Фазово-контрастная магнитно-резонансная томография (PC-MRI) и четырехмерная потоковая МРТ (4D-Flow) выявляют изменение взаимосвязи между динамикой спинномозговой жидкости (СМЖ) и церебральными сосудами при болезни Альцгеймера, что отражает возможные изменения в глимфатической системе и предлагает неинвазивный количественный метод для потенциального дополнительного биомаркера и мониторинга заболевания.
Исследовательская статья
Количественная оценка взаимосвязи между спинномозговой жидкостью и сосудами при болезни Альцгеймера с помощью фазово-контрастной и 4D-flow магнитно-резонансной томографии
* These authors contributed equally
В этой статье
Краткое содержание
Аннотация
С нейропатологической точки зрения наиболее известным на сегодняшний день патологическим изменением при болезни Альцгеймера (БА) является прежде всего гиперфосфорилирование тау-белка, что приводит к образованию внутриклеточных нейрофибриллярных клубков (NFT), и отложение амилоидного белка — а именно накопление амилоидного белка (Aβ) и других белковых агрегатов вне клеток, что приводит к формированию нейрофибриллярных клубков. Глимфатическая система, приводимая в действие пульсацией артерий, удаляет продукты обмена, включая амилоид-β, через периваскулярные пространства (PVS). При БА по отдельности наблюдались сосудистая дисфункция и нарушения медленноволнового сна; предполагается, что оба этих фактора ухудшают глимфатический клиренс. Однако причинно-следственные связи между этими факторами остаются недоказанными, а предложенный самоподдерживающийся цикл, при котором сосудистая недостаточность может усугублять отложение белка и приводить к дальнейшему повреждению сосудов, носит гипотетический характер. В данном исследовании использовались двухмерная кино-фазово-контрастная МРТ (PC-MRI) и четырехмерная потоковая МРТ (4D-Flow) для количественной оценки гидродинамических параметров, включая поток спинномозговой жидкости (CSF) в водопроводе головного мозга (CA) и кровоток во внутренней сонной артерии (ICA). При БА наблюдалось изменение взаимосвязи между потоком CSF и сосудистым током, что указывает на возможную вовлеченность глимфатической системы. Интеграция показателей потока CSF и сосудистого кровотока представляет собой перспективную основу для биомаркеров раннего выявления и мониторинга БА. Методы PC-MRI и 4D-Flow выявляют измененную взаимосвязь между CSF и сосудистым током при болезни Альцгеймера, что отражает возможные изменения глимфатической системы и предлагает неинвазивный количественный метод в качестве потенциального вспомогательного биомаркера и средства мониторинга заболевания.
Введение
Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенным типом деменции — прогрессирующим необратимым неврологическим расстройством, характеризующимся потерей памяти и когнитивной дисфункцией1,2. В связи с быстрым ростом заболеваемости в глобальном масштабе3 раннее выявление и терапевтическое вмешательство привлекли значительное внимание во всем мире.
Точная этиология болезни Альцгеймера (БА) остается неясной из-за ее сложной патофизиологии. К основным нейропатологическим признакам относятся внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, образующиеся в результате гиперфосфорилирования tau-белка, и внеклеточные бляшки из амилоида-β (Aβ)1. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что основным фактором отложения амилоида является нарушение клиренса Aβ, а не его избыточная выработка, что способствует возникновению и прогрессированию заболевания4. Критически важным путем клиренса Aβ в мозге является глимфатическая система — периваскулярная сеть выведения продуктов обмена, опосредованная аквапорином-4 (AQP4)5,6. Глимфатическая дисфункция нарушает приток спинномозговой жидкости (СМЖ) в паренхиму мозга через периваскулярные пространства, препятствуя тем самым обмену между СМЖ и интерстициальной жидкостью (ИСЖ) и затрудняя выведение метаболических отходов, включая Aβ7. Изменения биомаркеров БА, выявляемые с помощью ПЭТ или анализа СМЖ, могут предшествовать клиническим симптомам за несколько лет8. Исследования на мышах — моделях БА — указывают на наличие аномалий глимфатической системы еще до отложения Aβ9,10, что подчеркивает ее роль в очистке мозга от продуктов обмена через периваскулярные пути.
Динамика спинномозговой жидкости (СМЖ) и церебральная гемодинамика имеют решающее значение для понимания процессов старения и когнитивных нарушений. СМЖ поддерживает гомеостаз ЦНС, способствует выведению продуктов метаболизма и обеспечивает механическую защиту. Характер мозгового кровотока зависит от различных факторов, включая податливость тканей мозга, целостность сосудов, изменения внутричерепного давления11 и отложение тау-белка в коре12,13. Мозговой кровоток, артериальная пульсация и вазомоция являются ключевыми показателями состояния цереброваскулярной системы, особенно у пожилых людей и пациентов с БА14. Нарушения динамики СМЖ связаны с различными неврологическими расстройствами, включая БА и нормотензивную гидроцефалию (НТГ)15,16. Недавние исследования показали, что степень тяжести болезни Альцгеймера может быть связана с изменениями проницаемости сосудистого сплетения, что позволяет предположить роль нарушений циркуляции СМЖ в развитии БА17.
Современные методы визуализации, такие как 4D-МРТ потока и 2D-кино-фазово-контрастная (PC) МРТ, значительно расширили возможности оценки этих динамических изменений. PC-МРТ позволяет неинвазивно количественно определять скорость, направление и интенсивность сигнала потоков крови в интракраниальных артериях, венах, а также потока спинномозговой жидкости (СМЖ) в течение сердечного цикла18. 4D-МРТ потока регистрирует трехмерный кровоток во времени, что обеспечивает комплексную гемодинамическую оценку, включая напряжение сдвига на стенке сосудов и скорость распространения пульсовой волны19. Более ранние фундаментальные работы с использованием 2D-кино-PC-МРТ подтвердили эффективность этого метода для количественного анализа динамики потоков СМЖ и крови1,20,21,22. Например, повышенные цереброартериальные пульсации, измеренные с помощью 2D-PC-МРТ, были связаны с микрососудистыми повреждениями и когнитивным снижением у пожилых людей23. Недавние исследования с применением 4D-МРТ кровотока предоставили важные данные о взаимосвязи между цереброваскулярной динамикой и когнитивными нарушениями; в частности, некоторые работы показали, что усиление артериальной пульсации связано с когнитивным снижением, особенно у пациентов с болезнью Альцгеймера (AD) и умеренными когнитивными нарушениями (MCI)24. В то же время последние достижения в области PC-МРТ в реальном времени открывают более глубокие возможности для фиксации транзиторных явлений потока25.
Целью данного исследования является использование PC-MRI для количественной оценки гидродинамических маркеров спинномозговой жидкости в водопроводе головного мозга и гемодинамических показателей макрососудов шеи, изучение различий между группами с БА, УКН и НК, а также установление корреляции между этими параметрами и показателями когнитивных функций. Интеграция этих методов визуализации может расширить диагностические возможности и помочь в разработке стратегий таргетной терапии неврологических расстройств15.
Протокол
Участники
Участники были набраны в отделении неврологии муниципальной больницы города Нинде и в Ниндеском педагогическом университете в период с ноября 2022 по ноябрь 2023 года. В соответствии с критериями включения и исключения, в исследование были включены 35 пациентов (16 с болезнью Альцгеймера (AD), 19 с умеренными когнитивными нарушениями (MCI)) и 25 здоровых пожилых добровольцев (контрольная группа, NC). От всех участников и от семей лиц с когнитивными нарушениями было получено информированное согласие. Данное исследование было проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Одобрение было получено от комитета по этике муниципальной больницы города Нинде (номер одобрения: 20200901).
Критериями включения были возраст от 50 до 85 лет, готовность пройти МРТ и предоставить информированное согласие, а также возможность завершить процедуру визуализации с помощью членов семьи или в течение нескольких сессий при необходимости. Критерии исключения включали наличие опухолей головного мозга; тяжелые сердечно-сосудистые заболевания; психиатрические заболевания в анамнезе; перенесенные черепно-мозговые травмы; основные неврологические расстройства, такие как инфекции центральной нервной системы, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, эпилепсия или рассеянный склероз; тяжелые системные заболевания; несъемные металлические имплантаты; тяжелые нарушения сенсорного восприятия, препятствующие когнитивной оценке; артефакты на изображениях; а также леворукость.
Диагнозы болезни Альцгеймера (БА), умеренных когнитивных нарушений (УКН) и нормального когнитивного функционирования (НКФ) были установлены двумя неврологами в соответствии с критериями Национального института старения и Ассоциации по борьбе с болезнью Альцгеймера (NIA-AA). Вероятная БА требовала прогрессирующего когнитивного и функционального снижения; УКН требовала объективных когнитивных нарушений при сохранности повседневного функционирования; НКФ предполагало отсутствие когнитивных или неврологических отклонений. По всем участникам был достигнут консенсусный диагноз. Подтверждение биомаркерами было доступно не во всех случаях, что является ограничением данного исследования. Все инструменты и материалы, использованные в этом исследовании, перечислены в Таблице материалов.
Клинические данные
Были собраны демографические и клинические данные, включая возраст, пол, образование, анамнез (гипертензия, сахарный диабет, гиперлипидемия) и результаты физикального обследования. Когнитивная функция оценивалась с помощью краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) и Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA).
Сбор изображений
Визуализация проводилась на МРТ-сканере 3.0T с использованием специализированной катушки для головы и шеи. Протокол визуализации включал T2-взвешенные изображения с подавлением сигнала от свободной жидкости (T2-FLAIR), диффузионно-взвешенную МРТ (DWI), сагиттальные T1-взвешенные изображения и фазово-контрастную МРТ (включая 2D cine фазово-контрастные и 4D flow последовательности). Все участники располагались лежа на спине головой вперед; голова фиксировалась с помощью пенопластовых прокладок, а для снижения двигательных артефактов использовались средства защиты органов слуха.
Двумерная кино-фазово-контрастная МРТ
Двумерная кино-фазово-контрастная последовательность (Fast PC Cine Slice) была получена перпендикулярно среднему сегменту водопровода мозга, определенному по сагиттальным T1-взвешенным локализационным изображениям. Параметры сканирования были следующими: поле обзора — 24 × 24 cm; толщина среза — 5.0 mm; время повторения/время эха — 20.2/6.1 ms; матрица — 288 × 256; размер пикселя — 0.83 × 0.94 mm; полоса пропускания — 31.25 kHz; число усреднений — 1.0; угол отклонения — 20°; кодирующая скорость — 12 cm/s; периферическая синхронизация; и 20–30 фаз на сердечный цикл. Кодирующая скорость была выбрана таким образом, чтобы адекватно зафиксировать ток ликвора в водопроводе без возникновения артефактов алиазинга. Продолжительность сбора данных составляла от 1 до 3 min в зависимости от частоты сердечных сокращений участника.
Четырехмерная МРТ-флоуметрия (4D flow MRI)
Для охвата области сонных артерий на уровне шеи была выполнена последовательность 4D flow (Sag 4D Flow). Параметры визуализации были следующими: поле обзора — 24 × 24 cm; толщина среза — 1.0 mm; интервал между срезами — 2.0 mm; количество срезов — 40–50; время повторения/время эха — 6.6/2.8 ms; матрица — 180 × 180; размер пикселя — 1.33 × 1.33 mm; полоса пропускания — 62.50 kHz; число усреднений — 1.0; угол отклонения — 15°; кодируемая скорость — 50 cm/s; и 20–30 фаз за один сердечный цикл. Кодируемая скорость 50 cm/s была выбрана для адекватной регистрации потока в сонных артериях при минимизации эффекта наложения (алиасинга). Продолжительность сбора данных составляла от 1 до 3 минут в зависимости от частоты сердечных сокращений. Все изображения анализировались с помощью специализированного программного обеспечения для постобработки (Таблица материалов).
Обработка и анализ изображений
Анализ параметров спинномозговой жидкости
Двумерные cine PC изображения модуля и фазы анализировали с помощью специализированного программного обеспечения для постобработки (Рисунок 1A–D). Два рентгенолога (каждый с трехлетним опытом нейровизуализации) независимо выделяли области интереса (ROI) вдоль внешнего края водопровода головного мозга в месте его максимального поперечного сечения, определенного по сагиттальному локализатору T1-взвешенных изображений и подтвержденного на изображении модуля. Каждый рентгенолог обводил ROI дважды с интервалом не менее двух недель между сеансами. Коррекция фоновой фазы выполнялась с помощью встроенного алгоритма коррекции статических тканей в программном обеспечении, который вычитает среднюю фазу статической области ткани (расположенной в паренхиме среднего мозга рядом с водопроводом) из фазовых изображений с кодированием скорости для минимизации эффектов вихревых токов и членов Максвелла. Для каждого участника были рассчитаны следующие параметры: максимальная систолическая скорость (пиковая систолическая скорость, PSV), максимальная диастолическая скорость (пиковая диастолическая скорость, PDV), чистый ударный объем и кривые потока. Также была зафиксирована площадь поперечного сечения водопровода (Рисунок 2). Межэкспертная и внутриэкспертная надежность оценивались с помощью двухсторонних коэффициентов внутриклассовой корреляции (ICC) со случайными эффектами для абсолютного согласия; для всех параметров значения превысили 0,90.
Рисунок 1: Получение и обработка изображений потока спинномозговой жидкости. (A) Сагиттальное Т1-взвешенное локализационное изображение, демонстрирующее позиционирование 2D cine-среза с фазовым контрастированием, установленного перпендикулярно середине водопровода головного мозга (пунктирная линия). (B) Амплитудное изображение 2D cine-последовательности, показывающее анатомическое строение водопровода головного мозга. (C) Фазовое изображение 2D cine-последовательности, демонстрирующее интенсивность сигнала потока СМЖ. Сокращения: CA = водопровод головного мозга; CSF = спинномозговая жидкость (СМЖ). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 2: Репрезентативная кривая скорости потока спинномозговой жидкости. Кривая зависимости скорости потока от времени, демонстрирующая двухфазный квазисинусоидальный характер тока CSF в течение одного сердечного цикла. Кривая иллюстрирует изменения скорости во время систолы и диастолы. Сокращения: CSF = спинномозговая жидкость. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Анализ параметров кровотока в внутренней сонной артерии
Данные четырехмерного потока (4D flow) были реконструированы и проанализированы с помощью модуля 4D Flow в специализированном программном обеспечении для постобработки. Коррекция фазового сдвига была выполнена с использованием полиномиальной аппроксимации первого порядка по статичным областям тканей. Левая внутренняя сонная артерия (ЛВСА) была выделена с помощью инструмента полуавтоматической сегментации на основе пороговых значений с последующим ручным уточнением, что позволило создать 3D-ангиографический объем. Была автоматически вычислена центральная линия сосуда, и три поперечных сечения, перпендикулярных этой линии, были расположены на уровне сегмента C1 (примерно на 2–3 cm выше бифуркации сонной артерии) с интервалом 5 mm между соседними плоскостями. Для анализа была выбрана левая внутренняя сонная артерия в связи с ее стабильным анатомическим ходом и характеристиками потока; правая внутренняя сонная артерия не оценивалась для минимизации времени сканирования и нагрузки на участников. Несмотря на то, что в данном эксплораторном исследовании в целях обеспечения осуществимости был применен односторонний подход, в будущих исследованиях обоснована билатеральная оценка. Для каждой плоскости контур просвета сосуда определялся с помощью полуавтоматического алгоритма детектирования краев с ручной корректировкой для каждого кадра сердечного цикла (примерно 20 кадров за цикл) (Рисунок 3A–D).
На основе контуров просвета, полученных с временным разрешением, были вычислены следующие параметры: максимальная скорость потока, объем потока за один сердечный цикл и среднее напряжение сдвига на стенке (WSS). WSS было рассчитано по формуле:
WSS = μ × (∂v/∂r)|_wall (1)
где µ = 0.004 Pa·s — принятая вязкость крови, а ∂v/∂r — градиент скорости, перпендикулярный стенке сосуда, полученный путем аппроксимации данных о скорости в пристеночной области параболическим профилем в каждой позиции по окружности и последующего усреднения по окружности просвета. Были построены карты скорости потока, векторов и WSS, а также графики зависимости потока и WSS от времени. Значения в трех плоскостях усреднялись для получения единого репрезентативного значения для каждого участника. Вся обработка изображений проводилась двумя одними и теми же рентгенологами независимо, и для статистического анализа использовалось среднее значение их измерений (Рисунок 4).
Рисунок 3: Трехмерная реконструкция и гемодинамический анализ левой внутренней сонной артерии. (A) Трехмерная объемная реконструкция левой сонной артерии после сегментации сосуда. (B) Расположение трех плоскостей поперечного анализа (Flow 1–3) вдоль сегмента C1. (C) Карты скорости кровотока. (D) Векторные диаграммы, показывающие направление потока. (E) Карты напряжения сдвига на стенке. Сокращения: LICA = левая внутренняя сонная артерия; WSS = напряжение сдвига на стенке. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 4: Кривые постобработки для левой внутренней сонной артерии. Кривые зависимости потока от времени (левая панель) и кривые зависимости напряжения сдвига на стенке от времени (правая панель) за один сердечный цикл. Разные цвета соответствуют трем плоскостям выборки (красный, желтый, зеленый). Сокращения: LICA = левая внутренняя сонная артерия; WSS = напряжение сдвига на стенке. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Статистический анализ
Анализ данных проводили с использованием стандартного статистического программного обеспечения (Таблица материалов). Переменные с нормальным распределением, определенным с помощью теста Шапиро-Уилка, выражали как среднее значение ± SD и сравнивали с помощью однофакторного ANOVA. Переменные с ненормальным распределением выражали как медиану (IQR) и сравнивали с помощью теста Крускала-Уоллиса. Категориальные переменные сравнивали с помощью теста хи-квадрат. Для межгрупповых сравнений использовали ANCOVA с учетом возраста и образования в качестве ковариат, применяя поправку Бонферрони для множественных сравнений. Корреляцию Спирмена и множественную линейную регрессию использовали для оценки взаимосвязи между данными визуализации и когнитивными показателями с поправкой на факторы сосудистого риска (гипертонию, диабет, гиперлипидемию). Для оценки диагностической эффективности каждого параметра визуализации проводили ROC-анализ (анализ рабочих характеристик приемника). Рассчитывали площадь под кривой (AUC), чувствительность и специфичность. ROC-анализ выполняли без корректировки по ковариатам для оценки собственной дискриминационной способности каждого параметра. Однако, учитывая наблюдаемые групповые различия по возрасту и образованию, дополнительные анализы с поправкой на эти ковариаты дали согласованные результаты. Статистически значимыми считали результаты при двустороннем p < 0,05. Полный список материалов и оборудования, использованных в данном исследовании, представлен в Таблице материалов.
Результаты
Клинические исходные данные и показатели когнитивных функций
Когорта состояла из 16 участников с AD, 19 с MCI и 25 участников из группы NC. Группы были сопоставимы по полу, весу, росту, ИМТ, факторам сердечно-сосудистого риска и частоте сердечных сокращений (p > 0,05), но различались по возрасту (p = 0,026) и количеству лет обучения (p = 0,033) (Таблица 1). Как и ожидалось, общие и частные баллы по шкалам MMSE и MoCA существенно различались между группами (все p < 0,001), при этом AD < MCI < NC (Таблица 2).
Сравнение межгрупповых различий параметров, связанных со спинномозговой жидкостью
Все водопровод мозга были проходимы. Поток СМЖ в CA демонстрировал двухфазную пульсацию в течение сердечного цикла (Рисунок 2). На фазовых изображениях высокий сигнал (белый, Рисунок 5A) указывал на поток в рострально-каудальном направлении (в том же направлении, что и кодирующий градиент), тогда как низкий сигнал (черный, Рисунок 5B) указывал на поток в каудально-ростральном направлении (в направлении, противоположном кодирующему градиенту). После поправки на ковариаты в группе с MCI чистый ударный объем был выше, чем в группе NC (p = 0.041). PDV была ниже при MCI (p = 0.024) и AD (p = 0.002) по сравнению с NC. PSV была ниже при AD по сравнению как с NC (p = 0.001), так и с MCI (p = 0.025). Площадь сечения водопровода значимо не различалась между группами (Таблица 3).
Рисунок 5: Фазово-контрастные изображения потока спинномозговой жидкости в водопроводе головного мозга. (A) Фазовое изображение, где спинномозговая жидкость отображается как сигнал высокой интенсивности (белый цвет), что указывает на поток в рострально-каудальном направлении (совпадает с направлением кодирующего градиента). (B) Фазовое изображение, где спинномозговая жидкость отображается как сигнал низкой интенсивности (черный цвет), что указывает на поток в каудально-ростральном направлении (противоположно кодирующему градиенту). Масштабные отрезки: 5 mm. Сокращения: CA = водопровод головного мозга; CSF = спинномозговая жидкость. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Сравнение межгрупповых различий параметров, относящихся к внутренней сонной артерии
Максимальная скорость кровотока в LICA была ниже при AD по сравнению с NC (p = 0.001) и MCI (p = 0.023). Среднее значение WSS было ниже при AD по сравнению с NC (p = 0.003). Объем кровотока за цикл не имел межгрупповых различий (Таблица 4).
Результаты корреляционного анализа показателей спинномозговой жидкости и показателей внутренней сонной артерии с когнитивными показателями
Пиковая систолическая скорость, пиковая диастолическая скорость в CA, максимальная скорость кровотока в LICA и среднее напряжение сдвига на стенке положительно коррелировали с общими баллами MMSE и MoCA (все p < 0.001) (Таблица 5). Более сильные связи наблюдались с суббаллами за ориентацию, счет, воспроизведение и память.
Многофакторный анализ
После поправки на гипертензию, сахарный диабет и гиперлипидемию, максимальная скорость кровотока в LICA положительно коррелировала с CA PSV (β = 0.155, p < 0.001), тогда как среднее WSS в LICA отрицательно коррелировало с CA PDV (β = −0.134, p = 0.005) (Таблица 6).
ROC-анализ
Анализ рабочей характеристики приемника (ROC-анализ) показал, что пиковая систолическая скорость в CA, пиковая диастолическая скорость, максимальная скорость кровотока в LICA и среднее напряжение сдвига на стенке позволяют дифференцировать AD от NC (AUC 0,760–0,848, p < 0,05) (Таблица 7) (Рисунок 6). Учитывая межгрупповые различия по возрасту и уровню образования, был проведен дополнительный ROC-анализ с поправкой на эти ковариаты, который дал аналогичные результаты; это свидетельствует о том, что на дискриминационную способность показателей существенно не повлияли возраст или уровень образования. Максимальная скорость кровотока в LICA имела наивысший показатель AUC (0,848) при чувствительности 72,0% и специфичности 93,8% при пороговом значении 36,91 cm/s. При дифференциации AD от MCI показатели CA PSV, максимальной скорости кровотока в LICA и среднего WSS продемонстрировали умеренную диагностическую ценность (AUC 0,740–0,743, p < 0,05) (Таблица 8) (Рисунок 7).
Рисунок 6: Операционные характеристики приемника (ROC-кривые) для дифференциации БА от NC. ROC-кривые для пиковой систолической скорости в CA, пиковой диастолической скорости в CA, максимальной скорости потока в LICA и среднего напряжения сдвига на стенке LICA. Сокращения: AD = болезнь Альцгеймера; AUC = площадь под кривой; CA = водопровод головного мозга; LICA = левая внутренняя сонная артерия; NC = нормальный контроль; ROC = операционная характеристика приемника. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 7: ROC-кривые для дифференциации AD от MCI.ROC-кривые для пиковой систолической скорости в CA, пиковой диастолической скорости в CA, максимальной скорости кровотока в LICA и среднего напряжения сдвига на стенке LICA. Сокращения: AD = болезнь Альцгеймера; AUC = площадь под кривой; CA = водопровод мозга; LICA = левая внутренняя сонная артерия; MCI = умеренные когнитивные нарушения; ROC = рабочей характеристика приемника. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
ДОСТУПНОСТЬ ДАННЫХ:
Численный набор данных, лежащий в основе статистического анализа в данном исследовании, включая параметры потока СМЖ, гемодинамические параметры LICA, группу диагностики и частоту сердечных сокращений, представлен в Дополнительной таблице 1. Этот набор данных служил прямым входным материалом для всех межгрупповых сравнений, корреляционного анализа, регрессионных моделей и ROC-анализа, описанных в рукописи. Шкала когнитивной оценки участников исследования представлена в Дополнительной таблице 2. Демографические и клинические данные не находятся в открытом доступе в целях защиты конфиденциальности участников; сводная статистика приведена в Таблицах 1 и 2. Исходные данные визуализации в формате DICOM недоступны из-за большого объема данных и ограничений конфиденциальности. Все данные могут быть предоставлены автором, с которым следует вести переписку, по обоснованному запросу при условии одобрения институциональным наблюдательным советом. Специальный программный код не создавался; анализ проводился с использованием коммерческого программного обеспечения (IBM SPSS Statistics).
| НК (n = 25) | УМП (n = 19) | БА (n = 16) | p | |
| Пол (М/Ж) | 13/12 | 4/15 | 5/11 | 0.094 |
| Возраст (лет) | 62.24 ± 4.82 | 60.63 ± 8.17 | 69.44 ± 8.49 | 0.026* |
| Вес (кг) | 59.00 ± 7.59 | 61.00 ± 7.97 | 55.06 ± 9.58 | 0.141 |
| Высота (м) | 1.62 ± 0.08 | 1.59 ± 0.07 | 1.60 ± 0.08 | 0.413 |
| ИМТ (кг/м²) | 22.39 ± 2.51 | 23.69 ± 2.18 | 21.54 ± 3.13 | 0.054 |
| Гипертензия (Да/Нет) | 5/20 | 7/12 | 6/10 | 0.349 |
| Диабет (Да/Нет) | 2/23 | 4/15 | 0/16 | 0.063 |
| Гиперлипидемия (Да/Нет) | 6/19 | 1/18 | 2/14 | 0.194 |
| Нарушения сна (Да/Нет) | 1/24 | 4/15 | 4/12 | 0.092 |
| Стаж обучения (год) | 5.00 (10.50) | 5.00 (12.00) | 0.00 (2.00) | 0.033* |
| Частота сердечных сокращений | 69.52 ± 11.02 | 67.63 ± 9.59 | 70.75 ± 13.26 | 0.709 |
Таблица 1: Исходные клинические характеристики участников исследования. Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение, медиана (межквартильный размах) или количество (%). Сокращения: AD = болезнь Альцгеймера; BMI = индекс массы тела; F = женский пол; M = мужской пол; MCI = умеренное когнитивное нарушение; NC = нормальный контроль. *p < 0.05 указывает на статистически значимое различие.
| НК (n = 25) | УКИ (n = 19) | ББ (n = 16) | p | |
| Баллы MMSE | ||||
| общий балл | 27.80 ± 1.29 | 23.42 ± 2.36 | 16.50 ± 2.00 | 0.000* |
| ориентация | 10 (0) | 8 (3) | 5.5 (1) | 0.000* |
| память | 3 (0) | 3 (0) | 3 (0) | 0.525 |
| счет | 5 (0) | 4 (2) | 1 (3) | 0.000* |
| воспроизведение | 2 (2) | 0 (2) | 0 (0) | 0.000* |
| речь | 8 (0) | 8 (0) | 6.5 (2) | 0.000* |
| структурное копирование, зрительно-пространственные функции | 0 (1) | 0 (1) | 0 (0) | 0.494 |
| Баллы MoCA | ||||
| общий балл | 24.80 ± 2.96 | 18.79 ± 3.74 | 10.63 ± 4.18 | 0.000* |
| зрительно-пространственные и исполнительные функции | 4 (2) | 2 (2) | 1 (1) | 0.000* |
| называние | 3 (0) | 3 (1) | 2 (2) | 0.001* |
| внимание | 6 (1) | 5 (1) | 1.5 (5) | 0.000* |
| речь | 3 (2) | 2 (2) | 1 (3) | 0.067 |
| абстракция | 2 (1) | 1 (2) | 0 (2) | 0.001* |
| память и отсроченное воспроизведение | 3 (2) | 0 (3) | 0 (0) | 0.000* |
| ориентация | 6 (0) | 4 (2) | 3 (1) | 0.000* |
Таблица 2: Сравнение когнитивных показателей в трех группах. Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение или медиана (межквартильный размах). Сокращения: AD = болезнь Альцгеймера; MCI = умеренные когнитивные нарушения; MMSE = краткая шкала оценки психического статуса; MoCA = Монреальская шкала когнитивной оценки; NC = нормальный контроль. p < 0,05 указывает на статистически значимое различие.
| НК | УНМ | ББ | НК vs УНМ | НК vs ББ | УНМ vs ББ | |
| Общий ударный объем (mL) | 0.47 ± 0.22 | 0.37 ± 0.02 | 0.37 ± 0.02 | 0.188 | 0.325 | 0.828 |
| Чистый ударный объем (mL) | 0.02 ± 0.01 | 0.03 ± 0.02 | 0.03 ± 0.02 | 0.041* | 0.16 | 0.633 |
| Пиковая систолическая скорость (cm/s) | 6.72 ± 1.79 | 5.96 ± 1.76 | 4.67 ± 1.17 | 0.136 | 0.001* | 0.025* |
| Пиковая диастолическая скорость (cm/s) | 5.60 ± 1.98 | 4.35 ± 1.83 | 3.68 ± 1.62 | 0.024* | 0.002* | 0.253 |
| Положительный поток (cm/s) | 0.17 ± 0.07 | 0.19 ± 0.11 | 0.17 ± 0.79 | 0.716 | 0.639 | 0.426 |
| Отрицательный поток (cm/s) | 0.08 ± 0.05 | 0.11 ± 0.08 | 0.11 ± 0.09 | 0.223 | 0.41 | 0.774 |
| Положительный объем (mL) | 0.04 ± 0.02 | 0.04 ± 0.02 | 0.03 ± 0.02 | 0.793 | 0.655 | 0.494 |
| Отрицательный объем (mL) | 0.02 ± 0.01 | 0.03 ± 0.02 | 0.03 ± 0.04 | 0.216 | 0.372 | 0.814 |
Таблица 3: Сравнение параметров потока спинномозговой жидкости в водопроводе головного мозга между группами. Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение. Сокращения: AD = болезнь Альцгеймера; CA = водопровод головного мозга; MCI = умеренное когнитивное нарушение; NC = нормальный контроль. p < 0,05 указывает на статистически значимое различие.
| Отрицательный контроль | Умеренное когнитивное расстройство | БМА (болезнь Альцгеймера) | ЗН против УКН | НК против БА | Умеренные когнитивные нарушения в сравнении с болезнью Альцгеймера | |
| Объем кровотока (мл) | 2.58 ± 0.76 | 2.49 ± 0.78 | 2.44 ± 0.74 | 0.84 | 0.629 | 0.764 |
| Максимальная скорость потока (см/с) | 39.73 ± 7.07 | 36.89 ± 7.95 | 31.26 ± 4.25 | 0.214 | 0.001* | 0.023* |
| Среднее напряжение сдвига на стенке (Па) | 0.45 ± 0.16 | 0.38 ± 0.15 | 0.29 ± 0.83 | 0.172 | 0.003* | 0.063 |
Таблица 4: Сравнение гемодинамических параметров левой внутренней сонной артерии между группами. Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение. Сокращения: AD = болезнь Альцгеймера; LICA = левая внутренняя сонная артерия; MCI = умеренные когнитивные нарушения; NC = нормальный контроль; Pa = паскали. p < 0,05 указывает на статистически значимое различие.
| CA | LICA (иммунохроматографический анализ с латексным усилением) | ||||||||||
| чистый ударный объем (мл) | пиковая систолическая скорость (см/с) | пиковая диастолическая скорость (см/с) | максимальная скорость потока (см/с) | среднее касательное напряжение на стенке (Па) | |||||||
| р | p | Пожалуйста, предоставьте исходный текст для перевода. | p | р | p | Пожалуйста, предоставьте текст для перевода. | p | r | p | ||
| балл по шкале MMSE | |||||||||||
| Общий балл | 0.172 | 0.19 | 0.473 | 0.000* | 0.443 | 0.000* | 0.467 | 0.000* | 0.436 | 0.000* | |
| Ориентация | 0.127 | 0.334 | 0.428 | 0.001* | 0.385 | 0.002* | 0.422 | 0.001* | 0.37 | 0.004* | |
| Память | 0.119 | 0.364 | 0.049 | 0.709 | 0.197 | 0.131 | 0.064 | 0.629 | 0.162 | 0.216 | |
| Грамотность в области вычислений | 0.136 | 0.299 | 0.283 | 0.028* | 0.261 | 0.044* | 0.462 | 0.000* | 0.385 | 0.002* | |
| Полнота (Recall) | 0.146 | 0.267 | 0.429 | 0.001* | 0.348 | 0.006* | 0.432 | 0.001* | 0.355 | 0.005* | |
| Язык | 0.15 | 0.252 | 0.305 | 0.018* | 0.223 | 0.086 | 0.304 | 0.018* | 0.331 | 0.010* | |
| Структурное имитирование зрительно-пространственных образов | 0.043 | 0.742 | 0.087 | 0.508 | 0.068 | 0.604 | 0.25 | 0.054 | 0.124 | 0.346 | |
| Балл по шкале MoCA | |||||||||||
| Общий балл | 0.209 | 0.11 | 0.498 | 0.000* | 0.403 | 0.001* | 0.439 | 0.000* | 0.407 | 0.001* | |
| Зрительно-пространственные и исполнительные функции | 0.19 | 0.146 | 0.392 | 0.002* | 0.181 | 0.167 | 0.167 | 0.202 | 0.125 | 0.34 | |
| Наименование | 0.16 | 0.221 | 0.235 | 0.071 | 0.172 | 0.188 | 0.38 | 0.003* | 0.364 | 0.004* | |
| Внимание | 0.147 | 0.264 | 0.321 | 0.013* | 0.193 | 0.14 | 0.305 | 0.018* | 0.39 | 0.002* | |
| Язык | 0.149 | 0.257 | 0.293 | 0.023* | 0.189 | 0.148 | 0.19 | 0.146 | 0.152 | 0.247 | |
| Аннотация | 0.339 | 0.008* | 0.215 | 0.099 | 0.1 | 0.447 | 0.11 | 0.403 | 0.158 | 0.227 | |
| Память и отсроченное воспроизведение | 0.139 | 0.29 | 0.439 | 0.000* | 0.357 | 0.005* | 0.496 | 0.000* | 0.401 | 0.001* | |
| Ориентация | 0.136 | 0.298 | 0.386 | 0.002* | 0.38 | 0.003* | 0.382 | 0.003* | 0.307 | 0.017* | |
Таблица 5: Корреляционный анализ параметров спинномозговой жидкости и внутренней сонной артерии с когнитивными показателями.Данные представлены в виде коэффициентов корреляции Спирмена (r) с соответствующими значениями p. Сокращения: CA = водопровод мозга; LICA = левая внутренняя сонная артерия; MMSE = краткая шкала оценки психического статуса; MoCA = Монреальская шкала когнитивной оценки; Pa = паскали. p < 0.05 указывает на статистически значимую корреляцию.
| CA | |||
| Пиковая систолическая скорость (p-значение) | Пиковая диастолическая скорость (p-значение) | ||
| LICA | Максимальная скорость потока | 0.000* | 0.255 |
| Среднее напряжение сдвига на стенке | 0.223 | 0.005* | |
Таблица 6: Многофакторный регрессионный анализ скорости потока спинномозговой жидкости и пульсильности внутренней сонной артерии. Данные представлены в виде стандартизированных коэффициентов регрессии (β) с соответствующими значениями p. Сокращения: CA = водопровод головного мозга; LICA = левая внутренняя сонная артерия. p < 0.05 указывает на статистически значимую связь.
| AUC (площадь под кривой) | Чувствительность | Специфичность | Диагностический порог | p | |
| CA | |||||
| Пиковая систолическая скорость | 0.823 | 0.64 | 0.875 | 5.94 | 0.001* |
| Пиковая диастолическая скорость | 0.76 | 0.92 | 0.5 | 3.255 | 0.005* |
| LICA (метод лейкоцитарного иммуноцитохимического анализа) | |||||
| Максимальная скорость потока | 0.848 | 0.72 | 0.938 | 36.91 | 0.000* |
| Среднее касательное напряжение на стенке | 0.826 | 0.8 | 0.75 | 0.315 | 0.000* |
Таблица 7: Анализ рабочей характеристики приемника (ROC-анализ) для дифференциации БА и НК. AUC = площадь под кривой; БА = болезнь Альцгеймера; CA = водопровод головного мозга; LICA = левая внутренняя сонная артерия; НК = нормальный контроль. p < 0,05 указывает на статистически значимую диагностическую эффективность.
| AUC (площадь под кривой) | Чувствительность | Специфичность | Диагностический порог | P | |
| CA | |||||
| Пиковая систолическая скорость | 0.74 | 0.789 | 0.688 | 4.9 | 0.016* |
| Пиковая диастолическая скорость | 0.607 | 0.421 | 0.813 | 4.875 | 0.282 |
| LICA (индуцированная хемилюминесцентная иммуноаналитическая система) | |||||
| Максимальная скорость потока | 0.743 | 0.579 | 0.938 | 36.65 | 0.014* |
| Среднее напряжение сдвига на стенке | 0.74 | 0.474 | 0.938 | 0.397 | 0.016* |
Таблица 8: Анализ рабочих характеристик приемника (ROC-анализ) для дифференциации БА и УКН. AUC = площадь под кривой; БА = болезнь Альцгеймера; CA = водопровод головного мозга; LICA = левая внутренняя сонная артерия; УКН = умеренное когнитивное нарушение. p < 0.05 указывает на статистически значимую диагностическую эффективность.
Дополнительная таблица 1: Полный набор числовых данных для статистического анализа.Эта таблица содержит обезличенные числовые данные, использованные для всех видов статистического анализа, включая сравнение групп, корреляционный анализ, регрессионные модели и анализ рабочих характеристик приемника (ROC-анализ). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.
Дополнительная таблица 2: Обезличенные показатели когнитивных функций участников исследования.В данной таблице представлены обезличенные данные когнитивной оценки всех участников, включая общие и частичные баллы по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) и Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA). Идентификаторы участников были удалены и заменены анонимизированными ID субъектов для обеспечения конфиденциальности пациентов. Сокращения: MMSE = краткая шкала оценки психического статуса; MoCA = Монреальская шкала оценки когнитивных функций. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.
Обсуждение
Путем интеграции 2D-кино-фазово-контрастной МРТ (PC-MRI) и 4D-потоковой МРТ в данном исследовании была проведена количественная оценка изменений динамики спинномозговой жидкости (СМЖ) и макрососудистой гемодинамики шейного отдела на разных стадиях болезни Альцгеймера (БА), а также их взаимосвязи. Основные результаты можно сформулировать следующим образом: (1) пиковые систолическая и диастолическая скорости потока СМЖ в водопроводе головного мозга были значительно снижены у пациентов с БА и умеренными когнитивными нарушениями (УКН), и эти снижения коррелировали с показателями когнитивных тестов. (2) Максимальная скорость потока и напряжение сдвига на стенке (WSS) в левой внутренней сонной артерии (LICA) были значительно ниже в группе БА. (3) Максимальная скорость потока в LICA положительно коррелировала с пиковой систолической скоростью СМЖ в водопроводе, в то время как среднее значение WSS в LICA демонстрировало отрицательную корреляцию с пиковой диастолической скоростью СМЖ. (4) Эти гидродинамические параметры, особенно максимальная скорость потока в LICA, продемонстрировали высокую диагностическую эффективность при дифференциации БА от лиц с нормальным когнитивом (NC) и УКН. Полученные данные свидетельствуют о нарушении связи между системами СМЖ и сосудов при прогрессировании БА и указывают на то, что макрососудистая гемодинамика шейного отдела может служить косвенным визуализационным коррелятом внутричерепной глимфатической функции. Тем не менее, данная интерпретация носит предположительный характер и требует прямой валидации в будущих исследованияниях.
Двунаправленный квазисинусоидальный26,27,28 характер тока ликвора, наблюдаемый в водопроводе, соответствует классическим описаниям, установленным в более ранних исследованиях с использованием 2D PC-MRI29,21. В течение сердечного цикла максимальная систолическая скорость потока ликвора в CA была стабильно выше максимальной диастолической скорости, в результате чего суммарный ударный объем был направлен в сторону от головы к стопам, что согласуется с данными предыдущих исследований30. Однако общее снижение пиковых скоростей ликвора при БА и УКН указывает на нарушение основного движущего фактора этой физиологической осцилляции. Согласно доктрине Монро-Келли, в условиях фиксированного объема внутричерепного пространства пульсирующий приток артериальной крови является главным механизмом, генерирующим возвратно-поступательное движение ликвора31,32. Следовательно, ослабленная артериальная пульсация (выраженная в снижении максимальной скорости и WSS), наблюдаемая в сонных артериях в данном исследовании, вероятно, напрямую способствует затуханию осцилляции ликвора. Это убедительно подтверждается результатами многофакторного регрессионного анализа, демонстрирующими положительную корреляцию между максимальной скоростью потока в LICA и пиковой систолической скоростью ликвора в водопроводе. Примечательно, что в то время как пиковые скорости ликвора в группе УКН имели тенденцию к снижению, суммарный ударный объем парадоксальным образом увеличился по сравнению с группой NC. Это может указывать на ранний компенсаторный механизм: по мере того как нейроваскулярная регуляция начинает давать сбой, церебральная перфузия может пытаться поддержать общий поток ликвора за счет увеличения ударного объема, что аналогично компенсаторной гиперемии, наблюдаемой в исследованиях цереброваскулярного резерва. По мере прогрессирования БА эта компенсация в конечном итоге истощается, что проявляется в общем снижении динамики ликвора, наблюдаемом в группе БА.
В настоящем исследовании было обнаружено значительное снижение скорости кровотока и пристеночного напряжения сдвига (WSS) во внутренней сонной артерии у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА). WSS, представляющее собой тангенциальную силу трения, воздействующую током крови на стенку сосуда, является важнейшим биомеханическим сигналом для поддержания здоровья эндотелия. Снижение WSS тесно связано с эндотелиальной дисфункцией, атеросклерозом и сосудистым ремоделированием. В контексте БА снижение WSS в сонных артериях может ускорить прогрессирование заболевания двумя основными путями: во-первых, оно напрямую способствует снижению церебрального перфузионного давления и мозгового кровотока, что согласуется с хорошо документированным феноменом церебральной гипоперфузии при БА. Многие исследования показали, что поражения белого вещества головного мозга33,34,35 и снижение мозгового кровотока36,37 являются важными патологическими признаками БА. Во-вторых, аберрантные гемодинамические сигналы могут, нарушая функцию эндотелия, усугублять разрыв гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и сосудистое воспаление, тем самым способствуя отложению Aβ и распространению тау-патологии38,39. Это, в свою очередь, вызывает нарушения микроциркуляции и способствует возникновению и прогрессированию БА40. Таким образом, изменения макрососудистой гемодинамики сонных артерий являются не просто причиной снижения перфузии мозга, но могут также быть следствием и усилителем сосудистой патологии, связанной с БА. Была отмечена значительная корреляция между гемодинамическими параметрами сонных артерий и скоростью потока ликвора в водопроводе мозга. Растущее число данных указывает на то, что артериальная пульсация является основной движущей силой глимфатической системы — пути очистки мозга, облегчающего обмен между ликвором и интерстициальной жидкостью вдоль периваскулярных пространств. Наблюдаемая связь между более высокой скоростью кровотока/пристеночным напряжением сдвига в сонных артериях и более высокой систолической скоростью ликвора может быть истолкована так: интенсивные артериальные пульсации эффективно проталкивают ликвор в паренхиму мозга через периваскулярные пути. Недавние исследования дополнительно подтвердили связь между индексом пульсации сонных и внутричерепных артерий и церебральной лимфатической системой, которая играет ключевую роль в патогенезе и прогрессировании БА41. Следовательно, ослабление осцилляции ликвора, вызванное низкой пульсацией сонных артерий у пациентов с БА, вероятно, соответствует нарушению глимфатического клиренса, что ведет к неэффективному удалению метаболических отходов, таких как Aβ. Механизмы, лежащие в основе этой связи, могут включать несколько факторов: изменения уровней Aβ, общего тау-белка и фосфорилированного тау-белка в ликворе у пациентов с БА и умеренными когнитивными нарушениями (MCI), а также локальную церебральную гипоперфузию и повреждение белого вещества, что может косвенно способствовать аномальной скорости потока ликвора42. Такая интерпретация согласуется с наблюдениями на животных моделях БА, в которых глимфатическая дисфункция, согласно сообщениям, предшествует отложению бляшек. Однако следует отметить, что данные выводы остаются косвенными, так как глимфатическая функция в настоящем исследовании не измерялась напрямую, и нельзя исключать альтернативные объяснения, такие как снижение податливости артерий, региональная атрофия мозга или изменение внутричерепной податливости.
Гидродинамические показатели, полученные с помощью PC-MRI, значимо коррелировали с когнитивными показателями (MMSE/MoCA), особенно в таких основных доменах, как ориентация, счет и отсроченное воспроизведение. Эта связь может отражать чувствительность данных показателей к нейропатологическим изменениям, тесно связанным с когнитивными нарушениями при БА, включая атрофию обонятельной коры и коры височной доли39, отложение тау-белка в медиальной височной доле и медиальной теменной коре, а также снижение церебральной перфузии в переднем мозге, гиппокампе, базальных ганглиях и областях височно-теменной коры43. Результаты позволяют предположить, что состояние гидродинамики СМЖ и сонных артерий может быть связано с нейрональной дисфункцией при БА. ROC-анализ показал, что максимальная скорость кровотока в LICA (cutoff ≈ 36.9 cm/s) обладает высокой специфичностью (>93%) при выявлении БА. Этот результат указывает на потенциальную трансляционную ценность: будучи относительно быстрым и стандартизированным методом МРТ-измерения, скорость кровотока в сонных артериях может служить практическим дополнительным визуализационным показателем для раннего скрининга БА или дифференциальной диагностики с другими видами деменции. Хотя при изолированном использовании чувствительность может быть умеренной, сочетание этого показателя со структурной МРТ, Aβ-PET или когнитивными шкалами может улучшить мультимодальные диагностические модели. Однако данные интерпретации основаны на косвенных измерениях и требуют подтверждения на более крупных независимых когортах.
Данное исследование имеет несколько ограничений, которые следует учитывать при интерпретации полученных результатов. Во-первых, одномоментный дизайн исследования исключает возможность установления причинно-следственных связей. Во-вторых, небольшой размер выборки ограничивает статистическую мощность и возможность обобщения результатов. В-третьих, клинические диагнозы ставились без подтверждения с помощью биомаркеров (Aβ42/p-tau в спинномозговой жидкости или ПЭТ с амилоидом), что вносит потенциальную диагностическую неопределенность. В-четвертых, анализировалась только левая внутренняя сонная артерия. Такой односторонний подход может не учитывать возможные межполушарные различия в гемодинамике, и полученные результаты могут быть не полностью применимы к бассейну правой сонной артерии. Для определения того, являются ли наблюдаемые ассоциации симметричными или зависят от стороны, необходимы будущие исследования с двусторонней оценкой. В-пятых, скорость кодирования (Venc) 50 cm/s для МРТ 4D-потока, выбранная для баланса между фиксацией потока в сонных артериях и предотвращением алиасинга, могла ограничить точность измерения скорости у участников с исключительно высокой скоростью кровотока. В-шестых, отсутствие показателей атрофии на Т1-взвешенных изображениях не позволяет оценить, было ли снижение скорости потока вызвано паренхиматозной атрофией, а не первичными гемодинамическими изменениями. В-седьмых, интерпретации, связывающие наблюдаемые изменения с глимфатической дисфункцией, остаются косвенными, так как прямая визуализация глимфатической системы или измерение клиренса спинномозговой жидкости не проводились. В-восьмых, хотя ROC-анализ указывает на потенциальную диагностическую ценность, эти данные были получены на одной когорте без корректировки по возрасту и образованию в основном анализе; несмотря на то, что дополнительные скорректированные анализы дали согласованные результаты, требуется валидация на более крупных независимых когортах. Наконец, результаты ROC-анализа требуют подтверждения в независимых когортах. В будущих исследованиях следует использовать лонгитюдный дизайн, проводить двустороннюю оценку сонных артерий и структурную визуализацию, а также интегрировать мультиомиксные данные для подтверждения этих предварительных результатов.
Таким образом, настоящее исследование объединяет 2D cine PC-MRI и 4D flow MRI для демонстрации сопряженного ослабления осцилляции внутричерепной CSF и гемодинамики крупных сосудов шейного отдела на разных стадиях AD, а также их взаимосвязи. Эти изменения коррелируют со степенью когнитивных нарушений и обладают умеренной диагностической ценностью. Полученные данные подтверждают роль сосудистых факторов в патофизиологии AD и расширяют область гемодинамических нарушений до входа в сонные артерии. Результаты позволяют выдвинуть гипотезу о том, что пульсирующий поток в сонных артериях может способствовать внутричерепной глимфатической функции, а его ослабление может потенциально служить косвенным визуализационным коррелятом глимфатической дисфункции. Однако данная интерпретация остается гипотетической и требует прямой валидации в будущих исследованиях. Эти наблюдения предлагают гидродинамический взгляд на патогенез AD и могут лечь в основу разработки инструментов неинвазивного динамического мониторинга и оценки физиологии и патологии жидкостей и барьеров центральной нервной системы.
Раскрытие информации
Авторы не имеют соответствующих финансовых или нефинансовых интересов, подлежащих раскрытию.
Благодарности
Авторы выражают благодарность всем участникам и их законным представителям за участие в данном исследовании, а также специалистам по радиологии муниципальной больницы города Ниндэ за техническую поддержку. Данная работа была поддержана специальным исследовательским проектом по комплексному развитию медицинского колледжа университета Ниндэ [номер гранта 2024ZX70] и проектом в области технологий здравоохранения провинции Фуцзянь, Китай [номер гранта 2022CXA060].
Материалы
| Имя | Компания | Каталожный номер | Комментарии |
|---|---|---|---|
| 28-канальная катушка для головы и шеи | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Часть системы GE SIGNA Architect; https://www.gehealthcare.com | Специализированная фазированная приемная катушка для комбинированной визуализации головы и шеи; используется для приема сигнала во всех последовательностях МРТ. |
| 2D cine фазо-контрастная МРТ-последовательность (Fast PC Cine Slice) | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Часть программного пакета GE SIGNA Architect | 2D фазо-контрастная последовательность с ретроспективной синхронизацией; используется для количественного определения скорости потока и ударного объема CSF в водопроводе головного мозга. Параметры: Venc 12 cm/s, 20–30 фаз/сердечный цикл, срез перпендикулярно водопроводу. |
| 4D flow МРТ-последовательность (Sag 4D Flow) | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Часть программного пакета GE SIGNA Architect | 3D фазо-контрастная последовательность с временным разрешением; используется для получения пространственно-разрешенных гемодинамических данных в сонных артериях шейного отдела. Параметры: Venc 50 cm/s, 20–30 фаз/сердечный цикл, 40–50 срезов. |
| Рабочая станция для постобработки CVI42 (версия 5.14) | Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canada | https://www.circlecvi.com/cvi42/ | Специализированное ПО для сердечно-сосудистого анализа и анализа потоков; используется для сегментации сосудов, определения ROI, количественной оценки потока (CSF и крови) и расчета напряжения сдвига на стенке. Версия 5.14. |
| МРТ-сканер GE SIGNA Architect 3.0T | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | https://www.gehealthcare.com/products/magnetic-resonance-imaging/signa-architect | Сверхпроводящая МРТ-система 3.0T для всего тела, оснащенная 28-канальной квадратурной катушкой для головы и шеи; используется для всех структурных исследований, 2D cine PC и 4D flow визуализации. |
| IBM SPSS Statistics (версия 25) | IBM Corp., Armonk, NY, USA | SCR_002865; https://www.ibm.com/products/spss-statistics | Программное обеспечение для статистического анализа; используется для всей описательной статистики, сравнения групп, корреляционного и регрессионного анализа, а также анализа ROC-кривых. Версия 25. |
Ссылки
- Graff-Radford J, et al. New insights into atypical Alzheimer's disease in the era of biomarkers. The Lancet Neurology. 2021;20(3):222-34.
- Zhang XW, Zhu XX, Tang DS, Lu JH. Targeting autophagy in Alzheimer’s disease: Animal models and mechanisms. Zoological Research. 2023;44(6):1132-45.
- Muroni A, et al. Point prevalence of epilepsy in dementia: A "real-world" estimate. Epileptic Disorders. 2024.
- Shokri-Kojori E, et al. β-Amyloid accumulation in the human brain after one night of sleep deprivation. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2018;115(17):4483-8.
- Chandra A., et al. Aquaporin-4 polymorphisms predict amyloid burden and clinical outcome in the Alzheimer's disease spectrum. Neurobiology of Aging. 2021;97:1-9.
- Iliff JJ, et al. A Paravascular Pathway Facilitates CSF Flow Through the Brain Parenchyma and the Clearance of Interstitial Solutes, Including Amyloid β. Science Translational Medicine. 2012;4(147).
- Wu C, et al. Continuous Theta-Burst Stimulation Promotes Paravascular CSF-Interstitial Fluid Exchange through Regulation of Aquaporin-4 Polarization in APP/PS1 Mice. Mediators of Inflammation. 2022;2022:1-12.
- Buchhave P. Cerebrospinal Fluid Levels of β-Amyloid 1-42, but Not of Tau, Are Fully Changed Already 5 to 10 Years Before the Onset of Alzheimer Dementia. Archives of General Psychiatry. 2012;69(1).
- Peng W, et al. Suppression of glymphatic fluid transport in a mouse model of Alzheimer's disease. Neurobiology of Disease. 2016;93:215-25.
- Ben-Nejma IRH, et al. Altered dynamics of glymphatic flow in a mature-onset Tet-off APP mouse model of amyloidosis. Alzheimer's Research & Therapy. 2023;15(1):23.
- Algin O, Hakyemez B, Parlak M. The Efficiency of PC-MRI in Diagnosis of Normal Pressure Hydrocephalus and Prediction of Shunt Response. Academic Radiology. 2010;17(2):181-7.
- Cavallin L, et al. Voxel-based correlation between coregistered single-photon emission computed tomography and dynamic susceptibility contrast magnetic resonance imaging in subjects with suspected Alzheimer's disease. Acta Radiologica. 2008;49(10):1154-61.
- Eskildsen SF, et al. Increased cortical capillary transit time heterogeneity in Alzheimer's disease: a DSC-MRI perfusion study. Neurobiology of Aging. 2017;50:107-18.
- Rivera-Rivera LA, et al. Changes in intracranial venous blood flow and pulsatility in Alzheimer’s disease: A 4D flow MRI study. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2016;37(6):2149-58.
- Korbecki A, et al. Imaging of cerebrospinal fluid flow: fundamentals, techniques, and clinical applications of phase-contrast magnetic resonance imaging. Polish Journal of Radiology. 2019;84:240-50.
- Vikner T, et al. CSF dynamics throughout the ventricular system using 4D flow MRI: associations to arterial pulsatility, ventricular volumes, and age. Fluids and Barriers of the CNS. 2024;21(1).
- Duck CJ, et al. Choroid Plexus Volume and Permeability at Brain MRI within the Alzheimer's Disease Clinical Spectrum. Radiology. 2022;304(3):212400.
- Tucker O, Samuel M, Bruce G, Scott F. Noninvasive Calculation of Cerebrospinal Fluid Production Using Phase-Contrast Magnetic Resonance Imaging: First Implementation in Augusta, Georgia. Cureus. 2023;15(5):e39686.
- Zhuang B, Sirajuddin A, Zhao S, Lu M. The role of 4D flow MRI for clinical applications in cardiovascular disease: current status and future perspectives. Quantitative Imaging in Medicine and Surgery. 2021;11(9):4193-210.
- Bradley WG, et al. Normal-pressure hydrocephalus: evaluation with cerebrospinal fluid flow measurements at MR imaging. Radiology. 1996;198(2):523-9.
- Bateman GA. Pulse-wave encephalopathy: a comparative study of the hydrodynamics of leukoaraiosis and normal-pressure hydrocephalus. Neuroradiology. 2002;44(9):740-8.
- El Sankari S, et al. Cerebrospinal fluid and blood flow in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: a differential diagnosis from idiopathic normal pressure hydrocephalus. Fluids and Barriers of the CNS. 2011;8(1):1-12.
- Pahlavian SH, et al. Cerebroarterial pulsatility and resistivity indices are associated with cognitive impairment and white matter hyperintensity in elderly subjects: A phase-contrast MRI study. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2020;41(3):670-83.
- Rivera-Rivera LA, et al. Assessment of vascular stiffness in the internal carotid artery proximal to the carotid canal in Alzheimer’s disease using pulse wave velocity from low rank reconstructed 4D flow MRI. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2020;41(2):298-311.
- Karki P, et al. Real-time phase-contrast MRI to monitor cervical blood flow and CSF flow: a feasibility study. Magnetic Resonance in Medicine. 2022;87(2):966-77.
- Lee J, et al. The impact of breathing patterns on CSF flow and global brain BOLD signal while awake: A study using real-time phase-contrast MRI and fast rsfMRI. Alzheimer's & Dementia. 2023;19(S19).
- Lotz J, et al. In vitro validation of phase-contrast flow measurements at 3 T in comparison to 1.5 T: Precision, accuracy, and signal-to-noise ratios. Journal of Magnetic Resonance Imaging. 2005;21(5):604-10.
- Pan L, et al. Validating the accuracy of real-time phase-contrast MRI and quantifying the effects of free breathing on cerebrospinal fluid dynamics. Fluids and Barriers of the CNS. 2024;21(1):25.
- Greitz D, et al. Pulsatile brain movement and associated hydrodynamics studied by magnetic resonance phase imaging. Neuroradiology. 1993;35(5):350-5.
- Virhammar J, Laurell K, Cesarini KG, Larsson EM. Aqueductal CSF Stroke Volume Is Increased in Patients with Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus and Decreases after Shunt Surgery. AJNR Am J Neuroradiol. 2019;40(3):453-9.
- Balédent O, et al. Relationship Between Cerebrospinal Fluid and Blood Dynamics in Healthy Volunteers and Patients with Communicating Hydrocephalus. Investigative Radiology. 2004;39(1):45-55.
- Jennifer H, Asha S, Stephen L, Sumit P. Systematic Approach to Pediatric Macrocephaly. Radiographics. 2023;43(5):e220159.
- Takase H, et al. Transcriptomic Profiling Reveals Neuroinflammation in the Corpus Callosum of a Transgenic Mouse Model of Alzheimer's Disease. Journal of Alzheimer's Disease. 2024.
- Yamamoto R, et al. Effects of hippocampal atrophy and white matter lesions on cognitive function in Alzheimer’s disease. Alzheimer's & Dementia. 2023;19(S17).
- Yaqing L, Jiaxin Z, Tian L, Junjian Z. White Matter and Alzheimer's Disease: A Bidirectional Mendelian Randomization Study. Neurology and Therapy. 2022;11(2):881-92.
- Fang X, et al. Amyloid beta accumulation in TgF344-AD rats is associated with reduced cerebral capillary endothelial Kir2.1 expression and neurovascular uncoupling. GeroScience. 2023;45(5):2909-26.
- Pyne J, et al. Total and posterior cerebral blood flow is associated with white matter hyperintensity volume and Alzheimer ’s-like patterns of brain atrophy in older adults. Alzheimer's & Dementia. 2023;19(S17).
- Axel M, et al. Undetectable gadolinium brain retention in individuals with an age-dependent blood-brain barrier breakdown in the hippocampus and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia. 2019;15(12):1568-75.
- Sofia M, et al. Effects of Interventions on Cerebral Perfusion in the Alzheimer's Disease Spectrum: A Systematic Review. Aging Research Reviews. 2022;79:101661.
- Costantino I. The overlap between neurodegenerative and vascular factors in the pathogenesis of dementia. Acta Neuropathologica. 2010;120(3):287-96.
- Xie L, et al. Higher intracranial arterial pulsatility is associated with presumed imaging markers of the glymphatic system: An explorative study. NeuroImage. 2024;288.
- Erdélyi-Bótor S, et al. Serum L-arginine and dimethylarginine levels in migraine patients with brain white matter lesions. Cephalalgia. 2016;37(6):571-80.
- Odano I, et al. Diagnostic approach with Z-score mapping to reduce artifacts caused by cerebral atrophy in regional CBF assessment of mild cognitive impairment (MCI) and Alzheimer's disease by [99mTc]-ECD and SPECT. Japanese Journal of Radiology. 2024.