относятся повреждение холангиоцитов вследствие холодовой ишемии, ишемически-реперфузионное повреждение, трансплантация при несовместимости по системе ABO и иммуноопосредованное повреждение, которые в совокупности могут вызвать появление мультифокальных фиброзных очагов, выходящих за пределы зоны анастомоза4,10,11,12. Большинство анастомотических стриктур (АСС) развивается в течение первого года после трансплантации печени7. В отличие от них, НАСС может возникнуть на раннем этапе после тяжелого ишемического повреждения или развиться спустя годы после трансплантации в связи с персистирующим иммуноопосредованным повреждением8.
Эндоскопическая баллонная дилатация и стентирование связаны с высокими показателями устранения стриктур, примерно 90%–97%, у отдельных пациентов с локализованным AS13. При диффузном NAS эндоскопическое лечение часто оказывается менее стойким, при этом сообщаемые показатели долгосрочного терапевтического успеха составляют 25%–50%14. После успешного эндоскопического лечения рецидивы AS регистрировались примерно в 21%–33% случаев13,15, в то время как при NAS рецидивы, по-видимому, случаются чаще, несмотря на повторные вмешательства. AS обычно имеет более благоприятное клиническое течение при условии успешного лечения. Напротив, NAS может быть связан с рецидивирующим холангитом, прогрессирующим поражением желчных путей, дисфункцией трансплантата и, в рефрактерных случаях, с повторной трансплантацией; в некоторых сериях случаев повторная трансплантация сообщалась примерно у 30% пораженных пациентов12.
2. Клинические проявления и диагностика стриктур желчных протоков после трансплантации печени
- Клинические проявления
Билиарные стриктуры после трансплантации печени могут проявляться разнообразными и зачастую неспецифическими симптомами, прежде всего холангитом и признаками обтурации желчевыводящих путей, такими как желтуха, лихорадка и боли в правом верхнем квадранте живота. В случаях полной обтурации желчных путей у пациентов может развиться прогрессирующая желтуха, зуд или обесцвечивание кала. У некоторых пациентов наблюдаются рецидивирующие холангиты, а тяжелые случаи могут привести к печеночной недостаточности, что ставит под угрозу функцию трансплантата и выживаемость пациента16.
Лабораторные показатели обычно включают повышенный уровень сывороточных трансаминаз, билирубина и общих желчных кислот. Диагностическое значение может иметь повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (GGT) и/или щелочной фосфатазы (ALP), превышающее верхнюю границу нормы более чем в два раза7.
- Диагностика
Ультрасонография обычно используется для первичной оценки расширения желчных путей и дисфункции печени благодаря ее доступности и экономической эффективности. Магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ) является важным неинвазивным методом диагностики посттрансплантационных билиарных стриктур с зарегистрированной чувствительностью 93%–97% и специфичностью 92%–98%. Визуализация желчных путей с усилением гадоксетовой кислотой может дополнительно повысить диагностическую эффективность12,14,17.
Компьютерная томография (КТ) и ультрасонография могут обеспечить дополнительную оценку перибилиарных структур и сопутствующих отклонений, включая камни в желчных протоках, изменения паренхимы печени и послеоперационный сосудистый статус18. Методы трехмерной визуализации могут улучшить отображение анатомии внутрипеченочных протоков, устраняя некоторые пространственные ограничения традиционной двухмерной КТ и магнитно-резонансной томографии. К зарегистрированным преимуществам относятся визуализация под разными углами, более точное хирургическое планирование и улучшение междисциплинарного взаимодействия.
Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) остается золотым стандартом диагностики посттрансплантационных билиарных стриктур, так как она позволяет напрямую оценить локализацию, длину и степень выраженности стриктуры, одновременно служа основой для принятия терапевтических решений5. Эндоскопическая ультрасонография (ЭУС) может предоставить дополнительную информацию при неубедительных результатах ЭРХПГ, обеспечивая высокоразрешающую оценку стенки желчного протока и прилежащих лимфатических узлов. Цифровая холангиоскопия обеспечивает прямую внутрипросветную визуализацию и может улучшить оценку эпителиальных поражений, камней в желчных протоках и осложнений, связанных со стентом19.
3. Достижения в методах эндоскопического лечения
- Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография
ЭРХПГ является основным методом эндоскопической терапии стриктур желчных путей после трансплантации печени. Прямой эндоскопический доступ и контрастирование позволяют оценить длину, локализацию и степень выраженности стриктуры, а также служат ориентиром для последующего вмешательства. Терапевтические варианты включают баллонную дилатацию для восстановления проходимости желчных путей и установку пластиковых или металлических стентов для поддержания дренирования и снижения риска рецидива.
Последние усовершенствования ЭРХПГ включают использование эндоскопов с высоким разрешением и передовых методов проведения проводника, направленных на улучшение канюляции стриктуры и повышение безопасности процедуры. Трехмерные печатные силиконовые модели также могут применяться для обучения операторов путем имитации сложной анатомии и процедурных манипуляций20. Такие методы, как прекурринг и двухпроводниковая канюляция желчных путей или канюляция с помощью панкреатического протока, могут облегчить доступ, хотя их техническая сложность и длительный период освоения могут ограничивать широкое применение21.
Помимо стандартной ЭРХПГ под флюороскопическим контролем, несколько новых эндоскопических методов расширили возможности лечения сложных посттрансплантационных стриктур желчных путей, особенно у пациентов с затрудненной канюляцией или хирургически измененной анатомией верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Цифровая однооператорная холангиоскопия позволяет осуществлять прямую интралюминальную визуализацию слизистой оболочки желчных путей и может помочь в дифференциации воспалительной, фиброзной или ишемической морфологии стриктуры. Она также может выявить сопутствующий сладж, камни или незажившие швы и облегчить проведение проводника под визуальным контролем при неудачной флюороскопической канюляции22. Однако применение холангиоскопии ограничено более высокой стоимостью процедуры, увеличением времени ее проведения, риском развития связанного с процедурой холангита и зависимостью от опыта оператора. Большая часть подтверждающих данных получена из небольших одноцентровых серий случаев, а не из крупных сравнительных исследований.
У пациентов с хирургически измененной анатомией традиционная ЭРХПГ с использованием дуоденоскопа может оказаться неэффективной. При анатомии после гастрошунтирования по методу Ру-ен-Y ЭРХПГ через желудок под контролем ЭУС (EDGE) позволяет создать временную гастро-гастрическую фистулу для доступа стандартного дуоденоскопа23. У пациентов с гепатоеюностомией или другими изменениями анатомии желчных путей альтернативные подходы могут включать энтероскопию с помощью специальных устройств, билиарное дренирование под контролем ЭУС или перкутанное вмешательство. Билиарное дренирование под контролем ЭУС (EUS-BD) позволяет создать прямой транслюминальный билиарно-энтеральный свищ для декомпрессии, когда транспапиллярный доступ невозможен, и может служить альтернативой перкутанному трансгепатическому билиарному дренированию.
Хотя эти подходы позволяют избежать некоторых осложнений, связанных с перкутанным вмешательством, они сопряжены со специфическими рисками, включая миграцию люменально-аппозиционного металлического стента, утечки через свищ, кровотечение и перитонеальную инфекцию. Имеющиеся данные в значительной степени не относятся специально к трансплантации, а количество проспективных когорт пациентов после трансплантации остается ограниченным. Стандартизированные протоколы создания свища, длительности нахождения стента и закрытия свища после лечения не разработаны. Соответственно, в настоящее время эти методы служат преимущественно в качестве «спасательных» подходов, а не замены традиционной ЭРХПГ первой линии23–25.
- Билиарное стентирование
Установка билиарных стентов является ключевым компонентом лечения стриктур желчных путей после трансплантации печени с помощью ЭРХПГ. Стенты поддерживают проходимость желчных путей, облегчают дилатацию суженных сегментов и снижают риск рецидива обструкции. Стратегии установки нескольких стентов также используются при сложных или мультифокальных стриктурах для улучшения дренирования желчи и уменьшения частоты рецидивов26.
МПС обычно применяется при анастомотических стриктурах. Опубликованные протоколы обычно предусматривают установку двух или трех пластиковых стентов 10 Fr с последующей заменой с интервалом примерно в 3 месяца и постепенным увеличением размера или количества стентов, если это возможно. Лечение часто продолжается около 12 месяцев и может быть продлено в рефрактерных случаях. Удаление стентов обычно рассматривается после клинического улучшения, нормализации или существенного улучшения показателей биохимии печени и эндоскопического подтверждения адекватного дренирования желчных путей. После удаления стентов рекомендуется дальнейшее наблюдение, так как возможен рецидив27.
Сравнительные исследования показывают, что МПС и ФПМС достигают в целом схожих показателей разрешения стриктур, примерно 93%–97%, при посттрансплантационных анастомотических стриктурах желчных путей, хотя результаты варьируют в зависимости от исследований и протоколов лечения13. Сообщаемая частота рецидивов после полного удаления стентов составляет от 21% до 33% для обоих методов, хотя обсервационные исследования указывают на вариативность в зависимости от длительности нахождения стента и степени тяжести стриктуры13,15.
Миграция стента является важным ограничением ФПМС. Частота миграции традиционных ФПМС может достигать 9.8%, хотя этот риск может быть снижен путем фиксации клипсами через эндоскоп или использования ФПМС с фиксирующими элементами (якорями)28,29. Напротив, МПС чаще ассоциируется с окклюзией стента, вызванной билиарным сладжем. Обе стратегии имеют общие риски, связанные с процедурой, включая пост-ЭРХПГ панкреатит, инфекцию желчных путей и кровотечение. ФПМС дополнительно могут быть связаны с холециститом и гиперплазией внутри стента, тогда как осложнения, связанные с МПС, преимущественно включают окклюзию из-за сладжа и рецидивирующий холангит13,30,31.
ФПМС могут сократить количество необходимых процедур ЭРХПГ по сравнению с МПС; в одном сравнительном исследовании сообщалось о медиане в две процедуры с ФПМС против четырех с МПС13. Продолжительность лечения также различается. Стандартные протоколы МПС обычно требуют примерно 12 месяцев поэтапных замен с 3-месячным интервалом, в то время как ФПМС обычно оставляют на 6–12 месяцев в качестве непрерывного курса лечения13,30.
ФПМС могут быть рассмотрены у пациентов, для которых снижение количества повторных эндоскопических процедур является важной целью лечения, при условии учета риска миграции и других нежелательных явлений, связанных со стентом. МПС остается признанной альтернативой, особенно когда металлические стенты не подходят или предпочтительно повторное поэтапное лечение. Ни один из этих подходов не обеспечивает удовлетворительных излечивающих результатов при диффузном NAS, при котором эндоскопическое вмешательство обычно обеспечивает паллиативную декомпрессию желчных путей. Несмотря на растущий объем сравнительных данных, консенсус по выбору оптимального стента не достигнут, и лечение должно быть индивидуализированным с учетом анатомии стриктуры, сопутствующих заболеваний пациента и опыта местных специалистов-эндоскопистов13.
- Баллонная дилатация
Баллонная дилатация механически расширяет стриктуры желчных путей для восстановления тока желчи, снижения застоя и уменьшения инфекции. Тщательный контроль давления и длительности дилатации имеет важное значение, так как чрезмерное расширение может привести к перфорации или формированию псевдоаневризмы24. Некомплаентные баллоны постепенно раздуваются до заданного диаметра, после чего может быть выполнена установка стента для поддержания проходимости. Комбинированная баллонная дилатация и стентирование ассоциируются с более высокой эффективностью и меньшей частотой рецидивов, чем стентирование в одиночку.
4. Оценка эффективности эндоскопической терапии и купирование осложнений
- Эффективность эндоскопической терапии
В ретроспективном исследовании сообщалось о более длительной медиане общей выживаемости у пациентов, прошедших плановое эндоскопическое лечение, по сравнению с пациентами, не получавшими лечения: 19,7 лет против 7,7 лет15. Поскольку этот результат основан на обсервационных данных, разницу следует интерпретировать с учетом потенциальных искажающих факторов, связанных с отбором пациентов и лечением. В долгосрочной когорте из 165 пациентов, которым проводилось эндоскопическое лечение стриктур желчных путей после трансплантации печени, показатель первичного технического успеха составил 83,6%, частота неудач лечения — 24,2%, а частота рецидивов — 21,2%. Медиана общей выживаемости пациентов с анастомотических стриктурами составила 17,6 лет. В той же когорте сообщалось о 15-летней выживаемости трансплантата на уровне 70,6%32. Эти данные подтверждают потенциальную долгосрочную эффективность эндоскопического лечения, хотя результаты могут варьироваться в зависимости от типа стриктуры, характеристик пациента, протокола лечения и дизайна исследования.
- Управление осложнениями при эндоскопической терапии
Эндоскопическое лечение посттрансплантационных стриктур желчных путей сопряжено с известными рисками, включая панкреатит, инфекции желчных путей, кровотечение и перфорацию. Сообщаемые показатели панкреатита после ЭРХПГ варьируют от 3,47% до 14,7%, кровотечения — от 0,004% до 0,07%, а перфорация отмечается примерно в 0,05% процедур8,33.
Профилактический прием нестероидных противовоспалительных средств и установка панкреатического стента могут снизить риск развития панкреатита после ЭРХПГ. Инфекция желчных путей связана с контаминацией в ходе процедуры и иммуносупрессией, что требует строгого соблюдения правил асептики и соответствующего применения антибиотиков. Тактика лечения перфорации желчных путей зависит от степени тяжести. Малые перфорации могут лечиться консервативно, тогда как обширные перфорации, сопровождающиеся перитонитом или гемодинамической нестабильностью, могут потребовать экстренного хирургического вмешательства34. Редкие осложнения, включая газовую эмболию и повреждение нервов, дополнительно подчеркивают важность тщательного мониторинга и мультидисциплинарного подхода35. Обзор классификации, диагностики и эндоскопического лечения стриктур желчных путей после трансплантации печени представлен на Рисунке 1.

Рисунок 1: Обзор классификации, диагностики и эндоскопического лечения стриктур желчных протоков после трансплантации печени. На иллюстрации представлены общие сведения и клиническая значимость стриктур желчных протоков после трансплантации печени, приведено различие между анастомотических и неанастомотическими стриктурами, а также выделены их различия по времени возникновения, патогенезу, ответу на лечение, частоте рецидивов и прогнозу. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть этот рисунок в большем размере.