Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.
Исследовательская статья
В этой ретроспективной когорте более частая частота инъекций, более длинная продолжительность лечения и более раннее начало лечения независимо связали с лучшими визуальными результатами. Хотя нестандартные паттерны лечения были распространены и сопровождались худшими нескорректированными результатами, композитная классификация стандартного лечения не сохраняла независимой прогностической ценности после учёта этих конкретных показателей воздействия лечения.
Терапия антисосудистым эндотелиальным фактором роста (анти-VEGF) является первой линией лечения диабетического макулярного отёка (ДМЭ) и окклюзии вены сетчатки (РВО), однако реальная практика часто отличается от результатов клинических испытаний. Это ретроспективное когортное исследование с одним центром использовало электронные медицинские записи больницы для оценки паттернов лечения против VEGF и ассоциаций с визуальными результатами. Мы включили 332 взрослых, которые получили как минимум одну интравитреальную инъекцию ранибизумаба, афлиберцепта или конберцепта с января 2022 по январь 2024 года и имели хотя бы одно измерение остроты зрения (BCVA) после базового уровня. В когорту входили 180 пациентов с ДМЭ, 138 с РВО и 14 с другими диагнозами сосудистых заболеваний сетчатки. Стандартное лечение требовало трех ежемесячных загрузочных доз, схемы лечения и продления с интервалами 4–16 недель, без интервала >16 недель и продолжительностью лечения ≥12 месяцев; все остальные узоры классифицировались как нестандартные. Основным результатом стало изменение LogMAR BCVA на последнем доступном обследовании. Стандартная и нестандартная группы включали соответственно 132 и 200 пациентов. Прерывание лечения в течение ≥6 месяцев было частым явлением в нестандартной группе (68,50%). Нескорректированные зрительные результаты были благоприятны для стандартной группы (медиана ΔBCVA, −0,23 против −0,07 LogMAR; уровень улучшения — 68,18% против 35,00%; С<0.001). В скорректированных анализах исходный уровень BCVA, общее количество инъекций и продолжительность лечения были положительными предикторами улучшения, тогда как более длительный срок до первой инъекции был отрицательным предиктором; Стандартное/нестандартное группирование не было значимым (P=0,853). Мероприятия по безопасности происходили редко, что ограничивало сравнение редких событий. Нестандартные паттерны лечения были частыми и ассоциировались с худшими нескорректированными зрительными результатами; Оптимизация инъекционного воздействия и времени лечения может улучшить реальные результаты.
Сосудистые заболевания сетчатки, особенно диабетический макулярный отёк (DME) и окклюзия сетчаточных вен (RVO), являются ведущими причинами глобального нарушения зрения 1,2,3. Их заболеваемость растёт из-за роста распространённости диабета и возрастанаселения в возрасте 4 лет, что создаёт серьёзное бремя для систем общественногоздравоохранения 5. ЦАХАЛ сообщает о ~500 миллионах взрослых с диабетом, треть из которых страдает диабетической ретинопатией6. Как основная причина потери зрения, ДМЭ поражает до 5%пациентов 7. RVO, второе по распространённости сосудистое заболевание сетчатки после диабетической ретинопатии, имеет годовую заболеваемость ~0,5%, значительно увеличивается свозраста 8,9 лет. Недавний комплексный систематический обзор и метаанализ дополнительно подтверждают значительную глобальную нагрузку RVO, подчёркивая острую необходимость оптимизированных стратегий управления для смягчения его визуальноговоздействия 10. Поэтому изучение эффективных стратегий лечения имеет как клиническую, так и социальную значимость.
Анти-VEGF-препараты специфически связываются с изоформой VEGF-A, блокируя связывание VEGF с её рецепторами, тем самым ингибируя неоваскуляризацию, снижая сосудистую проницаемость и облегчая макулярный отёк, в конечном итоге улучшая и стабилизируязрение 11,12. Широко используемые анти-VEGF препараты в клинической практике включают ранибизумаб, афлиберцепт, конберцепт и недавно утверждённый фарицимаб. Современные мета-анализы и сетевые сравнения предоставили всесторонний сравнительный ландшафт этих препаратов, подтвердив общую эффективность анти-VEGF терапии, а также выделив тонкие различия в лечебной нагрузке и схемах дозировки, особенно актуальные для реальных практик13. Многочисленные РКИ показали, что терапия против VEGF значительно превосходит традиционную лазерную фотокоагуляцию и кортикостероиды в улучшении остроты зрения при ДМЕ и РВО, что делает её рекомендованным методом лечения первой линии согласно основным международнымрекомендациям 14,15. Однако существует значительный разрыв между идеальными результатами лечения, сообщаемыми в РКИ, и теми, что наблюдаются в реальной клинической практике. РКИ обычно имеют строгие критерии включения и исключения, а исследуемые популяции часто тщательно отбираются, исключая пациентов с тяжёлыми системными заболеваниями, плохим соблюдением или ограниченной продолжительностью жизни16. В то же время РКИ применяют стандартизированные протоколы лечения и строгий мониторинг последующих процедур, чтобы обеспечить стандартизированную медицинскую помощь пациентам. В отличие от этого, реальные условия более сложны и изменчивы: большая гетерогенность пациентов, более гибкий выбор лечения, разная приверженность последующим наблюдениям и более частые прерывания и прекращения лечения. Это подчёркивает необходимость глубокого анализа реальных моделей лечения и факторов, влияющих на них, для оптимизации клинической практики и улучшения результатов лечения пациентов.
Схема лечения является ключевым фактором эффективности анти-VEGF, с тремя основными схемами: фиксированной, pro re nata (PRN) и лечение и продление (T&E)17. Фиксированная схема требует регулярных инъекций пациентам с заранее определёнными интервалами. Хотя это обеспечивает непрерывность лечения, это может привести к чрезмерному лечению, увеличению затрат на здравоохранение и рискам, связанным синъекциями 18. Схема PRN использует индикаторы активности болезни, такие как изменения толщины центральной макулы при оптической когерентной томографии, чтобы определить, следует ли инъекция. Хотя теоретически это позволяет индивидуализировать лечение, на практике это часто приводит к недостаточному лечению и сильным колебаниямзрения 19. Схема T&E сочетает преимущества двух предыдущих подходов. После завершения начальной загрузочной дозы он динамически корректирует интервал последующего наблюдения в зависимости от ответа пациента на лечение, обеспечивая как индивидуальную терапию, так и непрерывность ухода. В последние годы она постепенно стала основной модельюлечения 20. Однако то, как схема T&E реализуется в реальном мире и достигает ли она ожидаемых терапевтических результатов, в настоящее время не имеет достаточной локальной поддержки. Анти-VEGF-терапия требует длительных повторяющихся внутривитреальных инъекций, а сам процесс лечения обременяет и требует значительных финансовых затрат, что часто приводит к неоптимальному соблюдению пациентов. Плохое соблюдение лечения не только напрямую влияет на контроль макулярного отёка и поддержание зрения, но и может привести к рецидиву заболевания и необратимому нарушению зрения. Тем не менее, в настоящее время нет единого определения соблюдения лечения, а критерии оценки значительно различаются в разных исследованиях, что ограничивает сопоставимость результатов.
В последние годы, с распространением систем электронных медицинских карт, реальные исследования получили всё большее внимание и применялись в офтальмологии. На основе данных, полученных в рутинной клинической практике, реальные исследования могут отражать условия лечения и результаты в более широких группах пациентов, учитывать ограничения РКИ в обобщённости и предоставлять больше практических доказательств для поддержки клинических решений. Однако реальные исследования терапии анти-VEGF при сосудистых заболеваниях сетчатки в Китае остаются относительно ограниченными, особенно с недостатком систематического анализа регулярности лечебных моделей, соблюдения и их связи с визуальными результатами. Большинство существующих исследований имеют небольшие размеры выборки, короткие периоды наблюдения и преимущественно используют одномерные анализы, не способные адекватно контролировать факторы, вызывающие сопутствующие факторы.
На этом фоне данное исследование направлено на использование данных электронных медицинских карт одного центра для ретроспективного анализа реальных моделей лечения против VEGF у когорты китайских пациентов с сосудистыми заболеваниями сетчатки, с акцентом на связи между регулярностью лечения, выбором препарата, исходными характеристиками и визуальными результатами. Основная новизна этого исследования заключается в систематической и количественной оценке регулярности лечения с использованием локально определённого набора критериев, а также в выявлении специфических модифицируемых методов лечения — выходящих за рамки простой групповой классификации — которые независимо связаны с визуальным прогнозом в китайской клинической среде. В рамках этого исследования мы надеемся выявить существующие проблемы и недостатки в текущей местной клинической практике, определить ключевые факторы, влияющие на улучшение зрения, и предоставить доказательную поддержку для оптимизации стратегий лечения против VEGF, повышения регулярности лечения и улучшения долгосрочного визуального прогноза у пациентов. Кроме того, результаты могут служить ориентиром для создания системы оценки качества терапии против VEGF, адаптированной к китайскому контексту, тем самым способствуя стандартизации диагностики и лечения заболеваний дна.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Это исследование было одобрено Комитетом по этике Тяньцзиньского медицинского университета (номер одобрения: 2024-025). Это исследование соответствовало принципам Хельсинкской декларации и мерам этического обзора биомедицинских исследований с участием людей. Поскольку это был ретроспективный анализ с использованием ранее деидентифицированных клинических данных, протокол исследования был пересмотрен и утверждён этическим комитетом больницы, и требование информированного согласия было отменено.
Дизайн исследования
Это одноцентровое, ретроспективное когортное исследование использовало реальные данные из электронных медицинских карт нашей больницы и системы архивирования офтальмологических изображений для анализа схем лечения против VEGF и визуальных результатов у пациентов с заболеваниями сосудистых заболеваний сетчатки. Период исследования длился с января 2022 по январь 2024 года. Все клинические данные были извлечены через информационную систему больницы и специализированную офтальмологическую базу данных, включая демографические характеристики пациента, диагностическую информацию, схемы лечения, записи о последующих наблюдениях и результаты остроты зрения. Подробный рабочий процесс исследования показан на рисунке 1.
Определение когорты и правила последующих действий
Дата индекса: Дата первой интравитреальной инъекции анти-VEGF.
Минимальное наблюдение: Чтобы получить право на первичный анализ результатов, пациенты должны были пройти как минимум одно измерение BCVA после даты индекса.
Момент оценки первичного результата: Для сбалансирования присущей вариабельности реального наблюдения первичный результат (изменение BCVA от исходного уровня) был оценён на последнем доступном последующем приёме в течение окна исследования (до января 2024 года). Этот подход отражает реальную практику, но вводит изменчивость во времени наблюдения.
Правила цензуры: Пациенты подвергались цензуре в момент их последнего зарегистрированного визита в клинику, смерти или окончания периода исследования (январь 2024 года), в зависимости от того, что наступило раньше. Пациенты, перешедшие на неанти-VEGF терапию (например, кортикостероидный имплант) или проходившие витректомию во время наблюдения, были отстранены в момент перехода или операции и не были включены в основной анализ исхода.
Стандартное правило классификации группы лечения: Классификация в группу стандартного лечения требовала, чтобы пациент соответствовал всем критериям (завершение 3 загрузочных доз, режим Т&Э, без интервала >16 недель, продолжительность ≥ 12 месяцев) в течение всего наблюдаемого периода наблюдения. Пациенты, не достигшие 12 месяцев слежения по порогу данных, классифицировались на основе наблюдаемой закономерности; если они соответствовали всем остальным критериям, но имели <12 месяцев наблюдения, они не классифицировались как стандартные.
Обоснование стандартного определения лечения: Выбранные пороговые баллы были основаны на сочетании протоколов клинических испытаний и стандартов практической практики. Максимальный интервал в 16 недель (4 месяца) соответствует верхнему пределу утверждённого графика дозирования для афлиберцепта и фазе расширения лечения и продления (T&E), рекомендованной в основныхрекомендациях 21. 12-месячная продолжительность лечения была выбрана потому, что она соответствует минимальному периоду, необходимому для завершения начальной фазы загрузки (3 ежемесячных инъекции) и достижения стабильного контроля заболеваний при режиме T&E, что подтверждается предыдущими реальнымиисследованиями 22,23,24. Эти пороги были заранее определены в протоколе исследования и не были выведены на основе исследования данных, ориентированных на результаты.
Критическая методологическая заметка по определению группы: Определение Стандартной группы лечения по своей сути требует, чтобы пациенты оставались под активным лечением и наблюдением не менее 12 месяцев и поддерживали регулярные интервалы инъекций в течение этого периода. Следовательно, это распределение частично зависит от времени лечения и продолжительности последующей терапии. Пациенты с более коротким сроком наблюдения, те, кто прекратил лечение раньше срока, или те, у кого интервал удлинялся до завершения 12 месяцев, автоматически относились к нестандартной группе. Такое временное обусловливание может вводить форму смещения бессмертного времени или обусловленного при сравнении групп, поскольку воздействие (стандартное или нестандартное) не является полностью базовым, а определяется в течение периода последнего наблюдения. Поэтому сравнения групп следует интерпретировать прежде всего как описательные ассоциации, а независимый вклад группирующей переменной за пределами её составляющих компонентов (например, количество инъекций, продолжительность лечения) следует оценивать с осторожностью в многопеременной модели.
Критерии включения
Пациенты могли быть включены, если соответствовали диагностическим критериям сосудистой болезни сетчатки, что подтверждалось флюоресцентической ангиографией (FFA), оптической когерентной томографией (OCT) и клиническим обследованием, включая диабетический макулярный отёк (DME), окклюзию вены сетчатки (RVO) (центральную или ветвью) или другие ишемические ретинопатии (например, ишемический ишемический синдром), диагностированные лечащим специалистом по сетчатке. Все включённые пациенты должны были получить как минимум одну интравитреальную инъекцию анти-VEGF-препарата, включая ранибизумаб, афлиберцепт или конберцепт. Исследование было ограничено пациентами в возрасте 18 лет и старше. Кроме того, для участия в исследовании были обязательны полные записи о наилучшей скорректированной остроте зрения (BCVA) на начальном уровне и как минимум один повторный визит.
Критерии исключения
Пациентов исключали из исследования, если у них были другие заболевания глаз, которые могут серьёзно повлиять на зрение, такие как возрастная макулярная дегенерация (ВМД), тяжёлая катаракта, прогрессирующая глаукома или атрофия зрителей. Также были исключены те, кто ранее проходил панретинальную фотокоагуляцию (PRP) или фокальный макулярный лазер, при котором период лечения совпадал с периодом наблюдения данного исследования. История внутриглазных операций, включая удаление катаракты, витректомию или травму глаза, которая могла повлиять на точность оценки остроты зрения, была ещё одной причиной исключения. Пациенты с активной глазной инфекцией или воспалением, такими как инфекционный эндофтальмит или активный увеит, не были включены. Беременные или кормящие лица были исключены, как и те, у кого тяжелые системные заболевания и продолжительность жизни менее одного года, а также те, кто не мог сотрудничать с осмотром остроты зрения. Наконец, пациенты с сильно отсутствующими медицинскими данными были исключены из анализа.
Расчёт размера выборки
Основываясь на различии в показателях улучшения зрения между стандартной группой лечения (определяемой как завершение трёх загрузочных доз, соблюдение схемы лечения и продления с интервалами ≤16 недель и продолжительностью лечения ≥12 месяцев) и нестандартной группой лечения (определяемой как любое отклонение от этих критериев) в предыдущих реальных исследованиях (ожидаемые показатели улучшения 65% и 35%). соответственно)25. При α=0,05 и β=0,20 (80% статистической мощности) использовалась формула расчёта размера выборки для сравнения двух пропорций. По оценкам, в каждой группе требовалось не менее 52 пациента. При условии 20% отсутствующих данных был установлен окончательный планируемый набор не менее 130 пациентов. Всего в исследование было включено 332 пациента, что соответствует статистическим требованиям.
Схемы лечения и определения групп
Типы анти-VEGF-препаратов и распределение групп лекарств
Анти-VEGF-препараты, участвовавшие в исследовании, включали: Ранибизумаб: 0,5 мг/0,05 мл, вводимый интравитреальной инъекцией; Афлиберцепт: 2 мг/0,05 мл, вводится интравитреально; Конберцепт: 0,5 мг/0,05 мл, вводится интравитреальной инъекцией. В этой когорте ни один пациент не сменил препараты против VEGF в период наблюдения; Каждый пациент получал исключительно одного агента. Поэтому распределение групп лекарственных препаратов для анализа подгрупп основывалось на препарате, полученном на протяжении всего курса лечения.
Критерии группировки для паттернов лечения
В зависимости от соблюдения лечения и регулярности наблюдений пациентов делили на две группы. Пациенты классифицировались в группу стандартного лечения только при выполнении всех следующих критериев: завершение первых трёх последовательных ежемесячных инъекций с нагрузочной дозой; принятие режима Т&Э с интервалами, динамически корректированными в зависимости от активности макулярного отёка/ишемии сетчатки (4–16 недель); интервал без инъекций > 16 недель (4 месяца); а продолжительность лечения ≥ 12 месяцев. Пациенты классифицировались в группу нестандартного лечения, если был выполнен любой из следующих критериев: прерывание лечения (отсутствие инъекций в течение ≥6 последовательных месяцев, основными причинами которого были финансовые трудности, транспортные неудобства или субъективное восприятие улучшения болезни); неполная загрузочная доза; недостаточная частота инъекций (средний интервал инъекций >16 недель); чрезмерно длительный интервал наблюдения (два последовательных интервала последующих обследований >4 месяца при режиме Т&Э); или самоубийство, инициированное пациентом, без оценки врача.
Клинические показатели исхода
Основная мера исхода
Изменение наилучшей корректируемой остроты зрения (ΔBCVA): изменение BCVA (после трансформации LogMAR) по сравнению с исходным уровнем на последнем доступном повторном приёме. Для 96 пациентов с двусторонним заболеванием (28,92%) среднее изменение LogMAR по обоим глазам использовалось как визуальный результат пациента.
Вторичные показатели исхода
Скорость улучшения зрения: доля пациентов с улучшением LogMAR ≥0,2 (эквивалентно приросту ≥2 строк по диаграмме Снеллена). Скорость стабильности зрения: доля пациентов с абсолютным изменением LogMAR <0,1 (зрительные колебания в пределах ±1 линии). Скорость ухудшения зрения: доля пациентов с повышением LogMAR ≥0,1 (потеря зрения ≥1 линия). Анатомическое улучшение: уменьшение толщины центрального субполя (CST) по сравнению с исходным уровнем (применимо только к пациентам с ДМЭ). Нагрузка лечения: общее количество инъекций, средний интервал инъекций. Показатели безопасности: заболеваемость эндофтальмитом, частота отслоения сетчатки, повышенное внутриглазное давление (>21 мм рт.ст. или увеличение на >5 мм рт.ст.) и частота других серьёзных побочных явлений (SAE).
Статистический анализ
Непрерывные переменные представлены как среднее ± SD; Категориальные переменные представлены в виде частот (%). Групповые сравнения использовали t-тест или тест Манна-Уитни U для непрерывных переменных, а также тест хи-квадрата или точный тест Фишера для категориальных переменных. Многомерная логистическая регрессия выявила факторы, связанные с улучшением зрения (улучшение LogMAR ≥0,2). Эксплоративные стратифицированные анализы по типу заболевания и анти-ВЭГФ-агентам суммировали результаты подгрупп; Формальное тестирование взаимодействия не проводилось. Двуххвостый P<0.05 считался значительным. Мы признаём, что несколько клинически значимых факторов — включая, но не ограничиваясь, ишемическим и неишемическим РВО, тяжестью диабетической ретинопатии, гликемическим контролем (HbA1c), функцией почек, биомаркерами ОКТ (например, наличием внутрисетчаточной жидкости, субретинальной жидкости, гиперрефлективными очагами), состоянием хрусталик/прогрессированием катаракты, статусом страховки/платежей, расстоянием в пути и причинами продления интервалов инъекций, указанными врачом — не были последовательно доступны в этом ретроспективном наборе данных и не мог быть включён в модель. Учитывая наблюдательный, ретроспективный дизайн и потенциал остаточного смешивания, все результаты описываются как ассоциации, а не как причинные эффекты.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Исходные характеристики пациентов
Всего было включено 332 пациента. Среди них 180 (54,22%) имели диабетический макулярный отёк (ДМЭ), 138 (41,57%) имели окклюзию сетчаточных вен (РВО; из них 72 с центральной РВО и 66 с ветвью РВО), а 14 (4,22%) имели другие диагнозы, включая васкулит сетчатки и ишемическую ретинопатию. Измеренные исходные характеристики статистически не различались между стандартной и нестандартной группой лечения, включая возраст, пол, поражённую сто...
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
В этой одноцентровой, реальной когорте мы систематически охарактеризовали схемы лечения анти-VEGF у пациентов с заболеваниями сосудистых заболеваний сетчатки и изучали их связь с визуальными результатами. Основные выводы тройные. Во-первых, распространена нестандартная терапия, затрагивающая 60,24% когорт, при этом прерывание лечения на ≥6 месяцев было наиболее частым проявлением. Во-вторых, пациенты в группе стандартного лечения имели значительно лучшие нескорректированные визуальные ре...
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
У авторов нет конфликта интересов, которые можно было бы заявлять.
| Имя | Компания | Каталожный номер | Комментарии |
|---|---|---|---|
| Aflibercept (Eylea) | Bayer | 61755-005-02 | Анти-ВЕГФ агент, вводимый внутривитреально. |
| Альтернативная система СД-ОКТ | Carl Zeiss Meditec AG | Cirrus HD-OCT 5000 | Альтернативная система спектральной когерентной томографии, используемая для анализа толщины сетчатки и визуализации сетчатки. |
| Оценка лучшей корректируемой остроты зрения (ОКОЗ) | Precision Vision, La Salle, IL, USA | Пересмотренные таблицы ETDRS 2000 | Таблицы ETDRS, используемые для стандартизированной оценки ОКОЗ. |
| Конберцепт (Лангму) | Chengdu Kanghong Biotech | S20130002 | Анти-ВЕГФ агент, вводимый внутривитреально. |
| Фундальная флюоресцеиновая ангиография (ФФА) система | Heidelberg Engineering GmbH | 222611 / FDA 510(к): K101223 | Система, используемая для флюоресцеиновой ангиографии и визуализации сетчатки. |
| Ранибизумаб (Люцентис) | Novartis | 50242-080-03 | Анти-ВЕГФ агент, вводимый внутривитреально. |
| Щелейный лампный биомикроскоп | Haag-Streit AG, Bern, Switzerland | BQ 900 | Щелейный лампный биомикроскоп, используемый для исследования переднего и заднего секторов. |
| Система спектральной когерентной томографии (СД-ОКТ) | Heidelberg Engineering, Germany | 222611 | Используется для измерения толщины центрального субполя (CST) и оценки морфологии макулярного отека. |
| Программное обеспечение SPSS Statistics | IBM Corp. | Версия 26.0 | Используется для статистического анализа, включая t-тесты, U-критерий Манна-Уитни, критерий хи-квадрат, точный критерий Фишера и логистическую регрессию. |
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.