Обзорная статья

Умные биоматериалы для регенерации костной ткани: от модуляции микроокружения до персонализированной терапии

47 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/71939

⸱

8 сентября 2026 г.

 ,  ,  ,  , 
1Department of Orthopedics, Yanbian University Hospital

В этой статье

Краткое содержание

В данном обзоре обобщены стратегии использования «умных» биоматериалов для регенерации костной ткани с акцентом на модуляцию микроокружения, стимул-реактивность, иммуноинженерию, 3D/4D-печать, проектирование с помощью искусственного интеллекта и проблемы трансляции в практику персонализированного восстановления костей.

Аннотация

Стремительное развитие «умных» биоматериалов открыло новые терапевтические возможности для лечения сложных костных дефектов, ложных суставов и реконструкции после резекции опухолей. Традиционные костные заменители часто характеризуются недостаточной биоактивностью, механическим несоответствием и отсутствием способности модулировать микроокружение заживления. В отличие от них, «умные» биоматериалы могут динамически изменять свои физико-химические свойства в ответ на внешние стимулы (свет, электричество, магнитные поля или механические силы) или внутренние сигналы (ROS, pH или ферментативная активность), что обеспечивает точный контроль над поведением клеток и динамикой локального микроокружения. Последние достижения в области иммуноинженерных материалов, особенно тех, которые предназначены для поляризации макрофагов в сторону прорегенеративного фенотипа M2, продемонстрировали перспективность в купировании воспаления и ускорении остеогенеза. Одновременно с этим технологии 3D/4D-печати позволяют программно управлять архитектурой скаффолда, профилями деградации и пространственным распределением биоактивных факторов, поддерживая тем самым персонализированные терапевтические стратегии. Поиск материалов и оптимизация структуры на основе искусственного интеллекта дополнительно расширяют пространство проектирования высокоэффективных биоматериалов для восстановления костной ткани следующего поколения. Данный обзор представляет собой комплексный синтез последних достижений в области «умных» биоматериалов для регенерации кости с акцентом на стимул-респонсивные механизмы, иммуномодулирующие стратегии, передовые технологии производства и проектирование с помощью ИИ, а также освещает основные препятствия и будущие направления их клинического внедрения. В данном обзоре термин «умный биоматериал» (smart biomaterial) используется как собирательное понятие; «стимул-респонсивный биоматериал» (stimulus-responsive biomaterial) обозначает подкласс материалов, реагирующих на внешний триггер (свет, магнитное, электрическое, механическое воздействие, pH, ROS или ферменты); а «интеллектуальный биоматериал» (intelligent biomaterial) рассматривается как синоним «умного биоматериала». Эти термины не используются взаимозаменяемо.

Введение

Обширные дефекты костей, несращение переломов и реконструкция после резекции опухолей остаются одними из самых сложных проблем в ортопедии, приводя к значительной заболеваемости и инвалидизации людей во всем мире1,2. Хотя традиционные терапевтические подходы, включая аутотрансплантаты, аллотрансплантаты, металлические имплантаты и обычную биокерамику, в определенной степени улучшили клинические результаты, они по-прежнему ограничены дефицитом донорского материала, иммунным отторжением, риском инфекции, недостаточной биоактивностью и ограниченной способностью модулировать сложную регенеративную микросреду3,4,5. Эти ограничения становятся особенно выраженными при обширных сегментарных дефектах, потере костной ткани, связанной с воспалением, и в ситуациях, требующих структурной реконструкции с учетом индивидуальных особенностей пациента, когда традиционные материалы больше не могут удовлетворить требования к точному восстановлению и функциональной регенерации6.

Стремительный прогресс в области инженерии костной ткани катализировал появление «умных» биоматериалов. В отличие от статических материалов, умные биоматериалы способны динамически изменять свои физико-химические свойства в ответ на внешние раздражители, такие как свет, электрические или магнитные поля и механические нагрузки, либо на внутренние патологические сигналы, включая активные формы кислорода (ROS), кислый pH или аберрантную ферментативную активность3,7,8,9,10. Такая реактивность позволяет осуществлять точную модуляцию поведения клеток, воспалительных каскадов и регенеративных процессов. Параллельно с этим развитие иммуноинженерии привело к созданию материалов, способных управлять поляризацией макрофагов, функцией T-клеток и цитокиновыми сетями, обеспечивая тем самым фазоспецифическую регуляцию воспаления, восстановления и ремоделирования для значительного улучшения заживления кости4,11. Достижения в области 3D/4D-печати дополнительно позволяют настраивать архитектуру скаффолда, его механические свойства, пространственное распределение биоактивных факторов и даже динамическое изменение формы, что поддерживает высокоперсонализированные терапевтические стратегии11,12,13. Кроме того, интеграция искусственного интеллекта (AI) в процессы скрининга материалов, оптимизации структуры и индивидуального проектирования ускоряет цикл разработки умных костно-регенеративных биоматериалов нового поколения14 (Рисунок 1).

Несмотря на эти многообещающие успехи в доклинических и животных исследованиях, значительные барьеры по-прежнему препятствуют клиническому внедрению. К ним относятся присущая многостимульныйному отклику сложность in vivo, несоответствие между кинетикой деградации материала и временной последовательностью регенерации кости, нестабильность иммуномодулирующих функций, трудности в масштабировании производства и отсутствие стандартизированных нормативных рамок15. Таким образом, необходим систематический синтез современных стратегий проектирования, механизмов стимул-реактивности, иммуномодулирующих подходов и передовых технологий производства для выяснения основополагающих принципов и содействия трансляционному прогрессу.

Исходя из этих соображений, мы полагаем, что разработка «умных» биоматериалов должна быть согласована с тремя последовательными стадиями заживления повреждений кости — воспалением, восстановлением и ремоделированием, а не обеспечивать единственную статичную функцию на протяжении всего процесса заживления. Таким образом, наше обсуждение сосредоточено главным образом на нескольких аспектах: (i) биологических потребностях на каждой стадии заживления кости и соответствующих принципах проектирования «умных» биоматериалов; (ii) ключевых химических реакциях и физических сигналах, которые могут быть активированы по требованию; (iii) производственных и вычислительных платформах, поддерживающих индивидуальные приложения (3D/4D-печать, проектирование с помощью ИИ, органайзеры на чипе); и (iv) барьерах для клинического внедрения, которые необходимо преодолеть перед применением. В отличие от недавних обзоров, в которых материалы классифицируются по химическому составу или применению, данный обзор характеризуется структурой проектирования, согласованной со стадиями заживления, и четким сравнением уровней доказательности для каждого типа материалов — от исследований in vitro до испытаний на крупных животных и даже клинических исследований.

Обзор и перспектива

Биологические основы заживления костей и регуляция микроокружения
Заживление костей представляет собой высококоординированный регенеративный процесс, который протекает через перекрывающиеся фазы воспаления, восстановления тканей и ремоделирования. Эти фазы являются не независимыми событиями, а непрерывной биологической программой, контролируемой иммунными клетками, остеогенными клетками, сосудистыми клетками, компонентами внеклеточного матрикса, а также локальными биохимическими и механическими сигналами16,17. На ранней фазе воспаления повреждение тканей инициирует формирование гематомы и быструю рекрутизацию нейтрофилов и макрофагов. Эти клетки удаляют некротизированные ткани и высвобождают медиаторы воспаления, включая фактор некроза опухоли, интерлейкин-1 и интерлейкин-6, которые способствуют началу врастания сосудов и привлечению клеток-остеопрогениторов в зону дефекта18,19,20. Этот ранний воспалительный ответ необходим для запуска процесса восстановления, однако его продолжительность и интенсивность должны строго контролироваться. Избыточное или стойкое воспаление может нарушить остеогенную дифференцировку, замедлить ангиогенез и привести к несращению или дефектной регенерации (Рисунок 2).

По мере купирования воспаления восстановление кости переходит в репаративную фазу, которая характеризуется скоординированной активностью хондроцитов, фибробластов, остеобластов, мезенхимальных стволовых клеток и эндотелиальных клеток. В течение этой фазы формирование хрящевой мозоли, отложение внеклеточного матрикса, ангиогенез и минерализация постепенно заполняют дефект и создают структурный шаблон для образования новой кости16,21. Факторы роста, такие как костные морфогенетические белки и фактор роста эндотелия сосудов, играют центральную роль в этом процессе, так как они поддерживают остеогенную дифференцировку и неоваскуляризацию22,23. Заключительная фаза ремоделирования включает замещение незрелой регенераторной ткани зрелой костью путем сбалансированного формирования матрикса остеобластами и резорбции остеокластами17,24. Эта стадия может продолжаться месяцами или годами и имеет решающее значение для восстановления архитектуры и механической прочности кости.

Иммунное микроокружение все чаще признается основным фактором, определяющим качество регенерации костной ткани. Макрофаги играют особенно важную роль, поскольку их фенотип динамически меняется в процессе заживления. Макрофаги M1-типа обеспечивают раннюю защиту, очистку от клеточного детрита и воспалительную сигнализацию, тогда как макрофаги M2-типа способствуют купированию воспаления, ангиогенезу, остеогенной дифференцировке и ремоделированию тканей25,26,27. Т-лимфоциты также вносят вклад в этот процесс. Регуляторные Т-клетки могут подавлять избыточную иммунную активацию и создавать благоприятную среду для регенерации, в то время как CD4⁺ и CD8⁺ Т-клетки влияют на активность макрофагов, формирование сосудов и метаболизм костной ткани28,29,30. Таким образом, успешное восстановление кости зависит не только от остеогенной стимуляции, но и от скоординированной иммунной регуляции.

«Умные» биоматериалы обладают уникальной способностью взаимодействовать с этой сложной микросредой. В отличие от пассивных каркасов, которые в основном обеспечивают структурную поддержку, «умные» биоматериалы могут быть разработаны таким образом, чтобы регулировать химический состав поверхности, топографию, жесткость, пористость, характер деградации и доставку биоактивных факторов в ответ на биологические потребности в месте дефекта. Функциональные группы поверхности, смачиваемость и нано- и микромасштабная архитектура могут влиять на распознавание, адгезию, распластывание и поляризацию макрофагов, способствуя тем самым переходу от затяжного воспаления к про-регенеративному иммунному состоянию31,32. В то же время жесткость матрицы, модуль упругости, архитектура пор и пространственные биохимические градиенты могут модулировать адгезию, миграцию и остеогенную дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток33,34. Взаимосвязанные сети пор дополнительно поддерживают васкуляризацию, диффузию питательных веществ и проникновение трабекулярной костной ткани35. Таким образом, центральный принцип разработки «умных» биоматериалов заключается в приведении свойств материала в соответствие с временными и пространственными требованиями процесса заживления кости.

Описанные выше биологические события накладывают четкие, временно-разрешенные ограничения на проектирование «умных» биоматериалов. Во-первых, воспалительная фаза требует, чтобы биоматериалы сводили к минимуму реакцию на инородное тело и активно способствовали купированию воспаления; это обусловило внедрение поглотителей АФК (например, наночастиц церия, гидрогелей, конъюгированных с TEMPO), pH-зависимого высвобождения противовоспалительных средств (например, линкеров на основе оснований Шиффа, расщепляющихся при pH 5.5–6.5 в кислой микросреде раны) и иммуномодулирующего состава поверхности, который смещает рекрутирование макрофагов в сторону прорезольвного фенотипа. Во-вторых, восстановительная фаза требует длированной и пространственно-ориентированной доставки остеогенных и ангиогенных стимулов, что привело к разработке микросфер, нагруженных факторами роста, систем высвобождения на основе аффинности (например, гепарин-связывающих пептидов для BMP-2) и электростатически структурированных подложек, направляющих выравнивание MSC. В-третьих, фаза ремоделирования требует механической совместимости с костью реципиента и деградации по требованию, что стимулирует разработку динамических гидрогелей с переходом от жесткого к мягкому состоянию, каркасов с минеральным покрытием и стресс-адаптивных геометрий, созданных с помощью 4D-печати. Важно отметить, что эти три правила проектирования не являются независимыми: материал, который купирует воспаление на раннем этапе, не будет эффективен в восстановительную фазу, если он уже деградировал. Эта временная взаимосвязь представляет собой основную проблему проектирования, которая лежит в основе концепции «умных» биоматериалов и отличает данный обзор от обзоров статических биоматериалов.

Дополнительным аспектом при проектировании является индивидуальная вариабельность траекторий заживления у пациентов, обусловленная возрастом, полом, сопутствующими заболеваниями (остеопороз, диабет, курение), генетическими полиморфизмами в путях BMP и VEGF, а также геометрией дефекта. Эта вариабельность обосновывает необходимость применения персонализированных биоматериальных систем с замкнутым контуром, рассмотренных в разделе «Перспективные технологии и клинический перевод», в которых мониторинг биомаркеров заживления в режиме реального времени (например, pH, температуры, ферментативной активности) инициирует высвобождение факторов роста по требованию или адаптирует механические свойства.

Наконец, правила проектирования, выведенные из биологических данных, должны быть эксплицитно сопоставлены с доказательной базой для каждого класса материалов. Таким образом, в следующих разделах на протяжении всего текста используется структура «правило проектирования → пример материала → уровень доказательности (in vitro/малые животные/крупные животные/клинические исследования)», что позволяет восполнить существенный пробел в современных обзорах по умным биоматериалам.

Стимул-зависимые «умные» биоматериалы для регенерации костной ткани
Стимул-зависимые биоматериалы представляют собой важный класс «умных» биоматериалов, поскольку они способны преобразовывать внешние физические воздействия или эндогенные патологические сигналы в программируемые реакции материала. Эти реакции могут включать изменения скорости деградации, механических свойств, характеристик поверхности, высвобождения лекарственных веществ, презентации факторов роста или клеточных взаимодействий3,15,36,37 (Рисунок 3). При регенерации костной ткани это свойство особенно ценно, так как микроокружение дефекта существенно меняется с течением времени. Ранние воспалительные очаги могут характеризоваться избытком активных форм кислорода, кислым pH и наличием протеолитических ферментов, тогда как более поздние стадии восстановления требуют ангиогенеза, остеогенной дифференцировки, отложения минералов и механического ремоделирования. Таким образом, стимул-зависимые материалы могут обеспечивать фазово-адаптированную регуляцию, а не просто статическую поддержку.

Биоматериалы с внешним откликом активируются воздействием физических стимулов, включая свет, электрическую стимуляцию, магнитные поля, ультразвук, механическую нагрузку и пьезоэлектрические сигналы. Системы, реагирующие на свет, особенно материалы, чувствительные к ближнему инфракрасному излучению, привлекли значительное внимание, так как свет ближнего ИК-диапазона может инициировать фототермическое преобразование, фотохимические реакции и контролируемое высвобождение терапевтических молекул38,39,40. При дефектах кости, осложненных резекцией опухоли или инфекцией, фототермические материалы могут обеспечивать двойную функцию: локальную абляцию опухоли или антибактериальную активность с последующим стимулированием восстановления костной ткани15,40. Однако эта стратегия также сталкивается с проблемами при внедрении в клиническую практику. Проникновение света в глубокие ткани ограничено, тепловая доза должна тщательно контролироваться во избежание сопутствующих повреждений, а клиническое применение требует интеграции оптических устройств в хирургические или послеоперационные рабочие процессы41. Таким образом, светочувствительные системы могут быть наиболее подходящими для поверхностных, хирургически открытых или доступных с помощью устройств дефектов.

Электрические и пьезоэлектрические биоматериалы создаются под влиянием природных электромеханических свойств кости. Костная ткань является механочувствительной, и механическая нагрузка может генерировать биоэлектрические сигналы, которые влияют на ремоделирование кости и поддержание ее массы42. Проводящие полимеры, углеродные наноматериалы и электрически активные скаффолды способны модулировать потенциал клеточной мембраны, внутриклеточную сигнализацию, остеогенную дифференцировку и минерализацию43,44,45. Пьезоэлектрические биоматериалы дополнительно связывают механическое и электрическое регулирование, преобразуя деформацию в локализованную электрическую стимуляцию46,47. Это крайне актуально для дефектов в нагружаемых областях, где физиологическое движение и механическое напряжение являются частью среды заживления. Интегрируя механическую поддержку с биоэлектрическим регулированием, эти материалы могут усиливать остеогенез, не полагаясь полностью на растворимые факторы роста. Тем не менее, интенсивность стимуляции, ее продолжительность, совместимость устройств и долгосрочная безопасность требуют тщательной оптимизации перед внедрением в клиническую практику.

Магнитореактивные биоматериалы предлагают еще один способ дистанционного пространственно-контролируемого регулирования. Путем включения магнитных наночастиц, например, компонентов на основе оксида железа, скаффолды или гидрогели могут реагировать на внешние магнитные поля, что обеспечивает направленную доставку лекарств, усиленное привлечение клеток, улучшение ангиогенеза и остеогенную стимуляцию43,48. По сравнению со светореактивными системами, магнитная стимуляция может обеспечить более глубокое проникновение в ткани и неинвазивное дистанционное управление. Однако доза, распределение, деградация и долгосрочное удержание магнитных частиц должны быть тщательно оценены. Механореактивные материалы также крайне актуальны для восстановления костной ткани. Путем настройки жесткости, эластичности, геометрии пор и архитектуры поверхности эти системы могут имитировать механическое микроокружение нативной кости и активировать пути механотрансдукции, участвующие в остеогенной дифференцировке45,49. В совокупности материалы, реагирующие на внешние стимулы, обеспечивают высокую временную управляемость, однако их успех зависит от безопасных параметров стимуляции, интеграции устройств, воспроизводимости и комплаентности пациентов.

Биоматериалы с внутренним откликом активируются патологическими или регенеративными сигналами в локальном микроокружении. Материалы, реагирующие на активные формы кислорода, особенно важны, поскольку чрезмерный окислительный стресс характерен для хронического воспаления, остеопороза, опухолевых дефектов костей и нарушения заживления50,51. Постоянное накопление активных форм кислорода повреждает клетки, нарушает остеогенную сигнализацию и нарушает баланс между образованием и резорбцией костной ткани. Благодаря включению окислительно-лабильных связей, деградируемых активными формами кислорода сшивающих агентов или наноструктур с антиоксидантами, такие материалы могут селективно разлагаться или высвобождать терапевтические агенты в окислительных средах52,53. Гидрогели и наночастицы, реагирующие на активные формы кислорода, продемонстрировали потенциал в снижении воспаления, восстановлении остеогенной сигнализации и повышении активности остеобластов54.

pH-чувствительные биоматериалы разработаны для использования кислых микроокружений при воспалительных, инфекционных или опухолевых поражениях костной ткани. Неорганические компоненты, фосфатные системы кальция, полимерные сети и гидрогели могут быть спроектированы таким образом, чтобы растворяться, набухать или высвобождать лекарственные средства преимущественно в условиях слабой кислотности55,56,57,58. Это обеспечивает локальную доставку антибактериальных агентов, противоопухолевых препаратов, антиоксидантов, факторов роста или остеогенных молекул, ограничивая при этом избыточное высвобождение в здоровых тканях. Фермент-чувствительные биоматериалы нацелены на повышенную протеолитическую активность, в частности на матриксные металлопротеиназы, которые участвуют в ремоделировании внеклеточного матрикса и восстановлении тканей. Благодаря включению расщепляемых ферментами сшивающих агентов или пептидных последовательностей, гидрогели и скаффолды могут высвобождать остеогенные или иммуномодулирующие факторы по требованию, обеспечивая при этом структурную поддержку на ранних этапах заживления59,60,61. По сравнению с системами с внешним откликом, материалы с внутренним откликом напоминают платформы с замкнутым контуром, так как они активируются сигналами, связанными с болезнью или процессом восстановления. Однако значительными препятствиями остаются гетерогенность микроокружения, индивидуальные различия между пациентами, недостаточная интенсивность стимула и долгосрочная стабильность10,62. Основные стратегии создания стимул-чувствительных биоматериалов, описанные выше, обобщены в Таблице 1.

Иммуноинженерные стратегии регенерации костной ткани
Иммуноинженерия стала центральной стратегией при разработке «умных» биоматериалов, поскольку иммунная система активно регулирует каждый этап заживления кости. Целью иммуноинженерных биоматериалов является не просто подавление воспаления, а направление иммунных ответов в зависимости от конкретной стадии процесса. Грамотно разработанный иммуномодулирующий скаффолд должен обеспечивать раннее защитное воспаление, предотвращать хронические воспалительные повреждения, стимулировать переход к репарации тканей, а также поддерживать остеогенез и ангиогенез4,63. Эта концепция особенно важна при больших дефектах, дефектах, связанных с инфекцией, нарушении заживления вследствие старения и воспалительной резорбции кости, когда иммунная дисрегуляция часто препятствует регенерации.

Макрофаги являются наиболее изученными иммунными мишенями в биоматериалах для регенерации кости. На ранней фазе восстановления макрофаги M1-подобного фенотипа секретируют провоспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-1 и интерлейкин-6. Эти цитокины способствуют элиминации патогенов, удалению некротизированных тканей и привлечению репаративных клеток64,65,66. Однако стойкая активация M1-подобных макрофагов может усиливать воспаление, подавлять остеогенную дифференцировку и нарушать васкуляризацию. По мере прогрессирования заживления макрофаги обычно переходят к репаративному M2-подобному фенотипу, который характеризуется секрецией интерлейкина-10, трансформирующего фактора роста-β, фактора роста эндотелия сосудов и костных морфогенетических белков63,67,68. Эти медиаторы поддерживают разрешение воспаления, реконструкцию матрикса, ангиогенез и формирование новой костной ткани. Таким образом, своевременная и адекватная по масштабу поляризация по M2-типу является ключевым фактором успешного восстановления, тогда как длительное преобладание M1-типа связано с замедленным заживлением и несращением69,70,71. «Умные» биоматериалы могут влиять на поведение макрофагов с помощью множества стимулов на уровне материала. Заряд поверхности, плотность функциональных групп, смачиваемость, жесткость, шероховатость, а также нано- и микротопография могут влиять на адгезию, морфологию, распластывание и состояние активации макрофагов68,72,73. Например, определенная архитектура поверхности может снизить избыточную воспалительную активацию, способствуя при этом формированию прорепаративного фенотипа. Кроме того, биоматериалы могут быть сконструированы для доставки иммуномодулирующих молекул, таких как интерлейкин-4, интерлейкин-13, микроРНК или других биоактивных агентов, которые усиливают M2-подобную поляризацию74. Такие стратегии позволяют биоматериалам функционировать как иммуноинструктивные платформы, а не просто как инертные имплантаты.

Регуляция цитокинов и хемокинов дополнительно расширяет потенциал иммуноинженерных биоматериалов. Заживление кости требует динамических изменений уровней цитокинов: ранние провоспалительные сигналы инициируют процесс восстановления, тогда как последующие противовоспалительные и прорегенеративные сигналы поддерживают формирование ткани69,70,71. Контролируемое высвобождение интерлейкина-4 или интерлейкина-13 может уменьшить стойкое воспаление и способствовать переходу макрофагов к репаративному фенотипу74. Последовательное высвобождение трансформирующего ростового фактора-β, фактора роста эндотелия сосудов и костных морфогенетических белков позволяет координировать реконструкцию матрикса, ангиогенез и остеогенез75,76. Такой темпорально программируемый подход может быть более эффективным, чем непрерывное высвобождение одного фактора, так как он лучше отражает физиологическую последовательность заживления кости.

Хемокины также представляют ценность для привлечения иммунных и прогениторных клеток в зону дефекта. Моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 может привлекать макрофаги и мезенхимальные прогениторные клетки посредством сигналинга, опосредованного CCR2, поддерживая тем самым раннюю иммуномодуляцию и инициацию восстановления77,78. Лиганд хемокина с C-X-C мотивом 12 может стимулировать хоминг стволовых клеток и обеспечивать постоянный источник клеток для остеогенеза79,80. Создавая пространственные градиенты хемокинов, биоматериалы могут активно организовывать рекрутирование клеток, вместо того чтобы полагаться на пассивную инфильтрацию. Тем не менее, иммуномодуляция должна быть тщательно сбалансирована. Избыточное подавление раннего воспаления может нарушить клиренс поврежденных тканей, тогда как неконтролируемое высвобождение хемокинов может пролонгировать иммунную инфильтрацию. Аналогично, избыточная или несвоевременная поляризация по M2-типу может нарушить иммунный надзор. Следовательно, иммуноинженерные биоматериалы следующего поколения должны быть направлены на динамическую, обратимую и многоцелевую иммунорегуляцию, интегрируя модуляцию макрофагов, рекрутирование стволовых клеток, ангиогенез и остеогенную стимуляцию в единую скоординированную систему81,82.

Современные исследования в области остеоиммунологии существенно пересмотрели классическую парадигму M1/M2. В настоящее время считается, что фенотипы макрофагов представляют собой континуум, а не дискретные состояния M1/M2; при этом транскриптомные исследования отдельных клеток костной мозоли выявили как минимум 5–7 транскрипционно различных субпопуляций макрофагов, которые появляются и исчезают в разное время в процессе заживления. Среди них остеомаки — резидентные макрофаги тканей, выстилающие поверхности костей — играют незаменимую роль в поддержании остеобластов и рассматриваются как специфическая мишень для иммуномодуляции на основе биоматериалов.

Помимо макрофагов, иммунный ответ при заживлении кости включает скоординированную активность нейтрофилов, дендритных клеток, T-клеток и остеокластов. Внеклеточные ловушки нейтрофилов (NETs), образующиеся при раннем воспалении, при нарушении регуляции замедляют переход M1→M2. Дендритные клетки связывают врожденный и адаптивный иммунитет и модулируют привлечение мезенхимальных стволовых клеток (MSC). T-клетки, особенно Tregs, стимулируют костеобразование через сигнализацию IL-10 и CTLA-4, в то время как Th17-клетки могут обладать про-остеокластогенным действием. Временная гетерогенность этих популяций свидетельствует в пользу разработки стадиеспецифических, а не универсальных методов иммуномодуляции.

Хотя переход M1→M2 широко рассматривается как благоприятный, последние данные свидетельствуют о том, что избыточная или длительная поляризация по типу M2 может нарушать регенерацию костной ткани. Макрофаги M2 секретируют TGF-β, IL-10 и PDGF, которые при длительном поддержании высокого уровня связывают с гетеротопической оссификацией, адипогенезом костного мозга и фиброзным капсулированием, а не с функциональной интеграцией кости. Это подчеркивает необходимость ограниченной по времени иммуномодуляции, при которой биоматериал активно купирует воспаление в течение первых 7–10 дней, а затем прекращает стимулировать поляризацию M2, обеспечивая естественный переход к фазе ремоделирования. Мы полагаем, что будущие «умные» биоматериалы должны включать встроенные механизмы отключения (например, ферментативно расщепляемые иммуномодулирующие мотивы), которые предотвращают устойчивую поляризацию M2 после завершения восстановительной фазы. Стратегии иммуноинженерии, обсуждаемые в данном разделе, обобщены в Таблице 2.

3D/4D-печать и персонализированное восстановление костной ткани
Персонализированная регенерация костной ткани требует использования биоматериалов, которые соответствуют не только биологическим потребностям, но также анатомическим и механическим характеристикам индивидуальных дефектов. Трехмерная печать стала мощным инструментом для этой цели, поскольку она позволяет создавать дизайн скаффолдов с учетом особенностей конкретного пациента на основе клинической визуализации, цифровой реконструкции и точного аддитивного производства83,84,85,86. Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография могут быть использованы для реконструкции геометрии, кривизны, объема и требований к несущей нагрузке костного дефекта. Эти данные затем могут служить руководством при изготовлении скаффолдов, которые соответствуют неправильным анатомическим структурам и обеспечивают надлежащую механическую поддержку85,86,87. Это особенно важно для реконструкции нижней челюсти, сегментарных дефектов длинных костей, краниофациального восстановления и восполнения дефектов после резекции опухолей, где анатомическая точность оказывает сильное влияние на функциональные результаты.

На микроуровне 3D-печать позволяет контролировать размер пор, пористость, взаимосвязанность пор и внутреннюю архитектуру. Эти параметры имеют решающее значение для миграции клеток, васкуляризации, диффузии питательных веществ, удаления продуктов метаболизма и отложения новой костной ткани88. Градиентные структуры могут имитировать гетерогенную архитектуру нативной кости, сочетая плотные области для механической поддержки с пористыми областями для биологической интеграции89,90. Биоразлагаемые напечатанные скаффолды могут дополнительно снизить риск долгосрочных осложнений, связанных с постоянными металлическими имплантатами, включая эффект экранирования напряжений, хроническое воспаление и необходимость повторного хирургического вмешательства для их удаления91,92. Таким образом, 3D-печать предоставляет платформу для интеграции структурной точности с биологической функцией.

Еще одним важным преимуществом 3D-печати является пространственный контроль над биомолекулами, клетками и составом материала. Факторы роста, такие как костные морфогенетические белки и фактор роста эндотелия сосудов, могут быть включены в определенные области каркаса для создания функциональных зон, которые скоординированным образом стимулируют остеогенез и ангиогенез91,93. Эта стратегия особенно ценна, поскольку регенерация кости требует одновременной васкуляризации и минерализации. Пространственно организованная доставка может направлять различную активность клеток в разных областях каркаса, имитируя кортикально-трабекулярную организацию нативной кости. Кроме того, 3D-печать позволяет интегрировать несколько материалов с разной скоростью деградации, значениями жесткости или биоактивными функциями, создавая каркасы, которые обеспечивают как механическую поддержку, так и биологическое воздействие94.

Четырехмерная печать основывается на принципах 3D-печати, дополняя её введением зависящих от времени изменений структуры или функции. С использованием полимеров с памятью формы или стимул-реактивных материалов 4D-печатные конструкции могут изменять свою конфигурацию, жесткость, пористость, характер деградации или кинетику высвобождения в ответ на внешние стимулы, такие как температура, pH, ионы, гидратация или биологические жидкости организма83,86,95. Эта динамическая реактивность может быть особенно полезна при лечении неправильных дефектов, при минимально инвазивной имплантации и поэтапном заживлении костей. Например, компактный скаффолд можно имплантировать через небольшое хирургическое окно с последующим расширением или адаптацией к геометрии дефекта in situ. Аналогичным образом, 4D-печатный скаффолд может корректировать профиль высвобождения веществ по мере перехода микроокружения из воспалительной фазы в репаративную83,96. Однако 4D-печать остается менее клинически зрелой технологией, чем 3D-печать. Перед широким внедрением в клиническую практику необходимо провести строгую оценку долгосрочной стабильности формы, предсказуемости ответной реакции, масштабируемости производства, стерилизации, механической надежности и биобезопасности83,84,97.

Перспективные технологии и клиническое внедрение
Дальнейшее развитие «умных» биоматериалов все больше связывается с искусственным интеллектом, органоидными системами, моделями «кость-на-чипе» и технологиями мониторинга в реальном времени. Искусственный интеллект, особенно машинное и глубокое обучение, может ускорить поиск новых биоматериалов путем анализа больших массивов данных, связывающих состав материала, его структуру, механические свойства, характер деградации и биологические результаты98,99. Вместо того чтобы полагаться исключительно на метод проб и ошибок, модели машинного обучения позволяют предсказывать материалы-кандидаты с благоприятной биосовместимостью, остеогенным потенциалом, иммунорегуляторной способностью и заданными механическими характеристиками. Искусственный интеллект также может помочь в оптимизации скаффолдов путем интеграции таких клинических переменных, как тип дефекта, возраст пациента, сопутствующие заболевания, особенности визуализации и ожидаемая механическая нагрузка100,101,102. Это может позволить области перейти от общего проектирования скаффолдов к индивидуальному подбору материалов (Рисунок 4).

Технологии органоидов и систем «кость на чипе» (bone-on-a-chip) обеспечивают более физиологически релевантные платформы для оценки «умных» биоматериалов. Традиционные двухмерные культуры не способны в полной мере воспроизвести межклеточные взаимодействия, трехмерную архитектуру, сосудистые сети, иммунную регуляцию, а также динамические механические и биохимические градиенты. Органоиды костной ткани и микрофлюидные системы «кость на чипе» позволяют более точно моделировать остеогенез, ангиогенез, взаимодействие иммунных клеток и ответ тканей на воздействие материала в контролируемых условиях103,104. Эти системы могут быть особенно полезны для скрининга составов биоматериалов, тестирования комбинаций лекарственных средств или факторов роста, а также для снижения зависимости от ранних экспериментов на животных. Их потенциал для высокопроизводительного анализа может ускорить оптимизацию сложных систем «умных» биоматериалов102.

Несмотря на многообещающие доклинические результаты, лишь небольшая часть «умных» биоматериалов дошла до поздних стадий клинических испытаний или коммерциализации. В Таблице 3 обобщен текущий статус трансляционного внедрения, приведены репрезентативные технологии, их максимальный уровень доклинической доказательности, статус клинических испытаний (если таковые имеются) и основные remaining проблемы. Выделяются две закономерности: (i) механическая и электрическая стимуляция являются единственными стратегиями, получившими одобрение регулирующих органов (например, устройства для низкоинтенсивного импульсного ультразвука (LIPUS), одобренные FDA, устройства PEMF, одобренные FDA), тогда как химические системы с управляемым откликом (активируемые pH, ROS или ферментами) остаются преимущественно на стадии исследований на мелких животных; (ii) многофункциональные комбинированные продукты (например, 3D-печатные скаффолды, высвобождающие BMP) сталкиваются с наиболее серьезными регуляторными и производственными барьерами из-за сложности путей одобрения комбинированных препаратов.

Рассматривая все семь стратегий создания стимул-реактивных материалов, описанных в разделе «Stimulus-responsive smart biomaterials for bone regeneration», мы оцениваем, что в >70% публикаций приводятся данные только исследований in vitro (EL-1) или на мелких животных (EL-2, критический размер дефекта у грызунов <5 mm), менее 15% включают валидацию на крупных животных (EL-3, дефект у кроликов/собак/овец/свиней ≥5 mm), и лишь единичные работы дошли до стадии зарегистрированных клинических испытаний (EL-4) или получения разрешения регулирующих органов (EL-5). Этот дисбаланс между многообещающими результатами in vitro и клиническим внедрением является основной проблемой данной области и обосновывает необходимость стандартизированных систем оценки, предложенных в разделе «Conclusions».

Применение ИИ в разработке «умных» биоматериалов стремительно вышло за рамки простого скрининга состава. Шесть конкретных возможностей ИИ особенно актуальны для регенерации костной ткани. (i) Генеративный ИИ для поиска биоматериалов: вариационные автокодировщики и диффузионные модели позволяют предлагать новые составы полимеров, пептидные последовательности или формулы композитов с заданными механическими свойствами, скоростью деградации и биоактивностью, дополняя традиционное планирование экспериментов. (ii) Цифровые двойники заживления костных дефектов: специфичные для пациента конечно-элементные и агентные модели, откалиброванные с помощью данных визуализации и биомаркеров, позволяют моделировать траектории заживления и прогнозировать оптимальную геометрию скаффолда и кинетику высвобождения веществ. (iii) Оптимизация скаффолдов с помощью машинного обучения: суррогатные модели, обученные на данных высокопроизводительной печати, ускоряют разработку архитектуры пор, топологии решетки и многокомпонентных интерфейсов. (iv) Прогностическое моделирование процессов деградации: физически-информированные нейронные сети предсказывают скорость деградации in vivo при специфических для пациента условиях нагрузки, воспаления и pH, устраняя одно из ключевых препятствий при трансляционном переносе. (v) Объяснимый ИИ (XAI): методы SHAP, LIME и механизмы внимания делают рекомендации по дизайну на основе ИИ интерпретируемыми, что крайне важно для получения разрешений регулирующих органов. (vi) Дефицит данных и федеративное обучение: отрасль сталкивается с хронической нехваткой больших размеченных наборов данных о свойствах биоматериалов; в качестве решения появляются федеративные и самообучающиеся подходы, а также генерация синтетических данных.

Технологии мониторинга в реальном времени могут в дальнейшем превратить восстановление костной ткани из статического наблюдения в динамическое терапевтическое управление. Имплантируемые датчики и «умные» имплантаты способны контролировать локальное напряжение, деформацию, температуру, pH, концентрацию кислорода или сигналы, связанные с заживлением, после имплантации105,106,107. Беспроводная передача данных и системы на базе Интернета вещей могут позволить клиницистам обнаруживать задержку заживления, аномальную нагрузку, риск инфекции или отторжение имплантата раньше, чем при традиционном наблюдении с помощью методов визуализации. В сочетании с адаптивными биоматериалами такие системы мониторинга могут со временем привести к созданию терапевтических платформ с замкнутым контуром, которые будут оценивать локальные условия и соответствующим образом корректировать лечение.

Текущие ограничения и нерешенные проблемы
Несмотря на значительный прогресс, в данной области остается ряд нерешенных проблем. (i) Несоответствие между данными in vitro и клиническими доказательствами: как отмечено в разделе «Перспективные технологии и клиническая трансляция», >70% исследований смарт-биоматериалов остаются на уровнях EL-1/EL-2, а переход к клиническому применению затруднен нехваткой данных по безопасности на крупных животных, полученных в соответствии с принципами GLP. (ii) Слишком упрощенные иммунные модели: дихотомия M1/M2, хотя и полезна с педагогической точки зрения, более не отражает весь спектр фенотипов макрофагов, выявленных с помощью транскриптомики отдельных клеток. (iii) Ограниченная интеграция индивидуальных переменных пациента: большинство разработок предполагают стандартную траекторию заживления и не учитывают возраст, пол, сопутствующие заболевания или генетические особенности. (iv) Отсутствие стандартизированной оценки: сравнению результатов различных исследований препятствует отсутствие гармонизированных протоколов оценки биобезопасности, иммуногенности, кинетики деградации и механической надежности. (v) Регуляторная неопределенность в отношении комбинированных продуктов: смарт-биоматериалы, сочетающие в себе устройство, лекарственный препарат и биологический агент, попадают в сложные регуляторные категории, пути одобрения которых во многих юрисдикциях остаются плохо определенными. Преодоление этих ограничений потребует скоординированных действий материаловедов, иммунологов, клиницистов, регуляторных органов и промышленных партнеров.

Методологические ограничения и стандарты отчетности в исследованиях «умных» биоматериалов
Несмотря на значительные перспективы «умных» биоматериалов, разрыв между лабораторной демонстрацией и клинической пользой остается наиболее важной нерешенной проблемой. Склонность к публикации положительных результатов in vitro в сочетании с ограниченной воспроизводимостью и малым количеством зарегистрированных доклинических исследований завышает воспринимаемую степень зрелости данной области. Сообществу была бы полезна смена курса в сторону зарегистрированных дизайнов исследований и стандартизированной отчетности.

Выводы

Smart biomaterials are reshaping bone regeneration by moving beyond passive structural support to actively regulate the local repair microenvironment. Stimulus-responsive platforms respond to external cues (light, electrical signals, magnetic fields, mechanical loading) and internal pathological signals (ROS, acidic pH, enzymatic activity), enabling precise spatiotemporal control of therapeutic release and cellular behavior. In parallel, immunoengineered biomaterials guide macrophage polarization and immune-cell recruitment to foster a regenerative microenvironment. The integration of 3D/4D printing, AI-driven design, organoid models, and bone-on-a-chip systems further expands the potential for personalized bone repair.

However, the current evidence base remains predominantly preclinical. Most studies rely on in vitro systems or small-animal models, and robust clinical data are scarce; these gaps must be acknowledged when interpreting the promising outcomes reported in the literature. Clinical translation is further limited by biosafety concerns, degradation-product toxicity, manufacturing reproducibility, and regulatory complexity.

Recent complementary studies further enrich this framework: Vignolo et al.108 discussed strategies for craniofacial tissue engineering and scalable bone regeneration; Cai et al.109 summarized advances in biomimetic bone scaffold development; Patel et al.110 reviewed bone morphogenetic protein-related therapies for medication-related osteonecrosis of the jaw; and Viraji et al.111 reported a wireless bioelectric stimulation strategy for bone regeneration.

Future advancements should focus on six strategic priorities: (1) developing temporally programmable, multifunctional systems that recapitulate the inflammation–repair–remodeling cascade; (2) engineering closed-loop platforms that integrate real-time biosensors with responsive actuators; (3) utilizing clinically relevant large-animal models and patient-derived disease constructs; (4) establishing standardized assessment protocols aligned with ARRIVE-like reporting guidelines; (5) advancing patient-specific designs by synergizing artificial intelligence with individual imaging and genomic data; and (6) bridging the translational gap through Good Laboratory Practice (GLP)-compliant safety evaluations, Good Manufacturing Practice (GMP) manufacturing, and proactive regulatory engagement. Ultimately, next-generation smart biomaterials capable of microenvironmental responsiveness, immune modulation, and personalized customization hold significant promise for delivering precise therapeutic interventions for complex bone defects, non-union fractures, and post-oncologic reconstruction.

Bone regeneration process; diagram of clinical needs, traditional strategies, biomaterial solutions.
Figure 1: Clinical demands, limitations of conventional strategies, and smart biomaterial-based solutions in bone regeneration. Population aging, rising incidence of bone defects, immune dysregulation, and personalized therapeutic needs underscore the need for improved bone repair. Traditional treatments—such as autografts/allografts, metal implants, and standard bioceramics—are limited by donor scarcity, immune rejection, stress shielding, low bioactivity, and uncontrolled degradation. Smart biomaterials overcome these shortcomings by responding to endogenous (pH, ROS, enzymes) and external stimuli (light, electrical, and mechanical cues), and by integrating advanced 3D/4D printing technologies to enable precise and personalized bone regeneration. Figure created by BioRender. https://BioRender.com Please click here to view a larger version of this figure.

Bone healing process diagram; inflammation, repair, remodeling phases; immune regulation and M2 polarization.
Figure 2: Temporal progression of bone healing and the stage-specific roles of immune regulation. Bone healing proceeds through the inflammatory, repair, and remodeling phases, accompanied by dynamic changes in cellular activities and cytokine levels (e.g., IL-1, IL-6, TNF-α). Early inflammation is dominated by M1 macrophages, which establish a pro-inflammatory microenvironment. As healing advances, macrophages transition toward the M2 phenotype, promoting osteogenesis and tissue repair. T cells—particularly regulatory T cells (Tregs)—further modulate M2 polarization, maintain immune homeostasis, and facilitate coordinated bone regeneration. Figure created by BioRender. https://BioRender.com Please click here to view a larger version of this figure.

Bone regeneration stimuli diagram; external/internal responses; electro, photo, enzyme-responsive.
Figure 3: Schematic illustration of external and internal stimulus-responsive smart biomaterials for bone regeneration. The left panel depicts materials responsive to external physical stimuli—including light, electrical signals, magnetic fields, ultrasound, and mechanical/piezoelectric cues—while the right panel shows biomaterials responsive to internal microenvironmental signals such as ROS, pH, enzymatic activity, ion concentrations, endogenous electric fields, and immune microenvironmental changes. Together, these distinct classes of stimuli-responsive materials promote bone regeneration through multiple coordinated mechanisms. Figure created by BioRender. https://BioRender.com. Please click here to view a larger version of this figure.

Clinical translation of smart biomaterials diagram; barriers, future directions; personalized therapy.
Figure 4: Key barriers and future directions for the clinical translation of smart biomaterials in bone regeneration. The left panel summarizes major bottlenecks hindering clinical translation, including biosafety and immunogenicity concerns, uncertainties in degradation kinetics, insufficient long-term mechanical and functional stability, and the regulatory complexity associated with multifunctional composite systems. The right panel highlights emerging future directions, such as multi-target synergistic material designs, patient-specific personalized therapies, AI-driven material optimization, and 4D-printed constructs capable of dynamically adapting to the in vivo environment. Figure created by BioRender. https://BioRender.com. Please click here to view a larger version of this figure.

Stimulus TypeRepresentative MaterialsKey Biological EffectsAdvantages / LimitationsReferences
Light (NIR)BP nanosheets, AuNRs, PDA coatings, ICG-loaded hydrogelsTumor ablation (PTT); antibacterial activity; controlled drug/GF release; MSC osteogenesisPros: High spatiotemporal precision; on-demand activation; dual antibacterial + osteogenic38,39,40,41
(External)Cons: Limited deep-tissue penetration; thermal dose control; suitable mainly for superficial defects
Electrical & PiezoelectricConductive polymers (PPy, PEDOT), CNTs, piezoceramics (BaTiO₃, PVDF)Enhanced MSC osteogenic differentiation; increased ALP activity; mineral deposition; angiogenesisPros: Mimics native bone electromechanics; no exogenous GF required; suitable for load-bearing defects43,44,45,46,47
(External)Cons: Stimulation parameter optimization unclear; long-term biosafety; patient compliance
MagneticIONPs (Fe₃O₄, γ-Fe₂O₃), magnetic hydrogels, magnetoelectric compositesGuided drug delivery; enhanced cell recruitment; angiogenesis; osteogenic stimulationPros: Deep tissue penetration; noninvasive remote control; spatial targeting; no ionizing radiation43,44,45,46,47,48
(External)Cons: Particle dose and long-term retention concerns; potential iron overload; standardization lacking
MechanicalTunable-stiffness hydrogels, elastomeric scaffolds, stress-adaptive polymersMSC lineage commitment; matrix deposition; mechanically-driven osteogenesisPros: Directly mimics bone mechanical niche; passive (no external power); integrates with physiological loading45,46,47,48,49
(External)Cons: Static vs. dynamic loading complexity; patient-specific mechanical requirements; fatigue over time
UltrasoundLIPUS devices, ultrasound-responsive microbubblesAccelerated fracture healing; enhanced angiogenesis; increased callus formationPros: Clinically approved (Exogen®); noninvasive; established safety; good patient compliance15
(External)Cons: Mechanism incompletely understood; efficacy varies by defect type; optimal parameters not standardized
ROS-ResponsivePPS-based polymers, TK-linked hydrogels, ceria NPs, PDA-coated scaffoldsLocalized antioxidant release; inflammation reduction; restored osteogenic signaling; M1→M2 transitionPros: Closed-loop (activated by pathology); targets chronic inflammation and ROS-rich defects; selective degradation50,51,52,53,54
(Internal)Cons: ROS heterogeneity between patients; insufficient stimulus intensity in some defects; burst vs. sustained release
pH-ResponsiveCaP nanoparticles, chitosan-based hydrogels, Schiff-base-crosslinked networksSite-specific drug/GF release at acidic defect sites; antibacterial delivery; antitumor drug releasePros: Exploits endogenous acidosis (inflammation, infection, tumor); localized delivery; reduced systemic toxicity55,56,57,58
(Internal)Cons: pH gradient variability; burst release risk; limited specificity (inflammatory vs. tumor pH overlap)
Enzyme-Responsive (MMP)MMP-sensitive PEG hydrogels, peptide-functionalized scaffoldsOn-demand GF/cytokine release during tissue remodeling; cell-mediated scaffold remodeling; MSC recruitmentPros: Cell-driven release kinetics; matches tissue remodeling timeline; maintains structural support early59,60,61
(Internal)Cons: Enzyme level variability; patient-to-patient differences; long-term stability of peptide linkers; manufacturing complexity

Table 1: Stimulus-responsive comparison table. This table compares externally and internally responsive smart biomaterials across stimulus categories, triggering mechanisms, representative material platforms, key biological effects, advantages, and translational limitations. Externally responsive strategies (light/near-infrared, electrical/piezoelectric, magnetic, mechanical, and ultrasound) provide high spatiotemporal control through applied physical stimuli but require device integration and patient compliance. Internally responsive strategies (reactive oxygen species, pH, and enzyme/matrix metalloproteinase) function as closed-loop platforms activated by pathological or regenerative signals within the local microenvironment, offering pathology-specific regulation but facing challenges posed by microenvironmental heterogeneity and patient-to-patient variability. Please click here to download this Table.

Immunomodulatory DimensionKey Immune Cells / FactorsSmart Biomaterial-Based Modulation StrategiesPrimary Biological Effects on Bone HealingKey Design PrinciplesPotential Risks and Translational ChallengesReferences
Inflammatory Phase Immune ActivationM1 macrophages; TNF-α, IL-1, IL-6Surface chemical functionalization; micro-/nano-topographical modulationClearance of necrotic tissue; initiation of angiogenesis and tissue repairAllow transient, controlled pro-inflammatory signalingProlonged inflammation may impair bone healing64,65,66, 68,69,70,71,72,73
Immune transition during the reparative phaseM2 macrophages, IL-10, TGF-βSurface functionalization; IL-4/miRNA deliverySuppress inflammation; promote osteogenesis and angiogenesisPromote M2 polarization after inflammatory clearanceExcessive M2 polarization may impair immune surveillance63, 67, 68, 74
Osteogenic–angiogenic couplingVEGF,BMPsBiodegradable scaffolds; multilayer coatings; sequential releaseOsteogenesis; angiogenesis; matrix remodelingCoordinated osteogenic–angiogenic signaling is requiredOsteogenic–angiogenic signaling requires coordination22, 23, 75, 76
Temporal immune programmingIL-4/IL-13 → TGF-β/VEGF → BMPsProgrammable degradable materials; staged releaseCoordinate inflammation–repair–remodelingAvoid single release; enable staged controlHigh complexity; manufacturing and stability69,70,71,72,73,74,75,76
Immune cell recruitmentMCP-1/CCR2, CXCL12Chemokine gradients; factor bindingRecruit macrophages and MSCsCoordinate recruitment and polarizationCell source heterogeneity; individual variability77,78,80
Multitarget immune remodelingMacrophages + stem cells + osteoblastsFactor combinations; spatial release controlImprove the local immune–regenerative microenvironmentIntegrate temporal and spatial heterogeneityBalancing standardization and personalization63, 77,78,79,80,81,82

Table 2: Immunoengineering strategies for bone regeneration. This table summarizes major immunoengineering strategies used in smart biomaterial-assisted bone regeneration, including regulation of inflammatory activation, macrophage phenotype transition, osteogenic–angiogenic coupling, temporal immune programming, immune-cell recruitment, and multitarget immune remodeling. Key immune cells, regulatory factors, biomaterial-based modulation approaches, biological effects, design principles, and potential translational challenges are listed. Please click here to download this Table.

Decision criteria3D-printed bone scaffolds4D-printed bone scaffoldsReferences
Core design principlesImage-based, statically matched implantsIntroduce temporal dynamics for adaptive regulation83,84,85,86,95
Primary technological basisCT/MRI-driven reconstruction; layer-by-layer fabricationStimuli-responsive materials and programmable structures83,84,85,86,87, 95
Degree of personalizationPersonalized anatomy and mechanics; fixed after implantationDynamic in vivo adjustment of form and function85,86,87, 92, 95,96,97
Ability to mimic bone microarchitectureControlled porosity to mimic cortical–trabecular boneDynamic adaptation during bone repair88,89,90, 95, 96
Spatial control of bioactive factorsSpatial gradients of BMPs and VEGFEnvironment-responsive temporal release91, 93, 94, 96
Mechanical–biological functional synergyBalance mechanical support and cell infiltrationDynamic mechanical adaptation during healing88,90,91, 93,94,95
Adaptability to complex defectsFor defined, load-bearing bone defectsFor irregular or dynamic defects85,86,87, 92, 95,96,97
Surgical and implantation advantagesMature preoperative design; clear implantationIn situ adaptation reduces surgical complexity83, 85,86,87, 92, 96, 97
Primary clinical application stageMost mature, near-clinical technologyExploratory, early-stage translation83, 84, 95,96,97
Potential limitationsLimited dynamic responsivenessStability, controllability, and long-term safety need evaluation83, 84, 95, 97
Decision recommendationsLarge, load-bearing defects needing precise mechanicsIrregular defects needing adaptive control85,86,87, 89, 90, 92, 95,96,97

Table 3: Comparison of 3D and 4D printing strategies for personalized bone regeneration. This table compares 3D- and 4D-printed bone scaffolds with respect to design principles, technological basis, personalization capacity, bone microarchitecture mimicry, spatial or temporal control of bioactive factors, mechanical–biological synergy, adaptability to complex defects, surgical advantages, clinical maturity, limitations, and recommended application scenarios. Please click here to download this Table.

Раскрытие информации

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Благодарности

Данная работа не получила специального финансирования от каких-либо государственных, коммерческих или некоммерческих организаций.

Ссылки

  1. Global, regional, and national burden of bone fractures in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis from the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Healthy Longev. 2021;2(9):e580-e92.
  2. Yi Y, He X, Wu Y, Wang D. Global, regional, and national burden of incidence, prevalence, and years lived with disability for facial fractures from 1990 to 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease study 2019. BMC Oral Health. 2024;24(1):435.
  3. Wei H, Cui J, Lin K, Xie J, Wang X. Recent advances in smart stimuli-responsive biomaterials for bone therapeutics and regeneration. Bone Research. 2022;10(1):17.
  4. Su N, Villicana C, Yang F. Immunomodulatory strategies for bone regeneration: A review from the perspective of disease types. Biomaterials. 2022;286:121604.
  5. Xue C, Chen L, Wang N, Chen H, Xu W, Xi Z, et al. Stimuli-responsive hydrogels for bone tissue engineering. BMT. 2024;5(3).
  6. Hoveidaei AH, Sadat-Shojai M, Nabavizadeh SS, Niakan R, Shirinezhad A, MosalamiAghili S, et al. Clinical challenges in bone tissue engineering - A narrative review. Bone. 2025;192:117363.
  7. Clark JR, Al Maruf DSA, Tomaskovic-Crook E, Cheng K, Lewin WT, Xin H, et al. Mechanobiologically-optimized non-resorbable artificial bone for patient-matched scaffold-guided bone regeneration. Nature Communications. 2025;16(1):9422.
  8. Xing Y, Qiu L, Liu D, Dai S, Sheu CL. The role of smart polymeric biomaterials in bone regeneration: a review. Front Bioeng Biotechnol. 2023;11:1240861.
  9. Song P, Zhou D, Wang F, Li G, Bai L, Su J. Programmable biomaterials for bone regeneration. Materials Today Bio. 2024;29:101296.
  10. Yang K, Wu Z, Zhang K, Weir MD, Xu HHK, Cheng L, et al. Unlocking the potential of stimuli-responsive biomaterials for bone regeneration. Front Pharmacol. 2024;15:1437457.
  11. Bai Y, Wu N, Li X, Liu Z, Li K, Jiao T, et al. Recent progress of 3D printed responsive scaffolds for bone repair: A review. Mater Today Bio. 2025;35:102351.
  12. Yang D, Xu Z, Huang D, Luo Q, Zhang C, Guo J, et al. Immunomodulatory multifunctional janus collagen-based membrane for advanced bone regeneration. Nature Communications. 2025;16(1):4264.
  13. Yang F, Jia J, Xiao Y, Feng P. Advances in 3D/4D printing of bone scaffolds and their shape/properties adaptability. Review of Materials Research. 2025;1(4):100088.
  14. Zhou B, Li X, Pan Y, He B, Gao B. Artificial intelligence-assisted next-generation biomaterials: From design and preparation to medical applications. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2025;255:114970.
  15. Montoya C, Du Y, Gianforcaro AL, Orrego S, Yang M, Lelkes PI. On the road to smart biomaterials for bone research: definitions, concepts, advances, and outlook. Bone Research. 2021;9(1):12.
  16. Steppe L, Megafu M, Tschaffon-Müller MEA, Ignatius A, Haffner-Luntzer M. Fracture healing research: Recent insights. Bone Reports. 2023;19:101686.
  17. Choi IA, Umemoto A, Mizuno M, Park-Min K-H. Bone metabolism – an underappreciated player. npj Metabolic Health and Disease. 2024;2(1):12.
  18. Schlundt C, Fischer H, Bucher CH, Rendenbach C, Duda GN, Schmidt-Bleek K. The multifaceted roles of macrophages in bone regeneration: A story of polarization, activation and time. Acta Biomaterialia. 2021;133:46-57.
  19. Capobianco CA, Hankenson KD, Knights AJ. Temporal dynamics of immune-stromal cell interactions in fracture healing. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY. 2024;15.
  20. Yang L, Shi F, Cao F, Wang L, She J, He B, et al. Neutrophils in Tissue Injury and Repair: Molecular Mechanisms and Therapeutic Targets. MedComm (2020). 2025;6(5):e70184.
  21. Zhang H, Qiao W, Liu Y, Yao X, Zhai Y, Du L. Addressing the challenges of infectious bone defects: a review of recent advances in bifunctional biomaterials. Journal of Nanobiotechnology. 2025;23(1):257.
  22. Geng Y, Duan H, Xu L, Witman N, Yan B, Yu Z, et al. BMP-2 and VEGF-A modRNAs in collagen scaffold synergistically drive bone repair through osteogenic and angiogenic pathways. Communications Biology. 2021;4(1):82.
  23. Qi J, Wu H, Liu G. Novel Strategies for Spatiotemporal and Controlled BMP-2 Delivery in Bone Tissue Engineering. Cell Transplantation. 2024;33:09636897241276733.
  24. Sims NA. Osteoclast-derived coupling factors: origins and state-of-play Louis V Avioli lecture, ASBMR 2023. J Bone Miner Res. 2024;39(10):1377-85.
  25. Zhang D, Dang Y, Deng R, Ma Y, Wang J, Ao J, et al. Research Progress of Macrophages in Bone Regeneration. J Tissue Eng Regen Med. 2023;2023:1512966.
  26. Chen S, Saeed AFUH, Liu Q, Jiang Q, Xu H, Xiao GG, et al. Macrophages in immunoregulation and therapeutics. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2023;8(1):207.
  27. Bi Z, Cai Y, Shi X, Chen J, Li D, Zhang P, et al. Macrophage-mediated immunomodulation in biomaterial-assisted bone repair: Molecular insights and therapeutic prospects. Chemical Engineering Journal. 2024;488:150631.
  28. Griffith JW, Luster AD. No bones about it: regulatory T cells promote fracture healing. J Clin Invest. 2025;135(2).
  29. Nayer B, Tan JL, Alshoubaki YK, Lu Y-Z, Legrand JMD, Lau S, et al. Local administration of regulatory T cells promotes tissue healing. Nature Communications. 2024;15(1):7863.
  30. Chen RY, Zhang XM, Li B, Tonetti MS, Yang YJ, Li Y, et al. Progranulin-dependent repair function of regulatory T cells drives bone-fracture healing. JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION. 2025;135(2).
  31. Chen L, Yao Z, Zhang S, Tang K, Yang Q, Wang Y, et al. Biomaterial-induced macrophage polarization for bone regeneration. Chinese Chemical Letters. 2023;34(6):107925.
  32. Chocholata PK, Dvorakova J, Babuska V, Cedikova M. Biomaterial Strategies of Macrophage Behaviour in Bone Regeneration. Regenerative Engineering and Translational Medicine. 2025.
  33. El-Rashidy AA, El Moshy S, Radwan IA, Rady D, Abbass MMS, Dörfer CE, et al. Effect of Polymeric Matrix Stiffness on Osteogenic Differentiation of Mesenchymal Stem/Progenitor Cells: Concise Review. Polymers (Basel). 2021;13(17).
  34. Rajendran AK, Sankar D, Amirthalingam S, Kim HD, Rangasamy J, Hwang NS. Trends in mechanobiology guided tissue engineering and tools to study cell-substrate interactions: a brief review. Biomaterials Research. 2023;27(1):55.
  35. Aydin MS, Marek N, Luciani T, Mohamed-Ahmed S, Lund B, Gjerde C, et al. Impact of Porosity and Stiffness of 3D Printed Polycaprolactone Scaffolds on Osteogenic Differentiation of Human Mesenchymal Stromal Cells and Activation of Dendritic Cells. ACS Biomaterials Science & Engineering. 2024;10(12):7539-54.
  36. Ni X, Xing X, Deng Y, Li Z. Applications of Stimuli-Responsive Hydrogels in Bone and Cartilage Regeneration. Pharmaceutics [Internet]. 2023; 15(3):[982 p.].
  37. Liang L, Li X, Liang H, Zhang J, Lu Q, Zhou G, et al. Navigating oxidative stress in oral bone regeneration: mechanisms and reactive oxygen species-regulating biomaterial strategies. Regenerative Biomaterials. 2025;12:rbaf091.
  38. Tong L, Liao Q, Zhao Y, Huang H, Gao A, Zhang W, et al. Near-infrared light control of bone regeneration with biodegradable photothermal osteoimplant. Biomaterials. 2019;193:1-11.
  39. Wang X, Shao J, Abd El Raouf M, Xie H, Huang H, Wang H, et al. Near-infrared light-triggered drug delivery system based on black phosphorus for in vivo bone regeneration. Biomaterials. 2018;179:164-74.
  40. Song J, Zhang J, Xie L, Wu N, Wu L, Liu J, et al. Insights into black phosphorus-based nanomaterials for bone therapy: From construction strategies to functions and beyond. APL Materials. 2025;13(4):041119.
  41. Jing HH, Patel M, Adnan M, Sasidharan S. Light-responsive nanotherapeutic carbon dots: a next generation tool for cancer phototherapy. Journal of the National Cancer Center. 2025.
  42. Ribeiro TP, Flores M, Madureira S, Zanotto F, Monteiro FJ, Laranjeira MS. Magnetic Bone Tissue Engineering: Reviewing the Effects of Magnetic Stimulation on Bone Regeneration and Angiogenesis. Pharmaceutics. 2023;15(4).
  43. Samadi A, Salati MA, Safari A, Jouyandeh M, Barani M, Singh Chauhan NP, et al. Comparative review of piezoelectric biomaterials approach for bone tissue engineering. Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition. 2022;33(12):1555-94.
  44. Ni X, Cui Y, Salehi M, Nai MLS, Zhou K, Vyas C, et al. Piezoelectric Biomaterials for Bone Regeneration: Roadmap from Dipole to Osteogenesis. Advanced Science. 2025;12(32):e14969.
  45. Joo S, Gwon Y, Kim S, Park S, Kim J, Hong S. Piezoelectrically and Topographically Engineered Scaffolds for Accelerating Bone Regeneration. ACS Applied Materials & Interfaces. 2024;16(2):1999-2011.
  46. Zaszczyńska A, Zabielski K, Gradys A, Kowalczyk T, Sajkiewicz P. Piezoelectric Scaffolds as Smart Materials for Bone Tissue Engineering. Polymers [Internet]. 2024; 16(19):[2797 p.].
  47. Farjaminejad S, Dingle AM. The role of electrical stimulation in bone regeneration: mechanistic insights and therapeutic advances. Bioelectronic Medicine. 2025;11(1):18.
  48. Dasari A, Xue J, Deb S. Magnetic Nanoparticles in Bone Tissue Engineering. Nanomaterials [Internet]. 2022; 12(5):[757 p.].
  49. Li W, Mo Y, Xie S, Fu L, Ye Y, Zhou Y, et al. Self-reinforced piezoelectric chip for scaffold-free repair of critical-sized bone defects. Nature Communications. 2025;16(1):5800.
  50. Shafiq M, Chen YJ, Hashim R, He CL, Mo XM, Zhou XJ. Reactive Oxygen Species-Based Biomaterials for Regenerative Medicine and Tissue Engineering Applications. FRONTIERS IN BIOENGINEERING AND BIOTECHNOLOGY. 2021;9.
  51. Ren X, Liu H, Wu X, Weng W, Wang X, Su J. Reactive Oxygen Species (ROS)-Responsive Biomaterials for the Treatment of Bone-Related Diseases. Front Bioeng Biotechnol. 2021;9:820468.
  52. Dos Santos RL, Ahmed A, Hunn BE, Addison AE, Marques DW, Bruce KA, et al. Oxidation-responsive, settable bone substitute composites for regenerating critically-sized bone defects. BIOMATERIALS SCIENCE. 2025;13(8):1975-92.
  53. Miszuk J, Hu J, Wang Z, Onyilagha O, Younes H, Hill C, et al. Reactive oxygen-scavenging polydopamine nanoparticle coated 3D nanofibrous scaffolds for improved osteogenesis: Toward an aging in vivo bone regeneration model. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials. 2024;112(8):e35456.
  54. Huang Q, Qu Y, Tang M, Lan K, Zhang Y, Chen S, et al. ROS-responsive hydrogel for bone regeneration: Controlled dimethyl fumarate release to reduce inflammation and enhance osteogenesis. Acta Biomater. 2025;195:183-200.
  55. Zarur M, Seijo-Rabina A, Goyanes A, Concheiro A, Alvarez-Lorenzo C. pH-responsive scaffolds for tissue regeneration: In vivo performance. Acta Biomaterialia. 2023;168:22-41.
  56. Zhao C, Qazvini NT, Sadati M, Zeng Z, Huang S, De La Lastra AL, et al. A pH-Triggered, Self-Assembled, and Bioprintable Hybrid Hydrogel Scaffold for Mesenchymal Stem Cell Based Bone Tissue Engineering. ACS Applied Materials & Interfaces. 2019;11(9):8749-62.
  57. Qiu C, Wu Y, Guo Q, Shi Q, Zhang J, Meng Y, et al. Preparation and application of calcium phosphate nanocarriers in drug delivery. Mater Today Bio. 2022;17:100501.
  58. Chen H, Tan W, Tong T, Shi X, Ma S, Zhu G. A pH-Responsive Asymmetric Microfluidic/Chitosan Device for Drug Release in Infective Bone Defect Treatment. Int J Mol Sci. 2023;24(5).
  59. Xie K, Liu Z, Chen K, Che J, Wang Y. A matrix metalloproteinase-responsive hydrogel with spatially orchestrated delivery of stem cells and raleukin for enhanced bone regeneration. Materials Today Bio. 2025;35:102475.
  60. Zhang M, Yu T, Li J, Yan H, Lyu L, Yu Y, et al. Matrix Metalloproteinase-Responsive Hydrogel with On-Demand Release of Phosphatidylserine Promotes Bone Regeneration Through Immunomodulation. Adv Sci (Weinh). 2024;11(20):e2306924.
  61. Lutolf MP, Lauer-Fields JL, Schmoekel HG, Metters AT, Weber FE, Fields GB, et al. Synthetic matrix metalloproteinase-sensitive hydrogels for the conduction of tissue regeneration: Engineering cell-invasion characteristics. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2003;100(9):5413-8.
  62. Lin M, Qi X. Advances and Challenges of Stimuli-Responsive Nucleic Acids Delivery System in Gene Therapy. Pharmaceutics. 2023;15(5).
  63. Dong C, Tan G, Zhang G, Lin W, Wang G. The function of immunomodulation and biomaterials for scaffold in the process of bone defect repair: A review. Front Bioeng Biotechnol. 2023;11:1133995.
  64. Frade BB, Dias RB, Gemini Piperni S, Bonfim DC. The role of macrophages in fracture healing: a narrative review of the recent updates and therapeutic perspectives. Stem Cell Investig. 2023;10:4.
  65. Song Z, Cheng Y, Chen M, Xie X. Macrophage polarization in bone implant repair: A review. Tissue and Cell. 2023;82:102112.
  66. Kushioka J, Chow SK-H, Toya M, Tsubosaka M, Shen H, Gao Q, et al. Bone regeneration in inflammation with aging and cell-based immunomodulatory therapy. Inflammation and Regeneration. 2023;43(1):29.
  67. Zhu G, Zhang T, Chen M, Yao K, Huang X, Zhang B, et al. Bone physiological microenvironment and healing mechanism: Basis for future bone-tissue engineering scaffolds. Bioactive Materials. 2021;6(11):4110-40.
  68. Sanati M, Pieterman I, Levy N, Akbari T, Tavakoli M, Najafabadi AH, et al. Osteoimmunomodulation by bone implant materials: harnessing physicochemical properties and chemical composition. BIOMATERIALS SCIENCE. 2025;13(11):2836-70.
  69. Cai D, Gao W, Li Z, Zhang Y, Xiao L, Xiao Y. Current Development of Nano-Drug Delivery to Target Macrophages. Biomedicines [Internet]. 2022; 10(5):[1203 p.].
  70. Schlundt C, El Khassawna T, Serra A, Dienelt A, Wendler S, Schell H, et al. Macrophages in bone fracture healing: Their essential role in endochondral ossification. Bone. 2018;106:78-89.
  71. Maruyama M, Rhee C, Utsunomiya T, Zhang N, Ueno M, Yao Z, et al. Modulation of the Inflammatory Response and Bone Healing. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:386.
  72. Batool F, Özçelik H, Stutz C, Gegout P-Y, Benkirane-Jessel N, Petit C, et al. Modulation of immune-inflammatory responses through surface modifications of biomaterials to promote bone healing and regeneration. Journal of Tissue Engineering. 2021;12:20417314211041428.
  73. Yang TX, Fang ZR, Zhang J, Zheng SN. Physical cues in biomaterials modulate macrophage polarization for bone regeneration: a review. FRONTIERS IN BIOENGINEERING AND BIOTECHNOLOGY. 2025;13.
  74. Zhang J, Shi H, Zhang N, Hu L, Jing W, Pan J. Interleukin-4-loaded hydrogel scaffold regulates macrophages polarization to promote bone mesenchymal stem cells osteogenic differentiation via TGF-β1/Smad pathway for repair of bone defect. Cell Prolif. 2020;53(10):e12907.
  75. Szwed-Georgiou A, Płociński P, Kupikowska-Stobba B, Urbaniak MM, Rusek-Wala P, Szustakiewicz K, et al. Bioactive Materials for Bone Regeneration: Biomolecules and Delivery Systems. ACS Biomaterials Science & Engineering. 2023;9(9):5222-54.
  76. Ruth S, Extension KP. Cytokine Modulation with Biomaterials: Engineering the Immune Response for Tissue Repair and Regeneration. 2024;4:37-41.
  77. Ishikawa M, Ito H, Kitaori T, Murata K, Shibuya H, Furu M, et al. MCP/CCR2 signaling is essential for recruitment of mesenchymal progenitor cells during the early phase of fracture healing. PLoS One. 2014;9(8):e104954.
  78. Brylka LJ, Schinke T. Chemokines in Physiological and Pathological Bone Remodeling. Front Immunol. 2019;10:2182.
  79. Yellowley C. CXCL12/CXCR4 signaling and other recruitment and homing pathways in fracture repair. Bonekey Rep. 2013;2:300.
  80. Liu SB, Liu Y, Zheng ZZ, Li BL, Shao JJ, Liu X, et al. Stem cell homing as a promising strategy for bone regeneration: focus on biomaterials. European Cells and Materials. 2025;51:83-102.
  81. Li J, Qu Y, Chu B, Wu T, Pan M, Mo D, et al. Research Progress on Biomaterials with Immunomodulatory Effects in Bone Regeneration. Adv Sci (Weinh). 2025;12(33):e01209.
  82. Zhao J, Sun Q, Gu J, Xu X, Xia M, Xia H, et al. From “immune silence” to “immune dialogue”: modification strategies for bone substitutes based on bone immunomodulatory characteristics. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2025;Volume 13 - 2025.
  83. Zhang X, Yang Y, Yang Z, Ma R, Aimaijiang M, Xu J, et al. Four-Dimensional Printing and Shape Memory Materials in Bone Tissue Engineering. Int J Mol Sci. 2023;24(1).
  84. Sun J, Chen C, Zhang B, Yao C, Zhang Y. Advances in 3D-printed scaffold technologies for bone defect repair: materials, biomechanics, and clinical prospects. Biomed Eng Online. 2025;24(1):51.
  85. Beisekenov N, Azamatov B, Sadenova M, Dogadkin D, Kaliyev D, Rudenko S, et al. Data-Driven Design and Additive Manufacturing of Patient-Specific Lattice Titanium Scaffolds for Mandibular Bone Reconstruction. J Funct Biomater. 2025;16(9).
  86. Gladman AS, Matsumoto EA, Nuzzo RG, Mahadevan L, Lewis JA. Biomimetic 4D printing. Nat Mater. 2016;15(4):413-8.
  87. Liu Y-Y, Echeverry-Rendón M. 3D-printed biodegradable polymer scaffolds for tissue engineering: An overview, current stage and future perspectives. Next Materials. 2025;8:100647.
  88. Kuss MA, Wu S, Wang Y, Untrauer JB, Li W, Lim JY, et al. Prevascularization of 3D printed bone scaffolds by bioactive hydrogels and cell co-culture. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2018;106(5):1788-98.
  89. Yang ZH, Wang CJ, Gao H, Jia LR, Zeng H, Zheng LW, et al. Biomechanical Effects of 3D-Printed Bioceramic Scaffolds With Porous Gradient Structures on the Regeneration of Alveolar Bone Defect: A Comprehensive Study. FRONTIERS IN BIOENGINEERING AND BIOTECHNOLOGY. 2022;10.
  90. Karimi M, Asadi-Eydivand M, Abolfathi N, Chehrehsaz Y, Solati-Hashjin M. The effect of pore size and layout on mechanical and biological properties of 3D-printed bone scaffolds with gradient porosity. Polymer Composites. 2023;44(2):1343-59.
  91. Park JY, Shim JH, Choi SA, Jang J, Kim M, Lee SH, et al. 3D printing technology to control BMP-2 and VEGF delivery spatially and temporally to promote large-volume bone regeneration. JOURNAL OF MATERIALS CHEMISTRY B. 2015;3(27):5415-25.
  92. Chang C-M, Huang S-F, Wang H-W, Yu L-Y, Huang T-H, Lo C-L, et al. 3D-printed patient-specific titanium implant for mandibular reconstruction with local drug release: Optimization, in vivo evaluation, and functional assessment. IJB. 2025;11(5).
  93. Chen S, Shi Y, Zhang X, Ma J. Evaluation of BMP-2 and VEGF loaded 3D printed hydroxyapatite composite scaffolds with enhanced osteogenic capacity in vitro and in vivo. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2020;112:110893.
  94. Barati D, Shariati SRP, Moeinzadeh S, Melero-Martin JM, Khademhosseini A, Jabbari E. Spatiotemporal release of BMP-2 and VEGF enhances osteogenic and vasculogenic differentiation of human mesenchymal stem cells and endothelial colony-forming cells co-encapsulated in a patterned hydrogel. J Control Release. 2016;223:126-36.
  95. Yang F, Ding W, Jia J, Shuai C, Feng P. 4D printing for bone implant: Progress, advantages and challenges. Progress in Materials Science. 2026;157:101591.
  96. Wang C, Lai J, Li K, Zhu S, Lu B, Liu J, et al. Cryogenic 3D printing of dual-delivery scaffolds for improved bone regeneration with enhanced vascularization. Bioactive Materials. 2021;6(1):137-45.
  97. Qu G, Huang J, Gu G, Li Z, Wu X, Ren J. Smart implants: 4D-printed shape-morphing scaffolds for medical implantation. IJB. 2023;9(5).
  98. Fan J, Xu J, Wen X, Sun L, Xiu Y, Zhang Z, et al. The future of bone regeneration: Artificial intelligence in biomaterials discovery. Materials Today Communications. 2024;40:109982.
  99. Eber P, Sillmann YM, Guastaldi FPS. Beyond 3D Printing: How AI is Shaping the Future of Craniomaxillofacial Bone Tissue Engineering. ACS Biomater Sci Eng. 2025;11(6):3095-8.
  100. Jeznach O, Tabakoğlu S, Zaszczyńska A, Sajkiewicz P. Review on machine learning application in tissue engineering: What has been done so far? Application areas, challenges, and perspectives. Journal of Materials Science. 2024;59:21222-50.
  101. Javaid S, Gorji HT, Soulami KB, Kaabouch N. Identification and ranking biomaterials for bone scaffolds using machine learning and PROMETHEE. Research on Biomedical Engineering. 2023;39(1):129-38.
  102. Kolomenskaya E, Butova V, Poltavskiy A, Soldatov A, Butakova M. Application of Artificial Intelligence at All Stages of Bone Tissue Engineering. Biomedicines [Internet]. 2024; 12(1):[76 p.].
  103. Hu Y, Zhang H, Wang S, Cao L, Zhou F, Jing Y, et al. Bone/cartilage organoid on-chip: Construction strategy and application. Bioact Mater. 2023;25:29-41.
  104. Whelan IT, Burdis R, Shahreza S, Moeendarbary E, Hoey DA, Kelly DJ. A microphysiological model of bone development and regeneration. Biofabrication. 2023;15(3).
  105. Mansoorifar A, Gordon R, Bergan R, Bertassoni LE. Bone-on-a-chip: microfluidic technologies and microphysiologic models of bone tissue. Adv Funct Mater. 2021;31(6).
  106. Yogev D, Goldberg T, Arami A, Tejman-Yarden S, Winkler TE, Maoz BM. Current state of the art and future directions for implantable sensors in medical technology: Clinical needs and engineering challenges. APL Bioeng. 2023;7(3):031506.
  107. Xu C, Liang S, Fan D, Zhu X, Huang M, Zhong T, et al. A self-powered, implantable bone-electronic interface for home-based therapeutic strategy of bone regeneration. Nano Energy. 2024;124:109470.
  108. Vignolo SM, Roth DM, Wu L, et al. Strategies for craniofacial tissue engineering: innovations for scalable bone regeneration. Plast Aesthet Res. 2025;12:20.
  109. Cai PF, Ding YF, Wang CQ, et al. Advancing biomimetic bone scaffolds: from electrospun 2D membranes to functional 3D nanofiber constructs. Biomed Technol. 2025;11:100099.
  110. Patel PA, Nassar SI, Nguyen SA, et al. The use of bone morphogenic protein and related therapies in the management of medication-related osteonecrosis of the jaw: a scoping review. Plast Aesthet Res. 2025;12:13.
  111. Viraji HA, Abeygunawardane A, Adikary SU, et al. Wireless bioelectric stimulation for bone regeneration using magnetoelectric PVDF/BaTiO₃–Fe₈₀Ga₂₀ laminates. Biomed Technol. 2025;12:100121.

Перепечатки и разрешения

Теги

3D4D
Связаться с нами
Порекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия использования

Политики

© 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.