Альбумин-корректированный анионный разрыв и смертность у пациентов с септической интенсивной терапией: анализ с использованием Medical Information Mart для интенсивной терапии внутривенно

Краткое содержание

Это ретроспективное исследование 8 286 пациентов с сепсисом отделений интенсивной терапии (ICU) из базы данных Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV) показало, что более высокий альбумин-корректированный анионный разрыв (ACAG) был существенно связан с увеличением 30-дневной госпитализации и реанимации, что показало нелинейную связь с точкой перегиба на 23 дня.

Аннотация

Ранняя прогностическая оценка имеет решающее значение для пациентов с сепсисом, находящихся в отделениях интенсивной терапии (ICU). В этом исследовании изучалась связь между альбумин-корректированным анионным разрывом (ACAG) и клиническими исходами у пациентов с сепсисом в отделениях интенсивной терапии. Это ретроспективное когортное исследование проанализировало 8 286 пациентов с сепсисом из базы данных MIMIC-IV (версия 2.2). Первичными исходами были 30-дневная смертность в больнице и 30-дневная смертность в отделениях интенсивной терапии. Авторы использовали анализ Каплана-Майера, лог-ранжевые тесты, многомерную регрессию Кокса и регрессию ограниченного кубического сплайна (RCS) для оценки ассоциаций между ACAG и результатом. Анализ подгрупп оценивал согласованность по разным факторам. Более высокие уровни ACAG были существенно связаны с повышенным риском смертности. В качестве непрерывной переменной ACAG независимо предсказал более высокую госпитальную смертность в полностью скорректированных моделях (HR 1,01, 95% CI 1,01–1,02, p < 0,001). Квартильный анализ показал, что пациенты в четвертом квартале (ACAG > 26,62) имели на 41% выше риск смертности в больнице, чем в первом квартале в полностью скорректированных моделях (HR 1,41, 95% CI 1,24–1,49, p < 0,001). Для смертности в отделениях интенсивной терапии в четвертом квартале риск был на 54% выше, чем в первом квартале (HR 1,54, 95% ДИ 1,41–1,75, p < 0,001), хотя непрерывный ACAG не был значимым в полностью скорректированной модели (p = 0,099), что указывает на пороговый эффект. Анализ RCS выявил нелинейную связь с точкой перегиба в ACAG = 23. Анализ подгрупп подтвердил последовательные эффекты с существенными взаимодействиями для индекса массы тела, острого повреждения почек, непрерывной заместительной терапии почек и искусственной вентиляции вентиляции вентиляций. Более высокие уровни ACAG существенно связаны с увеличением 30-дневной смертности у пациентов с сепсисом в отделении интенсивной терапии, демонстрируя нелинейный паттерн с точкой перегиба на уровне 23. Мониторинг ACAG может помочь оценить риск у пациентов с тяжело заболевшим сепсисом, особенно если значения превышают этот порог. Необходимы дальнейшие исследования для разъяснения механизмов и подтверждения клинической полезности.

Введение

Сепсис — это гетерогенный синдром, возникающий из-за неправильной реакции организма на инфекцию. Показатели заболеваемости и летальности остаются высокими в различных группах и возрастных группах, что создаёт значительную нагрузку на глобальную систему^{здравоохранения 1}. Сепсис и септический шок — это критические состояния, характеризующиеся недостаточной перфузией тканей и гипоксией, приводящими к дисфункции нескольких органов и представляющие угрозы жизни ^2,3. Несмотря на достижения в диагностике и лечении сепсиса, он продолжает оставаться одной из основных причин высокой смертности пациентов, уступая только тяжелым сердечно-сосудистым^{заболеваниям 4}. Применяя минимальные клинические данные при прибытии пациента для постановки диагноза, медицинские работники могут оперативно и эффективно оценить прогноз, выявить потенциально критические случаи и назначить целенаправленное раннее лечение. Такой подход может снизить смертность среди пациентов с сепсисом. Ключевым направлением является выявление биомаркеров для прогнозирования смертности от сепсиса.

В клинической практике для прогнозирования сепсиса используются несколько параметров, включая C-реактивный белок (CRP), прокальцитонин (PCT), интерлейкин-6 (IL-6), количество лейкоцитов (WBC) и соотношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR), а также^{другие.} Однако некоторые из этих показателей или систем оценки имеют определённые ограничения, такие как отсутствие специфичности или низкая^{чувствительность 6}. Кроме того, некоторые параметры слишком сложны для простого применения в клинических условиях. По сравнению с этими традиционными биомаркерами, альбумин-корректированный анионный разрыв (ACAG) обладает потенциальным преимуществом интеграции как кислотно-щелочного статуса (через анионный разрыв), так и питательного/воспалительного статуса (с помощью альбумина), при этом его легко вычислять с помощью рутинных лабораторных тестов. Поэтому по-прежнему необходимы чувствительные, конкретные и легко доступные параметры для прогнозирования тяжести и прогноза сепсиса. Это крайне важно для врачей, чтобы разработать эффективные диагностические и лечебные планы, эффективно распределять медицинские ресурсы и облегчить финансовую нагрузку на пациентов и их семьи.

Метаболический ацидоз часто наблюдается у тяжело больных пациентов по разным^{причинам 7}. Исследования показали, что тип метаболического ацидоза при госпитализации в отделении интенсивной терапии коррелирует со смертностью^{пациентов 8,9}. Клинически для оценки типа метаболического ацидоза и степени кислотно-щелочного дисбаланса обычно используется промежуток в сыворотке (AG)^10,11. Современные исследования показали, что AG является перспективным предиктором различных заболеваний, включая^{сердечную недостаточность 12},^{инфаркт миокарда 13}, острое повреждение^{почек 14} и инфаркт^{мозга 15}. В то же время исследование¹⁶ показало, что предсказательная способность AG к смертности от сепсиса ограничена. Однако другие^{исследователи 17} предположили, что это может быть связано с воздействием заряда альбумина, вызывающего у AG «псевдонормальное» поведение 18,19,20. Альбумин-корректированный анионный разрыв (ACAG) может лучше отражать кислотно-щелочный баланс у пациентов с заболеваниями^{печени 20} и^{заболеваниями почек 21}, тем самым направляя клиническое лечение.

Недавние исследования^14,15 исследовали ACAG в определённых подгруппах сепсиса, таких как у пациентов с острой почечной^{травмой 22} или циррозом²³, а также у пожилых^{людей 24}, но комплексная оценка ACAG в большой, неотборочной популяции сепсиса в отделении интенсивной терапии — в частности, выявление нелинейной зависимости и клинически применимого порога — пока не проводилась. Поэтому данное исследование направлено на изучение независимой связи между ACAG и 30-дневной смертностью (как в больнице, так и в отделении интенсивной терапии) у большой группы пациентов с сепсисом в отделениях интенсивной терапии с использованием базы данных MIMIC-IV, изучение потенциальной нелинейной связи между ACAG и смертностью с помощью регрессии ограниченного кубического сплайна (RCS), в частности на наличие точки перегина; и оценить согласованность этой ассоциации в клинически значимых подгруппах, определяемых по демографии, сопутствующим заболеваниям и терапии поддержки органов. Существует гипотеза, что повышенные уровни анионного разрыва, корректированного альбумином, независимо связаны с увеличением 30-дневной смертности, с нелинейной зависимостью выше определённого порога, после которого риск смертности резко возрастает.

Протокол

Источники данных и дизайн исследования

Было проведено ретроспективное когортное исследование с использованием данных, полученных из версии 2.2 базы данных Medical Information Mart for Intensive Care IV. Эта база данных включает две внутренние системы: комплексную электронную медицинскую карту (EHR) для всей больницы и специализированную для отделения интенсивной терапии клиническую информационную систему, охватывающую данные с 2008 по 2024 годы¹⁸. Это исследование было проведено в соответствии с институциональными рекомендациями. База данных MIMIC-IV получила одобрение от Массачусетского технологического института и Медицинского центра Beth Israel Deaconess. Это исследование было рассмотрено и одобрено Комитетом по этике человеческих исследований больницы Нинбо No2 (номер одобрения: YJ-NBEY-KY-2022-107-01, от 7 сентября 2022 года). Из-за ретроспективного дизайна и анонимного характера информации о здоровье пациентов тот же этический комитет отменил требование информированного согласия при том же одобрении (YJ-NBEY-KY-2022-107-01). Доступ к базе данных обеспечивал один из авторов (JQ L), который прошёл необходимую аутентификацию и прошёл экзамен Инициативы совместного институционального обучения (номер аутентификации 60691748).

Учитывая ретроспективный характер этого исследования, традиционные расчёты размера выборки или анализ мощности не проводились. Однако объём доступных записей в базе данных был признан достаточным для достижения целей исследования. Данная оценка основана на изучении связи между альбумин-корректированным анионным разрывом (ACAG) и исходами смертности среди большой и разнообразной популяции пациентов. Удобные выборки, взятые из базы данных, эффективно представляют популяцию интенсивной терапии, что подтверждает статистический анализ, использованный в данном исследовании.

Участники

Исследование охватило всех пациентов с сепсисом из базы данных MIMIC-IV v2.2. Сепсис был определен в соответствии с критериями Sepsis-3.0, реализованным с использованием запросов структурированного языка запросов (SQL) для выявления пациентов с подозрением на инфекцию и последовательного изменения оценки оценки органов (SOFA) на ≥2 в течение 24^ч.19. Все пациенты этой когорты были положены в отделение интенсивной терапии как первый пункт поступления в больницу; пациенты, госпитализированные в общие отделения и позже переведённые в реанимацию, были исключены для обеспечения единообразной популяции с ранней госпитализацией в реанимацию. Извлечение данных осуществлялось с помощью SQL с помощью инструмента управления базами^{данных 20}, при этом всё использованное программное обеспечение, базы данных и аналитические инструменты были перечислены в алфавитно отсортированной таблице материалов. Критерии включения определяли пациентов с сепсисом старше 18 лет, впервые поступивших в отделение интенсивной терапии. Критерии исключения включали: (1) пациентов младше 18 лет; (2) пребывание в отделении интенсивной терапии менее 48 часов; (3) многократные госпитализации в отделения интенсивной терапии из-за сепсиса; и (4) недостаточных данных, например, отсутствующих записей альбумина или анионного разрыва (рисунок 1).

Методы исследования и определения

Извлечение данных из MIMIC-IV осуществлялось с помощью SQL-запросов. Извлеченные данные охватывали демографические данные пациентов (возраст, рост, вес, пол, страховой статус, раса и семейное положение), медицинскую историю (включая гипертонию, диабет 2 типа, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, злокачественные опухоли, хроническую болезнь почек, цирроз, гепатит, пневмонию, хроническую обструктивную болезнь лёгких и гиперлипидемию), а также результаты первоначальных лабораторных анализов. Эти результаты включали количество белых и эритроцитов, натрий, калий, кальций, хлориды, глюкозу, анионный разрыв, pH крови, тромбиновое время, фибриноген, частичное время тромбопластина, международное нормированное соотношение, общий холестерин, аспартатаминотрансферазу и аланинаминотрансферазу. Кроме того, информация о специальных методах лечения (таких как непрерывная заместительная терапия почек и механическая вентиляция вентиляций), клинических показателях (SOFA, острая физиология и оценка хронического здоровья III [APACHE III], упрощённый балл острой физиологии II [SAPS II], ОКСФОРДСКАЯ ШКАЛА ОСТРОЙ ТЯЖЕСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ [OASIS], ИНДЕКС СОПУТСТВУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЧАРЛСОНА [Charlson] и шкала глазго комы [GCS]), а также клинические результаты (продолжительность госпитализации, были собраны показатели смертности в больнице, пребывания в реанимации и реанимации). При очистке данных были исключены предикторы с отсутствующими данными >30%.

Альбумин-корректированный анионный разрыв (ACAG) был рассчитан с использованием первых доступных измерений пробелов анионов и альбумина в сыворотке, полученных в течение 24 часов после поступления в реанимацию. Если в течение первых 24 часов было доступно несколько измерений, использовались значения, наиболее близкие к времени поступления. Формула ACAG выглядит следующим образом:

Альбумин — исправленный анионный разрыв = Анионный разрыв + [40 - сывороточный альбумин (g/dL)] × 0.25²¹ (1)

Результаты и показатели

Основными результатами этого исследования были 30-дневная смертность в больнице и 30-дневная смертность в отделении интенсивной терапии. Дата индекса для анализа выживаемости — это время поступления в отделение интенсивной терапии. Пациенты наблюдались в течение 30 дней с этой даты индекса, независимо от статуса выписки из больницы. События смертности, произошедшие после выписки, фиксировались с помощью записей индекса смертности социального обеспечения (SSDI), интегрированных в базу данных MIMIC-IV, что обеспечивало точное определение смертей вне больницы.

Статистический анализ

Непрерывные переменные выражались как среднее (стандартное отклонение) или медиана (межквартильный диапазон), тогда как категориальные переменные представлялись как частота и процент. Для нормального распределения данных использовались t-тесты или анализ дисперсии (ANOVA). Данные, не соответствующие нормальному распределению, анализировались с помощью теста Манна-Уитни U или теста Крускаля-Уоллиса. Анализ выживаемости Каплана-Мейера был использован для оценки частоты событий конечных точек на разных уровнях ACAG, при этом различия оценивались с помощью логарифмического теста (см. рисунок 2).

Модель пропорциональных рисков Кокса была использована для расчёта коэффициентов риска (HR) и 95% доверительных интервалов (CI) связи между ACAG и смертностью. ACAG анализировался как как непрерывная переменная, так и по квартилям. Корректировки модели были внесены следующим образом: модель 1 включала одномерный анализ; Модель 2, скорректированная с учётом возраста, пола, роста, веса и расы; и модель 3, дополнительно скорректированная с учётом страхового статуса, семейного положения, количества лейкоцитов и эритроцитов, RDW, альбумина, хлорида, ALT, AST, SOFA, APACHE III, SAPS II, Oasis, Charlson и ряд сопутствующих заболеваний, включая гипертонию, сахарный диабет 2 типа, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, злокачественные опухоли, хроническую болезнь почек, острую почечную недостаточность, цирроз, гепатит, пневмония, инсульт, гиперлипидемия, острая почечная травма и хроническая обструктивная болезнь лёгких. Коллинеарность между ковариатами в модели 3 оценивалась с помощью коэффициента инфляции дисперсии (VIF), при этом VIF > 5 указывал на значимую коллинеарность. Значимая коллинеарность не выявлена (все VIF < 3).

Была применена модель регрессии ограниченного кубического сплайна (RCS) с четырьмя узлами для изучения нелинейной зависимости между базовым ACAG и смертностью как в больницах, так и в отделениях интенсивной терапии. Анализ RCS специально проверял точку перегина, где изменяется наклон кривой риска смертности. Проводились подгрупповые анализы с целью изучения потенциальных различий между слоями на основе возраста (≤70 лет против >70 лет), пола, индекса массы тела (ИМТ; <21,4, 21,4–31,2, ≥31,2 кг/^м²), наличия гипертонии, диабета 2 типа, инфаркта миокарда, хронической болезни почек, инсульта, острого поражения почек, а также применения непрерывной заместительной терапии почек (CRRT) и искусственной вентиляции. Эти анализы оценивали согласованность прогностической ценности ACAG для первичных исходов. Модели Кокса также использовались в анализе подгрупп для корректировки всех базовых переменных. Для оценки модификации эффекта были рассчитаны p-значения взаимодействия. Обработка и анализ данных проводились с использованием версии R 4.3.0 (RRID: SCR_001905), при этом статистическая значимость установлена на уровне двухсторонних p < 0.05. Для обработки отсутствующих значений применялась множественная импутация по цепочным уравнениям (MICE) с использованием R-пакета «мыши» при предположении «пропущенного случайно». Переменные с отсутствующими значениями свыше 30% были исключены до импутации.

Результаты

Среди взрослых пациентов в базе данных MIMIC-IV 22 517 участников соответствовали критериям. Изначально из базы данных было извлечено 152 прогностических фактора. После очистки данных были исключены 105 предикторов с более чем 30% отсутствующих данных. В итоге в модель для анализа было включено 47 прогностических факторов.

Характеристики включённых пациентов

Всего было включено 8 286 пациентов с сепсисом, соответств...

Обсуждение

Это исследование показывает, что более высокий альбумин-корректированный анионный разрыв (ACAG) существенно связан с увеличением 30-дневной смертности у пациентов с тяжёлым сепсисом. Ключевым новым открытием является нелинейная связь между ACAG и смертностью, при этом точка перегиба составляет значение 23, выше которой риск непропорционально возрастает. Анализ подгрупп выявил значительную модификацию эффекта по индексу массы тела (ИМТ), острой почечной травме (ОПП), постоянному применени...

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
Инструмент управления базами данных	Navicat Premium (версия 16)	https://www.navicat.com	Используется для выполнения SQL-запросов и извлечения данных из базы данных MIMIC-IV.
База данных MIMIC-IV (версия 2.2)	Лаборатория вычислительной физиологии MIT	https://mimic.mit.edu	Источник деидентифицированных электронных медицинских карт для тяжело больных пациентов; доступ требует прохождения обучения CITI.
PostgreSQL	Глобальная группа разработки PostgreSQL	https://www.postgresql.org	Система управления реляционными базами данных, используемая для запросов к базе MIMIC-IV.
Пакет R: ggplot2	R Foundation для статистических вычислений	https://cran.r-project.org/package=ggplot2	Используется для генерации данных по качеству публикаций, включая кривые Каплана-Мейера и графики RCS.
Пакет R: мыши	R Foundation для статистических вычислений	https://cran.r-project.org/package=mice	Используется для многократного вчисления отсутствующих данных при предположении пропущенного случайным образом.
Пакет R: rms	R Foundation для статистических вычислений	https://cran.r-project.org/package=rms	Используется для регрессии ограниченного кубического сплайна (RCS) для моделирования нелинейных отношений.
Пакет R: выживание	R Foundation для статистических вычислений	https://cran.r-project.org/package=survival	Выполняет функции анализа выживаемости Каплана-Майера и регрессии пропорциональных опасностей Кокса.
Программное обеспечение R (версия 4.3.0)	R Foundation для статистических вычислений	РРИД: SCR_001905	Статистическая вычислительная среда для всех анализов данных, включая регрессию Кокса, RCS и подгрупповые анализы.