В данном ретроспективном исследовании были проанализированы 150 пациенток с трубной беременностью для выявления предикторов разрыва маточной трубы. Независимыми факторами риска оказались наличие в анамнезе воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), уровень сывороточного хорионического гонадотропина человека (β-hCG) > 3,000 IU/L, соотношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) ≥ 4 и ультразвуковое обнаружение желточного мешка.
Исследовательская статья
Предикторы разрыва маточной трубы при внематочной беременности: ретроспективный анализ клинических и лабораторных факторов
В этой статье
Краткое содержание
Аннотация
Разрыв маточной трубы является основной причиной внутрибрюшного кровотечения и материнской смертности на ранних сроках беременности. Своевременное выявление пациентов из группы высокого риска имеет важное клиническое значение; однако стандартизированные прогностические инструменты, объединяющие многомерные показатели, остаются ограниченными, особенно для китайской популяции. Целью данного исследования было изучение клинических, лабораторных и ультразвуковых предикторов разрыва трубы при внематочной беременности и получение данных для ранней оценки рисков. В данное ретроспективное исследование были включены 150 пациенток с трубной беременностью, прошедших хирургическое или медикаментозное лечение в нашей больнице в период с января 2023 по декабрь 2025 года. На основании интраоперационных данных или ультразвуковой диагностики пациентки были разделены на группу с разрывом трубы (n = 51) и группу без разрыва (n = 99). Были проанализированы клинические характеристики, лабораторные показатели [сывороточный хорионический гонадотропин человека (β-hCG), прогестерон, гемоглобин и отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR)], а также ультразвуковые признаки. Для выявления независимых факторов риска разрыва трубы были проведены одномерный и многофакторный логистический регрессионный анализы. У пациенток в группе с разрывом трубы наблюдались значимо более высокие показатели наличия в анамнезе воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) и умеренной или сильной боли в животе (P < 0.05). Уровни сывороточного β-hCG и NLR были значимо повышены в группе с разрывом (P < 0.05). Данные ультразвукового исследования показали больший диаметр образования в придатках, большую глубину свободной жидкости в полости малого таза и более высокую частоту регистрации сердечной активности плода в случаях разрыва (P < 0.05). Многофакторный логистический регрессионный анализ определил наличие ВЗОМТ в анамнезе (отношение шансов [OR] = 2.983, 95% доверительный интервал [CI]: 1.306–6.811, P = 0.009), уровень сывороточного β-hCG > 3,000 IU/L (OR = 4.119, 95% CI: 1.661–10.214, P = 0.002), NLR ≥ 4 (OR = 3.597, 95% CI: 1.613–8.023, P = 0.002) и ультразвуковое обнаружение желточного мешка (OR = 2.506, 95% CI: 1.015–6.190, P = 0.046) в качестве независимых факторов риска разрыва трубы. Эти факторы могут помочь в ранней клинической стратификации рисков и принятии решений.
Введение
Внематочная беременность представляет собой имплантацию и развитие оплодотворенной яйцеклетки вне полости матки, причем примерно в 95% случаев она возникает в маточных трубах1. Внематочная беременность является распространенной причиной острых состояний в области живота в акушерстве и гинекологии, с частотой возникновения примерно 1%–2% среди женщин репродуктивного возраста2. Несмотря на широкое применение в последние годы трансвагинального ультразвукового исследования (ТВУЗИ) высокого разрешения и динамического мониторинга уровня бета-хорионического гонадотропина (β-hCG) в сыворотке крови, что позволило осуществлять раннюю диагностику и консервативное лечение (например, с использованием метотрексата или выжидательную тактику) большинства случаев внематочной беременности, разрыв трубы остается самым серьезным и летальным осложнением внематочной беременности3,4,5.
Когда стенка маточной трубы разрывается из-за инвазии трофобласта и роста эмбриона, это может привести к массивному внутрибрюшному кровотечению, геморрагическому шоку и даже смерти матери. Согласно статистике, смерти, вызванные разрывом при внематочной беременности, составляют от 6% до 13% всех случаев материнской смертности на ранних сроках беременности6. Следовательно, в клиническом ведении внематочной беременности точная и быстрая идентификация пациентов с высоким риском разрыва до того, как он произойдет, является основной проблемой, с которой сталкиваются отделения экстренной акушерской и гинекологической помощи. Точное прогнозирование может помочь врачам определить необходимость экстренного хирургического вмешательства, позволяя при этом избежать избыточного лечения пациентов с низким риском и сохранить фертильность7. Предыдущие исследования показали, что разрыв при внематочной беременности представляет собой сложный патофизиологический процесс, включающий множество факторов, в том числе анатомические особенности места имплантации оплодотворенной яйцеклетки, инвазивную способность трофобласта, локальный микроокружение организма пациента и системный иммунно-воспалительный ответ8,9.
Традиционные факторы риска разрыва в основном включают длительную аменорею, наличие внематочной беременности в анамнезе, высокие уровни β-hCG в сыворотке крови, а также ультразвуковые признаки крупных образований в области придатков или наличие эмбриональных полюсов и сердцебиения. Однако чувствительность и специфичность одного индикатора при прогнозировании разрыва маточной трубы часто ограничены. В настоящее время во многих исследованиях изучались прогностические факторы разрыва трубы, но результаты не вполне совпадают. Некоторые работы указывают на то, что уровни β-hCG в сыворотке крови связаны с риском разрыва10, в то время как в других исследованиях такая связь не была обнаружена. Кроме того, потенциальными прогностическими факторами считаются такие клинические и ультразвуковые признаки, как боль в животе, скопление жидкости в полости малого таза и размер образования11. В последние годы было установлено, что некоторые воспалительные показатели, такие как отношение числа нейтрофилов к числу лимфоцитов (NLR) и отношение числа тромбоцитов к числу лимфоцитов, также связаны с разрывом трубы12.
В последние годы широкое внимание привлекло использование показателей системного воспалительного ответа для прогнозирования острых состояний брюшной полости и акушерских осложнений. Среди них NLR, являясь неспецифическим системным иммуновоспалительным маркером, в многочисленных исследованиях был признан тесно связанным с патологическим прогрессированием внематочной беременности благодаря простоте получения, низкой стоимости и способности чувствительно отражать воспалительный статус организма13. Инвазия трофобласта в мышечный слой маточной трубы может вызвать локальные воспалительные реакции и некроз тканей. Высвобождение цитокинов в результате этого локального повреждения может привести к увеличению числа циркулирующих нейтрофилов и снижению количества лимфоцитов. Тем не менее, все еще недостаточно крупномасштабных и систематических исследований комплексной ценности таких лабораторных показателей, как NLR, в сочетании с традиционным ультразвуковым исследованием и клиническими признаками для прогнозирования разрыва внематочной беременности, особенно в китайской популяции, а существующие выводы исследований остаются спорными14,15,16.
Хотя в ряде исследований изучались факторы риска разрыва маточной трубы, многие из них были ограничены малым размером выборки, оценкой только одного биомаркера или недостаточным объемом данных по китайской популяции. Отношение числа нейтрофилов к числу лимфоцитов (NLR) является легкодоступным воспалительным биомаркером, который не подвергался систематической оценке совместно с клиническими симптомами и ультразвуковыми параметрами в когортах пациентов из Китая. В связи с этим в данной работе был проведен ретроспективный анализ клинических, лабораторных и ультразвуковых данных 150 пациенток с внематочной беременшью по типу трубной, проходивших лечение в нашей клинике в период с января 2023 года по декабрь 2025 года. Целью исследования было выявление факторов, связанных с разрывом трубы, с помощью многофакторной логистической регрессии, а также получение данных для обоснования ранней оценки рисков и принятия клинических решений.
Протокол
Протокол исследования был одобрен комитетом по этике Центральной городской больницы Цзиньхуа (2026, номер этического одобрения 277). В связи с ретроспективным дизайном исследования требование о получении информированного согласия было отменено. Сбор и ретроспективный анализ данных проводились в соответствии с Хельсинкской декларацией17. В исследовании использовались обезличенные медицинские карты, и прямой контакт с участниками отсутствовал.
Объекты исследования
Идентификация и отбор пациентов
В данном ретроспективном исследовании была проанализирована система электронных медицинских карт больницы на предмет наличия записей с кодом трубной беременности (Международная классификация болезней, 10-й пересмотр [МКБ-10], код O00.1) за период с января 2023 по декабрь 2025 года. Первичный поиск выявил 187 потенциально подходящих записей. Два обученных рецензента независимо проверили все записи на соответствие критериям включения и исключения; разногласия разрешались старшим лечащим врачом. В общей сложности все критерии были соблюдены у 150 пациентов, которые и были включены в исследование (Рисунок 1).
Разделение на группы с разрывом и без разрыва
Пациенты были распределены по группам, при этом для случаев хирургического лечения в качестве основного эталонного стандарта использовалась прямая интраоперационная визуализация. Для хирургически прооперированных пациентов разрыв определялся как видимый полнослойный дефект стенки трубы с активным кровотечением или гемоперитонеумом в объеме ≥500 mL, потребовавшим гемостаза. Неразрывом трубы считалось ее целостное состояние без дефекта стенки, независимо от степени расширения или полнокровия. Для пациентов, которым изначально проводилось консервативное лечение, разрыв диагностировался только в тех случаях, когда при УЗИ обнаруживалось образование с нечеткими контурами и большой объем свободной жидкости (глубина >3 cm), наблюдалась гемодинамическая нестабильность (индекс шока ≥ 1.0) и впоследствии была проведена экстренная операция. Пациенты классифицировались как группа без разрыва, если образование оставалось целостным без прогрессирующего накопления жидкости, им назначали метотрексат или выжидательную тактику, что приводило к снижению уровня β-hCG до небеременных значений без хирургического вмешательства. При противоречии между данными операции и УЗИ приоритет отдавался интраоперационным находкам. Спорные случаи рассматривались двумя старшими лечащими врачами.
Критерии включения>
Пациентки включались в исследование, если диагноз «трубная беременность» был подтвержден послеоперационным патоморфологическим исследованием или совокупностью клинических данных, результатов анализа сыворотки крови на β-hCG и трансвагинальной ультрасонографии (TVUS). Требовалось наличие полного анамнеза и записей физикального обследования при поступлении. Также требовались данные общего анализа крови, показателей коагуляции, уровни β-hCG и прогестерона в сыворотке крови, полученные в течение 24 h после поступления. Необходимо было проведение гинекологического трансвагинального или трансабдоминального ультразвукового исследования в течение 24 h после поступления.
Для пациентов, получавших консервативное лечение, диагноз внематочной беременности в маточных трубах подтверждался на основании всех трех следующих критериев: уровень β-hCG в сыворотке выше институциональной дискриминационной зоны (>1,500 IU/L) с субоптимальным приростом (<66% через 48 ч); данные ТРУЗИ, демонстрирующие образование в области придатков, отдельное от яичника, при отсутствии внутриматочного плодного яйца; и клинические симптомы, соответствующие внематочной беременности. Пациентам с β-hCG < 1,500 IU/L диагноз ставился на основании серийных измерений β-hCG, показавших аномальную кинетику, в сочетании с данными ультразвукового исследования, указывающими на внематочную беременность, включая наличие образования в области придатков, пустую полость матки и/или свободную жидкость.
Критерии исключения
Из исследования были исключены пациентки с шейной, яичниковой, абдоминальной, рудиментарным рогом, гетеротопической или другими формами внематочной беременности, не связанными с маточными трубами. Пациентки исключались при наличии сопутствующих заболеваний, которые могли повлиять на маркеры воспаления или риск кровотечения, включая печеночную недостаточность (аланинаминотрансфераза или аспартатаминотрансфераза >3 раз выше верхней границы нормы), почечную недостаточность (креатинин >2,0 mg/dL), сердечную недостаточность III или IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, активную злокачественную опухоль или гематологическое заболевание (гемоглобин <7 g/dL или количество тромбоцитов <50 × 109/L). Также исключались пациентки с острыми или хроническими инфекционными заболеваниями, такими как пневмония или острый гастроэнтерит, либо с аутоиммунными заболеваниями, которые могли повлиять на количество лейкоцитов в периферической крови. Были исключены пациентки, получавшие иммуносупрессоры, глюкокортикоиды или перенесшие переливание крови в течение 2 недель до поступления. До распределения по группам из исследования исключались пациентки с отсутствием любых ключевых переменных, необходимых для анализа, включая показатель по визуально-аналоговой шкале при поступлении, уровень сывороточного β-hCG, показатели общего анализа крови (количество лейкоцитов, абсолютное количество нейтрофилов и абсолютное количество лимфоцитов) или данные ультразвукового исследования (диаметр придаткового образования и глубина жидкости в полости таза).
Сбор данных и определения показателей
Демографические характеристики и медицинский анамнез
Регистрируемыми переменными были возраст, индекс массы тела (ИМТ), продолжительность аменореи, паритет, наличие воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) в анамнезе, наличие внематочной беременности в анамнезе, перенесенные операции на органах малого таза или брюшной полости, использование вспомогательных репродуктивных технологий для достижения беременности и курение. Наличие ВЗОМТ в анамнезе определялось как документально подтвержденный клинический диагноз в медицинской карте, а не только на основании сообщения пациента. Курение определялось как любое употребление табака в течение 3 месяцев до госпитализации, независимо от ежедневного количества.
Клинические проявления
Интенсивность абдоминальной боли оценивали с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ)18,19, при этом показатель >5 указывал на умеренную или сильную боль20. Принимающая медсестра фиксировала показатель ВАШ в течение 2 ч после прибытия, используя горизонтальную линию длиной 10 см, где 0 означало отсутствие боли, а 10 — самую сильную из представимых болей. Наличие или отсутствие вагинального кровотечения регистрировали по результатам осмотра при поступлении; кровотечением считали активное кровотечение, наблюдаемое при осмотре в зеркалах, или сообщенную пациентом потерю крови из половых путей в течение предшествующих 24 ч, включая минимальные кровянистые выделения. Индекс шока (ИШ) рассчитывали как отношение частоты сердечных сокращений к систолическому артериальному давлению, используя первые задокументированные показатели основных функций организма при поступлении. Поскольку ИШ ≥ 0.81 ассоциирован с разрывом21, в каждой группе фиксировали количество пациентов с ИШ > 0.8.
Лабораторные исследования
Были извлечены результаты анализов венозной крови, полученные при экстренном визите или при первой госпитализации. Образцы периферической венозной крови собирали в течение 30 мин после поступления. Параметры общего анализа крови измеряли в пробирках с антикоагулянтом этилендиаминтетрауксусной кислотой калия (K₂-EDTA) с помощью автоматического гематологического анализатора. Образцы сыворотки для анализа на β-hCG и прогестерон получали в пробирках с сепаратором; их выдерживали при комнатной температуре в течение 30 мин для формирования сгустка, а затем центрифугировали при 1500 × g в течение 10 мин при температуре окружающей среды. Концентрации β-hCG и прогестерона в сыворотке измеряли с помощью анализатора для электрохемилюминесцентного иммуноанализа. Регистрируемые переменные включали β-hCG в сыворотке, прогестерон в сыворотке, гемоглобин (Hb), общее количество лейкоцитов (WBC), абсолютное количество нейтрофилов (NEU), абсолютное количество лимфоцитов (LYM) и NLR, рассчитанное как NEU/LYM. Для обоих анализаторов с каждой серией проб проводили ежедневную калибровку и трехступенчатый внутренний контроль качества. Суммарные коэффициенты вариации в период исследования составляли ≤4.2% для β-hCG и ≤5.1% для прогестерона. Диапазон измерений анализа на β-hCG составлял 0.100–10,000 IU/L; образцы с концентрацией выше 10,000 IU/L автоматически разбавляли и анализировали повторно. Лабораторные референсные значения составили: Hb 110–150 g/L, WBC 3.5–9.5 × 109/L, NEU 1.8–6.3 × 109/L, LYM 1.1–3.2 × 109/L, β-hCG < 5 IU/L у пациентов без беременности и прогестерон 0.2–1.5 ng/mL в фолликулярной фазе. В предыдущих исследованиях сообщалось о повышенном риске разрыва маточной трубы при уровне β-hCG в сыворотке > 3,000 IU/L22 и NLR ≥ 423; следовательно, эти пороговые значения фиксировались для обеих групп.
Мониторинг уровня β-ХГЧ в сыворотке крови
У всех пациенток с подозрением на внематочную беременность при поступлении измеряли уровень β-ХГЧ в сыворотке крови. Для пациенток, находившихся под динамическим наблюдением или получавших метотрексат, серийные измерения проводились на 4-й и 7-й дни, а затем еженедельно до снижения концентрации до <5 IU/L в соответствии с протоколом учреждения. Снижение уровня < 15% между 4-м и 7-м днями, а также выход на плато или повышение концентрации становились основанием для повторного обследования и рассмотрения вопроса о хирургическом вмешательстве. Для пациенток, которым была проведена немедленная операция, в анализе использовалось только исходное значение β-ХГЧ. Все измерения выполнялись на одном и том же анализаторе для электрохемилюминесцентного иммуноанализа с диапазоном 0.100–10,000 IU/L; образцы с концентрацией выше 10,000 IU/L автоматически разбавлялись с последующим повторным анализом.
Признаки ультразвуковой визуализации
Был изучен первый гинекологический ультразвуковой отчет, полученный при поступлении. Регистрируемыми параметрами были максимальный диаметр образования в придатках, глубина свободной жидкости в полости малого таза, обнаружение желточного мешка и обнаружение плодного полюса с сердечной деятельностью. Максимальный диаметр образования в придатках фиксировался как наибольший линейный размер в трех ортогональных плоскостях. Глубина жидкости в малом тазу измерялась как максимальный переднезадний диаметр анэхогенного или эхогенного скопления жидкости в Дугласовом пространстве в сагиттальном сечении. Обнаружение желточного мешка и сердечная деятельность плода регистрировались как бинарные переменные. Сердечная деятельность плода определялась как видимая пульсация > 100 ударов/мин, подтвержденная в режиме кино (motion mode) или с помощью цветного доплеровского картирования. Все изображения сохранялись в системе архивации и передачи изображений (PACS). Случайная выборка в 20% была переизмерена офлайн вторым ослепленным рецензентом; коэффициент внутриклассовой корреляции составил >0,90.
Извлечение данных и контроль качества
Двое подготовленных рецензентов независимо извлекали данные с использованием стандартизированной формы отчета о клиническом случае; при этом они не знали, к какой группе исходов относится тот или иной случай. Рецензенты прошли 2-часовой тренинг, включавший правила заполнения формы, определения переменных и навигацию по исходным документам. Согласованность между рецензентами оценивалась на случайной выборке в 10% (κ ≥ 0,90 для всех категориальных переменных). Расхождения в записях устранялись путем повторного изучения исходных документов; в случае сохранения разногласий решение принималось старшим лечащим врачом; менее чем для 5% переменных потребовалось такое решение.
Статистический анализ
Предположения о распределении непрерывных переменных оценивали с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Переменные с нормальным распределением представляли в виде среднего значения ± стандартного отклонения и сравнивали между группами с помощью t-критерия для независимых выборок. Переменные без нормального распределения представляли в виде медианы (первый квартиль [Q1], третий квартиль [Q3]) и анализировали с помощью U-критерия Манна-Уитни. Категориальные переменные представляли как n (%) и оценивали с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера в зависимости от частоты заполнения ячеек. Потенциальные предикторы разрыва маточных труб исследовали с помощью одномерного и многофакторного логистического регрессионного анализа. Статистическую значимость определяли по двустороннему значению P < 0,05.
Поскольку пациенты с отсутствующими ключевыми переменными были исключены в соответствии с критериями исключения, импутация данных не потребовалась (анализ полных случаев). Предикторы-кандидаты с P < 0.05 в однофакторном анализе были включены в многофакторную модель логистической регрессии. Для оценки мультиколлинеарности рассчитывался фактор инфляции дисперсии (VIF); значения ниже 5 интерпретировались как отсутствие значимой коллинеарности между предикторами.
Результаты
Исходные характеристики
В данное исследование было включено 150 пациенток с трубной беременностью, из которых 51 (34,0%) составила группа с разрывом трубы и 99 (66,0%) — группа без разрыва. Как показано в Таблице 1, между группами не было обнаружено статистически значимых различий по возрасту, ИМТ, количеству беременностей, количеству родов, сроку аменореи, наличию эктопической беременности в анамнезе, перенесенным операциям на органах малого таза или брюшной полости, применению вспомогательных репродуктивных технологий или курению (P > 0,05). Однако доля пациенток с воспалительными заболеваниями органов малого таза в анамнезе была значимо выше в группе с разрывом трубы, чем в группе без разрыва (P = 0,036).
Клинические проявления и основные показатели жизнедеятельности
Как показано в Таблице 2, абдоминальная боль умеренной и сильной интенсивности (балл по ВАШ > 5) встречалась чаще в группе с разрывом, чем в группе без разрыва (58,8% против 40,4%, P = 0,032). Частота вагинального кровотечения была сопоставима в обеих группах (P = 0,919), в то время как индекс шока при поступлении был значительно повышен у пациенток с разрывом маточной трубы (P < 0,001).
Лабораторные параметры
Как показано в Таблице 3, средняя концентрация β-ХГЧ в сыворотке крови была значительно выше в группе с разрывом, чем в группе без разрыва (P < 0.001). Уровень прогестерона в сыворотке крови был несколько ниже в группе с разрывом, однако эта разница не была статистически значимой (P = 0.065). Уровень гемоглобина был значительно ниже в группе с разрывом (P = 0.029). В группе с разрывом также наблюдались более высокое количество нейтрофилов, более низкое количество лимфоцитов и более высокий NLR по сравнению с группой без разрыва (все P < 0.05).
Особенности ультразвуковой визуализации
В таблице 4 приведено сравнение результатов трансвагинального и трансабдоминального ультразвукового исследования. Максимальный диаметр образования в области придатков был больше в группе с разрывом, чем в группе без разрыва (P = 0.006). Глубина свободной жидкости в полости малого таза также была больше в группе с разрывом (P = 0.002), а обнаружение желточного мешка и сердечная деятельность плода чаще фиксировались в группе с разрывом (в обоих случаях P < 0.05).
Прогностические факторы разрыва маточной трубы
Однофакторный логистический регрессионный анализ
В качестве зависимой переменной был выбран разрыв трубы (разрыв = 1). Однофакторный логистический регрессионный анализ выявил 11 переменных, связанных с разрывом: ВПИ в анамнезе, абдоминальная боль средней или тяжелой степени, SI > 0.8, β-hCG > 3,000 IU/L, WBC, LYM, NLR ≥ 4, максимальный диаметр образования в придатках, глубина жидкости в полости малого таза, обнаружение желточного мешка и сердечная деятельность плода (Таблица 5; все P < 0.05).
Многофакторный логистический регрессионный анализ
Все переменные с P < 0.05, полученные в результате однофакторного логистического регрессионного анализа, были включены в модель многофакторной логистической регрессии; для получения следующих результатов (Таблица 6) использовался метод Backward: LR: анамнез PID (OR = 2.983, 95% CI: 1.306–6.811, P = 0.009), β-hCG > 3,000 IU/L (OR = 4.119, 95% CI: 1.661–10.214, P = 0.002), NLR ≥ 4 (OR = 3.597, 95% CI: 1.613–8.023, P = 0.002) и ультразвуковое обнаружение желточного мешка (OR = 2.506, 95% CI: 1.015–6.190, P = 0.046) оказались независимыми факторами риска разрыва маточной трубы (Таблица 6).
Заявление о доступности данных
Обезличенные данные, подтверждающие результаты этого исследования, представлены в Дополнительном файле 1.
Рисунок 1. Блок-схема исследования. В период с января 2023 по декабрь 2025 года в системе электронных медицинских карт было выявлено в общей сложности 187 пациенток с трубной беременностью. После исключения 37 пациенток в исследование было включено 150 человек, которые были разделены на группы с разрывом (n = 51) и без разрыва (n = 99) маточной трубы. Нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
| Переменные | Группа с разрывом (n=51) | Группа без разрыва (n=99) | χ²/t/Z | P |
| Возраст (лет) | 29.4±3.2 | 28.7±4.8 | 1.126 | 0.262 |
| ИМТ (кг/м²) | 22.3±2.6 | 21.9±2.4 | 0.859 | 0.392 |
| Продолжительность аменореи (дней) | 51.5±6.6 | 49.9±7.1 | 1.299 | 0.196 |
| Сроки беременности (раз) | 2 (1, 3) | 2 (1, 2) | 0.801 | 0.423 |
| Время доставки (время) | 1 (0, 1) | 0 (0, 1) | 0.833 | 0.405 |
| История ПИД-регулирования | 22 (43.1) | 26 (26.3) | 4.405 | 0.036 |
| Анамнез внематочной беременности | 8 (15.7) | 12 (12.1) | 0.37 | 0.543 |
| Анамнез хирургических вмешательств в области таза и брюшной полости | 10 (19.6) | 18 (18.2) | 0.045 | 0.832 |
| Зачатие путем ЭКО-ПП (экстракорпорального оплодотворения с переносом эмбриона) | 5 (9.8) | 9 (9.1) | 0.024 | 0.878 |
| Анамнез курения | 4 (7.8) | 6 (6.1) | 0.005 | 0.945 |
Таблица 1: Исходные характеристики [среднее ± SD, n (%), или медиана (Q1, Q3)]. Непрерывные данные представлены в виде среднего значения ± стандартного отклонения или медианы (первый квартиль [Q1], третий квартиль [Q3]), а категориальные данные — в виде n (%). Межгрупповые сравнения проводились с использованием критерия для независимых выборок t-тест, критерий Манна-Уитни U тест, критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера, в зависимости от ситуации. Сокращения: SD = стандартное отклонение; Q1 = первый квартиль; Q3 = третий квартиль; BMI = индекс массы тела; PID = воспалительное заболевание органов малого таза; IVF-ET = экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбриона.
| Переменные | Группа с разрывом (n=51) | Группа без разрыва (n=99) | χ²/t | P |
| Умеренная или сильная боль в животе (ВАШ>5) | 30 (58.8) | 40 (40.4) | 4.588 | 0.032 |
| Вагинальное кровотечение | 38 (74.5) | 73 (73.7) | 0.01 | 0.919 |
| САД (мм рт. ст.) | 105.1±7.8 | 108.6±6.8 | 2.766 | 0.006 |
| Ударов в минуту (количество) | 86.2±7.7 | 82.7±7.4 | 2.626 | 0.01 |
| СИ | 0.824±0.095 | 0.765±0.083 | 3.916 | <0.001 |
| СИ (Международная система единиц)>0.8 | 29 (56.9) | 34 (34.3) | 7.007 | 0.008 |
Таблица 2: Клинические симптомы и показатели жизненно важных функций [среднее значение ± SD или n (%)]. Данные представлены как среднее значение ± SD или n (%). Сокращения: SD = стандартное отклонение; VAS = визуально-аналоговая шкала; SBP = систолическое артериальное давление; SI = индекс шока.
| Переменные | Группа с разрывом (n=51) | Группа без разрыва (n=99) | χ²/t | P |
| β-hCG (IU/L) | 3818.1±766.6 | 3167.5±999.5 | 4.07 | <0.001 |
| β-hCG>3000 IU/L | 43 (84.3) | 55 (55.6) | 12.291 | <0.001 |
| Прогестерон (ng/mL) | 12.5±4.8 | 14.2±5.6 | 1.862 | 0.065 |
| Hb (g/L) | 105.4±15.6 | 110.5±12.2 | 2.22 | 0.029 |
| WBC (×10⁹/L) | 9.8±2.5 | 9.0±1.8 | 2.232 | 0.027 |
| NEU (×10⁹/L) | 7.4±1.9 | 6.8±1.4 | 2.428 | 0.016 |
| LYM (×10⁹/L) | 1.8±0.6 | 2.2±0.5 | 3.152 | 0.002 |
| NLR | 4.7±2.6 | 3.4±1.2 | 4.333 | <0.001 |
| NLR≥4 | 26 (51.0) | 22 (22.2) | 12.793 | <0.001 |
Таблица 3: Лабораторные показатели [среднее ± SD или n (%)]. Данные представлены как среднее ± SD или n (%). Сокращения: SD = стандартное отклонение; β-hCG = бета-хорионический гонадотропин человека; Hb = гемоглобин; WBC = количество лейкоцитов; NEU = абсолютное число нейтрофилов; LYM = абсолютное число лимфоцитов; NLR = соотношение нейтрофилов к лимфоцитам.
| Переменные | Группа с разрывом (n=51) | Группа без разрыва (n=99) | χ²/t | P |
| Максимальный диаметр образования в придатках (cm) | 3.6±0.9 | 3.3±0.8 | 2.803 | 0.006 |
| Глубина выпота в полости малого таза (cm) | 3.9±1.5 | 3.3±0.6 | 3.218 | 0.002 |
| Обнаружен желточный мешок | 16 (31.4) | 16 (16.2) | 4.641 | 0.031 |
| Обнаружена пульсация плода | 9 (17.7) | 5 (5.1) | 4.911 | 0.027 |
Таблица 4: Характеристики ультразвуковой визуализации [среднее значение ± SD или n (%)]. Непрерывные данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение, тогда как категориальные данные выражены как n (%). Сокращение: SD = стандартное отклонение.
| 95% ДИ для ОШ | |||||||
| B | SE | Уольд | P | ОШ | Нижняя граница | Верхняя граница | |
| Анамнез ВПИ | 0.756 | 0.363 | 4.328 | 0.037 | 2.130 | 1.045 | 4.343 |
| Боли в животе средней и тяжелой степени | 0.745 | 0.351 | 4.520 | 0.033 | 2.107 | 1.060 | 4.189 |
| SI>0.8 | 0.924 | 0.353 | 6.849 | 0.009 | 2.520 | 1.261 | 5.035 |
| β-hCG>3000 IU/L | 1.459 | 0.435 | 11.247 | 0.001 | 4.300 | 1.833 | 10.085 |
| WBC | 0.186 | 0.086 | 4.694 | 0.030 | 1.204 | 1.018 | 1.425 |
| LYM | -0.956 | 0.321 | 8.855 | 0.003 | 0.384 | 0.205 | 0.722 |
| NLR≥4 | 1.292 | 0.370 | 12.193 | <0.001 | 3.640 | 1.763 | 7.517 |
| Максимальный диаметр образования в придатках | 0.578 | 0.215 | 7.240 | 0.007 | 1.783 | 1.170 | 2.716 |
| Глубина выпота в полости малого таза | 0.542 | 0.181 | 8.988 | 0.003 | 1.719 | 1.206 | 2.450 |
| Обнаружен желточный мешок | 0.863 | 0.407 | 4.502 | 0.034 | 2.371 | 1.068 | 5.265 |
| Обнаружена пульсация плода | 1.393 | 0.588 | 5.619 | 0.018 | 4.029 | 1.273 | 12.75 |
Таблица 5: Однофакторный логистический регрессионный анализ. Каждый потенциальный предиктор вводился в модель по отдельности. Значение P < 0.05 считалось статистически значимым. Сокращения: OR = отношение шансов; CI = доверительный интервал.
| 95% ДИ для ОШ | |||||||
| B | Стандартная ошибка | Вальд | P | ИЛИ | Снизить | Верхний | |
| История ПИД-регулирования | 1.093 | 0.421 | 6.727 | 0.009 | 2.983 | 1.306 | 6.811 |
| β-ХГЧ>3000 МЕ/л | 1.416 | 0.463 | 9.338 | 0.002 | 4.119 | 1.661 | 10.214 |
| НОС≥4 | 1.28 | 0.409 | 9.783 | 0.002 | 3.597 | 1.613 | 8.023 |
| Желточный мешок обнаружен | 0.919 | 0.461 | 3.967 | 0.046 | 2.506 | 1.015 | 6.19 |
| Константа | -2.705 | 0.495 | 29.839 | <0.001 | 0.067 | - | - |
Таблица 6: Многофакторный логистический регрессионный анализ. Nagelkerke R2 = 0.273; χ2 = 5.218; df = 6; P = 0.516. Сокращения: OR = отношение шансов; CI = доверительный интервал; df = степени свободы.
Дополнительный файл 1. Обезличенные данные пациентов, использованные в анализе. Электронная таблица содержит демографические, клинические, лабораторные и ультразвуковые показатели 150 пациенток с трубной беременностью. Группа была закодирована как 1 = разорванная и 0 = неразорванная; бинарные переменные были закодированы как 1 = да/присутствует и 0 = нет/отсутствует. Сокращения: BMI = индекс массы тела; PID = воспалительное заболевание органов малого таза; IVF-ET = экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбриона; SBP = систолическое артериальное давление; SI = шоковый индекс; β-hCG = хорионический гонадотропин человека; Hb = гемоглобин; WBC = количество лейкоцитов; NEU = абсолютное число нейтрофилов; LYM = абсолютное число лимфоцитов; NLR = соотношение нейтрофилов к лимфоцитам. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.
Обсуждение
Многофакторный анализ в данном исследовании показал, что уровень β-hCG в сыворотке крови > 3 000 IU/L является независимым фактором риска разрыва маточной трубы при трубной беременности. β-hCG секретируется эмбриональными синцитиотрофобластами, и его концентрация в сыворотке может отражать пролиферативную активность и метаболический уровень трофобласта24. При нормальной intrauterine-беременности эндометрий подвергается достаточной децидуальной реакции, формируя физические и иммунные барьеры для ограничения избыточной инвазии трофобласта. Однако слизистой оболочке маточной трубы не хватает полноценного подслизистого слоя и децидуальной ткани, что делает её неспособной эффективно противостоять эрозии трофобласта9. Исследования показали, что высокие уровни β-hCG часто сопровождаются высокой экспрессией матриксных металлопротеиназ (MMP, особенно MMP-2 и MMP-9). MMP могут эффективно расщеплять внеклеточный матрикс (ECM) стенки маточной трубы, что приводит к серьезному повреждению мышечной оболочки трубы и гладкомышечных волокон25. При β-hCG > 3 000 IU/L высокоактивные клетки трофобласта не только быстро проникают через слабый мышечный слой маточных труб, но и вторгаются в сосудистую сеть мезосальпинкса. Локальные микрокровоизлияния, вызванные эрозией сосудистой стенки, могут дополнительно повышать внутрипросветное давление и способствовать разрыву трубы26,27. Это говорит о том, что клиницистам следует учитывать риск разрыва у пациенток с внематочной беременностью и β-hCG > 3 000 IU/L даже при небольших размерах образования по данным УЗИ, а также тщательно оценивать целесообразность выжидательной тактики или медикаментозного лечения.
В данном исследовании значение NLR ≥ 4 было определено как важный гематологический показатель разрыва маточной трубы. NLR, будучи легкодоступным и недорогим маркером системного воспаления, в последние годы привлек значительное внимание при прогностической оценке злокачественных опухолей, сердечно-сосудистых заболеваний и острого живота28. NLR вошел в окончательную многофакторную модель, тогда как количество лейкоцитов (WBC) и шоковый индекс — нет. NLR может более полно отражать системный иммунный и воспалительный дисбаланс, чем только WBC. В процессе развития трубной беременности эктопическая имплантация и рост эмбриона могут вызвать локальную ишемию, некроз и разрыв микрососудов в маточных трубах. Эти некротизированные ткани попадают в кровоток в виде молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением (DAMPs), запуская сильные системные реакции острой фазы29. Нейтрофилы высвобождают большое количество эластазы и активных форм кислорода (ROS), которые не только усугубляют повреждение тканей стенки маточной трубы, но и ослабляют целостность кровеносных сосудов30. С другой стороны, по мере усиления боли, кровотечения и психологического стресса активируется симпатическая нервная система организма и увеличивается секреция эндогенного кортизола, что ведет к ускорению апоптоза лимфоцитов и снижению абсолютного числа лимфоцитов периферической крови31,32. Таким образом, значительное повышение NLR ≥ 4 не только свидетельствует о тяжелом некрозе тканей и каскадных воспалительных реакциях в локальных маточных трубах, но и отражает физиологический стрессовый ответ организма перед разрывом или на его ранних стадиях. Эти результаты подтверждают возможность использования NLR в качестве дополнительного показателя при экстренной оценке рисков у пациенток с внематочной беременностью.
Многофакторный анализ показал, что воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) в анамнезе являются независимым фактором риска разрыва маточной трубы (ОШ = 2,983, 95% ДИ: 1,306–6,811). Повреждение труб, вызванное ВЗОМТ, служит важной патологической основой для развития внематочной беременности. Предыдущие исследования показали, что повреждение слизистой оболочки трубы, нарушение функции ресничек и адгезия просвета не только повышают риск эктопической имплантации, но и могут снижать сопротивляемость стенки трубы к инвазии трофобласта. Sivalingam и др.33 сообщили, что ВЗОМТ в анамнезе повышали риск трубной беременности и были связаны с разрывом трубы. Таким образом, пациенты с ВЗОМТ в анамнезе могут нуждаться в более тщательном клиническом обследовании.
Многофакторный анализ в данном исследовании показал, что ультразвуковое обнаружение желточного мешка является независимым фактором риска разрыва маточной трубы (OR = 2,506). Появление желточного мешка знаменует определенный этап эмбрионального развития, указывая на продолжающийся рост эмбриона и пролиферацию трофобласта34. В контексте трубной беременности активное развитие эмбриона часто сопровождается более выраженной инвазивной активностью трофобласта, что повышает риск разрыва стенки трубы. В последние годы роль ультразвуковой визуализации в оценке риска при эктопической беременности становится все более признанной35. В ряде исследований, опубликованных в период с 2020 по 2025 год, изучалась связь между различными ультразвуковыми признаками и разрывом трубы. Проспективное исследование с использованием экспресс-УЗИ в точке оказания помощи показало, что обнаружение свободной жидкости в синусе Моррисона (гепаторенальном углублении) имеет высокое отношение положительной вероятности для эктопической беременности, требующей хирургического вмешательства (112, 95% CI: 15–831)36. Хотя размер выборки исследования был ограничен (n = 242), его результаты подчеркнули решающую роль УЗИ в быстрой идентификации пациентов с высоким риском разрыва. В данном исследовании глубина свободной жидкости в полости малого таза была больше в группе с разрывом (P = 0,002), что согласуется с вышеупомянутыми данными. Обнаружение желточного мешка тесно связано с сердечной деятельностью плода. В данном исследовании частота обнаружения сердцебиения плода в группе с разрывом составила 17,7%, что значительно выше, чем 5,1% в группе без разрыва (P = 0,027). Сердечная деятельность плода указывает на продолжающееся эмбриональное развитие и повышенную активность трофобласта, что соответствует патофизиологическому механизму, лежащему в основе повышенных уровней β-hCG37. При принятии клинических решений обнаружение желточного мешка или сердечной деятельности плода может потребовать более тщательного наблюдения при выборе выжидательной, медикаментозной или хирургической тактики лечения38.
Следует учитывать несколько ограничений. Во-первых, анализ был ретроспективным и проводился в одном центре, а когорта включала всего 150 пациентов. Во-вторых, период исследования охватывал время с января 2023 года по декабрь 2025 года, и для некоторых пациентов период последующего наблюдения мог быть ограниченным. В-третьих, ультразвуковые исследования проводились разными врачами; несмотря на использование единых критериев, зависимость от оператора могла повлиять на согласованность результатов. В-четвертых, на показатель NLR могут влиять инфекционные или иммунные состояния. Пациенты с острыми инфекциями или аутоиммунными заболеваниями были исключены, однако субклиническое воспаление не могло быть полностью контролируемым.
Будущие исследования должны подтвердить эти результаты в проспективных многоцентровых когортах, чтобы удостовериться в универсальности выявленных предикторов. Для интеграции многомерных предикторов и разработки более точного инструмента стратификации рисков, не опирающегося на заранее определенные пороговые значения для непрерывных переменных, могут быть применены альтернативные аналитические подходы, такие как алгоритмы машинного обучения. Кроме того, серийные измерения сывороточного β-hCG, NLR и ультразвуковых параметров в динамике могут лучше отразить процесс, приводящий к разрыву, и повысить прогностическую точность. Исследования по поиску биомаркеров, включающие провоспалительные цитокины или маркеры ремоделирования внеклеточного матрикса (например, MMP-2, MMP-9), могут помочь дополнительно выяснить механизмы нарушения целостности стенки маточной трубы и определить новые терапевтические мишени для предотвращения разрыва. В заключение, в данном исследовании в качестве независимых факторов риска разрыва трубы были определены анамнез ВПИ, уровень β-hCG в сыворотке > 3,000 IU/L, NLR ≥ 4 и ультразвуковое обнаружение желточного мешка. Эти результаты могут способствовать раннему выявлению пациентов из группы высокого риска и принятию решений о лечении.
Раскрытие информации
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Благодарности
Нет данных
Материалы
| Имя | Компания | Каталожный номер | Комментарии |
|---|---|---|---|
| Автоматический гематологический анализатор | Sysmex Corporation, Kobe, Japan | XN-9000 | Используется для определения общего анализа крови |
| Анализатор для электрохемилюминесцентного иммуноанализа | Roche Diagnostics, Mannheim, Germany | Cobas e601 | Используется для измерения уровней β-хГЧ и прогестерона в сыворотке крови |
| Вакуумная пробирка для сбора крови с K2-ЭДТА | Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA | Vacutainer K2-EDTA | Используется для сбора крови для общего анализа |
| Программное обеспечение для расчета размера выборки | Heinrich Heine University, Düsseldorf, Germany | G*Power, version 3.1.9.7; RRID: SCR_013726 | Используется для оценки размера выборки |
| Пробирка с сепаратором сыворотки | Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA | Vacutainer SST | Используется для сбора сыворотки крови для определения β-хГЧ и прогестерона |
| Статистическое программное обеспечение | IBM Corp., Armonk, NY, USA | SPSS Statistics, version 25.0; RRID: SCR_002865 | Используется для статистического анализа |
| Система ультразвукового исследования | GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA | Voluson E8 | Оснащена трансвагинальным датчиком RIC5-9-D (5-9 MHz) и трансабдоминальным конвексным датчиком C1-5-D (3.5-5 MHz) |
Ссылки
- Marion LL, Meeks GR. Ectopic pregnancy: history, incidence, epidemiology, and risk factors. Clin Obstet Gynecol. 2012;55(2):376-86.
- Taran FA et al. The diagnosis and treatment of ectopic pregnancy. Dtsch Arztebl Int. 2015;112(41):693-703; quiz 704-5.
- ACOG Practice Bulletin No. 193: tubal ectopic pregnancy. Obstet Gynecol. 2018;131(3):e91-103.
- Panelli DM, Phillips CH, Brady PC. Incidence, diagnosis and management of tubal and nontubal ectopic pregnancies: a review. Fertil Res Pract. 2015;1:15.
- Elson CJ et al. Diagnosis and management of ectopic pregnancy. BJOG. 2016;123(13):e15-55.
- Bobdiwala S et al. Diagnostic protocols for the management of pregnancy of unknown location: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2019;126(2):190-8.
- Hajenius PJ et al. Interventions for tubal ectopic pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(1):CD000324.
- Shaw JL, Dey SK, Critchley HOD, Horne AW. Current knowledge of the aetiology of human tubal ectopic pregnancy. Hum Reprod Update. 2010;16(4):432-44.
- Li C et al. Risk factors for ectopic pregnancy: a multi-center case-control study. BMC Pregnancy Childbirth. 2015;15:187.
- Goksedef BP et al. Risk factors for rupture in tubal ectopic pregnancy: definition of the clinical findings. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;154(1):96-9.
- Li PC, Lin WY, Ding DC. Risk factors and clinical characteristics associated with a ruptured ectopic pregnancy: a 19-year retrospective observational study. Medicine (Baltimore). 2022;101(24):e29514.
- Abdulla TN, Abid SJ, Khalid SJ. The value of white blood cells and platelets indices in prediction of tubal ectopic pregnancy rupture. J Nat Sci Biol Med. 2025;16(2):27-36.
- Dekel N et al. The role of inflammation for a successful implantation. Am J Reprod Immunol. 2014;72(2):141-7.
- Kirk E, Bottomley C, Bourne T. Diagnosing ectopic pregnancy and current concepts in the management of pregnancy of unknown location. Hum Reprod Update. 2014;20(2):250-61.
- Condous G et al. The accuracy of transvaginal ultrasonography for the diagnosis of ectopic pregnancy prior to surgery. Hum Reprod. 2005;20(5):1404-9.
- Brown DL, Doubilet PM. Transvaginal sonography for diagnosing ectopic pregnancy: positivity criteria and performance characteristics. J Ultrasound Med. 1994;13(4):259-66.
- Wen B et al. The 2024 revision of the Declaration of Helsinki: a modern ethical framework for medical research. Postgrad Med J. 2025;101(1194):371-82.
- Huskisson EC. Measurement of pain. Lancet. 1974;2(7889):1127-31.
- Aun C, Lam YM, Collett B. Evaluation of the use of visual analogue scale in Chinese patients. Pain. 1986;25(2):215-21.
- Cho S et al. Cut-off points between pain intensities of the postoperative pain using receiver operating characteristic curves. BMC Anesthesiol. 2021;21(1):29.
- Jaramillo SR et al. The utility of the shock index to predict a ruptured ectopic pregnancy [abstract]. Fertil Steril. 2010;94(4 Suppl):S219.
- Fukami T et al. Rupture risk factors of fallopian tubal pregnancy. Clin Exp Obstet Gynecol. 2016;43(6):800-2.
- Donmez EE et al. Importance of inflammatory markers in predicting rupture in ectopic pregnancies. Eurasian J Med Oncol. 2018;2(4):198-202.
- Barnhart KT et al. Effect of an active vs expectant management strategy on successful resolution of pregnancy among patients with a persisting pregnancy of unknown location: the ACT or NOT randomized clinical trial. JAMA. 2021;326(5):390-400.
- Xu P et al. Expression of matrix metalloproteinase-2, -9, and -14, tissue inhibitors of metalloproteinase-1, and matrix proteins in human placenta during the first trimester. Biol Reprod. 2000;62(4):988-94.
- Dinc K, Issın G. Novel marker to predict rupture risk in tubal ectopic pregnancies: the systemic immune-inflammation index. Ginekol Pol. 2023;94(4):320-5.
- Faraji Darkhaneh R, Asgharnia M, Farahmand Porkar N, Alipoor AA. Predictive value of maternal serum β-hCG concentration in the ruptured tubal ectopic pregnancy. Iran J Reprod Med. 2015;13(2):101-6.
- Forget P et al. What is the normal value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio? BMC Res Notes. 2017;10(1):12.
- Matias ML et al. Progesterone and vitamin D downregulate the activation of the NLRP1/NLRP3 inflammasomes and TLR4-MyD88-NF-κB pathway in monocytes from pregnant women with preeclampsia. J Reprod Immunol. 2021;144:103286.
- Xie T, Hou D, Wang J, Zhao S. Neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio as predictive markers in hepatoblastoma. Front Pediatr. 2023;11:904730.
- Smith LK, Cidlowski JA. Glucocorticoid-induced apoptosis of healthy and malignant lymphocytes. Prog Brain Res. 2010;182:1-30.
- Gambo Mustapha S, Nasir Hussain M. Cortisol signaling in stress-induced pathophysiology: molecular mechanism and therapeutic implication. Advances in Modern Biomedicine. 2025;1(4):1-14.
- Sivalingam VN et al. Diagnosis and management of ectopic pregnancy. J Fam Plann Reprod Health Care. 2011;37(4):231-40.
- Su N et al. Novel ultrasound classification of tubal ectopic pregnancy: exploring underlying connections among sonographic and serum markers. Insights Imaging. 2025;16(1):195.
- Jones DD, Kummer T, Schoen JC. Ruptured ectopic pregnancy with an intrauterine device: case report and sonographic considerations. Clin Pract Cases Emerg Med. 2020;4(4):559-63.
- Moore CL, Todd WM, O’Brien E, Lin H. Free fluid in Morison’s pouch on bedside ultrasound predicts need for operative intervention in suspected ectopic pregnancy. Acad Emerg Med. 2007;14(8):755-8.
- Obaid M et al. Treatment of left tubal pregnancy with foetal cardiac activity using a two-dose methotrexate regimen. Prz Menopauzalny. 2022;21(2):138-41.
- Hendriks E, Rosenberg R, Prine L. Ectopic pregnancy: diagnosis and management. Am Fam Physician. 2020;101(10):599-606.