Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.

Исследовательская статья

Вычислительный анализ воздействия плюмбагина на рак предстательной железы с использованием сетевой фармакологии и молекулярно-динамического моделирования

96 просмотров

⸱

11 сентября 2026 г.

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Clinical Laboratory, DongGuan SongShan Lake Tungwah Hospital, 2Dongguan Key Laboratory of Medical Molecular Biology, 3Department of Hematology, DongGuan Tungwah Hospital, 4Department of Emergency, DongGuan Tungwah Hospital, 5School of Medical Technology, Guangdong Medical University, 6Department of Clinical Laboratory, DongGuan Tungwah Hospital

* These authors contributed equally

В этой статье

Краткое содержание

В данном исследовании использовались сетевая фармакология и моделирование молекулярной динамики для изучения молекулярных механизмов и путей воздействия плюмбагина при лечении рака предстательной железы. Результаты показывают, что плюмбагин может стабильно связываться с AKT1, ESR1, BCL2, EGFR, TNF, MAPK3, HSP90AA1, SRC и PPARG.

Аннотация

Рак предстательной железы является одной из основных причин смертности от онкологических заболеваний среди мужчин. Поскольку у многих пациентов диагноз ставится только после того, как заболевание переходит в местнораспространенную или метастатическую стадию, радикальное лечение часто становится невозможным. В настоящем исследовании мы применили комплексный вычислительный подход, сочетающий сетевую фармакологию, молекулярный докинг и моделирование молекулярной динамики, чтобы изучить потенциальные молекулярные механизмы, лежащие в основе терапевтического действия плюмбагина при раке предстательной железы. Потенциальные терапевтические мишени были определены с помощью интегрированного анализа баз данных, после чего были построены сети белок-белковых взаимодействий, проведен функциональный анализ обогащения, молекулярный докинг и моделирование молекулярной динамики для оценки стабильности взаимодействий белок-лиганд. В результате нашего вычислительного анализа было установлено, что плюмбагин может образовывать стабильные взаимодействия с несколькими ключевыми мишенями, включая серин/треониновую киназу 1 AKT (AKT1) и рецептор эстрогена 1 (рецептор эстрогена альфа (ESR1), регулятор апоптоза BCL2 (BCL2), рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), фактор некроза опухоли (ФНО), митоген-активируемая протеинкиназа 3 (MAPK3), белок теплового шока 90 альфа, семейство класс A, член 1 (HSP90AA1), протоонкоген SRC, нерецепторная тирозинкиназа (SRC) и гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPARG), что указывает на его потенциал модулировать ключевые пути, участвующие в прогрессировании рака предстательной железы. Эти in silico полученные результаты позволяют по-новому взглянуть на возможные молекулярные механизмы действия плюмбагина и служат обоснованием для дальнейшей экспериментальной проверки. Тем не менее, дальнейшие in vitro и in vivo необходимы исследования для подтверждения его функциональной активности и терапевтической эффективности.

Введение

Рак предстательной железы гетерогенен: его клинические проявления варьируются от бессимптомных очагов, выявленных при скрининге, которые могут никогда не прогрессировать, до агрессивных злокачественных новообразований; данное заболевание является одной из основных причин заболеваемости и смертности во всем мире1,2. По прогнозам, в глобальном масштабе число новых случаев рака предстательной железы удвоится с 1,4 млн в 2020 году до 2,9 млн к 2040 году, а ежегодное число смертей вырастет с 375 0 в 2020 году до приблизительно 70 00 к 2040 году3. Будучи изначально диагностированным как андрогензависимая злокачественная опухоль, рак предстательной железы поддается лечению с помощью андрогендепривационной терапии. Тем не менее, несмотря на эффективный первичный ответ, болезнь неизбежно прогрессирует до андрогеннезависимой формы. Пациенты с гормонарефрактерным раком предстательной железы подвержены значительно повышенному риску развития костных метастазов, что приводит к клинически значимым поражениям скелета4,5,6,7. Кроме того, хотя рак предстательной железы на ранних стадиях излечим с помощью хирургического или лучевого лечения, у многих пациентов на момент диагностики уже наблюдается местнораспространенная или метастатическая форма заболевания, для которой в настоящее время не существует методов радикального лечения8,9. Таким образом, существует острая необходимость в разработке эффективных и высокоселективных средств для профилактики и/или лечения метастазирования рака предстательной железы.

Было показано, что различные натуральные экстракты, такие как ликопин, соевые продукты, зеленый чай, фенольные соединения граната, апигенин, а также витамины D и E, эффективно предотвращают развитие рака предстательной железы10,1,12,13. Плюмбагин (PLB), природное соединение класса нафтохинонов, широко встречающееся в природе и являющееся основным компонентом Plumbago zeylanica, обладает противоинфекционными14, противовоспалительными15, антиатеросклеротическими16 и противоопухолевыми17,18 свойствами. Исследования продемонстрировали, что PLB оказывает противоопухолевое действие на различные типы раковых клеток, включая рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак печени, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак яичников, рак предстательной железы, глиому и ретинобластому19,20,21. Эксперименты in vitro показали, что PLB ингибирует пролиферацию клеток рака предстательной железы2,23. PLB также регулирует экспрессию микробелков, что, в свою очередь, влияет на множество клеточных процессов в клетках рака предстательной железы, включая контроль клеточного цикла, апоптоз, аутофагию и эпителиально-мезенхимальный переход24,25. Кроме того, PLB замедляет рост андроген-независимых раковых клеток в моделях подкожных ксенотрансплантатов у мышей2,26.

Несмотря на то, что многочисленные исследования показали, что PLB подавляет пролиферацию и инвазию клеток рака предстательной железы, в настоящее время отсутствует систематическое исследование мишеней и путей, посредством которых PLB воздействует на эти клетки. С помощью сетевой фармакологии, молекулярного докинга и симуляций молекулярной динамики в данном исследовании была предпринята попытка выяснить потенциальные мишени и пути, лежащие в основе терапевтического эффекта PLB при раке предстательной железы.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

Предсказание и скрининг потенциальных мишеней PLB

Информация о химической структуре PLB была получена из базы данных PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/). Молекулярные мишени PLB были предсказаны на основе лиганд-ориентированного двухмерного и трехмерного сходства с использованием баз данных SwissTarget (https://swisstargetprediction.ch/index.php), SEA (https://sea.bkslab.org/), TargetNet (http://targetnet.scbdd.com/calcnet/index/), PharmMapper (https://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/index.html), Comparative Toxicogenomics Database (CTD, https://ctdbase.org/), Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP, https://www.tcmsp-e.com/index.php) и HERB (http://herb.ac.cn/). Для обеспечения надежности и воспроизводимости данных применялись следующие специфические для каждой базы данных пороги фильтрации: в TCMSP были сохранены мишени с биодоступностью при пероральном приеме (OB) ≥ 30% и показателем лекарственно-подобности (DL) ≥ 0.18; в SwissTargetPrediction были оставлены записи с вероятностью предсказания ≥ 0.5; в PharmMapper были отобраны мишени с нормализованным показателем соответствия (fit score) ≥ 4.0; в SEA в качестве статистически значимых были включены только мишени с E-value < 0.01; в TargetNet были сохранены мишени с вероятностью предсказания > 0.5; в CTD были включены только мишени с курируемыми доказательствами (выведенными из взаимодействий химическое вещество–ген) и баллом взаимодействия > 0.3; в HERB были сохранены мишени с баллом подтверждения в литературе ≥ 0.4. Все идентификаторы белков, полученные из вышеуказанных баз данных, были приведены к официальным символам генов человека HGNC с использованием базы данных UniProt (https://www.uniprot.org/) с ограничением по виду Homo sapiens. После удаления дубликатов из всех источников для последующего анализа было получено в общей сложности 50 уникальных мишеней, связанных с PLB.

Поиск генов, ассоциированных с раком предстательной железы

Гены, связанные с раком предстательной железы, были получены из баз данных GeneCards (https://www.GeneCardss.org/), DrugBank (https://go.drugbank.com/), CTD и HERB. Для обеспечения достоверности данных применялись специфические для каждой базы критерии включения. В GeneCards были отобраны гены с показателем релевантности ≥ 0.5, так как этот порог позволяет выделить гены с умеренными или сильными доказательствами их связи с искомым заболеванием. В DrugBank были включены только записи, имеющие экспериментальное подтверждение (например, одобренные FDA или исследуемые препараты для лечения рака предстательной железы), и исключены вычислительно предсказанные или теоретические взаимодействия. В CTD были сохранены только записи с уровнями доказательности, классифицируемыми как «маркер» или «механизм», на основе курируемых взаимодействий «химическое вещество — ген — болезнь». В HERB были включены мишени с подтвержденным литературой показателем достоверности ≥ 0.4 для обеспечения достаточных экспериментальных данных или результатов текстового анализа. Все символы генов были приведены к номенклатуре HGNC с помощью базы данных UniProt (https://www.uniprot.org/), вид был ограничен Homo sapiens, а дубликаты были удалены, что позволило получить 1 19 уникальных мишеней, связанных с раком предстательной железы, для последующего анализа.

Идентификация перекрывающихся мишеней и коррекция аннотаций конфликтов

Пересечение 50 мишеней PLB и 1 19 мишеней рака предстательной железы было выполнено с использованием стандартизированных символов HGNC в программе Venny 2.1 (https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html), в результате чего было выявлено 151 перекрывающихся потенциальных мишень. Для разрешения конфликтов аннотаций между базами данных был внедрен трехэтапный конвейер коррекции: (i) несоответствия псевдонимов генов были унифицированы с помощью инструмента сопоставления ID UniProt; (ii) избыточные паралогичные гены были исключены с использованием CD‑HIT с порогом сходства последовательностей > 0.4; и (iii) противоречивые функциональные аннотации сохранялись только в том случае, если они были подтверждены как минимум двумя независимыми базами данных, в то время как уникальные конфликтующие описания из одного источника отбраковывались.

Построение сети и идентификация хабов

Сеть белок-белковых взаимодействий (PPI) была построена путем ввода перекрывающихся мишеней в базу данных STRING (версия 12.0, https://cn.string-db.org/) с ограничением поиска по виду Homo sapiens. Для обеспечения высокой надежности были сохранены только те взаимодействия, совокупный показатель достоверности которых составлял ≥ 0.70; все узлы, не имеющие связей, были исключены из сети. Построенная PPI-сеть была визуализирована и проанализирована с точки зрения топологии в программе Cytoscape (версия 3.10.2), после чего с помощью плагина cytoHubba были определены хабовые гены, при этом в качестве основного алгоритма ранжирования использовался метод MCC (Maximal Clique Centrality), а в качестве вспомогательной метрики перекрестной проверки — Degree.

Анализ функционального обогащения

Функциональная аннотация согласно Gene Ontology (GO) и анализ обогащения путей Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) для дифференциально экспрессируемых генов были выполнены с использованием Bioinformatics Online Analysis Platform (https://www.bioinformatics.com.cn, дата последнего доступа: 4 мая 2026 г.). Платформа использует точный тест Фишера для расчета необработанных P-значений, а для коррекции множественного тестирования с целью контроля частоты ложноположительных результатов (FDR) применялся метод Бенджамини — Хохберга (BH). Термины GO (биологический процесс, клеточный компонент и молекулярная функция) и пути KEGG со значением FDR < 0.05 считались статистически значимо обогащенными.

Молекулярный докинг

Кристаллические структуры выбранных белков-мишеней, представляющие активные конформации, были получены из RCSB Protein Data Bank (https://www.rcsb.org/). Подготовка белков проводилась в программе Discovery Studio и включала удаление молекул воды и гетероатомов, удаление избыточных цепей, восстановление недостающих остатков, добавление атомов водорода при pH 7.4, присвоение зарядов Гастейгера и минимизацию энергии. Связывающий карман был определен на основе координат совместно кристаллизованного лиганда с использованием сетки, охватывающей все критические остатки, участвующие в связывании субстрата. Молекулярный докинг PLB выполнялся с помощью веб-сервера SwissDock (http://www.swissdock.ch/) с использованием модуля Attracting Cavities. Для оценки аффинности рассчитывались свободные энергии связывания, и конформация с наименьшей энергией для каждой мишени была выбрана в качестве окончательной позы докинга. Результаты моделирования молекулярного докинга были визуализированы для их валидации.

Моделирование молекулярной динамики

Моделирование молекулярной динамики (МД) проводили с помощью GROMACS 202.2. Для описания белка использовали силовое поле Amber14SB, сольватация системы осуществлялась в воде TIP3P. Параметры плюмбагина, включая частичные заряды AM1-BCC и типы атомов GAFF2, были сгенерированы с помощью Antechamber с последующим преобразованием топологии с помощью ACPYPE и назначением параметров ионов по Юнгу-Читему. Каждый комплекс белок-лиганд помещали в усеченный додекаэдрический расчетный бокс с минимальным расстоянием от белка до границы бокса 1.2 nm, сольватировали молекулами воды TIP3P и нейтрализовали добавлением 0.15 M Na⁺/Cl⁻. После минимизации энергии методом наискорейшего спуска (Fmax < 1,00 kJ·mol⁻1·nm⁻1) систему подвергали последовательному NVT- и NPT-уравновешиванию по 20 ps каждое при 298 K. Затем проводили продуктивное моделирование в течение 20 ns в условиях NPT с шагом интегрирования 2 fs, используя схему обрезания Verlet. Дальнодействующие электростатические взаимодействия рассчитывали методом PME (particle mesh Ewald), при этом для электростатических взаимодействий и взаимодействий Ван-дер-Ваальса использовали радиус обрезания 1.2 nm. Для ограничения связей, содержащих водород, применяли алгоритм LINCS. Температуру поддерживали на уровне 298 K с помощью термостата Нозе-Гувера, а давление — на уровне 1 bar с помощью баростата Парринелло-Рамана. Координаты сохраняли каждые 10 ps для последующего анализа. Анализ траекторий и визуализацию выполняли с помощью утилит GROMACS, VMD и PyMOL, а расчеты свободной энергии связывания методом MM-PBSA проводили с помощью gmx_MMPBSA в соответствующих случаях.

Оценка уравновешивания траекторий молекулярной динамики и протокол расчета свободной энергии методом MM-PBSA

Для каждого комплекса белок–плумбагин с помощью GROMACS было проведено полноатомное производство молекулярно-динамического моделирования продолжительностью 20 ns. Временная точка 10 ns была установлена в качестве границы уравновешивания: сегмент 0–10 ns был определен как фаза конформационной релаксации, в течение которой остов белка и карман связывания лиганда подвергались непрерывным конформационным перестройкам; сегмент 10–20 ns был идентифицирован как термодинамически стабильное плато, о чем свидетельствовало отсутствие однонаправленного дрифта RMSD, радиуса гирации (Rg), порезидульного RMSF, скрытой SASA лиганда, межмолекулярных водородных связей и энергий взаимодействия лиганда с рецептором, которые демонстрировали лишь незначительные стационарные флуктуации. Все количественные кинетические параметры и свободные энергии связывания MM/PBSA рассчитывались исключительно на основе равновесной фазы 100–200 ns, из которой кадры равномерно извлекались каждые 10 ps, что дало 1 0 равновесных снимков для каждой системы в качестве входных данных для gmx_MMPBSA. Первые 10 ns траекторий релаксации были отсечены, чтобы исключить влияние конформационного дрифта на расчеты свободной энергии.

Прогностический анализ целевых генов при раке предстательной железы

Прогностический анализ проводился с использованием наборов данных по раку предстательной железы из The Cancer Genome Atlas (TCGA). Данные секвенирования РНК (STAR-counts) и соответствующая клиническая информация были получены с портала Genomic Data Commons (https://portal.gdc.cancer.gov). Количество экспрессированных генов было переведено в единицы транскриптов на миллион (TPM) и нормализовано с использованием log2(TPM + 1). После исключения образцов с неполной клинической информацией в анализ было включено 498 случаев. Медианный уровень экспрессии каждого гена использовался для разделения пациентов на группы с высокой и низкой экспрессией. Для оценки общей выживаемости (OS) для SRC и выживаемости без прогрессирования (PFS) для MAPK3 был проведен анализ выживаемости Каплана-Мейера с использованием лог-рангового критерия и одномерной регрессии пропорциональных рисков Кокса; были рассчитаны отношения рисков (HRs) и 95% доверительные интервалы (CIs). Прогностическая эффективность дополнительно оценивалась путем построения временно-зависимых рабочих характеристик приемника (ROC-кривых) для периодов в 1, 3 и 5 лет. Статистический анализ выполнялся в программе R версии 4.0.3, при этом значение P < 0.05 считалось статистически значимым.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

Результаты прогнозирования мишеней PLB и рака предстательной железы

PubChem CID PLB — 10205; название по IUPAC: 5-гидрокси-2-метилнафталин-1,4-дион, SMILES: CC1=CC(=O)C2=C(C1=O)C=CC=C2O, InChIKey: VCMMXZQDRFWYSE-UHFFFAOYSA-N, InChI: InChI=1S/C11H8O3/c1-6-5-9(13)10-7(11(6)14)3-2-4-8(10)12/h2-5,12H,1H3, молекулярная масса: 188,18, молекулярная формула: C11H8O3, номер CAS: 481-42-5. После удаления дубликатов в данном исследовании с помощью баз данных SwissTarget, SEA, TargetNet, ...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

Исследования показали, что AKT1, ESR1, BCL2, EGFR, TNF, MAPK3, HSP90AA1, SRC и PPARG играют разнообразные роли в стимулировании прогрессирования рака. Сигнальный путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/серин-треониновой протеинкиназы (AKT)/механистической мишени рапамицина (mTOR) является важнейшим путем внутриклеточной передачи сигнала, который регулирует различные патофизиологические процессы, включая рост, пролиферацию, апоптоз, ангиогенез, воспалительные реакции и хемотаксис43. AKT является ва...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Благодарности

Нет данных

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
База данных сравнительной токсикогеномикиНациональный институт исследований окружающей среды и здоровья, Национальный институт неврологических расстройств и инсультаhttps://ctdbase.org/CTD представляет собой надежную, общедоступную базу данных, целью которой является углубление понимания того, как воздействие факторов окружающей среды влияет на здоровье человека.
В базе данных представлена курируемая вручную информация о взаимодействиях химических веществ с генами/белками, а также о взаимосвязях между химическими веществами и заболеваниями, и между генами и заболеваниями. Эти данные интегрированы с функциональными данными и данными о метаболических путях для помощи в разработке гипотез о механизмах, лежащих в основе заболеваний, обусловленных воздействием факторов окружающей среды.
CytoscapeИнститут системной биологии, ISB, Лерой Худhttps://cytoscape.org/Первоначально разработанное специально для сетей биомолекулярных взаимодействий, данное программное обеспечение превратилось в универсальную платформу для анализа сложных сетей, которая широко применяется в таких областях, как биоинформатика, системная медицина, социальные и семантические сети.
база данных DAVIDНациональные институты здравоохранения (NIH)https://davidbioinformatics.nih.gov/list.jspDAVID (сокращение от Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery) представляет собой наиболее классическую и широко используемую бесплатную онлайн-платформу для функциональной аннотации и анализа обогащения наборов генов
DrugBankАльбертский университет, Канадаhttps://go.drugbank.com/DrugBank представляет собой интеллектуальную операционную систему для биофармацевтики, предоставляющую наиболее полные структурированные биомедицинские знания для содействия разработке методов терапии — от этапа открытия до достижения клинического эффекта для пациентов.
GeneCardLifeMap Scienceshttps://www.genecards.org/GeneCards представляет собой доступную для поиска интегративную базу данных, содержащую исчерпывающую и удобную для пользователя информацию обо всех аннотированных и предсказанных генах человека. База знаний автоматически объединяет генно-центрические данные из 193 веб-источников, включая геномную, транскриптомную, протеомную, генетическую, клиническую и функциональную информацию.
gmx_MMPBSAУниверситет Колумбия в Медельинеhttps://valdes-tresanco-ms.github.io/gmx_MMPBSA/gmx_MMPBSA, инструмент с открытым исходным кодом для расчета свободной энергии, разработанный ValdéДля расчета свободной энергии связывания на основе методов MM/PBSA и MM/GBSA был использован пакет gmx_MMPBSA (Tresanco et al.). Данный инструмент, созданный на базе движка MMPBSA.py из AmberTools, позволяет напрямую обрабатывать файлы траекторий, сгенерированные в GROMACS, без необходимости ручной конвертации форматов. Для количественной оценки вклада ключевых аминокислот в связывание были проведены поостаточное разложение энергии, вычислительный аланиновый сканнинг и коррекция энтропии, а встроенный модуль gmx_MMPBSA_ana использовался для статистического анализа и визуализации компонентов энергии.
GROMACSКоролевский технологический институт (KTH), Упсальский университетwww.gromacs.orgGROMACS представляет собой универсальный пакет для проведения молекулярной динамики (т. е. моделирования ньютоновских уравнений движения для систем, содержащих от сотен до миллионов частиц) и является проектом, развиваемым сообществом. Приветствуется любой вклад в развитие проекта, включая улучшение документации, выпуск исправлений (патчей) для устранения ошибок, консультирование на форумах, сообщения об ошибках с описанием условий их воспроизведения, а также разработку новых функциональных возможностей.
ТраваПекинский университет китайской медицины, Пекинский университет китайской медицины.http://herb.ac.cn/Высокопроизводительная база данных традиционной китайской медицины, созданная на основе экспериментов и справочных данных.
PharmMapperФакультет фармацевтических наук и технологий / Факультет информатики и инженерии, Восточно-Китайский университет науки и технологийhttps://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/index.htmlСервер PharmMapper представляет собой веб-сервер с открытым доступом, предназначенный для идентификации потенциальных белков-мишеней для заданных малых молекул-зондов (лекарственных средств, природных соединений или других недавно обнаруженных соединений с невыявленными мишенями связывания) с использованием метода фармакофорного картирования. Благодаря высокоэффективному и надежному методу картирования PharmMapper обладает высокой пропускной способностью и может идентифицировать потенциальных кандидатов в мишени из базы данных в течение нескольких часов.
PubChemНациональные институты здравоохранения (NIH)https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/PubChem — это открытая химическая база данных Национальных институтов здравоохранения (NIH)
PyMOLШрöдингерhttps://pymol.orgPyMOL, изначально разработанный Уорреном Лайфордом Делано и поддерживаемый в настоящее время компанией SchrödringeröPyMOL, разработанный компанией Schrödinger, Inc., представляет собой кроссплатформенный инструмент молекулярной визуализации, широко используемый в структурной биологии и компьютерном дизайне лекарственных средств. Структуры комплексов белок-лиганд, загруженные из RCSB PDB, были импортированы в PyMOL для визуализации конформаций связывания, водородных связей и ключевых взаимодействующих остатков. С помощью встроенного интерфейса скриптинга на языке Python было выполнено структурное совмещение, рендеринг поверхностей и создание молекулярной графики высокого разрешения для публикаций.
RCSB Protein Data BankИсследовательский коллабораториум структурной биоинформатикиhttps://www.rcsb.org/RCSB PDB (Research Collaboratory for Structural Bioinformatics Protein Data Bank) является американским дата-центром консорциума Worldwide Protein Data Bank (wwPDB), основанного и возглавляемого Хелен М. Берман в 198 году. В базе архивируются экспериментально определенные трехмерные атомные структуры белков, нуклеиновых кислот и их комплексов, полученные методами рентгеновской кристаллографии, криоэлектронной микроскопии и ЯМР-спектроскопии, а также интегрированы миллионы моделей структур белков, предсказанных ИИ с помощью AlphaFold. Веб-портал поддерживает многомерный поиск, трехмерную визуализацию молекул в режиме реального времени, пакетную загрузку файлов координат и перекрестные аннотации, связывающие структурные данные с функциями генов, заболеваниями и лигандами из числа малых молекул, что широко используется для идентификации мишеней и исследований по молекулярному докингу.
SEA Лаборатория Шойчета (Shoichet Laboratory) факультета фармацевтической химии Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF)https://sea.bkslab.org/Метод ансамблевого анализа сходства (Similarity Ensemble Approach, SEA) связывает белки на основе множественного химического сходства их лигандов. Его можно использовать для быстрого поиска в больших базах данных соединений и для построения карт перекрестного сходства мишеней.
база данных STRINGГлобальная коалиция по биоданным (Global Biodata Coalition) и ELIXIR.https://cn.string-db.org/STRING представляет собой базу данных известных и прогнозируемых белок-белковых взаимодействий. Эти взаимодействия включают прямые (физические) и косвенные (функциональные) ассоциации; они основаны на компьютерном прогнозировании, переносе знаний между организмами, а также на взаимодействиях, агрегированных из других (первичных) баз данных.
веб-сервер Swiss Dock Группа молекулярного моделирования Лозаннского университета и SIB (Швейцарский институт биоинформатики)https://www.swissdock.ch/SwissDock представляет собой веб-сервис для прогнозирования вероятных молекулярных взаимодействий между белком-мишенью и малой молекулой.
SwissTarget Группа молекулярного моделирования SIB | Швейцарский институт биоинформатикиhttps://swisstargetprediction.ch/index.phpЭтот веб-сайт позволяет определить наиболее вероятные макромолекулярные мишени малой молекулы, которая считается биоактивной. Прогнозирование основано на сочетании 2D- и 3D-сходства с библиотекой из 370 0 известных активных соединений, воздействующих на более чем 300 белков трех различных видов.
TargetNetВычислительная биология & Группа по разработке лекарственных препаратовhttp://targetnet.scbdd.com/calcnet/index/TargetNet представляет собой открытый веб-сервер, который может быть использован для определения совокупности или прогнозирования связывания данной молекулы с множеством мишеней.
База данных и аналитическая платформа системной фармакологии традиционной китайской медициныZhejiang Jiwei Health Co., Ltdhttps://www.tcmsp-e.com/index.phpTCMSP представляет собой уникальную платформу системной фармакологии китайских лекарственных трав, которая фиксирует взаимосвязи между препаратами, мишенями и заболеваниями. База данных включает сведения о химических веществах, мишенях, сетях «препарат-мишень» и соответствующих сетях «препарат-мишень-заболевание», а также фармакокинетические свойства природных соединений, включая пероральную биодоступность, лекарственную пригодность, проницаемость кишечного эпителия и способность преодолевать гематоэнцефалический барьер.  растворимость в воде и т. д. Этот прорыв вызвал новый интерес к поиску препаратов-кандидатов в составе различных видов традиционных китайских лекарственных трав.
База данных UniProtЕвропейский институт биоинформатики (EMBL-EBI), Швейцарский институт биоинформатики SIB и Информационный ресурс по белкам (PIR)https://www.uniprot.org/UniProt — это всемирная’ведущий высококачественный, всеобъемлющий и общедоступный ресурс с информацией о последовательностях и функциях белков
Онлайн-инструмент Venny 2.1Национальный центр биотехнологииíа, (CNB-CSIC)https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.htmlVenny представляет собой один стандартный HTML-файл. Вы можете сохранить его на жестком диске, открыть в любом удобном браузере и приступить к созданию качественных диаграмм Венна за считанные секунды, даже при отсутствии подключения к интернету.
VMDГруппа исследований в области теоретической и вычислительной биофизики (TCBG) Института Бекмана Университета Иллинойса в Урбана-Шампейн, СШАVMD (Visual Molecular Dynamics) — это мощный инструмент для анализа и визуализации молекулярных динамических траекторий, а также для отображения структуры молекул. VMD позволяет визуализировать данные, полученные в результате моделирования молекулярной динамики, а также данные рентгеноструктурного анализа и криоэлектронной микроскопии. Программное обеспечение VMD предоставляет пользователю возможность интерактивно исследовать сложные молекулярные системы, анализировать их геометрию и динамику, а также создавать высококачественные изображения и анимации для научных публикаций и презентаций. Основные возможности VMD включают в себя: * Визуализация больших молекулярных систем с использованием различных типов представления (сферы, стержни, ленты и др.). * Анализ траекторий молекулярной динамики, включая расчет среднеквадратичного отклонения (RMSD) и анализ флуктуаций. * Инструменты для анализа водородных связей, расчета площадей поверхности и анализа плотности. * Расширяемость за счет встроенного языка сценариев Tcl и возможности написания плагинов на языке C. * Интеграция с различными программными пакетами для моделирования молекулярной динамики. VMD широко используется в биофизике, биохимии и материаловедении для изучения структуры и функций белков, нуклеиновых кислот, липидных мембран и других сложных молекулярных ансамблей.VMD (Visual Molecular Dynamics) — это бесплатное кроссплатформенное программное обеспечение для визуализации молекул и анализа траекторий, разработанное группой теоретической и вычислительной биофизики под руководством профессора Клауса Шультена в Университете Иллинойса в Урбана-Шампейн. Программа поддерживает стандартные структуры PDB и траектории молекулярной динамики, созданные в GROMACS, NAMD и Amber, и обладает разнообразными стилями визуализации молекул, а также встроенным интерфейсом написания скриптов на языке Tcl. Для характеристики динамических взаимодействий белок-лиганд и конформационных флуктуаций был проведен количественный анализ, включающий расчет RMSD, степени заполнения водородных связей, SASA и геометрии кармана связывания лиганда.

Ссылки

  1. Bray F, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-63.
  2. Loeb S, et al. Overdiagnosis and overtreatment of prostate cancer. Eur Urol. 2014;65(6):1046-55.
  3. James ND, et al. The Lancet Commission on prostate cancer: planning for the surge in cases. Lancet. 2024;403(10437):1683-722.
  4. Bussard KM, Gay CV, Mastro AM. The bone microenvironment in metastasis: what is special about bone? Cancer Metastasis Rev. 2008;27(1):41-55.
  5. Keller ET, et al. New trends in the treatment of bone metastasis. J Cell Biochem. 2007;102(5):1095-102.
  6. Kingsley LA, Fournier PG, Chirgwin JM, Guise TA. Molecular biology of bone metastasis. Mol Cancer Ther. 2007;6(10):2609-17.
  7. Valdespino V, Tsagozis P, Pisa P. Current perspectives in the treatment of advanced prostate cancer. Med Oncol. 2007;24(3):273-86.
  8. Albertsen P. Predicting survival for men with clinically localized prostate cancer: what do we need in contemporary practice? Cancer. 2008;112(1):1-3.
  9. So A, Gleave M, Hurtado-Col A, Nelson C. Mechanisms of the development of androgen independence in prostate cancer. World J Urol. 2005;23(1):1-9.
  10. Gupta S. Prostate cancer chemoprevention: current status and future prospects. Toxicol Appl Pharmacol. 2007;224(3):369-76.
  11. Patel D, Shukla S, Gupta S. Apigenin and cancer chemoprevention: progress, potential, and promise. Int J Oncol. 2007;30(1):233-45.
  12. Kallifatidis G, Hoy JJ, Lokeshwar BL. Bioactive natural products for chemoprevention and treatment of castration-resistant prostate cancer. Semin Cancer Biol. 2016;40-41:160-9.
  13. Montuori E, et al. Marine natural products with activities against prostate cancer: recent discoveries. Int J Mol Sci. 2023;24(2):1435.
  14. de Paiva SR, Figueiredo MR, Aragão TV, Kaplan MAC. Antimicrobial activity in vitro of plumbagin isolated from Plumbago species. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2003;98(7):959-61.
  15. Luo P, et al. Anti-inflammatory and analgesic effect of plumbagin through inhibition of nuclear factor-κB activation. J Pharmacol Exp Ther. 2010;335(3):735-42.
  16. Sharma I, Gusain D, Dixit VP. Hypolipidaemic and antiatherosclerotic effects of plumbagin in rabbits. Indian J Physiol Pharmacol. 1991;35(1):10-4.
  17. Awale S, et al. Targeting pancreatic cancer with novel plumbagin derivatives: design, synthesis, molecular mechanism, in vitro and in vivo evaluation. J Med Chem. 2023;66(12):8054-65.
  18. Zhang R, Jiang Q, Guo R, Guo K, Qiu J. Unveiling the power of plumbagin: revitalizing exhausted T cells to combat tongue cancer. Cancer Cell Int. 2025;25(1):271.
  19. Panichayupakaranant P, Ahmad MI. Plumbagin and its role in chronic diseases. Adv Exp Med Biol. 2016;929:229-46.
  20. Kuete V, et al. Cytotoxicity of plumbagin, rapanone, and 12 other naturally occurring quinones from Kenyan flora towards human carcinoma cells. BMC Pharmacol Toxicol. 2016;17(1):60.
  21. Gharbaran R, Shi C, Onwumere O, Redenti S. Plumbagin induces cytotoxicity via loss of mitochondrial membrane potential and caspase activation in metastatic retinoblastoma. Anticancer Res. 2021;41(10):4725-32.
  22. Aziz MH, Dreckschmidt NE, Verma AK. Plumbagin, a medicinal plant-derived naphthoquinone, is a novel inhibitor of the growth and invasion of hormone-refractory prostate cancer. Cancer Res. 2008;68(21):9024-32.
  23. Powolny AA, Singh SV. Plumbagin-induced apoptosis in human prostate cancer cells is associated with modulation of cellular redox status and generation of reactive oxygen species. Pharm Res. 2008;25(9):2171-80.
  24. Qiu JX, et al. Plumbagin elicits differential proteomic responses mainly involving cell cycle, apoptosis, autophagy, and epithelial-to-mesenchymal transition pathways in human prostate cancer PC-3 and DU145 cells. Drug Des Devel Ther. 2015;9:349-417.
  25. Wang F, et al. Plumbagin induces cell cycle arrest and autophagy and suppresses epithelial-to-mesenchymal transition involving the PI3K/Akt/mTOR-mediated pathway in human pancreatic cancer cells. Drug Des Devel Ther. 2015;9:537-60.
  26. Lai L, et al. Plumbagin inhibits tumour angiogenesis and tumour growth through the Ras signalling pathway following activation of the VEGF receptor-2. Br J Pharmacol. 2012;165(4b):1084-96.
  27. Wu WI, et al. Crystal structure of human AKT1 with an allosteric inhibitor reveals a new mode of kinase inhibition. PLoS One. 2010;5(9):e12913.
  28. Bai L, et al. A potent and selective small-molecule degrader of STAT3 achieves complete tumor regression in vivo. Cancer Cell. 2019;36(5):498-511.e17.
  29. Fanning SW, et al. The SERM/SERD bazedoxifene disrupts ESR1 helix 12 to overcome acquired hormone resistance in breast cancer cells. Elife. 2018;7:e37161.
  30. Suraweera CD, Caria S, Järvå M, Hinds MG, Kvansakul M. A structural investigation of NRZ-mediated apoptosis regulation in zebrafish. Cell Death Dis. 2018;9(10):967.
  31. Boulanger MJ, Chow DC, Brevnova EE, Garcia KC. Hexameric structure and assembly of the interleukin-6/IL-6 α-receptor/gp130 complex. Science. 2003;300(5628):2101-4.
  32. Jia Y, et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature. 2016;534(7605):129-32.
  33. Dos Santos Nascimento IJ, da Silva-Júnior EF. TNF-α inhibitors from natural compounds: an overview, CADD approaches, and their exploration as anti-inflammatory agents. Comb Chem High Throughput Screen. 2022;25(14):2317-40.
  34. Chaikuad A, et al. A unique inhibitor binding site in ERK1/2 is associated with slow binding kinetics. Nat Chem Biol. 2014;10(10):853-60.
  35. Brasca MG, et al. Discovery of NMS-E973 as a novel, selective, and potent inhibitor of heat shock protein 90. Bioorg Med Chem. 2013;21(22):7047-63.
  36. Gurbani D, et al. Structure and characterization of a covalent inhibitor of Src kinase. Front Mol Biosci. 2020;7:81.
  37. Gellrich L, et al. L-thyroxin and the nonclassical thyroid hormone TETRAC are potent activators of PPARγ. J Med Chem. 2020;63(13):6727-40.
  38. Weng Z, Shen X, Zheng J, Liang H, Liu Y. Structural basis of DEPTOR to recognize phosphatidic acid using its tandem DEP domains. J Mol Biol. 2021;433(13):166989.
  39. Huck JD, et al. Structures of Hsp90α and Hsp90β bound to a purine-scaffold inhibitor reveal an exploitable residue for drug selectivity. Proteins. 2019;87(10):869-77.
  40. Luo G, et al. Discovery of isonicotinamides as highly selective, brain-penetrable, and orally active glycogen synthase kinase-3 inhibitors. J Med Chem. 2016;59(3):1041-51.
  41. Orlando BJ, Malkowski MG. Crystal structure of rofecoxib bound to human cyclooxygenase-2. Acta Crystallogr F Struct Biol Commun. 2016;72(Pt 10):772-6.
  42. Nuti E, et al. Development of thioaryl-based matrix metalloproteinase-12 inhibitors with alternative zinc-binding groups: synthesis, potentiometric, NMR, and crystallographic studies. J Med Chem. 2018;61(10):4421-35.
  43. Li Q, Li Z, Luo T, Shi H. Targeting the PI3K/AKT/mTOR and RAF/MEK/ERK pathways for cancer therapy. Mol Biomed. 2022;3(1):47.
  44. Wang B, et al. Propofol protects against hydrogen peroxide-induced injury in cardiac H9c2 cells via Akt activation and Bcl-2 up-regulation. Biochem Biophys Res Commun. 2009;389(1):105-11.
  45. Majewska E, Szeliga M. AKT/GSK3β signaling in glioblastoma. Neurochem Res. 2017;42(3):918-24.
  46. Yang H, et al. mTOR kinase structure, mechanism, and regulation. Nature. 2013;497(7448):217-23.
  47. Fong CJ, Sherwood ER, Mendelsohn J, Lee C, Kozlowski JM. Epidermal growth factor receptor monoclonal antibody inhibits constitutive receptor phosphorylation, reduces autonomous growth, and sensitizes androgen-independent prostatic carcinoma cells to tumor necrosis factor α. Cancer Res. 1992;52(21):5887-92.
  48. Visakorpi T, Kallioniemi OP, Koivula T, Harvey J, Isola J. Expression of epidermal growth factor receptor and ERBB2 (HER-2/Neu) oncoprotein in prostatic carcinomas. Mod Pathol. 1992;5(6):643-8.
  49. Ibrahim GK, et al. Differential immunoreactivity of epidermal growth factor receptor in benign, dysplastic, and malignant prostatic tissues. J Urol. 1993;149(1):170-3.
  50. Davies P, Eaton CL. Binding of epidermal growth factor by human normal, hypertrophic, and carcinomatous prostate. Prostate. 1989;14(2):123-32.
  51. Bahar ME, Kim HJ, Kim DR. Targeting the RAS/RAF/MAPK pathway for cancer therapy: from mechanism to clinical studies. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):455.
  52. Guo YJ, et al. ERK/MAPK signalling pathway and tumorigenesis. Exp Ther Med. 2020;19(3):1997-2007.
  53. Ullah R, Yin Q, Snell AH, Wan L. RAF-MEK-ERK pathway in cancer evolution and treatment. Semin Cancer Biol. 2022;85:123-54.
  54. Chambard JC, Lefloch R, Pouysségur J, Lenormand P. ERK implication in cell cycle regulation. Biochim Biophys Acta. 2007;1773(8):1299-310.
  55. Gesmundo I, et al. Proton pump inhibitors promote the growth of androgen-sensitive prostate cancer cells through ErbB2, ERK1/2, PI3K/Akt, GSK-3β signaling and inhibition of cellular prostatic acid phosphatase. Cancer Lett. 2019;449:252-62.
  56. Schopf FH, Biebl MM, Buchner J. The HSP90 chaperone machinery. Nat Rev Mol Cell Biol. 2017;18(6):345-60.
  57. García-Alonso S, et al. Structure of the RAF1-HSP90-CDC37 complex reveals the basis of RAF1 regulation. Mol Cell. 2022;82(18):3438-52.e8.
  58. Chiosis G, Digwal CS, Trepel JB, Neckers L. Structural and functional complexity of HSP90 in cellular homeostasis and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023;24(11):797-815.
  59. Li J, Buchner J. Structure, function, and regulation of the Hsp90 machinery. Biomed J. 2013;36(3):106-17.
  60. Youssef ME, et al. Role of ganetespib, an HSP90 inhibitor, in cancer therapy: from molecular mechanisms to clinical practice. Int J Mol Sci. 2023;24(5):5014.
  61. Solit DB, Scher HI, Rosen N. Hsp90 as a therapeutic target in prostate cancer. Semin Oncol. 2003;30(5):709-16.
  62. Hoter A, Rizk S, Naim HY. The multiple roles and therapeutic potential of molecular chaperones in prostate cancer. Cancers (Basel). 2019;11(8):1194.
  63. Moon SJ, et al. Bruceantin targets HSP90 to overcome resistance to hormone therapy in castration-resistant prostate cancer. Theranostics. 2021;11(2):958-73.
  64. Li J, et al. Androgen-targeted hsa_circ_0085121 encodes a novel protein and improves the development of prostate cancer through facilitating the activity of the PI3K/Akt/mTOR pathway and enhancing AR-V7 alternative splicing. Cell Death Dis. 2024;15(11):848.
  65. Taneja SS, et al. Toremifene: a promising therapy for the prevention of prostate cancer and complications of androgen deprivation therapy. Expert Opin Investig Drugs. 2006;15(3):293-305.
  66. Yang J, et al. Protective effect of Fuzi Lizhong decoction against non-alcoholic fatty liver disease via an anti-inflammatory response through regulation of p53 and PPARG signaling. Biol Pharm Bull. 2020;43(11):1626-33.
  67. Sui Q, et al. Ganoderic acid A: an in-depth review of pharmacological effects and molecular docking analysis. J Ethnopharmacol. 2025;349:119868.
  68. Zhang T, et al. PPARG is a potential target of Tanshinone IIA in prostate cancer treatment: a combination study of molecular docking and dynamic simulation based on transcriptomic bioinformatics. Eur J Med Res. 2023;28(1):487.
  69. Astakhova A, et al. Inhibitors of oxidative phosphorylation modulate astrocyte inflammatory responses through AMPK-dependent Ptgs2 mRNA stabilization. Cells. 2019;8(10):1185.
  70. Liu Y, Cai Y, He C, Chen M, Li H. Anticancer properties and pharmaceutical applications of plumbagin: a review. Am J Chin Med. 2017;45(3):423-41.
  71. Ahmad I, et al. Synergistic inhibition of colon cancer cell proliferation via p53, Bax, and Bcl-2 modulation by curcumin and plumbagin combination. ACS Omega. 2025;10(18):19045-60.
  72. Bello IJ, Oyebode OT, Olanlokun JO, Omodara TO, Olorunsogo OO. Plumbagin induces testicular damage via mitochondrial-dependent cell death. Chem Biol Interact. 2021;347:109582.
  73. Hafeez BB, et al. Plumbagin inhibits prostate carcinogenesis in intact and castrated PTEN knockout mice via targeting PKCε, Stat3, and epithelial-to-mesenchymal transition markers. Cancer Prev Res (Phila). 2015;8(5):375-86.
  74. Kumar MR, et al. Formulation of plumbagin-loaded long-circulating pegylated liposomes: in vivo evaluation in C57BL/6J mice bearing B16F1 melanoma. Drug Deliv. 2011;18(7):511-22.
  75. Mandala Rayabandla SK, et al. Preparation, in vitro characterization, pharmacokinetic, and pharmacodynamic evaluation of chitosan-based plumbagin microspheres in mice bearing B16F1 melanoma. Drug Deliv. 2010;17(3):103-13.
  76. Tiwari SB, Pai RM, Udupa N. Temperature-sensitive liposomes of plumbagin: characterization and in vivo evaluation in mice bearing melanoma B16F1. J Drug Target. 2002;10(8):585-91.
  77. Onoue S, Yamada S, Chan HK. Nanodrugs: pharmacokinetics and safety. Int J Nanomedicine. 2014;9:1025-37.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Больше статей

Терапия плюмбагиноммолекулярный докингсеть белок-белковых взаимодействийфункциональный анализ обогащениявзаимодействие белок-лигандтерапевтические мишенипрогрессирование рака
Связаться с нами
Порекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия использования

Политики

© 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.