В этом исследовании использовались анонимные клинические записи из Народной больницы Куншань No2, и оно было одобрено Этическим комитетом больницы (одобрение No ksehllsp2024-005). Исследование следовало принципам Хельсинкской декларации. Поскольку информация о пациенте была анонимизирована перед анализом, требование письменного информированного согласия было отменено этическим комитетом. Скрининг, группировка пациентов и основной процесс анализа показаны на рисунке 1. Лабораторное оборудование, системы баз данных и статистическое программное обеспечение, использованные в этом исследовании, перечислены в Таблице материалов.

Рисунок 1. Блок-схема скрининга и группировки пациентов. В системе электронных медицинских карт больницы в период с 2017 по 2023 год было первоначально выявлено 2 555 госпитализированных пациентов с подозрением или подтвержденными диагностическими записями, связанными с ЧМТ. После исключения пациентов в возрасте <18 лет, повторных госпитализаций, нетравматического повреждения головного мозга или неясного диагноза, отсутствия количества нейтрофилов при госпитализации, отсутствия ключевых исходных клинических или лабораторных переменных, либо отсутствующего статуса смертности за 14 дней, в итоговый анализ был включен 1 361 пациент. Пациентов затем сгруппировали по приёмному количеству третильных нейтрофилов: низкий третильный — n = 454; средний третильный, n = 453; и высокий тертильный — n = 454. Основным исходом стала 14-дневная смертность по общим причинам, включая 35 смертей и 1 326 выживших. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.
Дизайн исследования и группа пациентов
Мы проанализировали одноцентровую когорту пациентов, госпитализированных с ЧМТ с января 2017 по декабрь 2023 года. Потенциально подходящие пациенты были выявлены из системы электронных медицинских карт больницы. Скрининг основывался на записях о выписке, содержащих диагностические термины, связанные с ЧМТ, а диагноз дополнительно подтверждался с помощью записей о госпитализации и результатов нейровизуализации. Диагностические термины, связанные с ЧМТ, были основаны на кодах Международной классификации заболеваний 10-й редакции (ICD-10): S06.0 (сотрясение мозга), S06.1 (травматический отёк мозга), S06.3 (очаговое повреждение мозга), S06.4 (эпидуральное кровоизлияние), S06.5 (травматическое субдуральное кровоизлияние), S06.6 (травматическое субарахноидальное кровоизлияние), S06.8 (внутричерепное повреждение с продолжительной комой) и S06.9 (внутричерепное повреждение, не указано). Подтверждённый первичный диагноз ЧМТ определялся как наличие одного или нескольких таких кодов ICD-10 в качестве первичного разрядного диагноза, подтверждённого совместимыми результатами на краниальной компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Всего было оценено 2 555 госпитализированных пациентов с подозрением или подтверждением ЧМТ.
Для пациентов с более чем одной госпитализацией за период исследования сохранялась только первая подходящая госпитализация как индексная госпитализация. Этот шаг использовался для предотвращения дублирования пациентских записей. Пациентов включали в число пациентов в возрасте ≥18 лет, подтверждённого диагноза первичного ЧМТ, доступного количества нейтрофилов, необходимых исходных клинических и лабораторных переменных для анализа, а также подтверждённого 14-дневного статуса выживаемости после поступления. Исходными переменными, необходимыми для включения, были возраст, пол, диагностическая категория, операционный статус (краниотомия или декомпрессионная краниэктомия), протромбиновое время (ПТ), время активированного частичного тромбопластина (АПТТ), фибриноген (ФПТ), количество тромбоцитов (ЛПТ), альбумин (АЛБ), общий холестерин (ТК), холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и уровень глюкозы натощак в крови (ФБГ).
Пациенты исключались, если они были моложе 18 лет, имели повторные госпитализации, имели нетравматическую черепно-мозговую травму или неясный диагноз, отсутствовал уровень нейтрофилов при госпитализации, отсутствовали ключевые исходные клинические или лабораторные переменные, либо имели отсутствующий статус смертности за 14 дней. Экстремальные значения количества нейтрофилов были выявлены с помощью проверок дальности и затем проверены по исходным лабораторным записям. Критерии проверки диапазона для экстремального количества нейтрофилов определялись как значения ниже 0,5 × 109/л или выше 40,0 × 109/л. Значения исключались только в случае подтверждения их вызванной ошибками ввода данных, ошибками лабораторных отчётов или клинически неправдоподобными ошибками измерения. Клинически неправдоподобные ошибки измерения определялись как количество нейтрофилов, которые либо (1) несовместимы с одновременным количеством лейкоцитов и дифференциальным количеством лейкоцитов пациента (например, количество нейтрофилов, превышающее общее количество лейкоцитов), либо (2) записывались как нечисловые значения или временные символы в исходном экспорте электронной медицинской карты. В итоге в итоге в итоговую аналитическую когорту было включено 1 361 пациент.
Пациенты классифицировались по первичной диагностической категории ЧМТ, зарегистрированной во время индексной госпитализации. Диагностические категории включали травматическое внутричерепное кровоизлияние, травматическое повреждение ствола мозга и простой перелом черепа. Когда было зарегистрировано более одного диагноза, связанного с ЧМТ, диагностическая категория присваивалась согласно первичному диагнозу выписки. Первичный диагноз при выписке определялся как первый указанный диагноз в сводке выписки и назначался лечащим нейрохирургом на основе наиболее клинически значимого состояния, требующего максимальной продолжительности госпитализации или максимального использования медицинских ресурсов во время госпитализации.
Включённые пациенты затем были сгруппированы по численности третильных нейтрофилов при госпитализации. Низкий тертиль составлял 1,650–7,057 × 109/л, средний тертиль — 7,057–10,947 × 109/л, а высокий — 10,947–32,440 × 109/л. Третильные пороги определялись путём сортировки подсчетов нейтрофилов допуска в порядке возрастания и разделения когорты на три группы примерно одинакового размера (n = 454, 453 и 454 соответственно). Термин «tertiles» использовался на протяжении всей рукописи, поскольку когорта была разделена на три группы.
Воздействие, исход и сбор клинических данных
Основное воздействие касалось абсолютного количества нейтрофилов, измеряемого при поступлении. Лабораторные значения для приёма определялись как первые доступные лабораторные результаты, полученные в ходе первоначальной оценки в отделении неотложной помощи или поступления. Образцы крови обычно брали сразу после поступления, а результаты анализов обычно публиковались в течение 2 часов. Допустимый временной окно для определения лабораторных показателей приёма составляло менее 6 часов до прибытия в отделение неотложной помощи или госпитализации. Если за этот первоначальный период оценки было доступно более одного результата, для анализа использовался самый ранний результат. Количество нейтрофилов фиксировалось в единицах ×10 9/л и анализировалось как как непрерывная переменная, так и по третильным группам.
Первичным результатом была 14-дневная смертность от всех причин после индексного госпитализации. Смерть в течение 14 дней кодировалась как 1, а выживание после 14 дней — как 0. Четырнадцатидневная смертность определялась на основе записей о госпитализации, выписки и системы последующего наблюдения в больнице. Если между источниками данных о смертности возникали расхождения (например, пациент, зарегистрированный как живой на момент выписки, но в системе последующего наблюдения был зарегистрирован как умерший в течение 14 дней), запись системы последующего наблюдения считалась эталонным стандартом, поскольку отражала смертность после выписки. Пациенты, чей статус выживаемости за 14 дней не был подтверждён, не были включены в итоговый анализ.
Демографические и клинические переменные были извлечены из системы электронных медицинских карт. Эти переменные включали возраст, пол, диагностическую категорию, статус операции и статус трахеостомии. В анализ не были включены балл шкалы комы Глазго (GCS), зрачковый ответ, классификация КТ Маршалла и нагрузка экстракраниальных травм, поскольку эти переменные не были последовательно фиксированы в системе электронных медицинских карт в течение периода исследования (2017–2023), особенно среди пациентов с лёгкой ЧМТ или тех, кто не был госпитализирован в отделение интенсивной терапии. Поэтому эти переменные нельзя было надёжно извлечь для большинства когорт. Операция определялась как краниотомия, удаление гематомы или декомпрессивная краниэктомия, выполняемая во время индексной госпитализации. Трахеостомия кодировалась как «да» или «нет» в зависимости от того, была ли операция проведена во время одной госпитализации.
Переменные лаборатории для поступления были взяты из первой доступной лабораторной оценки во время первоначальной экстренной или поступительной оценки. Коагуляционные и гематологические переменные включали PT, APTT, международное нормированное соотношение (INR), FIB, D-димер, PLT, гемоглобин (Hb) и количество нейтрофилов. Биохимические переменные включали ALB, TC, триглицериды (TGs), HDL, LDL, аполипопротеин A-I (Apo A-I), аполипопротеин B (Apo B), цистатин C (CYS), аланинаминотрансферазу (ALT), аспартатаминотрансферазу (AST), креатинин (Cr), азот мочевины в крови (BUN), мочевой кислоту (UA) и FBG.
Все образцы крови были проведены в клинической лаборатории больницы согласно стандартным операционным процедурам. Полное тестирование анализа крови проводилось с использованием автоматизированного гематологического анализатора, коагуляционное тестирование — с помощью автоматизированного коагуляционного анализатора, а биохимическое тестирование — с помощью автоматизированного биохимического анализатора. Все тесты проводились обученными лаборантами, при этом рутинный внутренний контроль качества проводился в рамках программы клинического лабораторного контроля.
Предварительная обработка данных и сравнение исходных линий
Перед статистическим анализом извлечённый набор данных проверялся на повторные поступления, отсутствующие значения, дублирующиеся записи, несогласованные единицы и клинически неправдоподобные значения. Повторные госпитализации были убраны, и осталась только первая соответствующая госпитализация. Лабораторные единицы были гармонизированы на протяжении всего периода исследования. В частности, количество нейтрофилов и тромбоцитов стандартизовались до ×10 9/L, гемоглобин — до g/L, PT и APTT — до секунд, INR — как безединицная мера, FIB — к g/L, D-димер — к mg/L, ALB, Apo A-I и Apo B — к g/L, TC, TG, HDL, LDL и уровень глюкозы натощак (FBG) до mmol/L, CYS до мг/л, ALT и AST в U/L, креатинин (Cr) и мочевой кислоты (UA) до мкмоль/л, а BUN до ммоль/л. Неправдоподобные значения были проверены по исходным медицинским записям или лабораторным отчётам и подтверждены с использованием исходных записей. Клинически маловероятные значения определялись как значения, выходящие за пределы биологически правдоподобных диапазонов для соответствующего лабораторного параметра (например, PT <5 с или >120 с, FIB <0,1 г/л или >20 г/л, FBG <1,0 ммоль/л или >50 ммоль/л, или ALT/AST >10 000 U/L). Дополнительные неправдоподобные значения включали логические несоответствия, например, количество нейтрофилов, превышающее общее количество лейкоцитов.
Основной анализ использовал полные случаи. Пациенты исключались из финальной аналитической когорты, если у них отсутствовал уровень нейтрофилов при приеме, отсутствовал статус смертности за 14 дней или отсутствовали ковариаты, необходимые для основного скорректированного анализа. Для полностью скорректированной модели (Модель 4) требуются ковариаты: возраст, диагностическая категория, статус операции, APTT, FIB, PLT, LDL, HDL и INR. После отбора когорт все переменные, включённые в последовательные регрессионные модели, были доступны для 1 361 пациента, включённого в итоговый анализ.
Категориальные переменные кодировались следующим образом: пол — мужской или женский, операция и трахеостомия — да или нет, диагностическая категория — травматическое внутричерепное кровоизлияние, травматическое повреждение ствола мозга или простой перелом черепа, а 14-дневная смертность — смерть или выживание.
Непрерывные переменные суммировались как среднее ± стандартное отклонение в основных описательных таблицах. Категориальные переменные суммировались как частоты и проценты. Сравнения между группами проводились с использованием анализа дисперсии или непараметрических тестов на основе ранга, если это уместно. Односторонний анализ дисперсии (ANOVA) использовался для непрерывных переменных, соответствующих предположениям нормальности и однородности дисперсии, оцениваемых с помощью теста Шапиро–Уилка (P > 0,05) и теста Левена (P > 0,05) соответственно. Тест Крускаля–Уоллиса использовался для непрерывных переменных, не соответствующих этим предположениям. Для категориальных переменных использовался хи-квадрат Пирсона или точный тест Фишера с учётом ожидаемого количества клеток. Точный тест Фишера применялся, когда ожидаемое количество ячеек в таблице непредвиденных обстоятельств было меньше 5. В базовой таблице P-значение использовалось как основная база для сравнений между группами. P-значение* сохранялось только как дополнительный справочник для соответствующего непараметрического или малоклеточного альтернативного теста, где это было применимо; статистическая значимость в разделе «Результаты» оценивалась по P-значениям, и эти значения не корректировались для множественных сравнений.
Для облегчения интерпретации исходных различий были созданы описательные многопанельные графики для выбранных клинических и лабораторных переменных, включая возраст, D-димер, уровень глюкозы натощак, фибриноген, протромбиновое время, диагностический состав, хирургическое вмешательство, трахеостомию и 14-дневную смертность. Эти переменные были выбраны для визуализации, поскольку они представляли клинически значимые характеристики и демонстрировали заметные различия между нейтрофильными третилями в исходном анализе. Эти графики использовались для иллюстрации клинических и лабораторных профилей пациентов в группах с низким, средним и высоким уровнем третильных нейтрофилов.
Статистический анализ и визуализация
Однопеременная логистическая регрессия впервые была использована для оценки ассоциаций между кандидатами и 14-дневной смертностью. Были представлены коэффициенты шансов (OR), 95% доверительные интервалы (CI) и значения P. Переменные рассматривались для многопеременной корректировки, если они были клинически релевантны, показывали связь с 14-дневной смертностью в однопеременном анализе или изменяли OR по количеству нейтрофилов на ≥10% при добавлении или удалении модели. Клиническая значимость была определена априори на основе установленных прогностических факторов черепно-мозговой травмы и известных патофизиологических механизмов, описанных в литературе, включая возраст, параметры коагуляции, глюкозу и липидно-связанные переменные. Порог выявления переменных, связанных с 14-дневной смертностью в однопеременном анализе, был установлен на уровне P < 0,10, чтобы избежать исключения потенциально важных факторов смешения из многомерных моделей.
Связь между количеством нейтрофилов при госпитализации и смертностью за 14 дней была затем изучена с помощью многомерной логистической регрессии. Количество нейтрофилов анализировалось как непрерывная переменная на 1 ×109/л увеличения. Были построены четыре последовательные модели. Модель 1 была неотрегулирована. Модель 2 была скорректирована с учётом возраста, диагноза и хирургии. Модель 3 была скорректирована с учётом возраста, диагноза, хирургии, APTT, FIB, PLT и LDL. Модель 4 была скорректирована с учётом возраста, диагноза, хирургии, APTT, FIB, PLT, LDL, HDL и INR. Коэффициенты инфляции дисперсии (VIF) использовались для оценки потенциальной мультиколлинеарности между ковариатами перед подгонкой многомерных моделей. Для выявления потенциально проблемной мультиколлинеарности использовался порог VIF 5.
Для проверки нелинейности связи были использованы обобщённые аддитивные модели для оценки взаимосвязи воздействия и ответа между количеством нейтрофилов и смертностью за 14 дней. В качестве функции сглаживания использовался кубический регрессионный сплайн с базисной размерностью (k) 4. Параметр сглаживания оценивался с использованием ограниченной максимальной правдоподобности (REML). Была создана скорректированная кривая сглаживания для визуализации связи между количеством нейтрофилов при приеме и прогнозируемой вероятностью смертности за 14 дней, при этом корректировка для ковариатов была включена в полностью скорректированную модель. Когда кривая указывала на нелинейный узор, для оценки точки перегина использовалась двухчастная линейная регрессия. Точка перегина (K) была определена с помощью рекурсивного алгоритма, который оценивал кандидатные точки разрыва в диапазоне от 5-го до 95-го процентиля количества нейтрофилов. Точка прерыва, связанная с наилучшей подгонкой модели, определяемая критерием информации Акайке, была выбрана как конечная точка перегиба. Однолинейная и двухчастная модель сравнивались с помощью теста на отношение правдоподобия. Пороговые эффекты были зафиксированы ниже и выше предполагаемой точки перегиба.
Пороговые эффекты визуализировались с помощью лесного участка, показывающего оценочные OR ниже и выше специфической модели точки перегина K. Значения K составляли 18,54, 3,82, 3,86 и 3,81 ×109/л в моделях 1–4 соответственно. Для категориальных переменных с очень малым или отсутствующим исходом событий в подгруппе соответствующие OR считались потенциально нестабильными и интерпретировались осторожно. Оценки OR классифицировались как нестабильные, если подгруппа содержала менее пяти событий исхода или если ширина 95% доверительного интервала превышала 10,0.
Были получены цифры для представления процесса скрининга пациентов, исходных клинических и лабораторных профилей нейтрофильных третилей, 14-дневных показателей смертности между третилями, оценок регрессии по последовательным моделям, пороговых эффектов и скорректированных кривых сглаживания. Статистический анализ проводился с использованием версии R 4.5.2 и онлайн-платформы EmpowerStats. Фигурки генерировались с использованием R-пакетов ggplot2, patchwork, pdftools, png и scales. Двустороннее значение P в <0,05 считалось статистически значимым.