Клиническая эффективность модифицированного отвода Санъао и Эрхен при дисфагии пищевода (Ши Би) с синдромом мокроты и стазиса крови

Краткое содержание

Этот протокол описывает воспроизводимый клинический рабочий процесс для оценки комбинации модифицированного San'ao Decoction и Erchen Decoction с камрелизумабом и анлотинибом у пациентов с запущенной плоскоклетичной карциномой пищевода, имеющих дисфагию пищевода и синдром мокроты/стазиса крови. Протокол стандартизирует скрининг пациентов, рандомизацию, приготовление отвара, введение лечения, оценку реакции на опухоли, оценку синдрома ТКМ, тестирование опухолевых маркеров в сыворотке, проточное цитометрическое иммунное профилирование, мониторинг безопасности и статистический анализ.

Аннотация

Этот протокол описывает рандомизированный, открытый, слепый для оценщика клинический рабочий процесс для оценки модифицированного San'ao Decoction и Erchen Decoction в сочетании с камрелизумабом и анлотинибом у пациентов с запущенной плоскоклеточной карциномой пищевода, имеющей дисфагию пищевода и синдром мокроты/стазиса крови. Девяносто шесть пациентов, прогрессировавших после предыдущей химиотерапии на основе платины первой линии, были распределены в контрольную группу, получающую камрелизумаб плюс анлотиниб, или в наблюдательную группу, получающую ту же схему с модифицированными отварами San'ao и Erchen. Протокол включал стандартизированный скрининг пациентов, сокрытие распределения, приготовление отвара, введение лечения, оценку ответа на опухоли с использованием иммунно-модифицированных критериев REIST, оценку синдрома ТКМ, обнаружение опухолевых маркеров в сыворотке, анализ потоковой цитометрии Т-клеточных подмножеств, мониторинг неблагоприятных событий и статистический анализ. После трёх циклов лечения наблюдательная группа показала более высокие показатели ORR и DCR, большее снижение показателей синдрома ТКМ и опухолевых маркеров сыворотки, а также более благоприятные изменения параметров периферических Т-клеток по сравнению с контрольной группой. Тяжёлая миелосупрессия, печёночное нарушение и тошнота/рвота встречались реже в наблюдательной группе. Эти результаты свидетельствуют о том, что интегрированный режим может быть осуществимым и клинически перспективным, но одноцентровая открытая модель и короткий период контроля ограничивают причинную интерпретацию. Требуются крупные многоцентровые испытания с плацебо-контролем и более длительным наблюдением за выживаемостью.

Введение

В традиционной китайской медицине (ТКМ) рак пищевода классифицируется как Ши Би (дисфагия пищевода)¹. Патогенез Ши Би в первую очередь связан с нарушениями в питании, эмоциональной дисрегуляцией и дефицитом здоровой ци, что в совокупности приводит к нарушениям функции селезёнки и желудка. В результате возникает внутренняя мокрота, а кровяное стазис закупоривает пищевод, проявляясь клинически дисфагией, запушенностью и болью ретростерны, анорексией, усталостью и вязкой мокротой. Эти симптомы глубоко снижают потребление питания пациентов и общее качество^{жизни 2}. Современная медицина связывает это состояние с средними и поздними стадиями карциномы пищевода и сердца.

В настоящее время в^{клинической} практике регулярно применяются таргетные терапии и иммунотерапии, такие как камрелизумаб в сочетании с анлотинибом. Однако эти схемы часто сопровождаются побочными явлениями, включая миелосупрессию, дисфункцию печени и токсичность желудочно-кишечного тракта, что часто вынуждает пациентов с низкой толерантностью прекращать^{лечение 4}. Кроме того, традиционные современные методы терапии демонстрируют ограниченную эффективность в облегчении синдромов ТКМ, связанных с мокротой и стазисом крови.

Прогрессирование пищеводной карциномы тщательно отслеживается с помощью специфических опухолевых маркеров сыворотки, в частности плоскоклеточный антиген карциномы (SCC-Ag), углеводного антигена 19-9 (CA199) и канцерноэмбрионального антигена (CEA). Эти биомаркеры не только отражают опухолевую нагрузку, но и тесно связаны с внутренним хаосом окружающей среды, вызванным длительной мокротой и стазисом крови. Кроме того, иммунная микросреда опухолей играет ключевую роль в развитии болезни. Прогрессирование заболевания часто характеризуется тяжёлой иммуносупрессией, что подтверждается дисбалансом в подгруппах Т-лимфоцитов, включая истощение CD4+ Т-клеток и аномальное соотношение CD4+/CD8+ периферических систем, а также функционирование эффекторных Т-клеток. Традиционные таргетные методы, хотя и агрессивны против злокачественных клеток, часто не способны восстановить этот хрупкий иммунный баланс и могут даже усугублять иммуносупрессию через системную токсичность.

Для преодоления этих ограничений интеграция ТКМ с современными онкологическими схемами стала перспективной терапевтической стратегией в комплексном управлении раком. Предполагается, что формулы ТКМ, работающие через сложные многокомпонентные синергетические механизмы, предлагают потенциальные преимущества в модулировании микросреды опухоли. Нацеливаясь на коренную причину мокроты и стазиса, предполагается, что ТКМ может помочь ослабить хроническое воспалительное состояние, связанное с злокачественными опухольными заболеваниями, тем самым потенциально поддерживая иммунный надзор и дополняя традиционные иммунотерапии. В частности, стратегия удаления мокроты и оживления крови предполагается, что улучшает локальную слизистую микроциркуляцию, снижает гипоксию тканей и, теоретически, способствует устойчивой инфильтрации эффекторных Т-клеток в опухолевое ложе. Это создаёт очень благоприятную иммунологическую среду, которая синергирует с ингибиторами иммунных контрольных точек, такими как камрелизумаб, усиливая их антинеопластическую эффективность и снижая их присущие токсичности.

Согласно теории ТКМ, сложное взаимодействие мокроты и стазиса крови является основным синдромом прогрессирующего Ши Би. Поэтому терапевтические принципы должны быть сосредоточены на высушке влажности, удалении мокроти, восстановлении крови и регулировании ци. Отвар Санъао помогает вентилировать лёгкие, избавляться от простуды и облегчать кашель, эффективно блокируя застой и способствуя движению ци ^5,6,7. Хотя классически он применяется при респираторных заболеваниях, его применение при пищеводной дисфагии (Ши Би/И Ге) глубоко укоренено в принципе ТКМ — висцеральной координации. Поскольку снижение легкой ци физиологически способствует опусканию желудочной ци, вентиляция легких косвенно снимает обструкцию пищевода и облегчает такие симптомы, как отрыжка и дисфагия. Напротив, отвар Эрчена — это классическая формула для сушки влаги и устранения мокроти, которая укрепляет селезёнку и гармонизирует средний jiao ^8,9.

Современные фармакологические исследования всё чаще подтверждают применение этих классических ботанических формул в онкологии. Например, классические ботанические формулы, такие как отвар Эрхен, и их активные компоненты, всё больше признаются способностью смягчать хроническое воспаление и модулировать метаболические пути, связанные с прогрессированием опухоли. Pinellia ternata традиционно используется для удаления слизистой мокроты — механизма, который, как предполагается, снижает хроническую патологическую стимуляцию эпителиальных клеток. Кроме того, доклинические данные свидетельствуют о том, что Poria cocos — традиционно используемый для укрепления селезёнки и устранения влажности — может модулировать функции макрофагов фагоцитарных элементов и помогать поддерживать целостность слизистого барьера. Предполагается, что эти фармакологические свойства поддерживают системный иммунный гомеостаз и потенциально смягчают желудочно-кишечные побочные реакции, такие как сильная тошнота и рвота.

Синергетическая модификация этих двух отваров точно соответствует патогенезу Ши Би, который в своей сути характеризуется мокротой и синдромом стазиса крови. Поэтому данное исследование направлено на систематический анализ клинической эффективности, безопасности и иммуномодуляторных механизмов модифицированных отваров Санъао и Эрчена при лечении синдрома мокроты и стазиса крови.

Протокол

Протокол исследования был рассмотрен и утверждён Этическим комитетом больницы традиционной китайской медицины Мяньчжу до регистрации пациентов (Одобрение No 2024.0; версия протокола 1.0, дата версии: 9 мая 2024 года). Этический обзор проводился по ускоренной процедуре, и исследование было одобрено к реализации. Все пациенты или их уполномоченные законные опекуны предоставили письменное информированное согласие перед участием в исследовании. Исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и соответствующими институциональными требованиями для клинических исследований с участием людей.

Отбор пациентов и исходные характеристики
Всего 96 пациентов с диагнозом Ши Би, которые были зачислены и прошли полную схему лечения в больнице традиционной китайской медицины Мяньчжу с октября 2024 по сентябрь 2025 года, были случайным образом распределены в контрольную группу (n = 48) и наблюдательную группу (n = 48) с использованием таблицы случайных чисел. Подробные процессы скрининга пациентов, регистрации, рандомизации, последующего наблюдения и определения анализируемых популяций (включая специфическую уток случаев для оценки иммунных параметров) изложены в схеме CONSORT (дополнительный рисунок 1). Сокрытие распределения тщательно поддерживалось с использованием последовательно пронумерованых, непрозрачных, запечатанных конвертов. Учитывая характерный вкус, аромат и внешний вид отваров ТКМ, двойная слепая конструкция была невозможена. В результате это исследование проводилось как открытое исследование с слепой оценкой результатов; В частности, радиологи, оценивающие ответы на опухоли, и лаборанты, анализирующие образцы крови, строго игнорировали распределение групп пациентов. Окончательный срок последующего наблюдения и отсечения данных для этого исследования был 31 декабря 2025 года. Подтверждено, что все 96 зарегистрированных пациентов прошли полный трёхмесячный курс лечения и прошли необходимые клинические и лабораторные оценки перед началом анализа данных. Критерии включения были определены следующим образом: 1) соответствие западным медицинским диагностическим критериям рака пищевода, изложенным в Руководстве по стандартизированной диагностике и лечению рака пищевода¹¹, с гистологически подтверждённой плоскоклеточной карциномой пищевода (ESCC) на поздней стадии (стадия IV), а также задокументированным прогрессированием заболевания во время или после предыдущей платиновой химиотерапии первой линии (обеспечивающее единородное лечение второй линии); 2) Соответствие диагностическим критериям ТКМ для синдрома мокроты и стазиса крови согласно клинической онкологии^{ТКМ 12}. Основные симптомы включали дисфагию, сухость во рту и горле, вырыжку и боль в грудной клетке. Вторичные симптомы включали тусклый цвет лица, анорексию, истощение, усталость, запоры, тёмно-фиолетовый язык с петехиями, густую белую жирную оболочку и скользкий, грубый пульс; 3) Показатель производительности Карнофского (KPS) ≥ 60, с предполагаемой продолжительностью выживаемости ≥ 3 месяца. Критерии исключения включали: пациентов с сопутствующими солидными злокачественными опухоли, аутоиммунными заболеваниями, противопоказаниями к исследуемым препаратам или неспособностью сотрудничать с долгосрочным наблюдением. Исходные характеристики между двумя группами не показали статистической разницы (P > 0,05), что указывает на сопоставимость (Таблица 1).

Протокол лечения
Обе группы получали терапию камрелизумабом. В первый день было введено 200 мг камрелизумаба внутривенной инфузией. Контрольная группа дополнительно получала пероральный анлотиниб (10 мг, один раз в день) в течение 14 дней подряд, после чего следовал 7 дней отдыха. Один цикл лечения длился 21 день, всего было проведено 3 цикла. Для наблюдательной группы был внедрён идентичный стандартный режим камрелизумаба и анлотиниба наряду с вмешательствами ТКМ. Одновременно наблюдательной группе применялись модифицированные завари Санъао и Эрчен. Основная формула включала эфедру (10 г), горькое абрикосовое семя (15 г), лакрицу (15 г), порию кокос (50 г), мандариновую цедру (30 г) и пинеллии терната (10 г). Для пациентов с мокротой с кровавыми полосами добавляли Панакс Нотогиншень (15 г). Для тех, у кого была сильная боль в груди, головные боли или боли в конечностях, был включён Чуаньсюн (30 г). Для обеспечения консистенции партии и клинической воспроизводимости все травяные материалы закупались у сертифицированного поставщика по хорошей производственной практике (GMP) и подтверждён фармацевтическим отделением больницы традиционной китайской медицины Мяньчжу. Контроль качества строго осуществлялся в соответствии с Китайской фармакопеей (издание 2020 года), которая требует макроскопической идентификации наряду с высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) количественной оценки первичных активных компонентов каждой травы.

Для стандартизированного процесса приготовления предписанная травяная смесь сначала замачивалась в 1000 мл дистиллированной воды на 30 минут, затем следовало два последовательных навари: 45 минут первого и 30 минут второго. Комбинированные фильтраты впоследствии концентрировались до стандартизированного объёма 400 мл на суточную дозу. Последняя жидкость была вакуумно запечатана в стерильных пакетах и хранилась при 4 °C. Пациентам было рекомендовано нагревать напой перед пероральным введением и принимать примерно 133 мл три раза в день после еды. Одна свежая ежедневная доза готовилась из одной травяной упаковки на каждый день лечения. Учитывая, что отвар San'ao содержит эфедру, содержащую эфедрин-алкалоиды с потенциальным симпатическим возбуждающим эффектом, сердечно-сосудистые параметры пациентов — включая артериальное давление, частоту сердечных сокращений и электрокардиограмму (ЭКГ) — строго контролировались на исходном этапе и перед каждым циклом лечения. Этот надзор был установлен для выявления возможных взаимодействий трав и лекарственных средств или обострения сердечно-сосудистых токсичностей, особенно у пациентов, одновременно принимающих анлотиниб.

Показатели исхода
Основные и вторичные конечные точки. Основной конечной точкой эффективности был объективный уровень ответа (ORR). Вторичные конечные показатели включали уровень контроля заболевания (DCR), показатели синдрома традиционной китайской медицины (TCM), уровни опухолевых маркеров в сыворотке, параметры иммунной функции и показатели безопасности. Ответ на опухоли оценивался после трёх циклов лечения согласно иммунно-модифицированным критериям оценки ответа у солидных опухолей (RECIST) с учётом атипичных иммунно-связанных паттернов ответа. Полный ответ (КР) определялся как исчезновение всех целевых поражений более чем на 4 недели. Частичный ответ (PR) определялся как уменьшение суммы диаметров мишени не менее чем на 30%, сохранявшееся более 4 недель. Прогрессирующее заболевание (БП) определялось как увеличение размера поражения не менее чем на 30% или появление новых поражений. Стабильное заболевание (SD) определялось как ответ, не соответствующий ни критериям PR, ни PD.

ORR = (CR + PR) / Всего × 100% (1)

DCR = (CR + PR + SD) / Всего × 100% (2)

Оценки синдрома ТКМ. Оценки синдрома ТКМ оценивались в соответствии с Руководящими принципами клинических исследований новых китайских лекарств. Для обеспечения диагностической согласованности и снижения субъективной предвзятости все оценки синдрома ТКМ проводились независимо двумя старшими врачами ТКМ, прошедшими единое предварительное обучение по диагностическим критериям. Любые разногласия в оценке симптомов или дифференциации языка/пульса решались через обсуждение или консультацию с третьим главным врачом. Симптомы оценивались как отсутствующие, лёгкие, умеренные или тяжёлые, с оценками 0, 2, 4 и 6 баллов соответственно. Проявления языка и пульса оценивались как 1 балл при наличии и 0 баллов при отсутствии.

Оценка опухолевых маркеров в сыворотке. Образцы периферической венозной крови были собраны на начальном уровне и после трёх циклов лечения. Для тестирования на опухолевые маркеры сыворотки после ночного голодания было собрано 3 мл венозной крови в трубки для разделения сыворотки. Образцы свертывались при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем центрифугировали при 1 500 минутах в течение 10 минут при 4 °C. Сыворотка отделялась и хранилась при −80 °C до анализа. Уровни сыворотки SCC-Ag, CA199 и CEA были количественно измерены с помощью наборов иммуносусорбента с ферментами (ELISA) согласно инструкциям производителя. Все образцы тестировались в дубликате, а анализы повторялись, когда коэффициент вариации внутри анализа превышал 15%.

Оценка иммунной функции. Образцы периферической крови для анализа иммунной функции были собраны в антикоагулянтные пробирки ЭДТА на исходном этапе и после 3 циклов обработки и обработаны в течение 4 часов после сбора. Подмножества T-лимфоцитов CD3+, CD4+ и CD8+ измерялись с помощью проточной цитометрии с использованием фторохром-конъюгированных моноклональных антител. Лимфоциты сначала идентифицировались на основе характеристик рассеяния вперёд и бок, затем исключили обломки и дублеты. Проценты клеток CD3+, CD4+ и CD8+ были рассчитаны внутри популяции лимфоцитов с закрытым уровнем. Калибровка приборов и компенсация флуоресценции проводились перед каждой партией анализа с использованием стандартных бусиков контроля качества. Из-за недостатка объёма крови или гемолиза образца во время сбора и обработки были успешно получены полные парные данные потоково-цитометрии от 40 пациентов в каждой группе. Исходные демографические и клинические характеристики этой иммунной функции были сопоставимы между двумя группами (P > 0,05), что подтверждает надёжность сравнительного иммунного анализа.

Оценка безопасности. Побочные эффекты регистрировались на протяжении всего периода лечения и оценивались согласно Common Terminology Criteria for Other Events (CTCAE) версии 5.0. Мониторинг безопасности включал рутинные анализы крови, функции печени и почек, желудочно-кишечные симптомы, артериальное давление, частоту сердечных сокращений в покое и электрокардиографические результаты. Особое внимание уделялось возможным токсичным заболеваниям печени, гематологии, желудочно-кишечно-сосудистых факторов, поскольку режим включал камрелизумаб, анлотиниб и отвар¹⁶, содержащий эфедру.

Биобезопасность и утилизация отходов. Все образцы крови, использованные пробирки, острые предметы, одноразовые расходники и остаточные биологические материалы были обработаны как клинические отходы. Остаточные материалы и упаковка для травяных отваров были утилизованы в соответствии с институциональными процедурами по медицинским отходам и биобезопасности. Все отходы собирались, маркировались, транспортировались и утилизировались обученным персоналом в соответствии с правилами больницы традиционной китайской медицины Мяньчжу.

Статистический анализ
Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SPSS 26.0. Размер выборки определялся на основе первичной конечной точки эффективности (ORR). При предполагаемом ORR в 30% в контрольной группе и ожидаемого улучшения до 60% в наблюдательной группе, для достижения 80% мощности при двустороннем уровне значимости α = 0,05 требовалось минимум 39 пациентов на группу. Чтобы учесть потенциальный уровень отсева примерно в 20%, размер выборки был увеличен до 48 пациентов на группу. Анализы эффективности и безопасности проводились на полном наборе анализов (FAS), включающем всех рандомизированных пациентов, получивших хотя бы одну дозу назначенного лечения. Учитывая, что все 96 зарегистрированных участников прошли назначенные циклы лечения и оценки без потерь для последнего наблюдения, статистические методы импутации для отсутствующих данных не требовались. Непрерывные переменные выражались в виде среднего ± стандартного отклонения и анализировались с помощью независимых t-тестов выборок. Категориальные переменные выражались в процентах и анализировались с помощью тестов хи-квадрата (χ² ). P-значение < 0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

Оценка клинической эффективности
После трёх циклов целенаправленных вмешательств был систематически проанализирован клинический ответ на опухоли (Таблица 2). Наблюдательная группа, интегрировавшая модифицированные отвари ТКМ, достигла полного ответа (CR) в 5 случаях (10,42%) и частичного ответа (PR) в 19 случаях (39,58%). В контрольной группе не было выявлено ни одного случая КР и только 14 случаев ПР (29,17%). В результате уровень объективного ответа (ORR) в наблюдательной группе дос...

Обсуждение

Основной патогенез Ши Би включает застой ци, внутреннее накопление мокроти, стазис крови и дисгармония между лёгкими и желудком. Клинически она проявляется как сдавленность в груди во время или после еды, вырыжка, анорексия и дисфагия, иногда сопровождаемая кашлем и отвечительным отхаркиванием. В настоящем исследовании наблюдательная группа показала более высокий уровень объективного ответа (ORR) и уровень контроля заболеваний (DCR) по сравнению с контрольной группой после трёх циклов ле...

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
Camrelizumab	Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd.	200 мг/флакон	Стандартное лечение
Анлотинib	Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd.	10 мг/капсула	Антиопухолевая таргетно-ориентированная терапия
Измененный сан’ао отвар и Эрчэнь отвар	Мяньчжу госпиталя традиционной китайской медицины	Травяная формула	Дополнительное лечение ТКМ
ELISA набор	Коммерческий поставщик	В соответствии с инструкциями производителя’s	Измерение SCC-Ag, CA199 и CEA
Потоковый цитометр	Коммерческий поставщик	Стандартный клинический инструмент	Измерение CD3+, CD4+ и CD8+ подгрупп Т-клеток
SPSS программное обеспечение	IBM Corp.	Версия 26.0	Статистический анализ