В этой ретроспективной когорте более частая частота инъекций, более длинная продолжительность лечения и более раннее начало лечения независимо связали с лучшими визуальными результатами. Хотя нестандартные паттерны лечения были распространены и сопровождались худшими нескорректированными результатами, композитная классификация стандартного лечения не сохраняла независимой прогностической ценности после учёта этих конкретных показателей воздействия лечения.
Исследовательская статья
Связь между воздействием антисосудистых эндотелиальных факторов роста и визуальными результатами при диабетическом макулярном отёке и окклюзии сетчаточных вен
В этой статье
Краткое содержание
Аннотация
Терапия антисосудистым эндотелиальным фактором роста (анти-VEGF) является первой линией лечения диабетического макулярного отёка (ДМЭ) и окклюзии вены сетчатки (РВО), однако реальная практика часто отличается от результатов клинических испытаний. Это ретроспективное когортное исследование с одним центром использовало электронные медицинские записи больницы для оценки паттернов лечения против VEGF и ассоциаций с визуальными результатами. Мы включили 332 взрослых, которые получили как минимум одну интравитреальную инъекцию ранибизумаба, афлиберцепта или конберцепта с января 2022 по январь 2024 года и имели хотя бы одно измерение остроты зрения (BCVA) после базового уровня. В когорту входили 180 пациентов с ДМЭ, 138 с РВО и 14 с другими диагнозами сосудистых заболеваний сетчатки. Стандартное лечение требовало трех ежемесячных загрузочных доз, схемы лечения и продления с интервалами 4–16 недель, без интервала >16 недель и продолжительностью лечения ≥12 месяцев; все остальные узоры классифицировались как нестандартные. Основным результатом стало изменение LogMAR BCVA на последнем доступном обследовании. Стандартная и нестандартная группы включали соответственно 132 и 200 пациентов. Прерывание лечения в течение ≥6 месяцев было частым явлением в нестандартной группе (68,50%). Нескорректированные зрительные результаты были благоприятны для стандартной группы (медиана ΔBCVA, −0,23 против −0,07 LogMAR; уровень улучшения — 68,18% против 35,00%; С<0.001). В скорректированных анализах исходный уровень BCVA, общее количество инъекций и продолжительность лечения были положительными предикторами улучшения, тогда как более длительный срок до первой инъекции был отрицательным предиктором; Стандартное/нестандартное группирование не было значимым (P=0,853). Мероприятия по безопасности происходили редко, что ограничивало сравнение редких событий. Нестандартные паттерны лечения были частыми и ассоциировались с худшими нескорректированными зрительными результатами; Оптимизация инъекционного воздействия и времени лечения может улучшить реальные результаты.
Введение
Сосудистые заболевания сетчатки, особенно диабетический макулярный отёк (DME) и окклюзия сетчаточных вен (RVO), являются ведущими причинами глобального нарушения зрения 1,2,3. Их заболеваемость растёт из-за роста распространённости диабета и возрастанаселения в возрасте 4 лет, что создаёт серьёзное бремя для систем общественногоздравоохранения 5. ЦАХАЛ сообщает о ~500 миллионах взрослых с диабетом, треть из которых страдает диабетической ретинопатией6. Как основная причина потери зрения, ДМЭ поражает до 5%пациентов 7. RVO, второе по распространённости сосудистое заболевание сетчатки после диабетической ретинопатии, имеет годовую заболеваемость ~0,5%, значительно увеличивается свозраста 8,9 лет. Недавний комплексный систематический обзор и метаанализ дополнительно подтверждают значительную глобальную нагрузку RVO, подчёркивая острую необходимость оптимизированных стратегий управления для смягчения его визуальноговоздействия 10. Поэтому изучение эффективных стратегий лечения имеет как клиническую, так и социальную значимость.
Анти-VEGF-препараты специфически связываются с изоформой VEGF-A, блокируя связывание VEGF с её рецепторами, тем самым ингибируя неоваскуляризацию, снижая сосудистую проницаемость и облегчая макулярный отёк, в конечном итоге улучшая и стабилизируязрение 11,12. Широко используемые анти-VEGF препараты в клинической практике включают ранибизумаб, афлиберцепт, конберцепт и недавно утверждённый фарицимаб. Современные мета-анализы и сетевые сравнения предоставили всесторонний сравнительный ландшафт этих препаратов, подтвердив общую эффективность анти-VEGF терапии, а также выделив тонкие различия в лечебной нагрузке и схемах дозировки, особенно актуальные для реальных практик13. Многочисленные РКИ показали, что терапия против VEGF значительно превосходит традиционную лазерную фотокоагуляцию и кортикостероиды в улучшении остроты зрения при ДМЕ и РВО, что делает её рекомендованным методом лечения первой линии согласно основным международнымрекомендациям 14,15. Однако существует значительный разрыв между идеальными результатами лечения, сообщаемыми в РКИ, и теми, что наблюдаются в реальной клинической практике. РКИ обычно имеют строгие критерии включения и исключения, а исследуемые популяции часто тщательно отбираются, исключая пациентов с тяжёлыми системными заболеваниями, плохим соблюдением или ограниченной продолжительностью жизни16. В то же время РКИ применяют стандартизированные протоколы лечения и строгий мониторинг последующих процедур, чтобы обеспечить стандартизированную медицинскую помощь пациентам. В отличие от этого, реальные условия более сложны и изменчивы: большая гетерогенность пациентов, более гибкий выбор лечения, разная приверженность последующим наблюдениям и более частые прерывания и прекращения лечения. Это подчёркивает необходимость глубокого анализа реальных моделей лечения и факторов, влияющих на них, для оптимизации клинической практики и улучшения результатов лечения пациентов.
Схема лечения является ключевым фактором эффективности анти-VEGF, с тремя основными схемами: фиксированной, pro re nata (PRN) и лечение и продление (T&E)17. Фиксированная схема требует регулярных инъекций пациентам с заранее определёнными интервалами. Хотя это обеспечивает непрерывность лечения, это может привести к чрезмерному лечению, увеличению затрат на здравоохранение и рискам, связанным синъекциями 18. Схема PRN использует индикаторы активности болезни, такие как изменения толщины центральной макулы при оптической когерентной томографии, чтобы определить, следует ли инъекция. Хотя теоретически это позволяет индивидуализировать лечение, на практике это часто приводит к недостаточному лечению и сильным колебаниямзрения 19. Схема T&E сочетает преимущества двух предыдущих подходов. После завершения начальной загрузочной дозы он динамически корректирует интервал последующего наблюдения в зависимости от ответа пациента на лечение, обеспечивая как индивидуальную терапию, так и непрерывность ухода. В последние годы она постепенно стала основной модельюлечения 20. Однако то, как схема T&E реализуется в реальном мире и достигает ли она ожидаемых терапевтических результатов, в настоящее время не имеет достаточной локальной поддержки. Анти-VEGF-терапия требует длительных повторяющихся внутривитреальных инъекций, а сам процесс лечения обременяет и требует значительных финансовых затрат, что часто приводит к неоптимальному соблюдению пациентов. Плохое соблюдение лечения не только напрямую влияет на контроль макулярного отёка и поддержание зрения, но и может привести к рецидиву заболевания и необратимому нарушению зрения. Тем не менее, в настоящее время нет единого определения соблюдения лечения, а критерии оценки значительно различаются в разных исследованиях, что ограничивает сопоставимость результатов.
В последние годы, с распространением систем электронных медицинских карт, реальные исследования получили всё большее внимание и применялись в офтальмологии. На основе данных, полученных в рутинной клинической практике, реальные исследования могут отражать условия лечения и результаты в более широких группах пациентов, учитывать ограничения РКИ в обобщённости и предоставлять больше практических доказательств для поддержки клинических решений. Однако реальные исследования терапии анти-VEGF при сосудистых заболеваниях сетчатки в Китае остаются относительно ограниченными, особенно с недостатком систематического анализа регулярности лечебных моделей, соблюдения и их связи с визуальными результатами. Большинство существующих исследований имеют небольшие размеры выборки, короткие периоды наблюдения и преимущественно используют одномерные анализы, не способные адекватно контролировать факторы, вызывающие сопутствующие факторы.
На этом фоне данное исследование направлено на использование данных электронных медицинских карт одного центра для ретроспективного анализа реальных моделей лечения против VEGF у когорты китайских пациентов с сосудистыми заболеваниями сетчатки, с акцентом на связи между регулярностью лечения, выбором препарата, исходными характеристиками и визуальными результатами. Основная новизна этого исследования заключается в систематической и количественной оценке регулярности лечения с использованием локально определённого набора критериев, а также в выявлении специфических модифицируемых методов лечения — выходящих за рамки простой групповой классификации — которые независимо связаны с визуальным прогнозом в китайской клинической среде. В рамках этого исследования мы надеемся выявить существующие проблемы и недостатки в текущей местной клинической практике, определить ключевые факторы, влияющие на улучшение зрения, и предоставить доказательную поддержку для оптимизации стратегий лечения против VEGF, повышения регулярности лечения и улучшения долгосрочного визуального прогноза у пациентов. Кроме того, результаты могут служить ориентиром для создания системы оценки качества терапии против VEGF, адаптированной к китайскому контексту, тем самым способствуя стандартизации диагностики и лечения заболеваний дна.
Протокол
Это исследование было одобрено Комитетом по этике Тяньцзиньского медицинского университета (номер одобрения: 2024-025). Это исследование соответствовало принципам Хельсинкской декларации и мерам этического обзора биомедицинских исследований с участием людей. Поскольку это был ретроспективный анализ с использованием ранее деидентифицированных клинических данных, протокол исследования был пересмотрен и утверждён этическим комитетом больницы, и требование информированного согласия было отменено.
Дизайн исследования
Это одноцентровое, ретроспективное когортное исследование использовало реальные данные из электронных медицинских карт нашей больницы и системы архивирования офтальмологических изображений для анализа схем лечения против VEGF и визуальных результатов у пациентов с заболеваниями сосудистых заболеваний сетчатки. Период исследования длился с января 2022 по январь 2024 года. Все клинические данные были извлечены через информационную систему больницы и специализированную офтальмологическую базу данных, включая демографические характеристики пациента, диагностическую информацию, схемы лечения, записи о последующих наблюдениях и результаты остроты зрения. Подробный рабочий процесс исследования показан на рисунке 1.
Определение когорты и правила последующих действий
Дата индекса: Дата первой интравитреальной инъекции анти-VEGF.
Минимальное наблюдение: Чтобы получить право на первичный анализ результатов, пациенты должны были пройти как минимум одно измерение BCVA после даты индекса.
Момент оценки первичного результата: Для сбалансирования присущей вариабельности реального наблюдения первичный результат (изменение BCVA от исходного уровня) был оценён на последнем доступном последующем приёме в течение окна исследования (до января 2024 года). Этот подход отражает реальную практику, но вводит изменчивость во времени наблюдения.
Правила цензуры: Пациенты подвергались цензуре в момент их последнего зарегистрированного визита в клинику, смерти или окончания периода исследования (январь 2024 года), в зависимости от того, что наступило раньше. Пациенты, перешедшие на неанти-VEGF терапию (например, кортикостероидный имплант) или проходившие витректомию во время наблюдения, были отстранены в момент перехода или операции и не были включены в основной анализ исхода.
Стандартное правило классификации группы лечения: Классификация в группу стандартного лечения требовала, чтобы пациент соответствовал всем критериям (завершение 3 загрузочных доз, режим Т&Э, без интервала >16 недель, продолжительность ≥ 12 месяцев) в течение всего наблюдаемого периода наблюдения. Пациенты, не достигшие 12 месяцев слежения по порогу данных, классифицировались на основе наблюдаемой закономерности; если они соответствовали всем остальным критериям, но имели <12 месяцев наблюдения, они не классифицировались как стандартные.
Обоснование стандартного определения лечения: Выбранные пороговые баллы были основаны на сочетании протоколов клинических испытаний и стандартов практической практики. Максимальный интервал в 16 недель (4 месяца) соответствует верхнему пределу утверждённого графика дозирования для афлиберцепта и фазе расширения лечения и продления (T&E), рекомендованной в основныхрекомендациях 21. 12-месячная продолжительность лечения была выбрана потому, что она соответствует минимальному периоду, необходимому для завершения начальной фазы загрузки (3 ежемесячных инъекции) и достижения стабильного контроля заболеваний при режиме T&E, что подтверждается предыдущими реальнымиисследованиями 22,23,24. Эти пороги были заранее определены в протоколе исследования и не были выведены на основе исследования данных, ориентированных на результаты.
Критическая методологическая заметка по определению группы: Определение Стандартной группы лечения по своей сути требует, чтобы пациенты оставались под активным лечением и наблюдением не менее 12 месяцев и поддерживали регулярные интервалы инъекций в течение этого периода. Следовательно, это распределение частично зависит от времени лечения и продолжительности последующей терапии. Пациенты с более коротким сроком наблюдения, те, кто прекратил лечение раньше срока, или те, у кого интервал удлинялся до завершения 12 месяцев, автоматически относились к нестандартной группе. Такое временное обусловливание может вводить форму смещения бессмертного времени или обусловленного при сравнении групп, поскольку воздействие (стандартное или нестандартное) не является полностью базовым, а определяется в течение периода последнего наблюдения. Поэтому сравнения групп следует интерпретировать прежде всего как описательные ассоциации, а независимый вклад группирующей переменной за пределами её составляющих компонентов (например, количество инъекций, продолжительность лечения) следует оценивать с осторожностью в многопеременной модели.
Критерии включения
Пациенты могли быть включены, если соответствовали диагностическим критериям сосудистой болезни сетчатки, что подтверждалось флюоресцентической ангиографией (FFA), оптической когерентной томографией (OCT) и клиническим обследованием, включая диабетический макулярный отёк (DME), окклюзию вены сетчатки (RVO) (центральную или ветвью) или другие ишемические ретинопатии (например, ишемический ишемический синдром), диагностированные лечащим специалистом по сетчатке. Все включённые пациенты должны были получить как минимум одну интравитреальную инъекцию анти-VEGF-препарата, включая ранибизумаб, афлиберцепт или конберцепт. Исследование было ограничено пациентами в возрасте 18 лет и старше. Кроме того, для участия в исследовании были обязательны полные записи о наилучшей скорректированной остроте зрения (BCVA) на начальном уровне и как минимум один повторный визит.
Критерии исключения
Пациентов исключали из исследования, если у них были другие заболевания глаз, которые могут серьёзно повлиять на зрение, такие как возрастная макулярная дегенерация (ВМД), тяжёлая катаракта, прогрессирующая глаукома или атрофия зрителей. Также были исключены те, кто ранее проходил панретинальную фотокоагуляцию (PRP) или фокальный макулярный лазер, при котором период лечения совпадал с периодом наблюдения данного исследования. История внутриглазных операций, включая удаление катаракты, витректомию или травму глаза, которая могла повлиять на точность оценки остроты зрения, была ещё одной причиной исключения. Пациенты с активной глазной инфекцией или воспалением, такими как инфекционный эндофтальмит или активный увеит, не были включены. Беременные или кормящие лица были исключены, как и те, у кого тяжелые системные заболевания и продолжительность жизни менее одного года, а также те, кто не мог сотрудничать с осмотром остроты зрения. Наконец, пациенты с сильно отсутствующими медицинскими данными были исключены из анализа.
Расчёт размера выборки
Основываясь на различии в показателях улучшения зрения между стандартной группой лечения (определяемой как завершение трёх загрузочных доз, соблюдение схемы лечения и продления с интервалами ≤16 недель и продолжительностью лечения ≥12 месяцев) и нестандартной группой лечения (определяемой как любое отклонение от этих критериев) в предыдущих реальных исследованиях (ожидаемые показатели улучшения 65% и 35%). соответственно)25. При α=0,05 и β=0,20 (80% статистической мощности) использовалась формула расчёта размера выборки для сравнения двух пропорций. По оценкам, в каждой группе требовалось не менее 52 пациента. При условии 20% отсутствующих данных был установлен окончательный планируемый набор не менее 130 пациентов. Всего в исследование было включено 332 пациента, что соответствует статистическим требованиям.
Схемы лечения и определения групп
Типы анти-VEGF-препаратов и распределение групп лекарств
Анти-VEGF-препараты, участвовавшие в исследовании, включали: Ранибизумаб: 0,5 мг/0,05 мл, вводимый интравитреальной инъекцией; Афлиберцепт: 2 мг/0,05 мл, вводится интравитреально; Конберцепт: 0,5 мг/0,05 мл, вводится интравитреальной инъекцией. В этой когорте ни один пациент не сменил препараты против VEGF в период наблюдения; Каждый пациент получал исключительно одного агента. Поэтому распределение групп лекарственных препаратов для анализа подгрупп основывалось на препарате, полученном на протяжении всего курса лечения.
Критерии группировки для паттернов лечения
В зависимости от соблюдения лечения и регулярности наблюдений пациентов делили на две группы. Пациенты классифицировались в группу стандартного лечения только при выполнении всех следующих критериев: завершение первых трёх последовательных ежемесячных инъекций с нагрузочной дозой; принятие режима Т&Э с интервалами, динамически корректированными в зависимости от активности макулярного отёка/ишемии сетчатки (4–16 недель); интервал без инъекций > 16 недель (4 месяца); а продолжительность лечения ≥ 12 месяцев. Пациенты классифицировались в группу нестандартного лечения, если был выполнен любой из следующих критериев: прерывание лечения (отсутствие инъекций в течение ≥6 последовательных месяцев, основными причинами которого были финансовые трудности, транспортные неудобства или субъективное восприятие улучшения болезни); неполная загрузочная доза; недостаточная частота инъекций (средний интервал инъекций >16 недель); чрезмерно длительный интервал наблюдения (два последовательных интервала последующих обследований >4 месяца при режиме Т&Э); или самоубийство, инициированное пациентом, без оценки врача.
Клинические показатели исхода
Основная мера исхода
Изменение наилучшей корректируемой остроты зрения (ΔBCVA): изменение BCVA (после трансформации LogMAR) по сравнению с исходным уровнем на последнем доступном повторном приёме. Для 96 пациентов с двусторонним заболеванием (28,92%) среднее изменение LogMAR по обоим глазам использовалось как визуальный результат пациента.
Вторичные показатели исхода
Скорость улучшения зрения: доля пациентов с улучшением LogMAR ≥0,2 (эквивалентно приросту ≥2 строк по диаграмме Снеллена). Скорость стабильности зрения: доля пациентов с абсолютным изменением LogMAR <0,1 (зрительные колебания в пределах ±1 линии). Скорость ухудшения зрения: доля пациентов с повышением LogMAR ≥0,1 (потеря зрения ≥1 линия). Анатомическое улучшение: уменьшение толщины центрального субполя (CST) по сравнению с исходным уровнем (применимо только к пациентам с ДМЭ). Нагрузка лечения: общее количество инъекций, средний интервал инъекций. Показатели безопасности: заболеваемость эндофтальмитом, частота отслоения сетчатки, повышенное внутриглазное давление (>21 мм рт.ст. или увеличение на >5 мм рт.ст.) и частота других серьёзных побочных явлений (SAE).
Статистический анализ
Непрерывные переменные представлены как среднее ± SD; Категориальные переменные представлены в виде частот (%). Групповые сравнения использовали t-тест или тест Манна-Уитни U для непрерывных переменных, а также тест хи-квадрата или точный тест Фишера для категориальных переменных. Многомерная логистическая регрессия выявила факторы, связанные с улучшением зрения (улучшение LogMAR ≥0,2). Эксплоративные стратифицированные анализы по типу заболевания и анти-ВЭГФ-агентам суммировали результаты подгрупп; Формальное тестирование взаимодействия не проводилось. Двуххвостый P<0.05 считался значительным. Мы признаём, что несколько клинически значимых факторов — включая, но не ограничиваясь, ишемическим и неишемическим РВО, тяжестью диабетической ретинопатии, гликемическим контролем (HbA1c), функцией почек, биомаркерами ОКТ (например, наличием внутрисетчаточной жидкости, субретинальной жидкости, гиперрефлективными очагами), состоянием хрусталик/прогрессированием катаракты, статусом страховки/платежей, расстоянием в пути и причинами продления интервалов инъекций, указанными врачом — не были последовательно доступны в этом ретроспективном наборе данных и не мог быть включён в модель. Учитывая наблюдательный, ретроспективный дизайн и потенциал остаточного смешивания, все результаты описываются как ассоциации, а не как причинные эффекты.
Результаты
Исходные характеристики пациентов
Всего было включено 332 пациента. Среди них 180 (54,22%) имели диабетический макулярный отёк (ДМЭ), 138 (41,57%) имели окклюзию сетчаточных вен (РВО; из них 72 с центральной РВО и 66 с ветвью РВО), а 14 (4,22%) имели другие диагнозы, включая васкулит сетчатки и ишемическую ретинопатию. Измеренные исходные характеристики статистически не различались между стандартной и нестандартной группой лечения, включая возраст, пол, поражённую сторону, распределение типов заболевания, продолжительность диабета, исходный BCVA, исходный CST, сопутствующие заболевания и выбор анти-VEGF препаратов (все P>0,05). Стандартизированные средние различия (SMD) для всех базовых переменных были ниже 0,20, что свидетельствует о приемлемом балансе по наблюдаемым ковариатам. Однако остаточное смешение от неизмеренных или неточно измеренных факторов (например, ишемический статус, гликемический контроль, биомаркеры ОКТ, социально-экономические факторы) не может быть исключено. См. таблицу 1.
Анализ схем лечения
Распределение нестандартных типов обработки
Таблица 2 показывает распределение различных нестандартных методов лечения в группе нестандартного лечения. Среди 200 пациентов с нестандартным лечением наиболее распространённым было прерыв лечения на ≥6 месяцев (137 случаев, 68,50%), основными причинами были финансовые трудности (39,00%), транспортные неудобства (16,00%) и субъективное восприятие улучшения заболевания пациентами и последующее прекращение лечения самостоятельно (13,50%). Кроме того, значительную долю составляли неполная загрузочная доза (26,50%), недостаточная частота инъекций (19,50%) и чрезмерно долгий интервал наблюдения (12,50%). Кроме того, 15,50% пациентов одновременно проявляли несколько нестандартных проявлений поведения.
Сравнение нагрузки на лечение
Таблица 3 обобщает показатели нагрузки лечения. По замыслу стандартная группа лечения имела в среднем больше инъекций (медиана 8,00 против 5,00, P<0,001), более длительную наблюдаемую продолжительность лечения (19,00 против 11,00 месяцев, P<0,001), более короткие интервалы инъекций (10,00 против 18,00 недель, P<0,001) и меньший срок от диагноза до первой инъекции (15,50 против 26,00 дней, P<0,001) по сравнению с нестандартной группой. Эти различия в значительной степени отражают критерии определения, используемые для распределения пациентов к каждой группе, а не представляют собой независимые доказательства терапевтического превосходства.
Анализ визуальных результатов
Таблица 4 суммирует первичные и вторичные показатели визуальных результатов для обеих групп. Группа стандартного лечения показала большее медианное улучшение BCVA, чем группа нестандартного лечения (−0,23 против −0,07 LogMAR, P<0,001). Для вторичных исходов стандартная группа лечения имела более высокий уровень улучшения зрения (68,18% против 35,00%) и более низкий уровень ухудшения зрения (8,33% против 27,00%) по сравнению с нестандартной группой (обе группы P<0,001). Уровень стабильности зрения был ниже в группе стандартного лечения (23,48% против 38,00%, P=0,006), что соответствует тому, что больше пациентов достигли порога улучшения. Доля пациентов, достигших итогового десятичного BCVA 0,3 и выше, была выше в группе стандартного лечения (59,09%), чем в группе нестандартного лечения (41,00%, P=0,001).
Анализ подгрупп
Анализ подгрупп по типу заболевания
В таблице 5 представлены исследовательские анализы подгрупп, стратифицированные по типу заболевания. Эти анализы не были предварительно определены для включения формального тестирования взаимодействия; поэтому результаты следует интерпретировать как генерирующие гипотезы. Из-за ограниченного размера выборки внутри подгрупп, особенно при окклюзии центральной сетчатки (CRVO), отсутствие статистически значимой разницы в ΔBCVA не следует преувеличивать как доказательство отсутствия эффекта. Не проводилось формальных тестов взаимодействия для оценки различий связи между регулярностью лечения и исходами в зависимости от типа заболевания или препарата. Среди пациентов с ДМЕ стандартная группа лечения имела медианный ΔBCVA -0,24 LogMAR и улучшение зрения 70,27%, что значительно лучше, чем в группе нестандартного лечения (-0,06 LogMAR, 33,02%; оба P<0,001). Похожие тенденции наблюдались у пациентов с RVO, где в группе стандартного лечения медиана ΔBCVA составляла -0,21 LogMAR, а уровень улучшения — 65,38%, что значительно лучше, чем в группе нестандартного лечения (-0,08 LogMAR, 37,21%; С<0.001). После дальнейшей стратификации RVO на подгруппы CRVO и ветвевой окклюзии сетчаточных вен (BRVO), хотя разница в ΔBCVA между группами стандартного и нестандартного лечения в подгруппе CRVO не достигла статистической значимости (P=0,133), уровень улучшения зрения остался значительно лучше при стандартном лечении (60,71% против 31,82%, P=0,016). В подгруппе BRVO стандартное лечение показало значительные преимущества как в уровне ΔBCVA, так и в уровне улучшения (оба P<0,05). Формальные тесты взаимодействия на эффект лечения по типу заболевания не проводились из-за ограниченного размера выборки в подгруппах.
Анализ подгрупп с использованием различных анти-VEGF-агентов
В таблице 6 представлены исследовательские анализы подгрупп с помощью анти-VEGF-агента. Среди пациентов, принимающих ранибизумаб, афлиберцепт или конберцепт, стандартная группа лечения стабильно демонстрировала более высокие медианные показатели ΔBCVA и более высокие показатели улучшения зрения по сравнению с нестандартной группой (все P<0,05 для улучшения). Эти результаты подгрупп являются описательными и исследовательскими; Формальное тестирование взаимодействия не проводилось для оценки различий связи между регулярностью лечения и результатами в зависимости от типа препарата.
Анатомические результаты (у пациентов с ДМЭ)
Таблица 7 сравнивает анатомические результаты среди пациентов с ДМЭ в группах стандартного и нестандартного лечения. Группа стандартного лечения имела более высокое медианное снижение КСТ (−135,00 против −92,00 мкм, P<0,001), более высокий коэффициент КСТ <300 мкм (56,76% против 28,30%, P<0,001) и более высокий уровень снижения КСТ ≥100 мкм (70,27% против 39,62%, P<0,001).
Анализ факторов, влияющих
Одномерный анализ
В таблице 8 представлены результаты одномерного логистического регрессионного анализа факторов, влияющих на улучшение зрения (улучшение LogMAR ≥ 0.2). Более высокие исходные значения LogMAR BCVA (указывающие на ухудшение исходной остроты зрения), стандартное лечение, большее общее количество инъекций и более длительная продолжительность лечения были существенно связаны с большей вероятностью улучшения зрения (все P<0,001). В отличие от этого, более длительный средний интервал инъекций и более длительное время от диагноза до первой инъекции были существенно связаны с более низкими шансами улучшения зрения (оба P<0,001). Возраст, пол, тип заболевания, исходный CST и выбор лекарственного средства не выявили значимых связей в этом одномерном анализе.
Многомерный анализ
В таблице 9 представлены независимые факторы, влияющие на улучшение зрения, выявленные с помощью многомерного логистического регрессионного анализа. После учёта других переменных в модели более высокие базовые значения LogMAR BCVA (OR=1,057, 95% ДИ: 1,043–1,074, P<0,001), общее количество инъекций (OR=1,331, 95% ДИ: 1,179–1,514, P<0,001) и продолжительность лечения (OR=1,104, 95% ДИ: 1,042–1,173, P=0,001) оставались положительными предикторами улучшения зрения, тогда как время от диагноза до первой инъекции (OR=0,957, 95% ДИ: 0,924–0,991, P=0,015) — отрицательный предиктор. Группировочная переменная стандартного подхода не достигла статистической значимости в многомерной модели (P=0,853). Тест на пригодность Хосмера-Лемешоу дал χ2=6,452 (P=0,597), что указывает на приемлемую калибровку модели.
Анализ безопасности
Таблица 10 сравнивает показатели безопасности на уровне пациентов во время терапии против VEGF. В группах стандартного и нестандартного лечения заболеваемость эндофтальмитом составила 0,76% (1 случай) против 0,50% (1 случай) (P=1,000); Отслоение сетчатки или стойкая глазная гипертензия не наблюдалось. Стекловидное кровотечение произошло только в нестандартной группе (1,00%, 2 случая, P=0,520). Прогрессирование катаракты было схожим (2,27% против 2,50%, P=1,000). Общие показатели серьёзных побочных явлений составили 0,76% против 1,50% (P=0,926). Инциденты с безопасностью происходили редко, и сравнения редких побочных событий следует интерпретировать осторожно.
Заявка о доступности данных:
Деидентифицированные наборы данных, созданные и проанализированные в ходе текущего исследования, доступны в качестве дополнительных материалов, сопровождающих эту статью.
Рисунок 1. Процесс исследования. Блок-схема, обобщающая скрининг пациентов, исключения, соответствие требованиям, группирование и анализ. Сокращения: AMD = возрастная макулярная дегенерация; PRP = Панретинальная фотокоагуляция; CST = толщина центрального подполя; BCVA = Лучше всего корректируемая острота зрения; VEGF = сосудистый эндотелиальный фактор роста. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.
| Переменная | Всего (n=332) | Стандартная группа лечения (n=132) | Группа нестандартного лечения (n=200) | Статистика | P | SMD |
| Демографические характеристики | ||||||
| Возраст (годы), средний±SD | 62.89±11.21 | 61.80±10.84 | 63.62±11.42 | t=-1.450 | 0.148 | 0.164 |
| Пол, n (%) | χ2=0,645 | 0.422 | 0.090 | |||
| Мужской | 190 (57.23) | 72 (54.55) | 118 (59.00) | |||
| Женский | 142 (42.77) | 60 (45.45) | 82 (41.00) | |||
| Поражённая сторона, n (%) | χ2=0,205 | 0.651 | 0.051 | |||
| Односторонний | 236 (71.08) | 92 (69.70) | 144 (72.00) | |||
| Двусторонние | 96 (28.92) | 40 (30.30) | 56 (28.00) | |||
| Характеристики болезни | ||||||
| DME, n (%) | 180 (54.22) | 74 (56.06) | 106 (53.00) | χ2=0.300 | 0.584 | 0.061 |
| RVO, n (%) | 138 (41.57) | 52 (39.39) | 86 (43.00) | χ2=0,426 | 0.514 | 0.073 |
| CRVO, n (%) | 72 (21.69) | 28 (21.21) | 44 (22.00) | χ2=0,029 | 0.865 | 0.019 |
| BRVO, n (%) | 66 (19.88) | 24 (18.18) | 42 (21.00) | χ2=0,397 | 0.529 | 0.071 |
| Другое, n (%) | 14 (4.22) | 6 (4.55) | 8 (4.00) | χ2=0,059 | 0.809 | 0.027 |
| Продолжительность диабета (годы), M (Q1, Q3)* | 12.00 (9.00, 16.00) | 12.00 (10.00, 14.00) | 12.00 (9.00, 17.00) | Z=-0.460 | 0.645 | 0.101 |
| Базовый уровень BCVA (LogMAR), M (Q1, Q3) | 0.71 (0.52, 0.88) | 0.70 (0.50, 0.86) | 0.72 (0.54, 0.90) | Z=-1.209 | 0.227 | 0.134 |
| Базовая CST (μm), средняя±SD | 422.14±102.99 | 412.55±98.34 | 428.47±105.71 | t=-1.381 | 0.168 | 0.156 |
| Сопутствующие заболевания | ||||||
| Гипертония, n (%) | 213 (64.16) | 77 (58.33) | 136 (68.00) | χ2=3.231 | 0.072 | 0.199 |
| Диабетическая болезнь почек, n (%)* | 92 (51.11) | 34 (45.95) | 58 (54.72) | χ2=1,342 | 0.247 | 0.176 |
| Сердечно-сосудистые заболевания, n (%) | 76 (22.89) | 28 (21.21) | 48 (24.00) | χ2=0,350 | 0.554 | 0.067 |
| Выбор лекарств | ||||||
| Ранибизумаб, n (%) | 118 (35.54) | 48 (36.36) | 70 (35.00) | χ2=0,065 | 0.799 | 0.028 |
| Aflibercept, n (%) | 100 (30.12) | 38 (28.79) | 62 (31.00) | χ2=0,185 | 0.667 | 0.048 |
| Конберсепт, n (%) | 114 (34.34) | 46 (34.85) | 68 (34.00) | χ2=0,025 | 0.873 | 0.018 |
Таблица 1: Сравнение базовых характеристик .Исходные демографические и клинические переменные показаны для всей когорты и группы лечения. Примечание: *Только у пациентов с ДМЭ
| Нестандартные типы | n | Соотношение составляющих (%) |
| Прерывание лечения ≥6 месяцев | 137 | 68.50 |
| Финансовые трудности | 78 | 39.00 |
| Транспортные неудобства | 32 | 16.00 |
| Субъективное восприятие улучшения заболевания | 27 | 13.50 |
| Загрузочная доза неполная | 53 | 26.50 |
| Недостаточная частота впрыска | 39 | 19.50 |
| Чрезмерный интервал контроля | 25 | 12.50 |
| Сосуществование нескольких нестандартных поведения | 31 | 15.50 |
Таблица 2: Распределение нестандартных типов лечения в нестандартной группе (n = 200). Подсчет и соотношение составляющих показаны для прерывания лечения и других нестандартных методов лечения.
| Переменная | Стандартная группа лечения (n=132) | Группа нестандартного лечения (n=200) | Статистика | P |
| Общее количество инъекций (раз) | 8.00 (6.00, 10.00) | 5.00 (3.00, 6.00) | Z=9,712 | <0.001 |
| Продолжительность лечения (месяцы) | 19.00 (16.00, 21.25) | 11.00 (8.00, 16.25) | Z=9.364 | <0.001 |
| Средний интервал инъекций (недели) | 10.00 (8.75, 12.00) | 18.00 (13.00, 23.00) | Z=-12.102 | <0.001 |
| Время от постановки диагноза до первой инъекции (дни) | 15.50 (11.00, 20.00) | 26.00 (19.00, 33.00) | Z=-9.966 | <0.001 |
Таблица 3: Сравнение показателей нагрузки лечения, M (Q1, Q3). Количество инъекций, продолжительность лечения, интервал и время до первой инъекции сравниваются между группами.
| Переменная | Стандартная группа лечения (n=132) | Группа нестандартного лечения (n=200) | Статистика | P |
| Исход первичных выборов | ||||
| ΔBCVA (LogMAR) | -0.23 (-0.31, -0.07) | -0.07 (-0.23, 0.11) | Z=-5.253 | <0.001 |
| Вторичные результаты | ||||
| Скорость улучшения зрения | 90 (68.18) | 70 (35.00) | χ2=35.067 | <0.001 |
| Скорость стабильности зрения | 31 (23.48) | 76 (38.00) | χ2=7.670 | 0.006 |
| Частота ухудшения зрения | 11 (8.33) | 54 (27.00) | χ2=17,597 | <0.001 |
| Итоговый BCVA ≥ 0.3 | 78 (59.09) | 82 (41.00) | χ2=10.424 | 0.001 |
Таблица 4: Сравнение визуальных показателей результатов. Первичные и вторичные результаты BCVA сравниваются между группами. Аббревиатура: BCVA = Лучше всего корректируемая острота зрения.
| Тип заболевания | Группа | n | ΔBCVA (LogMAR) | Статистика | Скорость улучшения зрения, n (%) | Статистика |
| DME | Группа стандартного лечения | 74 | -0.24 (-0.31, -0.08) | Z=-4.633; P<0.001 | 52 (70.27) | χ²=24.215; P<0.001 |
| Группа нестандартного лечения | 106 | -0.06 (-0.23, 0.11) | 35 (33.02) | |||
| RVO | Группа стандартного лечения | 52 | -0.21 (-0.28, -0.04) | Z=-2.393; P=0,017 | 34 (65.38) | χ²=10.310; P<0.001 |
| Группа нестандартного лечения | 86 | -0.08 (-0.23, 0.09) | 32 (37.21) | |||
| CRVO | Группа стандартного лечения | 28 | -0.21 (-0.23, -0.04) | Z=-1,503; P=0,133 | 17 (60.71) | χ²=5.827; P=0,016 |
| Группа нестандартного лечения | 44 | -0.07 (-0.22, 0.09) | 14 (31.82) | |||
| BRVO | Группа стандартного лечения | 24 | -0.25 (-0.32, -0.04) | Z=-2.176; P=0,030 | 17 (70.83) | χ²=4.799; P=0,028 |
| Группа нестандартного лечения | 42 | -0.08 (-0.26, 0.08) | 18 (42.86) |
Таблица 5: Сравнение визуальных результатов в подгруппах, специфичных для заболевания. Результаты исследовательских подгрупп показаны для DME, RVO, CRVO и BRVO. Сокращения: BRVO = окклюзия ветви сетчатки; CRVO = Окклюзия центральной сетчатки; ДМЭ = диабетический макулярный отёк; RVO = Окклюзия вены сетчатки.
| Тип препарата | Группа | n | ΔBCVA (LogMAR) | Статистика | Скорость улучшения зрения, n (%) | Статистика |
| Ранибизумаб | Группа стандартного лечения | 48 | -0.23 (-0.31, -0.09) | Z=-4.134; P<0.001 | 34 (70.83) | χ²=15.218; P<0.001 |
| Группа нестандартного лечения | 70 | 0.00 (-0.24, 0.11) | 24 (34.29) | |||
| Aflibercept | Группа стандартного лечения | 38 | -0.23 (-0.28, -0.06) | Z=-2,285; P=0,022 | 26 (68.42) | χ²=10.240; P<0.001 |
| Группа нестандартного лечения | 62 | -0.07 (-0.23, 0.09) | 22 (35.48) | |||
| Conbercept | Группа стандартного лечения | 46 | -0.21 (-0.31, 0.05) | Z=-2,521; P=0,012 | 30 (65.22) | χ²=9.855; P=0,002 |
| Группа нестандартного лечения | 68 | -0.08 (-0.24, 0.09) | 24 (35.29) |
Таблица 6: Сравнение визуальных результатов в подгруппах, специфичных для лекарственных средств. Результаты исследовательских подгрупп показываются с помощью анти-VEGF-препарата. Аббревиатура: VEGF = сосудистый эндотелиальный фактор роста.
| Переменная | Стандартная группа лечения (пациенты с ДМЭ, n=74) | Группа нестандартного лечения (пациенты с ДМЭ, n=106) | Статистика | P |
| ΔCST (μm) | -135.00 (-168.00, -92.75) | -92.00 (-116.00, -50.50) | Z=-4.847 | <0.001 |
| CST <300 мкм | 42 (56.76) | 30 (28.30) | χ2=14.702 | <0.001 |
| Редукция CST ≥100 мкм | 52 (70.27) | 42 (39.62) | χ2=16.405 | <0.001 |
Таблица 7: Сравнение анатомических исходов у пациентов с ДМЭ. Пороги снижения КСТ и КСТ сравниваются между группами лечения у пациентов с ДМЭ. Сокращения: CST = толщина центрального подполя; DME = диабетический макулярный отёк.
| Переменная | β | S.E | ИЛИ (95%ДИ) | P |
| Возраст | -0.012 | 0.01 | 0.988 (0.969, 1.007) | 0.215 |
| Пол (мужской против женский) | -0.077 | 0.222 | 0.926 (0.599, 1.431) | 0.728 |
| Тип заболевания (ДМЭ против других) | 0.256 | 0.221 | 1.291 (0.838, 1.995) | 0.247 |
| Базовый BCVA (LogMAR) | 0.04 | 0.005 | 1.041 (1.030, 1.053) | <0.001 |
| Базовая CST (мкм) | -0.001 | 0.001 | 0.999 (0.997, 1.001) | 0.395 |
| Афлиберцепт против Ранибизумаб | -0.228 | 0.272 | 0.796 (0.466, 1.357) | 0.402 |
| Conbercept против Ranibizumab | -0.208 | 0.263 | 0.812 (0.484, 1.359) | 0.428 |
| Стандартная обработка | 1.381 | 0.238 | 3.980 (2.508, 6.398) | <0.001 |
| Общее количество инъекций (раз) | 0.286 | 0.044 | 1.331 (1.226, 1.455) | <0.001 |
| Продолжительность лечения (месяцы) | 0.144 | 0.022 | 1.155 (1.108, 1.208) | <0.001 |
| Средний интервал инъекций (недели) | -0.071 | 0.018 | 0.932 (0.899, 0.964) | <0.001 |
| Время от постановки диагноза до первой инъекции (дни) | -0.059 | 0.012 | 0.943 (0.920, 0.964) | <0.001 |
Таблица 8: Одномерный логистический регрессионный анализ факторов, влияющих на улучшение зрения. Показаны коэффициенты шансов для исходных переменных, выбора препарата, схемы лечения и показателей воздействия лечения.
| Переменная | β | S.E | ИЛИ (95%ДИ) | P |
| Перехват | -4.637 | 1.396 | 0.001 | |
| Возраст | -0.019 | 0.014 | 0.981 (0.954, 1.009) | 0.191 |
| Пол (мужской против женский) | -0.033 | 0.305 | 0.967 (0.531, 1.760) | 0.913 |
| Тип заболевания (ДМЭ против других) | 0.336 | 0.317 | 1.399 (0.754, 2.622) | 0.289 |
| Базовый BCVA (LogMAR) | 0.056 | 0.007 | 1.057 (1.043, 1.074) | <0.001 |
| Базовая CST (мкм) | -0.001 | 0.002 | 1.000 (0.997, 1.002) | 0.745 |
| Афлиберцепт против Ранибизумаб | -0.579 | 0.372 | 0.560 (0.267, 1.155) | 0.119 |
| Conbercept против Ranibizumab | -0.369 | 0.370 | 0.692 (0.332, 1.422) | 0.318 |
| Стандартная обработка | 0.091 | 0.491 | 1.095 (0.415, 2.861) | 0.853 |
| Общее количество инъекций (раз) | 0.285 | 0.064 | 1.331 (1.179, 1.514) | <0.001 |
| Продолжительность лечения (месяцы) | 0.099 | 0.030 | 1.104 (1.042, 1.173) | 0.001 |
| Средний интервал инъекций (недели) | -0.009 | 0.031 | 0.991 (0.932, 1.051) | 0.760 |
| Время от постановки диагноза до первой инъекции (дни) | -0.044 | 0.018 | 0.957 (0.924, 0.991) | 0.015 |
Таблица 9: Многомерный логистический регрессионный анализ факторов, влияющих на улучшение зрения. Скорректированные коэффициенты шансов показаны для переменных, включённых в итоговую модель логистической регрессии.
| Неблагоприятные события | Стандартная группа лечения (n=132) | Группа нестандартного лечения (n=200) | Статистика | P |
| Эндофтальмит | 1 (0.76) | 1 (0.50) | - | 1.000 |
| Отслоение сетчатки | 0 (0.00) | 0 (0.00) | - | - |
| Персистированная глазная гипертензия | 0 (0.00) | 0 (0.00) | - | - |
| Стекловидное кровотечение | 0 (0.00) | 2 (1.00) | - | 0.520 |
| Прогрессия катаракты | 3 (2.27) | 5 (2.50) | χ2=0.000 | 1.000 |
| Любое серьёзное неблагоприятное событие | 1 (0.76) | 3 (1.50) | χ2=0.009 | 0.926 |
Таблица 10: Сравнение индикаторов безопасности [n (%)]. Количество и процент побочных эффектов на уровне пациентов показаны по группам лечения.
Обсуждение
В этой одноцентровой, реальной когорте мы систематически охарактеризовали схемы лечения анти-VEGF у пациентов с заболеваниями сосудистых заболеваний сетчатки и изучали их связь с визуальными результатами. Основные выводы тройные. Во-первых, распространена нестандартная терапия, затрагивающая 60,24% когорт, при этом прерывание лечения на ≥6 месяцев было наиболее частым проявлением. Во-вторых, пациенты в группе стандартного лечения имели значительно лучшие нескорректированные визуальные результаты по сравнению с нестандартной группой. В-третьих, в многопеременном анализе сама составная группировка не была независимо связана с улучшением зрения; вместо этого ключевыми независимыми предикторами были специфические показатели воздействия лечения — общее количество инъекций, продолжительность лечения и более раннее начало лечения. Эти результаты показывают, что очевидная польза классификации как «стандартная» в значительной степени обусловлена изменяемыми методами лечения, а не самим ярлыком.
Лечение диабетической ретинопатии и её осложнений, включая ДМЭ, превратилось в сложный терапевтический ландшафт, где модели лечения существенно влияют на долгосрочныевизуальные результаты 26. Высокая частота нестандартной терапии, наблюдаемая здесь (60,24%), сопоставима с показателями, описанными в других реальных исследованиях различных медицинских учреждений. Например, Лихт и др. обнаружили 52,8% потерю при последующем состоянии среди пациентов, получающих интравитреальные инъекции в Германии, при этом субъективное восприятие улучшения и трудности с транспортировкой были ведущимипричинами 25. Аналогично, Абуалхасан и др. сообщили о уровне несоблюдения 59,8% среди палестинской когорты, вызванного финансовыми трудностями и проблемамимобильности 27. Согласование этих географически и экономически разнообразных популяций свидетельствует о том, что прерывания лечения и нерегулярное последующее наблюдение могут представлять собой более широкую реальную проблему в применении анти-VEGF, хотя прямые сравнения между исследованиями ограничены различиями в определениях и системах здравоохранения.
Негативная связь между нерегулярностью лечения и визуальными результатами была очевидна в наших нескорректированных сравнениях. В нестандартной группе медиана ΔBCVA составляла всего −0,07 LogMAR и скорость ухудшения на 27,00%, тогда как в стандартной группе — −0,23 LogMAR и 8,33%. Эти показатели соответствуют предыдущим работам, таким как Шелвараджа и др., которые обнаружили разницу в 17 букв между пациентами с нВМД и не в 12 месяцеви 28 лет. Однако крайне важно осторожно интерпретировать такие различия на уровне групп. Поскольку определение стандартной группы по умолчанию требовало от пациентов оставаться на лечении не менее 12 месяцев с регулярными интервалами, эта классификация частично определяется после начала наблюдения. Следовательно, нескорректированное сравнение между группами подвержено обусловлению или смещению бессмертного времени и не должно рассматриваться как доказательство того, что составная «стандартная» метка напрямую приводит к лучшим результатам.
Многомерный анализ даёт более точную картину. После корректировки исходного уровня BCVA, количества инъекций, продолжительности лечения и времени первой инъекции переменная стандартной/нестандартной группировки перестала быть значимой (P=0,853). В отличие от этого, каждая дополнительная инъекция (OR=1,331), увеличенная продолжительность лечения (OR=1,104) и более короткая задержка от диагностики до лечения (OR=0,957 в день) оставались независимыми предикторами улучшения зрения. С механистической точки зрения, более частые инъекции поддерживают подавление VEGF, тем самым стабилизируя структуру макулы и предотвращая повторяющийсяотёк 29; более длительный срок лечения обеспечивает устойчивый контроль заболеваний и снижает риск необратимого повреждениясетчатки 30; а более раннее вмешательство ограничивает продолжительность макулярного отёка, который известен тем, что вызывает повреждениефоторецепторов 31,32. Наши результаты соответствуют более широким терапевтическим стратегиям при макулярном отёке, где последовательное подавление VEGF имеет решающее значение для достижения как функциональных, так и анатомическихулучшений 33. Эти результаты свидетельствуют о том, что клинические усилия должны быть сосредоточены на оптимизации этих конкретных, применимых параметров лечения, а не на достижении единой категоризации.
Эксплоративные анализы подгрупп, специфичные для заболевания, показали связь между стандартным лечением и лучшими визуальными результатами при ДМЕ и РВО, хотя эффект был менее выражен в подгруппе CRVO, где различие в ΔBCVA не достигло статистической значимости. Это может отражать более тяжёлую ишемию и воспалительный компонент при CRVO, которые могут ослаблять реакцию на монотерапию противVEGF 34,35 или просто ограниченную статистическую мощность из-за небольшой выборки. Аналогично, анализы подгрупп, специфичных для лекарственного препарата, показали большее улучшение зрения в группе стандартного лечения внутри каждой подгруппы анти-VEGF агентов. Эти результаты не следует интерпретировать как свидетельство единообразного эффекта лечения или терапевтического эквивалентства, поскольку не проводилось никаких тестов взаимодействия или личных сравнений. Анатомические данные у пациентов с ДМЭ подтвердили функциональные результаты: у группы стандартного лечения наблюдалось большее снижение КСТ (−135 против −92 мкм) и более высокий процент достижения КСТ <300 мкм (56,76% против 28,30%). Мероприятия по безопасности были редкими и похожими между группами; однако низкая частота событий и отчётность на уровне пациентов ограничивают возможность значимого сравнения редких осложнений.
Необходимо признать несколько ограничений. Во-первых, это было ретроспективное исследование с одним центром, и результаты могут быть не обобщены на другие популяции, системы здравоохранения или географические регионы. Во-вторых, несмотря на корректировку для измеренных ковариат, остатки смешивания от неизмеренных или неточно измеренных факторов — включая ишемический статус, гликемический контроль (HbA1c), почечную функцию, биомаркеры ОКТ (например, внутрисетчатчаточная жидкость, субретинальная жидкость, гиперрефлексивные очаги), состояние хрусталиков, социально-экономические переменные (тип страхования, расстояние до пути) и причины, направленные врачом для увеличения интервалов, нельзя исключить. Стоит отметить, что лечение двусторонних заболеваний требует методологического рассмотрения. Для 96 пациентов (28,92%) с двусторонним вмешательством мы использовали средние значения изменений LogMAR с обоих глаз в качестве результата на уровне пациента. Хотя этот подход часто применяется в офтальмологических реальных исследованиях для создания единого итогового показателя на каждого пациента, он не учитывает межглазные корреляции внутри пациента и может скрывать клинически значимую межглазную асимметрию.
В-третьих, определение стандартной группы лечения зависело от продолжительности лечения и регулярности последующего наблюдения; Пациенты, которые прекратили лечение раньше времени или имели длительные интервалы до завершения 12 месяцев, автоматически относились к нестандартной группе. Это вводит форму обусловленности или смещённости бессмертного времени, так что групповые сравнения частично запутываются возможностью остаться в исследовании. В-четвёртых, существует врождённая круговость между определением группировки и переменными нагрузки лечения (например, количество инъекций, продолжительность лечения), используемыми в многомерной модели, что может чрезмерно корректировать и скрывать эффект переменной группирования; Наоборот, незначимость групповой переменной не следует интерпретировать как доказательство того, что регулярность лечения не имеет значения, а скорее как то, что её эффект опосредован через эти конкретные показатели экспозиции. В-пятых, продолжительность наблюдения была переменной, и первичный результат оценивался на последнем доступном визите, а не в фиксированный временной точке, что вводило гетерогенность в окнах наблюдений. В-шестых, ни один пациент не сменил препараты против VEGF в этой когорте, поэтому процедура смены препаратов была неприменима; однако это также ограничивает обобщаемость только клиническими ситуациями, где происходят переключения. В-седьмых, сравнения по безопасности слабы из-за редких событий, и не следует переоценивать статистику. Наконец, исследование не может установить причинные последствия; Все результаты являются ассоциациями, и любые причинно-следственные формулировки явно избегались.
В заключение, в этой когорте с одним центром наблюдались нестандартные модели лечения, а низкая частота инъекций, более короткая продолжительность лечения и задержка начала лечения независимо связывали с худшими визуальными результатами. Составная классификация «стандартного лечения» не показала независимой прогностической ценности после учёта этих конкретных показателей воздействия. Эти результаты подчёркивают, что оптимизация модифицируемых лечебных поведения — особенно обеспечение достаточной частоты инъекций, поддержание длительности лечения и минимизация времени до первой инъекции — может быть клинически более значимым, чем стремление к категорическому обозначениям. Результаты не доказывают, что стандартное лечение само по себе приводит к улучшению зрения, и не оценивают напрямую эффективность вмешательств в области здравоохранения. Будущие исследования должны использовать перспективные многоцентровые проекты со стандартизированными определениями и более длительным последующим наблюдением для подтверждения этих связей. Кроме того, необходимы исследования эффективности целевых программ поддержки соблюдения, обучения пациентов и схем финансовой помощи, а также реального влияния новых препаратов с увеличенными интервалами дозировки — для преобразования этих наблюдательных результатов в улучшения на практике.
Раскрытие информации
У авторов нет конфликта интересов, которые можно было бы заявлять.
Материалы
| Имя | Компания | Каталожный номер | Комментарии |
|---|---|---|---|
| Aflibercept (Eylea) | Bayer | 61755-005-02 | Анти-ВЕГФ агент, вводимый внутривитреально. |
| Альтернативная система СД-ОКТ | Carl Zeiss Meditec AG | Cirrus HD-OCT 5000 | Альтернативная система спектральной когерентной томографии, используемая для анализа толщины сетчатки и визуализации сетчатки. |
| Оценка лучшей корректируемой остроты зрения (ОКОЗ) | Precision Vision, La Salle, IL, USA | Пересмотренные таблицы ETDRS 2000 | Таблицы ETDRS, используемые для стандартизированной оценки ОКОЗ. |
| Конберцепт (Лангму) | Chengdu Kanghong Biotech | S20130002 | Анти-ВЕГФ агент, вводимый внутривитреально. |
| Фундальная флюоресцеиновая ангиография (ФФА) система | Heidelberg Engineering GmbH | 222611 / FDA 510(к): K101223 | Система, используемая для флюоресцеиновой ангиографии и визуализации сетчатки. |
| Ранибизумаб (Люцентис) | Novartis | 50242-080-03 | Анти-ВЕГФ агент, вводимый внутривитреально. |
| Щелейный лампный биомикроскоп | Haag-Streit AG, Bern, Switzerland | BQ 900 | Щелейный лампный биомикроскоп, используемый для исследования переднего и заднего секторов. |
| Система спектральной когерентной томографии (СД-ОКТ) | Heidelberg Engineering, Germany | 222611 | Используется для измерения толщины центрального субполя (CST) и оценки морфологии макулярного отека. |
| Программное обеспечение SPSS Statistics | IBM Corp. | Версия 26.0 | Используется для статистического анализа, включая t-тесты, U-критерий Манна-Уитни, критерий хи-квадрат, точный критерий Фишера и логистическую регрессию. |
Ссылки
- Aldokhail LS et al. Outcomes of anti-VEGF therapy in eyes with diabetic macular edema, vein occlusion-related macular edema, and neovascular age-related macular degeneration: a systematic review. Clin Ophthalmol. 2024;18:3837-51.
- Tatsumi T. Current treatments for diabetic macular edema. Int J Mol Sci. 2023;24(11):9591.
- Nichani PAH et al. Efficacy and safety of intravitreal faricimab in neovascular age-related macular degeneration, diabetic macular edema, and retinal vein occlusion: a meta-analysis. Ophthalmologica. 2024;247(5-6):355-72.
- Cakir L. Polypharmacy in type 2 diabetes mellitus and related conditions: a double-edged sword: a narrative review. Adv Clin Pharmacol Ther. 2025;2(2):39-46.
- Meng Y et al. Global, regional, and national burden of blindness due to diabetic retinopathy, 1990-2021. Ophthalmol Ther. 2025;14(10):2599-615.
- Wong TY, Tan TE. The diabetic retinopathy “pandemic” and evolving global strategies: the 2023 Friedenwald Lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2023;64(15):47.
- Owens DR et al. IDF Diabetes Atlas: a worldwide review of studies utilizing retinal photography to screen for diabetic retinopathy from 2017 to 2024 inclusive. Diabetes Res Clin Pract. 2025;226:112346.
- Voigt AM et al. Incidence of retinal vein occlusion and its association with mortality: results from the Gutenberg Health Study. Ophthalmology. 2025;132(8):869-77.
- Sun MS, Cui HP, Tang JC. Global trends in retinal vein occlusion studies from 2004 to 2023: a bibliometric analysis. Int J Ophthalmol. 2025;18(9):1759-69.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Effectiveness and safety of anti-vascular endothelial growth factor therapies for macular edema in retinal vein occlusion: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Surv Ophthalmol. 2025;70(6):1067-89.
- Koksaldi S, Karti O, Saatci AO. Anti-vascular endothelial growth factor therapies in ophthalmology. Med Hypothesis Discov Innov Ophthalmol. 2025;14(3):107-35.
- Lombardo M et al. Aflibercept, ranibizumab, and bevacizumab for macular neovascularization secondary to age-related macular degeneration: a retrospective OCT-angiography study. Int J Retina Vitreous. 2025;11:111.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Comparative effectiveness and safety landscape of anti-VEGF therapies for neovascular age-related macular degeneration: insights from a systematic review and network meta-analysis. Biomed Pharmacother. 2026;196:118881.
- Tang HX et al. Comparing the efficacy of dexamethasone implant and anti-VEGF for the treatment of macular edema: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2024;19(7):e0305573.
- Figueira J et al. Guidelines for the management of center-involving diabetic macular edema: treatment options and patient monitorization. Clin Ophthalmol. 2021;15:3221-30.
- Schmaling KB, Kaplan RM. Bias in randomized controlled trials. In: Schmaling KB, Kaplan RM, editors. Rethinking clinical research: methodology and ethics. Cambridge University Press; Cambridge; 2025. p. 97-116.
- Lorenz K et al. Treatment regimens with ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: real-world results from the PACIFIC study. Clin Ophthalmol. 2025;19:2927-37.
- Lertxundi U, Hernandez R, Medrano J. The impact of the ambiguous definition of “month” on pharmacotherapy. Med Hypotheses. 2019;129:109258.
- Scott IU et al. SCORE2 report 17: macular thickness fluctuations in anti-VEGF-treated patients with central or hemiretinal vein occlusion. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2022;260(5):1491-500.
- Nichani PAH et al. Treat-and-extend dosing of intravitreal anti-VEGF agents in neovascular age-related macular degeneration: a meta-analysis. Eye (Lond). 2023;37(14):2855-63.
- Chaikitmongkol V et al. Treat-and-extend regimens for the management of neovascular age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy: consensus and recommendations from the Asia-Pacific Vitreo-retina Society. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2021;10(6):507-18.
- Grimaldi G et al. One-year real-world outcomes of aflibercept 8 mg in treatment-naïve neovascular age-related macular degeneration: a Swiss Retina Research Network report. Ophthalmol Ther. 2026;15(3):1069-82.
- Parca O, Cetin EN. Comparison of ranibizumab, aflibercept, and dexamethasone implant monotherapy in treatment-naive eyes with diabetic macular edema: a 12-month real-life experience. Indian J Ophthalmol. 2024;72(Suppl 3):S453-8.
- Campos Polo R, Rubio Sánchez C, García Guisado DM, Díaz Luque MJ. Aflibercept for clinically significant diabetic macular edema: 12-month results in daily clinical practice. Clin Ophthalmol. 2018;12:99-104.
- Licht A et al. Lost to follow-up while undergoing intravitreal injection therapy: barriers to adherence in a real-world setting. Int J Retina Vitreous. 2026;12:39.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Which treatment modality offers the best outcomes for diabetic retinopathy? A systematic review and network meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2025;227:112379.
- Abualhasan H et al. Predictive factors for adherence to intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy in Palestinian patients with diabetic retinopathy, retinal vein occlusion, and age-related macular degeneration: a retrospective cohort study. BMC Ophthalmol. 2025;25:268.
- Shellvarajah M et al. Adherence to anti-VEGF treatment in patients with neovascular age-related macular degeneration: a real-world study. Ophthalmol Ther. 2025;14(6):1261-9.
- Korobelnik JF et al. Sustained disease control with aflibercept 8 mg: a new benchmark in the management of retinal neovascular diseases. Eye (Lond). 2024;38(17):3218-21.
- Teo KYC et al. Treatment regimens for optimising outcomes in patients with neovascular age-related macular degeneration. Eye (Lond). 2025;39(5):860-9.
- Wirkkala J, Kubin AM, Ohtonen P, Hautala N. Real-world outcomes of early and deferred anti-VEGF treatment in diabetic macular oedema in patients with type 1 diabetes. Ann Med. 2025;57(1):2530218.
- Deng Y et al. Delayed anti-vascular endothelial growth factor therapy in patients with type 2 diabetes mellitus and branch retinal vein occlusion-associated macular edema negatively affects visual outcomes. Front Endocrinol (Lausanne). 2026;17:1710295.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Are statins a promising therapeutic strategy for macular edema? Insights from a systematic review and meta-analysis. Int J Retina Vitreous. 2025;11:122.
- Munk MR et al. Integrated assessment of OCT, multimodal imaging, and cytokine markers for predicting treatment responses in retinal vein occlusion associated macular edema: a comparative review of anti-VEGF and steroid therapies. Diagnostics (Basel). 2024;14(17):1983.
- Spooner K, Fraser-Bell S, Hong T, Chang A. Optical-coherence tomography angiography and ultrawide-field angiography findings in eyes with refractory macular edema secondary to retinal vein occlusion switched to aflibercept: a subanalysis from a 48-week prospective study. Taiwan J Ophthalmol. 2021;11(4):352-8.