Модель машинного обучения для анализа факторов риска и модель прогнозирования летальности при остром холангите, осложненном сепсисом

Краткое содержание

В данной работе мы описываем интерпретируемый рабочий процесс машинного обучения для трех специфических задач при остром холангите: прогнозирования сепсиса в общем отделении, прогнозирования внутрибольничной летальности в общем отделении и прогнозирования 28-дневной летальности в отделении интенсивной терапии (ОИТ). Рабочий процесс объединяет отбор признаков, сравнение моделей, интерпретацию с помощью SHAP, регрессионный анализ и построение номограмм.

Аннотация

В данном исследовании изучались факторы, связанные с сепсисом при остром холангите, и разрабатывались специфические прогностические модели для оценки риска развития сепсиса и летальности. Мы провели ретроспективный анализ данных 1999 пациентов из двух центров, включая 1561 пациента, поступившего в общие отделения, и 438 пациентов в отделения интенсивной терапии (ОИТ). Для каждой задачи прогнозирования данные были разделены на обучающую и внутреннюю валидационную когорты в соотношении 7:3. Были разработаны и сопоставлены модели логистической регрессии (LR), случайного леса (RF), метода опорных векторов (SVM) и градиентного бустинга (XGBoost), а для интерпретации результатов использовались аддитивные объяснения Шапли (SHAP). Сепсис наблюдался у 544 пациентов общих отделений (34,85%) и у 299 пациентов ОИТ (68,3%). Модель LR продемонстрировала наивысший показатель AUC при внутренней валидации для прогнозирования сепсиса в общих отделениях (0,826; AUC при обучении — 0,893). Сепсис был ассоциирован с более низкой госпитальной выживаемостью в когорте пациентов общих отделений и более низкой 28-дневной выживаемостью в когорте ОИТ. Номограмма 28-дневной летальности в ОИТ включала показатели Acute Physiology Score III (APS III), гемоглобина (Hb), аланинаминотрансферазы (ALT), лактата (Lac), общего билирубина (TBil), альбумина, статус сепсиса и повреждение почек, что обеспечило AUC 0,840. Номограмма госпитальной летальности для общих отделений включала альбумин, повреждение почек, статус сепсиса, азот мочевины в крови (BUN), TBil и аспартатаминотрансферазу (AST), что обеспечило AUC 0,904. Модели, прошедшие внутреннюю валидацию, продемонстрировали предварительную дискриминационную способность для стратификации рисков по конкретным исходам. Перед внедрением в клиническую практику требуется проспективная многоцентровая внешняя валидация.

Введение

Острый холангит представляет собой потенциально опасную для жизни инфекцию желчевыводящих путей, вызванную обструкцией желчных путей и пролиферацией бактерий¹. Впервые описанный Шарко в 1877 году как «печеночная лихорадка», в классическом виде он проявляется триадой Шарко: лихорадкой, болью в правом верхнем квадранте живота и желтухой. Тяжелое течение заболевания может проявляться пентадой Рейнольдса, которая дополнительно включает гипотонию и изменение психического статуса². К распространенным причинам относятся холедохолитиаз, стриктуры желчных путей, опухоли желчных путей и паразитарная обструкция; на долю холедохолитиаза приходится примерно половина всех случаев¹. Обструкция желчных путей вызывает стаз желчи и повышение внутрипротокового давления, что может привести к нарушению барьерной функции желчного эпителия, способствовать транслокации бактерий и спровоцировать воспаление³. Общая летальность варьирует примерно от 2,7% до 10%, но при тяжелом течении заболевания может достигать 50%⁴. При тяжелом остром холангите бактерии и эндотоксины могут попадать в кровоток, вызывая системное воспаление и сепсис.

Сепсис характеризуется жизнеугрожающей органной дисфункцией, вызванной нарушением иммунного ответа организма на инфекцию, и может прогрессировать до полиорганной недостаточности⁵. По мировым оценкам, ежегодно регистрируется 48,9 млн случаев сепсиса, а смерти, связанные с сепсисом, составляют примерно 19,7% от всех смертей⁶. Несмотря на достижения в области неотложной помощи и интенсивной терапии, смертность от сепсиса остается значительной⁷. Токийские рекомендации 2018 года (TG18) широко используются для диагностики и определения степени тяжести острого холангита². Однако выявление сопутствующего сепсиса и прогнозирование неблагоприятных исходов остаются сложной задачей¹⁴. Таким образом, усовершенствованные подходы к стратификации рисков могут помочь в выявлении пациентов, требующих более тщательного обследования.

В предыдущих исследованиях гематологические показатели, а также параметры функции печени и почек были определены как потенциальные маркеры тяжести и прогноза острого холангита⁸. Шкала оценки последовательной органной недостаточности (SOFA) широко используется для количественной оценки органной дисфункции и имеет прогностическую ценность при сепсисе⁹. Индекс острого физиологического состояния III (APS III), являющийся компонентом оценки острого физиологического состояния в системе APACHE III, обобщает физиологические нарушения и способствует оценке риска летальности у пациентов в отделениях интенсивной терапии¹⁰. Сопутствующие заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет и хронические заболевания печени, могут дополнительно повышать риск неблагоприятных исходов¹¹. Тем не менее, данные о специфических прогностических моделях исходов для сепсиса и летальности при остром холангите остаются ограниченными.

Машинное обучение все чаще применяется к структурированным клиническим данным для выявления сложных закономерностей и поддержки оценки рисков^12,13. В соответствии с этим мы разработали и провели внутреннюю валидацию интерпретируемых моделей машинного обучения для трех различных задач: прогнозирования сепсиса в общих палатах, прогнозирования госпитальной летальности в общих палатах и прогнозирования 28-дневной летальности в отделении интенсивного ухода (ОИУ). Мы сравнили LR, RF, SVM и XGBoost, а также использовали SHAP для количественной оценки значимости признаков и объяснения отдельных прогнозов. Целью данной работы была оценка прогностической эффективности для конкретных исходов и интерпретируемости моделей, а не создание системы принятия клинических решений. Перед внедрением этих моделей в рутинную клиническую практику требуется проспективная многоцентровая внешняя валидация.

Протокол

Данное исследование было проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Одобрение было получено от комитета по этике Народного госпиталя уезда Биньхай (номер одобрения 2024-BHKYLL-055).

Методология

Пациенты

В исследование ретроспективно были включены 1 999 взрослых пациентов с диагнозом «острый холангит», проходивших лечение в двух центрах в период с января 2020 года по август 2024 года: в Народной больнице уезда Биньхай и во Второй народной больнице города Хуайань. Из этих пациентов 1 561 человек находился в общих палатах, а 438 были госпитализированы в отделении интенсивной терапии (ОИТ). Протокол исследования был одобрен Комитетом по этике Народной больницы уезда Биньхай (номер одобрения 2024-BHKYLL-055). От каждого участника или его законного представителя было получено письменное информированное согласие.

Пациенты были включены в исследование, если они (1) имели подтвержденный врачом диагноз «острый холангит», (2) были в возрасте 18 лет и старше и (3) имели полные медицинские записи и данные последующего наблюдения по соответствующему исходу.

Пациенты исключались из исследования, если они (1) имели сопутствующее злокачественное новообразование, которое, по прогнозам, могло существенно повлиять на выживаемость, (2) не могли предоставить информированное согласие или (3) выбыли из-под наблюдения.

Сбор клинических данных и последующее наблюдение

Клинические характеристики и лабораторные данные были ретроспективно извлечены из медицинских карт Народной больницы уезда Биньхай и Второй народной больницы Хуайаня. Демографические переменные и переменные анамнеза включали пол, возраст, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, гепатит, цирроз, гиперлипидемию и инсульт. Первые доступные лабораторные показатели после поступления в общее отделение или ОИТ включали количество лейкоцитов (WBC), количество тромбоцитов (PLT), гемоглобин (Hb), альбумин, натрий, калий, хлорид, лактат (Lac), общий билирубин (TBil), аланинаминотрансферазу (ALT), аспартатаминотрансферазу (AST), креатинин (CR) и азот мочевины в крови (BUN). Зарегистрированные вмешательства включали установку билиарного стента, эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ERCP) и перкутанный дренаж. Показатели тяжести заболевания включали шкалу SOFA, APS III и необходимость в искусственной вентиляции легких. Образцы крови обрабатывали с использованием стандартных автоматизированных лабораторных процедур. Пациенты, выписанные живыми, наблюдались в ходе амбулаторных визитов или по телефону в случаях, когда требовалось последующее наблюдение. Статус сепсиса оценивали на протяжении всего периода госпитализации в соответствии с критериями Sepsis-3; таким образом, группа сепсиса включала пациентов с сепсисом при поступлении и тех, у кого сепсис развился позже. Поскольку точное время начала сепсиса было неизвестно, а продолжительность пребывания в стационаре была сохранена в итоговой модели сепсиса для общего отделения, для данной модели не удалось установить единую проспективную временную точку прогнозирования по времени поступления. Следовательно, ее следует интерпретировать как ретроспективную модель стратификации госпитального риска.

Результат

В исследовании оценивались три взаимосвязанные, но различные задачи прогнозирования. Основным показателем был статус сепсиса во время госпитализации у пациентов с острым холангитом, находившихся в общих палатах, определенный согласно критериям Sepsis-3. Вторичными показателями были общая госпитальная летальность в когорте пациентов общих палат, определяемая как смерть до выписки, и общая 28-дневная летальность в когорте пациентов ОИТ, определяемая как смерть в течение 28 дней после поступления в ОИТ.

Статистический анализ

Распределение каждой непрерывной переменной оценивали с помощью теста Шапиро-Уилка. Переменные с нормальным распределением представляли в виде среднего значения ± стандартного отклонения и сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок; в случаях, когда допущение о гомогенности дисперсии не соблюдалось, использовали t-критерий Уэлча. Переменные с ненормальным распределением представляли в виде медианы и межквартильного размаха (IQR) и сравнивали с помощью критерия суммы рангов Уилкоксона. Категориальные переменные представляли в виде абсолютных значений и процентов и сравнивали с помощью критерия хи-квадрат или точного теста Фишера, в зависимости от ситуации. Все тесты были двусторонними, и значение P < 0.05 считалось статистически значимым.

Пациенты были стратифицированы по наличию или отсутствию сепсиса. В когорте пациентов общего отделения для выявления факторов, связанных с сепсисом, использовалась многофакторная логистическая регрессия; результаты представлены в виде отношения шансов (OR) с 95% доверительным интервалом (CI). Кривые Каплана-Мейера и лог-ранговый критерий использовались для сравнения выживаемости в стационаре для когорты общего отделения и 28-дневной выживаемости для когорты ОИТ между пациентами с сепсисом и без него. Для двух когорт были отдельно построены модели пропорциональных рисков Кокса, и результаты представлены в виде отношения рисков (HR) с 95% CI.

Были построены четыре последовательно скорректированные модели Кокса. Модель 1 не подвергалась корректировке. Модель 2 была скорректирована с учетом возраста и пола. Модель 3 была дополнительно скорректирована с учетом гипертонии, сахарного диабета, сердечной недостаточности, инсульта и повреждения почек. В когорте пациентов общего отделения Модель 4 была дополнительно скорректирована с учетом WBC, Hb, PLT, альбумина, CR, BUN, AST, ALT, натрия, калия, хлорида и Lac. В когорте ОРИТ Модель 4 дополнительно включала APS III и SOFA, так как эти показатели степени тяжести были доступны только для пациентов ОРИТ.

Для каждой задачи прогнозирования использовался фиксированный случайный seed 500 для разделения соответствующего набора данных с полными случаями на обучающую и внутреннюю валидационную когорты в соотношении 7:3. Все процедуры отбора признаков проводились исключительно в обучающей когорте; внутренняя валидационная когорта не использовалась для выбора предикторов. Внутри обучающей когорты для выявления потенциальных предикторов использовались LASSO-регрессия с 10-кратной перекрестной проверкой и алгоритм Boruta. Для LASSO были сохранены предикторы с ненулевыми коэффициентами при lambda.min. Алгоритм Boruta запускался независимо до 5 000 итераций. Полученные потенциальные предикторы последовательно использовались для разработки четырех моделей для каждой задачи: LR, RF, SVM и XGBoost. Бинарные клинические переменные были закодированы как 0 или 1. Перед построением моделей LR, RF или XGBoost ручная нормализация или преобразование не применялись. Масштабирование для LASSO и SVM осуществлялось в соответствии с настройками по умолчанию в соответствующих программных реализациях, а параметры предобработки, полученные из обучающей когорты, применялись без изменений к внутренней валидационной когорте. Оверсэмплинг, андерсэмплинг, метод синтетического увеличения объема выборки меньшинства (SMOTE) или вручную заданное взвешивание классов не использовались. Лучшей моделью считалась модель с наивысшей общей эффективностью при внутренней валидации среди четырех предварительно заданных реализаций, а не полностью оптимизированная версия каждого алгоритма. Построенные модели на основе обучающей когорты затем оценивались во внутренней валидационной когорте. Полный рабочий процесс показан на Дополнительном рисунке 1, а детали реализации приведены в Дополнительной таблице 1.

Эффективность модели оценивали с помощью площади под ROC-кривой (AUC), чувствительности, специфичности, полноты (recall), F1-меры и точности (accuracy). AUC суммирует дискриминационную способность при всех возможных порогах классификации, где 0,5 указывает на отсутствие дискриминации, а 1,0 — на идеальную дискриминацию. При выбранном пороге истинно положительные (TP) и истинно отрицательные (TN) результаты представляли собой правильно классифицированные положительные и отрицательные случаи, в то время как ложноположительные (FP) и ложноотрицательные (FN) результаты были неправильно классифицированными случаями. Чувствительность, эквивалентная полноте в бинарной классификации, рассчитывалась как TP/(TP + FN); специфичность — как TN/(TN + FP); точность (precision) — как TP/(TP + FP); F1-мера — как 2 × precision × recall/(precision + recall); и общая точность (accuracy) — как (TP + TN)/(TP + TN + FP + FN). Положительными классами были сепсис (код 1) для модели прогнозирования сепсиса в общих палатах, летальный исход в стационаре (код 1) для модели госпитальной летальности в общих палатах и смерть в течение 28 дней (код 1) для модели 28-дневной летальности в ОИТ. Соответствующими отрицательными классами были отсутствие сепсиса, выписка живым и выживаемость через 28 дней (все закодированы как 0) соответственно.

Для представления взаимодополняющих стратегий анализа структурированных клинических данных были выбраны четыре алгоритма контролируемого машинного обучения. LR служил интерпретируемой эталонной моделью для аддитивных линейных связей. RF представлял собой ансамбль на основе бэггинга, способный моделировать нелинейные зависимости и взаимодействия при одновременном снижении дисперсии. SVM представлял собой классификатор на основе разделяющей гиперплоскости (margin-based classifier), способный обрабатывать нелинейные границы принятия решений в наборах данных среднего размера. XGBoost представлял собой регуляризованный алгоритм бустинга, способный улавливать взаимодействия более высокого порядка и нелинейные закономерности. Во всех алгоритмах использовался один и тот же набор потенциальных предикторов, и они оценивались на одних и тех же когортах обучения и внутренней валидации для каждой задачи прогнозирования.

Для количественной оценки глобальной важности признаков и объяснения индивидуальных прогнозов была проведена analiza SHAP для наиболее эффективной модели по каждому из исходов. Разработка номограмм осуществлялась в соответствии с процедурами для конкретных исходов. Для исхода сепсиса в общем отделении потенциальные предикторы были введены в модель многофакторной логистической регрессии, и переменные, сохранившие статистическую значимость при P < 0,05, были включены в окончательную номограмму. Для двух исходов смертности включение предикторов основывалось на результатах глобальной важности признаков SHAP соответствующих наиболее эффективных моделей, без дополнительного исключения на основе P-значения.

При ретроспективном сборе базы данных записи, в которых отсутствовали клинические, лабораторные данные или сведения об исходах, необходимые для соответствующего анализа, были исключены перед внесением в окончательный аналитический набор данных. Подробный журнал предварительного скрининга не сохранился, поэтому количество записей, исключенных из-за отсутствия данных, и исходные закономерности пропусков на уровне переменных не могли быть реконструированы. Окончательно сформированная когорта пациентов общего отделения (n = 1,561) и когорта пациентов ОРИТ (n = 438) не содержали пропущенных значений для переменных, использованных в соответствующих анализах (0% пропусков), и статистическая импутация не проводилась. Все 1,561 пациента общего отделения были включены в анализ сепсиса и внутрибольничной летальности, а все 438 пациентов ОРИТ были включены в анализ 28-дневной летальности. Полнота данных на уровне переменных в окончательных наборах данных приведена в Дополнительной таблице 2.

Анализ с применением машинного обучения проводили с использованием платформы для машинного анализа. Стандартный статистический анализ выполняли с использованием среды статистических вычислений с открытым исходным кодом и статистического программного обеспечения. Все статистические тесты были двусторонними, и значение P < 0.05 считалось статистически значимым.

Результаты

Исходные характеристики исследуемых когорт

В исследование было включено 1 9 пациентов, госпитализированных с острым холангитом: 1 561 человек в когорте общего отделения и 438 человек в когорте ОРИТ. В когорте общего отделения сепсис развился или присутствовал у 54 пациентов, и отсутствовал у 1 017; в когорте ОРИТ сепсис наблюдался у 29 пациентов и отсутствовал у 139. Исходные характеристики, стратифицированные по наличию сепсиса, представлены в Таблице 1. В ко...

Обсуждение

Острый холангит представляет собой потенциально опасную для жизни инфекцию желчевыводящих путей. Хотя при легком течении заболевания часто наблюдается хороший ответ на лечение, сообщаемая летальность в тяжелых случаях может достигать 50%^1,5. При развитии септического шока летальность может приближаться к 40%¹⁴. Сепсис указывает на то, что инфекция более не ограничивается желчевыводящими путями и может быстро прогрессировать до системного в...

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
Boruta (пакет R)		[version/CRAN]	Алгоритм отбора признаков, запущенный внутри обучающей когорты
glmnet / LASSO (пакет R)		[version/CRAN]	Регрессия LASSO с 10-кратной перекрестной проверкой для отбора признаков
R	R Foundation for Statistical Computing	version 4.3.2	Среда статистических вычислений с открытым исходным кодом
Реализация SHAP		[version]	Аддитивные объяснения Шепли для интерпретации модели
Stata	StataCorp	version 17.0	Статистическое программное обеспечение для стандартного анализа
Реализация XGBoost		[version]	Модель экстремального градиентного бустинга
Платформа Xsmart Analysis		[version]	Платформа для анализа с использованием машинного обучения