В данной работе мы описываем интерпретируемый рабочий процесс машинного обучения для трех специфических задач при остром холангите: прогнозирования сепсиса в общем отделении, прогнозирования внутрибольничной летальности в общем отделении и прогнозирования 28-дневной летальности в отделении интенсивной терапии (ОИТ). Рабочий процесс объединяет отбор признаков, сравнение моделей, интерпретацию с помощью SHAP, регрессионный анализ и построение номограмм.
Исследовательская статья
Модель машинного обучения для анализа факторов риска и модель прогнозирования летальности при остром холангите, осложненном сепсисом
* These authors contributed equally
В этой статье
Краткое содержание
Аннотация
В данном исследовании изучались факторы, связанные с сепсисом при остром холангите, и разрабатывались специфические прогностические модели для оценки риска развития сепсиса и летальности. Мы провели ретроспективный анализ данных 1999 пациентов из двух центров, включая 1561 пациента, поступившего в общие отделения, и 438 пациентов в отделения интенсивной терапии (ОИТ). Для каждой задачи прогнозирования данные были разделены на обучающую и внутреннюю валидационную когорты в соотношении 7:3. Были разработаны и сопоставлены модели логистической регрессии (LR), случайного леса (RF), метода опорных векторов (SVM) и градиентного бустинга (XGBoost), а для интерпретации результатов использовались аддитивные объяснения Шапли (SHAP). Сепсис наблюдался у 544 пациентов общих отделений (34,85%) и у 299 пациентов ОИТ (68,3%). Модель LR продемонстрировала наивысший показатель AUC при внутренней валидации для прогнозирования сепсиса в общих отделениях (0,826; AUC при обучении — 0,893). Сепсис был ассоциирован с более низкой госпитальной выживаемостью в когорте пациентов общих отделений и более низкой 28-дневной выживаемостью в когорте ОИТ. Номограмма 28-дневной летальности в ОИТ включала показатели Acute Physiology Score III (APS III), гемоглобина (Hb), аланинаминотрансферазы (ALT), лактата (Lac), общего билирубина (TBil), альбумина, статус сепсиса и повреждение почек, что обеспечило AUC 0,840. Номограмма госпитальной летальности для общих отделений включала альбумин, повреждение почек, статус сепсиса, азот мочевины в крови (BUN), TBil и аспартатаминотрансферазу (AST), что обеспечило AUC 0,904. Модели, прошедшие внутреннюю валидацию, продемонстрировали предварительную дискриминационную способность для стратификации рисков по конкретным исходам. Перед внедрением в клиническую практику требуется проспективная многоцентровая внешняя валидация.
Введение
Острый холангит представляет собой потенциально опасную для жизни инфекцию желчевыводящих путей, вызванную обструкцией желчных путей и пролиферацией бактерий1. Впервые описанный Шарко в 1877 году как «печеночная лихорадка», в классическом виде он проявляется триадой Шарко: лихорадкой, болью в правом верхнем квадранте живота и желтухой. Тяжелое течение заболевания может проявляться пентадой Рейнольдса, которая дополнительно включает гипотонию и изменение психического статуса2. К распространенным причинам относятся холедохолитиаз, стриктуры желчных путей, опухоли желчных путей и паразитарная обструкция; на долю холедохолитиаза приходится примерно половина всех случаев1. Обструкция желчных путей вызывает стаз желчи и повышение внутрипротокового давления, что может привести к нарушению барьерной функции желчного эпителия, способствовать транслокации бактерий и спровоцировать воспаление3. Общая летальность варьирует примерно от 2,7% до 10%, но при тяжелом течении заболевания может достигать 50%4. При тяжелом остром холангите бактерии и эндотоксины могут попадать в кровоток, вызывая системное воспаление и сепсис.
Сепсис характеризуется жизнеугрожающей органной дисфункцией, вызванной нарушением иммунного ответа организма на инфекцию, и может прогрессировать до полиорганной недостаточности5. По мировым оценкам, ежегодно регистрируется 48,9 млн случаев сепсиса, а смерти, связанные с сепсисом, составляют примерно 19,7% от всех смертей6. Несмотря на достижения в области неотложной помощи и интенсивной терапии, смертность от сепсиса остается значительной7. Токийские рекомендации 2018 года (TG18) широко используются для диагностики и определения степени тяжести острого холангита2. Однако выявление сопутствующего сепсиса и прогнозирование неблагоприятных исходов остаются сложной задачей14. Таким образом, усовершенствованные подходы к стратификации рисков могут помочь в выявлении пациентов, требующих более тщательного обследования.
В предыдущих исследованиях гематологические показатели, а также параметры функции печени и почек были определены как потенциальные маркеры тяжести и прогноза острого холангита8. Шкала оценки последовательной органной недостаточности (SOFA) широко используется для количественной оценки органной дисфункции и имеет прогностическую ценность при сепсисе9. Индекс острого физиологического состояния III (APS III), являющийся компонентом оценки острого физиологического состояния в системе APACHE III, обобщает физиологические нарушения и способствует оценке риска летальности у пациентов в отделениях интенсивной терапии10. Сопутствующие заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет и хронические заболевания печени, могут дополнительно повышать риск неблагоприятных исходов11. Тем не менее, данные о специфических прогностических моделях исходов для сепсиса и летальности при остром холангите остаются ограниченными.
Машинное обучение все чаще применяется к структурированным клиническим данным для выявления сложных закономерностей и поддержки оценки рисков12,13. В соответствии с этим мы разработали и провели внутреннюю валидацию интерпретируемых моделей машинного обучения для трех различных задач: прогнозирования сепсиса в общих палатах, прогнозирования госпитальной летальности в общих палатах и прогнозирования 28-дневной летальности в отделении интенсивного ухода (ОИУ). Мы сравнили LR, RF, SVM и XGBoost, а также использовали SHAP для количественной оценки значимости признаков и объяснения отдельных прогнозов. Целью данной работы была оценка прогностической эффективности для конкретных исходов и интерпретируемости моделей, а не создание системы принятия клинических решений. Перед внедрением этих моделей в рутинную клиническую практику требуется проспективная многоцентровая внешняя валидация.
Протокол
Данное исследование было проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Одобрение было получено от комитета по этике Народного госпиталя уезда Биньхай (номер одобрения 2024-BHKYLL-055).
Методология
Пациенты
В исследование ретроспективно были включены 1 999 взрослых пациентов с диагнозом «острый холангит», проходивших лечение в двух центрах в период с января 2020 года по август 2024 года: в Народной больнице уезда Биньхай и во Второй народной больнице города Хуайань. Из этих пациентов 1 561 человек находился в общих палатах, а 438 были госпитализированы в отделении интенсивной терапии (ОИТ). Протокол исследования был одобрен Комитетом по этике Народной больницы уезда Биньхай (номер одобрения 2024-BHKYLL-055). От каждого участника или его законного представителя было получено письменное информированное согласие.
Пациенты были включены в исследование, если они (1) имели подтвержденный врачом диагноз «острый холангит», (2) были в возрасте 18 лет и старше и (3) имели полные медицинские записи и данные последующего наблюдения по соответствующему исходу.
Пациенты исключались из исследования, если они (1) имели сопутствующее злокачественное новообразование, которое, по прогнозам, могло существенно повлиять на выживаемость, (2) не могли предоставить информированное согласие или (3) выбыли из-под наблюдения.
Сбор клинических данных и последующее наблюдение
Клинические характеристики и лабораторные данные были ретроспективно извлечены из медицинских карт Народной больницы уезда Биньхай и Второй народной больницы Хуайаня. Демографические переменные и переменные анамнеза включали пол, возраст, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, гепатит, цирроз, гиперлипидемию и инсульт. Первые доступные лабораторные показатели после поступления в общее отделение или ОИТ включали количество лейкоцитов (WBC), количество тромбоцитов (PLT), гемоглобин (Hb), альбумин, натрий, калий, хлорид, лактат (Lac), общий билирубин (TBil), аланинаминотрансферазу (ALT), аспартатаминотрансферазу (AST), креатинин (CR) и азот мочевины в крови (BUN). Зарегистрированные вмешательства включали установку билиарного стента, эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ERCP) и перкутанный дренаж. Показатели тяжести заболевания включали шкалу SOFA, APS III и необходимость в искусственной вентиляции легких. Образцы крови обрабатывали с использованием стандартных автоматизированных лабораторных процедур. Пациенты, выписанные живыми, наблюдались в ходе амбулаторных визитов или по телефону в случаях, когда требовалось последующее наблюдение. Статус сепсиса оценивали на протяжении всего периода госпитализации в соответствии с критериями Sepsis-3; таким образом, группа сепсиса включала пациентов с сепсисом при поступлении и тех, у кого сепсис развился позже. Поскольку точное время начала сепсиса было неизвестно, а продолжительность пребывания в стационаре была сохранена в итоговой модели сепсиса для общего отделения, для данной модели не удалось установить единую проспективную временную точку прогнозирования по времени поступления. Следовательно, ее следует интерпретировать как ретроспективную модель стратификации госпитального риска.
Результат
В исследовании оценивались три взаимосвязанные, но различные задачи прогнозирования. Основным показателем был статус сепсиса во время госпитализации у пациентов с острым холангитом, находившихся в общих палатах, определенный согласно критериям Sepsis-3. Вторичными показателями были общая госпитальная летальность в когорте пациентов общих палат, определяемая как смерть до выписки, и общая 28-дневная летальность в когорте пациентов ОИТ, определяемая как смерть в течение 28 дней после поступления в ОИТ.
Статистический анализ
Распределение каждой непрерывной переменной оценивали с помощью теста Шапиро-Уилка. Переменные с нормальным распределением представляли в виде среднего значения ± стандартного отклонения и сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок; в случаях, когда допущение о гомогенности дисперсии не соблюдалось, использовали t-критерий Уэлча. Переменные с ненормальным распределением представляли в виде медианы и межквартильного размаха (IQR) и сравнивали с помощью критерия суммы рангов Уилкоксона. Категориальные переменные представляли в виде абсолютных значений и процентов и сравнивали с помощью критерия хи-квадрат или точного теста Фишера, в зависимости от ситуации. Все тесты были двусторонними, и значение P < 0.05 считалось статистически значимым.
Пациенты были стратифицированы по наличию или отсутствию сепсиса. В когорте пациентов общего отделения для выявления факторов, связанных с сепсисом, использовалась многофакторная логистическая регрессия; результаты представлены в виде отношения шансов (OR) с 95% доверительным интервалом (CI). Кривые Каплана-Мейера и лог-ранговый критерий использовались для сравнения выживаемости в стационаре для когорты общего отделения и 28-дневной выживаемости для когорты ОИТ между пациентами с сепсисом и без него. Для двух когорт были отдельно построены модели пропорциональных рисков Кокса, и результаты представлены в виде отношения рисков (HR) с 95% CI.
Были построены четыре последовательно скорректированные модели Кокса. Модель 1 не подвергалась корректировке. Модель 2 была скорректирована с учетом возраста и пола. Модель 3 была дополнительно скорректирована с учетом гипертонии, сахарного диабета, сердечной недостаточности, инсульта и повреждения почек. В когорте пациентов общего отделения Модель 4 была дополнительно скорректирована с учетом WBC, Hb, PLT, альбумина, CR, BUN, AST, ALT, натрия, калия, хлорида и Lac. В когорте ОРИТ Модель 4 дополнительно включала APS III и SOFA, так как эти показатели степени тяжести были доступны только для пациентов ОРИТ.
Для каждой задачи прогнозирования использовался фиксированный случайный seed 500 для разделения соответствующего набора данных с полными случаями на обучающую и внутреннюю валидационную когорты в соотношении 7:3. Все процедуры отбора признаков проводились исключительно в обучающей когорте; внутренняя валидационная когорта не использовалась для выбора предикторов. Внутри обучающей когорты для выявления потенциальных предикторов использовались LASSO-регрессия с 10-кратной перекрестной проверкой и алгоритм Boruta. Для LASSO были сохранены предикторы с ненулевыми коэффициентами при lambda.min. Алгоритм Boruta запускался независимо до 5 000 итераций. Полученные потенциальные предикторы последовательно использовались для разработки четырех моделей для каждой задачи: LR, RF, SVM и XGBoost. Бинарные клинические переменные были закодированы как 0 или 1. Перед построением моделей LR, RF или XGBoost ручная нормализация или преобразование не применялись. Масштабирование для LASSO и SVM осуществлялось в соответствии с настройками по умолчанию в соответствующих программных реализациях, а параметры предобработки, полученные из обучающей когорты, применялись без изменений к внутренней валидационной когорте. Оверсэмплинг, андерсэмплинг, метод синтетического увеличения объема выборки меньшинства (SMOTE) или вручную заданное взвешивание классов не использовались. Лучшей моделью считалась модель с наивысшей общей эффективностью при внутренней валидации среди четырех предварительно заданных реализаций, а не полностью оптимизированная версия каждого алгоритма. Построенные модели на основе обучающей когорты затем оценивались во внутренней валидационной когорте. Полный рабочий процесс показан на Дополнительном рисунке 1, а детали реализации приведены в Дополнительной таблице 1.
Эффективность модели оценивали с помощью площади под ROC-кривой (AUC), чувствительности, специфичности, полноты (recall), F1-меры и точности (accuracy). AUC суммирует дискриминационную способность при всех возможных порогах классификации, где 0,5 указывает на отсутствие дискриминации, а 1,0 — на идеальную дискриминацию. При выбранном пороге истинно положительные (TP) и истинно отрицательные (TN) результаты представляли собой правильно классифицированные положительные и отрицательные случаи, в то время как ложноположительные (FP) и ложноотрицательные (FN) результаты были неправильно классифицированными случаями. Чувствительность, эквивалентная полноте в бинарной классификации, рассчитывалась как TP/(TP + FN); специфичность — как TN/(TN + FP); точность (precision) — как TP/(TP + FP); F1-мера — как 2 × precision × recall/(precision + recall); и общая точность (accuracy) — как (TP + TN)/(TP + TN + FP + FN). Положительными классами были сепсис (код 1) для модели прогнозирования сепсиса в общих палатах, летальный исход в стационаре (код 1) для модели госпитальной летальности в общих палатах и смерть в течение 28 дней (код 1) для модели 28-дневной летальности в ОИТ. Соответствующими отрицательными классами были отсутствие сепсиса, выписка живым и выживаемость через 28 дней (все закодированы как 0) соответственно.
Для представления взаимодополняющих стратегий анализа структурированных клинических данных были выбраны четыре алгоритма контролируемого машинного обучения. LR служил интерпретируемой эталонной моделью для аддитивных линейных связей. RF представлял собой ансамбль на основе бэггинга, способный моделировать нелинейные зависимости и взаимодействия при одновременном снижении дисперсии. SVM представлял собой классификатор на основе разделяющей гиперплоскости (margin-based classifier), способный обрабатывать нелинейные границы принятия решений в наборах данных среднего размера. XGBoost представлял собой регуляризованный алгоритм бустинга, способный улавливать взаимодействия более высокого порядка и нелинейные закономерности. Во всех алгоритмах использовался один и тот же набор потенциальных предикторов, и они оценивались на одних и тех же когортах обучения и внутренней валидации для каждой задачи прогнозирования.
Для количественной оценки глобальной важности признаков и объяснения индивидуальных прогнозов была проведена analiza SHAP для наиболее эффективной модели по каждому из исходов. Разработка номограмм осуществлялась в соответствии с процедурами для конкретных исходов. Для исхода сепсиса в общем отделении потенциальные предикторы были введены в модель многофакторной логистической регрессии, и переменные, сохранившие статистическую значимость при P < 0,05, были включены в окончательную номограмму. Для двух исходов смертности включение предикторов основывалось на результатах глобальной важности признаков SHAP соответствующих наиболее эффективных моделей, без дополнительного исключения на основе P-значения.
При ретроспективном сборе базы данных записи, в которых отсутствовали клинические, лабораторные данные или сведения об исходах, необходимые для соответствующего анализа, были исключены перед внесением в окончательный аналитический набор данных. Подробный журнал предварительного скрининга не сохранился, поэтому количество записей, исключенных из-за отсутствия данных, и исходные закономерности пропусков на уровне переменных не могли быть реконструированы. Окончательно сформированная когорта пациентов общего отделения (n = 1,561) и когорта пациентов ОРИТ (n = 438) не содержали пропущенных значений для переменных, использованных в соответствующих анализах (0% пропусков), и статистическая импутация не проводилась. Все 1,561 пациента общего отделения были включены в анализ сепсиса и внутрибольничной летальности, а все 438 пациентов ОРИТ были включены в анализ 28-дневной летальности. Полнота данных на уровне переменных в окончательных наборах данных приведена в Дополнительной таблице 2.
Анализ с применением машинного обучения проводили с использованием платформы для машинного анализа. Стандартный статистический анализ выполняли с использованием среды статистических вычислений с открытым исходным кодом и статистического программного обеспечения. Все статистические тесты были двусторонними, и значение P < 0.05 считалось статистически значимым.
Результаты
Исходные характеристики исследуемых когорт
В исследование было включено 1 9 пациентов, госпитализированных с острым холангитом: 1 561 человек в когорте общего отделения и 438 человек в когорте ОРИТ. В когорте общего отделения сепсис развился или присутствовал у 54 пациентов, и отсутствовал у 1 017; в когорте ОРИТ сепсис наблюдался у 29 пациентов и отсутствовал у 139. Исходные характеристики, стратифицированные по наличию сепсиса, представлены в Таблице 1. В когорте общего отделения пациенты с сепсисом были старше, а уровни калия, AST, CR и BUN у них были выше, чем у пациентов без сепсиса (все P < 0.05), тогда как уровни Hb, PLT и альбумина были ниже (все P < 0.05). Диабет, сердечная недостаточность, гиперлипидемия, повреждение почек и более длительное пребывание в стационаре чаще встречались или имели более выраженные показатели у пациентов с сепсисом (все P < 0.05); инсульт, гипертензия и гепатит значимо не различались между группами. В когорте ОРИТ у пациентов с сепсисом наблюдались более высокие уровни калия, TBil, AST, CR и BUN, а также более низкий уровень альбумина по сравнению с пациентами без сепсиса (все P < 0.05). Повреждение почек и более длительное пребывание в ОРИТ также были связаны с наличием сепсиса (P < 0.05), тогда как другие оцениваемые сопутствующие заболевания значимо не различались. Баллы по шкалам SOFA и APS III были выше у пациентов ОРИТ с сепсисом, чем у пациентов без сепсиса (оба P < 0.05).
Отбор признаков для прогнозирования сепсиса в общих отделениях
Набор данных общего отделения был разделен на обучающую когорту из 1 092 пациентов и когорту внутренней валидации из 469 пациентов. Что касается исходов сепсиса, обучающая когорта включала 380 пациентов с сепсисом и 712 пациентов без сепсиса, а когорта внутренней валидации включала 164 пациента с сепсисом и 305 пациентов без сепсиса. Относительно госпитальной летальности в общем отделении, в обучающую когорту вошли 56 летальных исходов и 1 036 выживших, а в когорту внутренней валидации — 24 летальных исхода и 45 выживших. Обучающая когорта ОИТ включала 306 пациентов (76 смертей в течение 28 дней и 230 выживших), а когорта внутренней валидации включала 132 пациента (3 смерти и 99 выживших через 28 дней). Для прогнозирования сепсиса в общем отделении первоначально были рассмотрены 27 переменных. С помощью алгоритма Boruta переменные были классифицированы как подтвержденно важные, предварительные или отклоненные (Рисунок 1A). Одиннадцать переменных были классифицированы как важные: альбумин, повреждение почек, продолжительность пребывания в стационаре, CR, WBC, PLT, сердечная недостаточность, возраст и Hb. Регрессия LASSO с 10-кратной кросс-валидацией позволила оставить 19 потенциальных признаков (Рисунки 1B, C). Затем результаты отбора признаков и их клиническая значимость были рассмотрены совместно, что позволило выделить 1 потенциальных предикторов: BUN, CR, WBC, PLT, возраст, сердечная недостаточность, альбумин, повреждение почек, продолжительность пребывания в стационаре, Hb и цирроз.
Сравнение моделей и интерпретация с помощью SHAP для прогнозирования сепсиса в общих палатах
Для задачи прогнозирования сепсиса в общем отделении были сравнены модели LR, RF, SVM и XGBoost с использованием одних и тех же когорт обучения и внутренней валидации (Рисунок 2). Значения AUC для когорты обучения составили 0,893 для LR, 0,853 для RF, 0,718 для SVM и 0,767 для XGBoost; соответствующие значения AUC при внутренней валидации составили 0,826, 0,787, 0,647 и 0,737 соответственно (Рисунок 2A,B). Модель LR продемонстрировала самый высокий AUC при внутренней валидации и наилучшую общую эффективность среди четырех оцениваемых моделей и, следовательно, была выбрана для дальнейшей интерпретации. Подробные показатели эффективности представлены в Дополнительной таблице 3. В пределах оцениваемого диапазона пороговой вероятности анализ кривых принятия решений показал более высокую чистую выгоду для LR (Рисунок 2D), а график калибровки продемонстрировал соответствие между прогнозируемой и наблюдаемой вероятностями сепсиса (Рисунок 2E). Эти результаты основаны на внутренней валидации и не подтверждают готовность к рутинному клиническому внедрению.
Для интерпретации выбранной модели LR был использован анализ SHAP. На рисунке 2C,F показан глобальный вклад предикторов, которые упорядочены по степени их общего влияния на оценки модели. В порядке убывания значимости предикторами были: BUN, CR, WBC, PLT, возраст, сердечная недостаточность, альбумин, повреждение почек, продолжительность пребывания в стационаре, Hb и цирроз. На рисунке 2G представлен force plot на уровне отдельного пациента. Красным цветом выделены признаки, повышающие расчетную вероятность сепсиса, а синим — признаки, снижающие ее. Термин f(x) представляет собой выходные данные модели для конкретного индивидуума относительно базового ожидания.
Построение номограммы сепсиса для общего отделения
Кандидаты в предикторы, отобранные после отбора признаков, были включены в модель многофакторной логистической регрессии (Таблица 2). Переменные, сохранившие значимость при P < 0.05, вошли в итоговую номограмму (Рисунок 3A): повреждение почек, сердечная недостаточность, WBC, PLT, альбумин и продолжительность пребывания в стационаре. Номограмма обеспечила AUC 0,791 (Рисунок 3B), а калибровочный график показал соответствие между прогнозируемой и наблюдаемой вероятностью сепсиса (Рисунок 3C).
Связь между сепсисом и показателями выживаемости
Кривые Каплана-Мейера использовались для сравнения выживаемости в зависимости от наличия сепсиса (Рисунок 4). В когорте пациентов ОИТ выживаемость через 28 дней была ниже у пациентов с сепсисом, чем у пациентов без сепсиса (Рисунок 4A; лог-ранговый критерий P < 0.001). В когорте пациентов общего отделения выживаемость в стационаре была ниже у пациентов с сепсисом, чем у пациентов без сепсиса (Рисунок 4B; лог-ранговый критерий P < 0.01).
Для оценки связи между сепсисом и летальностью использовали четыре последовательно скорректированные модели пропорциональных рисков Кокса (Таблица 3). В когорте пациентов общего отделения сепсис был связан с госпитальной летальностью в нескорректированной модели (Модель 1: HR, 4.48; 95% CI, 2.53-7.95; P < 0.001). Эта связь сохранялась после коррекции по возрасту и полу (Модель 2: HR, 4.11; 95% CI, 2.31-7.32; P < 0.01), дополнительным сопутствующим заболеваниям (Модель 3: HR, 3.51; 95% CI, 1.94-6.35; P < 0.01) и лабораторным показателям (Модель 4: HR, 2.18; 95% CI, 1.15-4.15; P = 0.018). В когорте ОИТ сепсис был связан с 28-дневной летальностью в Модели 1 (HR, 5.94; 95% CI, 3.0-11.76; P < 0.01), Модели 2 (HR, 5.89; 95% CI, 2.98-1.67; P < 0.01), Модели 3 (HR, 4.81; 95% CI, 2.41-9.61; P < 0.01) и Модели 4 (HR, 4.54; 95% CI, 2.22-9.29; P < 0.01). Эти результаты согласуются с данными анализа Каплана-Мейера.
Отбор признаков для моделей смертности
Для выбора потенциальных предикторов госпитальной летальности в общем отделении и 28-дневной летальности в ОИТ использовали алгоритмы Boruta и LASSO (Рисунок 5). Для 28-дневной летальности в ОИТ метод Boruta выявил 10 значимых переменных, включая APS III, TBil, PLT, ALT, статус сепсиса и Hb (Рисунок 5A). Метод LASSO с 10-кратной кросс-валидацией оставил 15 потенциальных признаков (Рисунки 5B,C). С учетом обеих процедур отбора признаков и клинической значимости были отобраны восемь предикторов: APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, статус сепсиса, повреждение почек и альбумин. Для госпитальной летальности в общем отделении были отобраны шесть предикторов: альбумин, повреждение почек, статус сепсиса, BUN, TBil и AST (Рисунки 5D–F).
Сравнение моделей и интерпретация SHAP для исходов смертности
Для прогнозирования 28-дневной летальности в ОИТ сравнивали модели LR, RF, SVM и XGBoost, используя соответствующие когорты обучения и внутренней валидации (Рисунок 6). Значения AUC для когорты обучения составили 0,831 для LR, 0,83 для RF, 0,481 для SVM и 0,862 для XGBoost; соответствующие значения AUC для внутренней валидации составили 0,773, 0,810, 0,32 и 0,805 соответственно (Рисунки 6A,B). Модель RF была выбрана как наиболее эффективная на основании AUC валидации и общих показателей эффективности. Подробные результаты представлены в Дополнительной таблице 4. В пределах оцениваемого диапазона пороговых вероятностей анализ кривых принятия решений (decision-curve analysis) указал на потенциальную чистую выгоду от применения RF (Рисунок 6D), тогда как калибровка показала лишь умеренное соответствие между прогнозируемой и наблюдаемой вероятностью 28-дневной летальности (Рисунок 6E). Глобальный анализ SHAP распределил предикторы в следующем порядке: APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, альбумин, статус сепсиса и повреждение почек (Рисунки 6C,F). На Рисунке 6G представлен репрезентативный пример интерпретации данных на уровне отдельного пациента.
Что касается госпитальной летальности в общем отделении, значения AUC для обучающей когорты составили 0,951 для LR, 0,873 для RF, 0,641 для SVM и 0,902 для XGBoost; соответствующие значения AUC при внутренней валидации составили 0,90, 0,829, 0,564 и 0,871 соответственно (Рисунки 7A,B). Модель LR продемонстрировала наивысший показатель AUC при внутренней валидации и была выбрана как наиболее эффективная модель. Подробные результаты представлены в Дополнительной таблице 4. В пределах оцениваемого диапазона пороговой вероятности анализ кривых принятия решений указал на потенциальную чистую выгоду от использования LR (Рисунок 7D), а калибровка показала умеренное соответствие между прогнозируемой и наблюдаемой вероятностью госпитальной летальности (Рисунок 7E). Глобальный анализ SHAP ранжировал предикторы в следующем порядке: альбумин, повреждение почек, статус сепсиса, BUN, TBil и AST (Рисунки 7C,F). На Рисунке 7G представлено репрезентативное объяснение на уровне отдельного пациента.
Построение номограмм 28-дневной летальности в ОИТ и госпитальной летальности в общем отделении
Были построены отдельные номограммы с использованием предикторов, приоритетность которых была определена на основе глобальной важности признаков SHAP в наиболее эффективных моделях смертности (Рисунок 8). Номограмма 28-дневной смертности в ОИТ включала APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, альбумин, статус сепсиса и повреждение почек (Рисунок 8A). Она обеспечила AUC 0,840 (Рисунок 8B), а калибровка показала соответствие между прогнозируемой и наблюдаемой вероятностью 28-дневной смертности в исследуемой когорте (Рисунок 8C). Номограмма госпитальной смертности в общем отделении включала альбумин, повреждение почек, статус сепсиса, BUN, TBil и AST (Рисунок 8D). Она обеспечила AUC 0,904 (Рисунок 8E), а калибровка показала соответствие между прогнозируемой и наблюдаемой вероятностью госпитальной смертности в исследуемой когорте (Рисунок 8F). Поскольку данные оценки были получены исключительно в результате внутренней валидации, их следует считать предварительными; они требуют подтверждения на независимых внешних когортах.
Оценка сложности модели относительно событий-исходов
Сложность модели оценивали путем сравнения количества событий-исходов в каждой обучающей когорте с числом предикторов в соответствующей итоговой номограмме. Модель прогнозирования сепсиса для общего отделения включала 380 случаев сепсиса и шесть предикторов (63,3 события на один предиктор). Модель госпитальной летальности для общего отделения включала 56 смертей и шесть предикторов (9,3 события на один предиктор), а модель 28-дневной летальности в ОИТ включала 76 смертей и восемь предикторов (9,5 события на один предиктор). Таким образом, объем событий был достаточным для модели сепсиса, но более ограниченным для двух моделей летальности, показатели которых были близки к общепринятому эмпирическому правилу о наличии примерно 10 событий на один предиктор.
ДОСТУПНОСТЬ ДАННЫХ:
Все анонимизированные данные пациентов, использованные в данном исследовании, общедоступны в дополнительных файлах, прилагаемых к этой статье. Дополнительная таблица 5 содержит данные когорты общего отделения, а Дополнительная таблица 6 содержит данные когорты отделения интенсивной терапии. Перед подачей все данные прямой личной идентификации и другая потенциально идентифицирующая информация были удалены.
Рисунок 1Отбор признаков для модели прогнозирования сепсиса в общем отделении у пациентов с острым холангитом. (A) анализ отбора признаков методом Boruta; (B, C) Анализ траектории коэффициентов LASSO и 10-кратная перекрестная проверка. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 2Сравнение и интерпретация моделей машинного обучения для прогнозирования сепсиса в общих палатах у пациентов с острым холангитом. (А, Б) ROC-кривые для потенциальных моделей машинного обучения в когортах обучения и внутренней валидации; (С, F) глобальный анализ SHAP для оценки вклада предикторов; (D) анализ кривых принятия решений; (Е) калибровочные кривые; (G) индивидуальное объяснение SHAP для репрезентативного пациента. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть эту фигуру в более крупном масштабе.
Рисунок 3Разработка и оценка номограммы для прогнозирования сепсиса в общем отделении. (A) Номограмма; (B) ROC-кривая; (C) калибровочный график. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 4Кривые выживаемости Каплана–Мейера для пациентов с острым холангитом, стратифицированные по наличию сепсиса. (A) Сравнение 28-дневной выживаемости между пациентами с сепсисом и без него в когорте пациентов ОИТУ; (B) сравнение показателей внутрибольничной выживаемости между пациентами с сепсисом и без него в когорте пациентов общего профиля. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 5Отбор признаков для моделей 28-дневной летальности в отделении интенсивной терапии и госпитальной летальности в общих палатах. (A) Анализ отбора признаков методом Boruta для оценки 28-дневной летальности в отделении интенсивной терапии; (B,C) анализ траекторий коэффициентов LASSO и 10-кратная кросс-валидация для оценки 28-дневной летальности в отделении интенсивной терапии; (D) анализ отбора признаков методом Boruta для внутрибольничной летальности в общих палатах; (Е, F) Анализ траекторий коэффициентов LASSO и 10-кратная кросс-валидация для оценки госпитальной летальности пациентов общего профиля. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 6Сравнение и интерпретация моделей машинного обучения для прогнозирования 28-дневной летальности в отделении интенсивной терапии у пациентов с острым холангитом. (А,Б) ROC-кривые для потенциальных моделей машинного обучения в когортах обучения и внутренней валидации; (C,F) глобальный анализ SHAP для определения вклада предикторов; (D) анализ кривых принятия решений; (Е) калибровочные кривые; (G) индивидуальный расчет SHAP для репрезентативного пациента. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть эту фигуру в большем размере.
Рисунок 7Сравнение и интерпретация моделей машинного обучения для прогнозирования госпитальной летальности в общем отделении у пациентов с острым холангитом. (А, Б) ROC-кривые для перспективных моделей машинного обучения в когортах обучения и внутренней валидации; (C,F) глобальный анализ SHAP для оценки вклада предикторов; (D) анализ кривых принятия решений; (Е) калибровочные кривые; (G) индивидуальное объяснение SHAP для репрезентативного пациента. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть эту фигуру в большем размере.
Рисунок 8Построение и оценка номограмм 28-дневной летальности в отделении интенсивной терапии и госпитальной летальности в общем отделении. (A–C) Номограмма, ROC-кривая и калибровочная кривая для 28-дневной летальности в отделении интенсивной терапии; (D–F) номограмма, ROC-кривая и калибровочная кривая для оценки госпитальной летальности в общем отделении. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть эту иллюстрацию в более крупном масштабе.
Таблица 1: Исходные характеристики включенных пациентов. Клинические и лабораторные характеристики представлены отдельно для когорт пациентов общего профиля и ОИТ и сопоставлены между пациентами с сепсисом и без него. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.
Таблица 2: Многофакторный анализ сепсиса у пациентов с холангитом. Сокращения: WBC: лейкоциты; PLT: тромбоциты. Значения p менее 0,05 выделены жирным шрифтом. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.
Таблица 3: Связь между сепсисом и прогнозом пациентов с холангитом. Модель 1 была нескорректированной. Модель 2 была скорректирована с учетом возраста и пола. Модель 3 была дополнительно скорректирована с учетом гипертензии, сахарного диабета, сердечной недостаточности, инсульта и повреждения почек. Для когорты пациентов общего отделения в Модели 4 была проведена дополнительная корректировка по WBC, Hb, PLT, альбумину, CR, BUN, AST, ALT, натрию, калию, хлориду и Lac. Для когорты пациентов ОИТ в Модели 4 была проведена дополнительная корректировка по APS III, SOFA, WBC, Hb, PLT, альбумину, CR, BUN, AST, ALT, натрию, калию, хлориду и Lac. HR — отношение рисков; CI — доверительный интервал; APS III — Acute Physiology and Chronic Health Evaluation III; SOFA — Sequential Organ Failure Assessment; WBC — количество лейкоцитов; Hb — гемоглобин; PLT — количество тромбоцитов; CR — креатинин; BUN — азот мочевины в крови; AST — aspartate aminotransferase; ALT — alanine aminotransferase; Lac — лактат. Жирным шрифтом выделены значения, имеющие статистическую значимость при P < 0.05. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.
Дополнительный рисунок 1: Общая схема исследования и рабочий процесс машинного обучения. Пациенты с острым холангитом были разделены на когорты общего отделения и ОИТ, и были определены три задачи прогнозирования: сепсис в общем отделении, госпитальная летальность в общем отделении и 28-дневная летальность в ОИТ. Для каждой задачи данные были разделены на обучающую когорту и когорту внутренней валидации в соотношении 7:3 перед отбором признаков. Методы LASSO и Boruta применялись исключительно в обучающей когорте, после чего были разработаны и сравнены модели LR, RF, SVM и XGBoost. Наилучшая модель была выбрана на основе показателей внутренней валидации и интерпретирована с помощью SHAP. В номограмме сепсиса для общего отделения использовались переменные, сохраненные в многофакторной логистической регрессии, в то время как в номограммах летальности использовались предикторы, приоритизированные по глобальной значимости признаков SHAP.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.
Дополнительная таблица 1: Детальная вычислительная реализация, процедуры предобработки, настройки отбора признаков и параметры моделей машинного обучения.Сокращения: AUC, площадь под ROC-кривой; FN, ложноотрицательный результат; FP, ложноположительный результат; ICU, отделение интенсивной терапии; LASSO, метод наименьших абсолютных отклонений (least absolute shrinkage and selection operator); LR, логистическая регрессия; RF, случайный лес; SHAP, аддитивные объяснения Шепли; SMOTE, метод синтетического избыточного сэмплирования меньшинства; SVM, метод опорных векторов; TN, истинно отрицательный результат; TP, истинно положительный результат; XGBoost, экстремальный градиентный бустинг. Примечание: Анализ с помощью машинного обучения изначально проводился на облачной платформе. Поскольку платформа впоследствии была обновлена, точные номера сборок исторических пакетов бэкенда стали недоступны; следовательно, текущие версии пакетов Python не могли быть ретроспективно указаны как версии, использованные в первоначальном анализе. Приведенные выше значения алгоритмов представляют собой документированные предустановленные параметры, а не оптимизацию гиперпараметров для конкретных результатов.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.
Дополнительная таблица 2: Полнота данных на уровне переменных в окончательных аналитических наборах данных для общих палат и ОИТ. Окончательные наборы данных не содержали пропущенных значений для переменных, включенных в соответствующие анализы; статистическая импутация не проводилась. Записи с отсутствующими необходимыми данными были исключены в процессе ретроспективной сборки базы данных; точное количество исключений до ввода данных и исходные паттерны пропусков не сохранялись.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.
Дополнительная таблица 3: Эффективность потенциальных моделей машинного обучения для прогнозирования сепсиса в общем отделении у пациентов с острым холангитом. Оценка эффективности моделей машинного обучения в прогнозировании сепсиса у пациентов с острым холангитом.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.
Дополнительная таблица 4: Эффективность потенциальных моделей машинного обучения для прогнозирования госпитальной летальности в общем отделении и 28-дневной летальности в ОРИТ у пациентов с острым холангитом. Показатели эффективности LR, RF, SVM и XGBoost для когорт обучения и внутренней валидации обобщены с использованием AUC, чувствительности, специфичности, полноты, F1-меры и точности.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.
Дополнительная таблица 5: Анонимизированные данные пациентов когорты общего отделения. Набор данных содержит клинические и лабораторные переменные, использованные при анализе сепсиса и госпитальной летальности.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.
Дополнительная таблица 6: Анонимизированные данные пациентов когорты ОИТ. Набор данных содержит клинические и лабораторные переменные, использованные для анализа 28-дневной летальности.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.
Обсуждение
Острый холангит представляет собой потенциально опасную для жизни инфекцию желчевыводящих путей. Хотя при легком течении заболевания часто наблюдается хороший ответ на лечение, сообщаемая летальность в тяжелых случаях может достигать 50%1,5. При развитии септического шока летальность может приближаться к 40%14. Сепсис указывает на то, что инфекция более не ограничивается желчевыводящими путями и может быстро прогрессировать до системного воспаления и полиорганной недостаточности. Поэтому выявление факторов, связанных с сепсисом и неблагоприятными исходами, имеет важное значение, особенно среди пациентов, нуждающихся в интенсивной терапии в ОИТУ.
Из 1 999 пациентов, включенных в данное исследование, у 843 (42,17%) наблюдался или развился сепсис. Доля составила 34,85% в когорте пациентов общих отделений и 68,3% в когорте ОИТ; более высокая доля в ОИТ, вероятно, отражает большую исходную тяжесть заболевания. Пациенты с сепсисом, как правило, были старше, что согласуется с предыдущими данными и может быть связано с возрастным физиологическим угасанием, нарушением иммунной функции и более выраженным бременем сопутствующих заболеваний.15 Liu и др.16 разработали номограмму логистической регрессии для диагностики сепсиса при остром холангите, используя возраст, продолжительность вентиляционной поддержки, сахарный диабет, коагулопатию и систолическое артериальное давление; сообщаемые значения AUC составили 0,700 в обучающей когорте и 0,647 в валидационной когорте. В настоящем исследовании LR достигла значений AUC 0,893 в обучающей когорте и 0,826 в когорте внутренней валидации. Впоследствии была построена более экономная номограмма сепсиса для общих отделений с использованием показателей повреждения почек, сердечной недостаточности, WBC, PLT, альбумина и продолжительности пребывания в стационаре, которая дала AUC 0,791. Хотя значение AUC при внутренней валидации нашей наиболее эффективной модели машинного обучения было численно выше, чем у ранее опубликованной номограммы, данное сравнение является косвенным, поскольку популяции, предикторы, источники данных и процедуры валидации различались. Для установления сравнительной эффективности и возможности обобщения результатов требуется независимая внешняя валидация.
Сепсис оставался ассоциированным со смертностью после последовательной поправки, что подтверждает его прогностическую значимость при остром холангите. Сепсис определяется как угрожающая жизни органная дисфункция, вызванная неадекватным ответом организма хозяина на инфекцию17. Эндотелиальные, воспалительные, окислительные нарушения и нарушения коагуляции могут способствовать развитию органной дисфункции и неблагоприятным исходам18,19. Номограмма 28-дневной смертности в ОИТ включала APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, альбумин, статус сепсиса и повреждение почек, что обеспечило AUC 0,840. Номограмма госпитальной смертности в общем отделении включала альбумин, повреждение почек, статус сепсиса, BUN, TBil и AST, что обеспечило AUC 0,904. Schneider и соавт. сообщили о среднем кросс-валидированном значении AUC 0,915 для модели риска смертности при остром холангите. Это значение численно близко к показателю номограммы для общего отделения, однако прямое сравнение неуместно, поскольку модели разрабатывались и оценивались на разных когортах.
APS III представляет собой компонент острой физиологии шкалы APACHE III и обобщает степень физиологических нарушений у пациентов в критическом состоянии10. Шкалы APS III и SOFA оценивались для прогностической оценки при критических состояниях и сепсисе20,21,22. Рекомендации TG18 поддерживают диагностику и раннюю оценку тяжести острого холангита на основании клинических и лабораторных данных, включая лихорадку, количество WBC, уровень билирубина и альбумина. Однако критерии синдрома системного воспалительного ответа могут предоставить дополнительную информацию при скрининге пациентов с острым холангитом на наличие сепсиса14. Более низкий уровень Hb также был связан со смертностью у пожилых пациентов с острым холангитом23. Лактат является клинически важным маркером гипоперфузии тканей и органной дисфункции; при сепсисе повышенные концентрации могут отражать нарушение доставки кислорода, изменение метаболизма и снижение клиренса24,25.
Ранее было установлено, что повышенные концентрации билирубина и аминотрансфераз связаны с ранней смертностью при остром холангите26. Обструкция желчных путей вызывает холестаз и повышение внутрипротокового давления. Рефлюкс билирубина в кровоток отражает нарушение экскреции желчи, в то время как повышенный уровень аминотрансфераз может указывать на повреждение гепатоцитов, вызванное токсичностью желчных кислот, воспалением или вторичной ишемией печени.
Предыдущие модели риска развития сепсиса или летального исхода при остром холангите иногда опирались на ограниченные наборы предикторов или переменных, которые могут быть не сразу доступны, например, результаты микробиологического посева16,27. Модели, специфичные для конкретного исхода, в основном использовали регулярно регистрируемые клинические и лабораторные переменные; однако время получения и доступность этих переменных различались в зависимости от условий. Оценка по шкале APS III была доступна только в отделении интенсивной терапии, а продолжительность пребывания в стационаре была неизвестна на момент поступления. Следовательно, практическая ценность этих моделей должна оцениваться проспективно в четко определенные моменты времени прогноза. Повреждение почек остается клинически значимым, поскольку оно независимо связано со смертностью от всех причин при остром холангите28.
Мы использовали многоэтапную структуру моделирования вместо того, чтобы полагаться на один единственный алгоритм. LASSO и Boruta служили взаимодополняющими методами отбора признаков: LASSO снижает размерность и коллинеарность за счет сжатия коэффициентов, тогда как Boruta предназначена для выявления всех значимых предикторов, включая переменные, участвующие в нелинейных зависимостях или взаимодействиях. Затем на основе одних и тех же потенциальных предикторов и при одинаковом разделении данных на обучающую и внутреннюю валидационную выборки были разработаны модели LR, RF, SVM и XGBoost. При выборе модели основной акцент был сделан на показателях внутренней валидации, а не только на эффективности обучения, что может уменьшить, но не исключить переобучение. Для оценки соответствия между прогнозируемыми и наблюдаемыми рисками, а также для анализа потенциальной чистой выгоды при различных пороговых вероятностях использовались калибровка и анализ кривых принятия решений.
При прогнозировании сепсиса в общем отделении логистическая регрессия (LR) продемонстрировала наивысший показатель AUC при внутренней валидации, что указывает на то, что более сложные нелинейные алгоритмы не принесли дополнительной прогностической ценности для данного набора данных. Этот результат не исключает наличия нелинейных зависимостей, поскольку эффективность алгоритмов зависит от размера выборки, распределения предикторов, настроек гиперпараметров и характеристик когорты. Для количественной оценки глобальной значимости признаков и интерпретации оценок на уровне отдельных пациентов к наиболее эффективной модели для каждой задачи применялся метод SHAP. Структура включала три модели, специфичных для конкретных исходов и условий: модель прогнозирования сепсиса в общем отделении, модель госпитальной летальности в общем отделении и модель 28-дневной летальности в ОИТ. В номограмме сепсиса были сохранены переменные, значимые при многофакторном логистическом регрессионном анализе, тогда как в номограммах летальности использовались предикторы, приоритетность которых была определена глобальной значимостью признаков SHAP без дополнительного исключения на основе P-значения. Такой подход позволил наборам предикторов отражать информацию, доступную в каждой конкретной обстановке, и позволил избежать применения специфических для ОИТ показателей, таких как APS III, к пациентам общего отделения. Тем не менее, эти внутренне валидированные модели являются исследовательскими инструментами для стратификации рисков и не должны интерпретироваться как причинно-следственные модели или заменять клиническое суждение.
Три модели относятся к различным условиям, исходам и точкам оценки. Модель прогнозирования сепсиса в общем отделении учитывает повреждение почек, сердечную недостаточность, WBC, PLT, альбумин и продолжительность пребывания в стационаре. Поскольку продолжительность пребывания неизвестна при поступлении, а точное время начала сепсиса не было зафиксировано, эту модель следует интерпретировать как ретроспективную модель стратификации внутрибольничного риска, а не как инструмент прогнозирования в момент поступления. Модель внутрибольничной летальности в общем отделении учитывает альбумин, повреждение почек, статус сепсиса, BUN, TBil и AST; ее расчет возможен только после того, как эти переменные станут доступны в ходе госпитализации. Модель 28-дневной летальности в ОИТ учитывает APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, альбумин, статус сепсиса и повреждение почек; ее оценка проводится после поступления в ОИТ, когда становится доступна необходимая информация. Номограммы преобразуют значения предикторов в расчетную вероятность исхода, в то время как SHAP объясняет вклад отдельных переменных. На данный момент эти внутренне валидированные модели следует рассматривать как исследовательские инструменты, предоставляющие непрерывную оценку риска, а не фиксированные рекомендации по лечению. Они предназначены для дополнения критериев Sepsis-3, оценки на основе TG18 и клинического суждения, и требуют проспективной многоцентровой внешней валидации перед внедрением в рутинную практику.
Данное исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, его ретроспективный дизайн может привести к систематической ошибке отбора, систематической ошибке из-за отсутствующих данных, вариабельности измерений и остаточному конфаундингу. Классификация сепсиса основывалась на существующих медицинских записях, и неопределенность в отношении времени начала заболевания могла привести к неправильной классификации. Записи с неполными необходимыми данными были исключены до построения аналитической базы данных, однако подробный журнал предварительного скрининга не был сохранен. Таким образом, мы не смогли количественно оценить эти исключения или сравнить исходные паттерны отсутствия данных между когортами общего отделения и ОИТ. Хотя окончательные наборы данных не содержали пропусков, отбор полных случаев мог привести к систематической ошибке, если полнота данных была связана с тяжестью заболевания или исходами. Лабораторные показатели не обязательно были получены в единый момент времени относительно госпитализации, начала сепсиса или лечения, а такие вмешательства, как антимикробная терапия, билиарный дренаж и органозаместительная терапия, могли повлиять как на лабораторные значения, так и на смертность. На госпитальную смертность также могли повлиять практика выписки или перевода пациентов, в то время как установление 28-дневной смертности зависело от полноты последующего наблюдения. Корректировка по измеренным ковариатам не смогла устранить неизмеренный или изменяющийся во времени конфаундинг; следовательно, зарегистрированные связи не следует интерпретировать как причинно-следственные.
Во-вторых, несмотря на то, что пациенты были набраны из двух учреждений, эффективность модели оценивалась только с использованием случайного внутреннего разделения для валидации. Таким образом, представленные показатели эффективности могут быть завышены, а возможность обобщения результатов для других учреждений и популяций остается неопределенной. Требуется проспективная многоцентровая валидация с использованием временно и географически независимых когорт. Кроме того, точное время начала сепсиса было неизвестно, что не позволило разделить сепсис, имевшийся при поступлении, и сепсис, развившийся во время госпитализации, а также сделало невозможным расчет продолжительности пребывания в стационаре до и после развития сепсиса. Поскольку продолжительность пребывания в больнице была включена в качестве предиктора, модель прогнозирования сепсиса в общем отделении следует интерпретировать как ретроспективную модель стратификации госпитального риска, а не как модель прогнозирования на момент поступления или проспективную модель времени до наступления события.
В-третьих, LR, RF, SVM и XGBoost являются общепринятыми алгоритмами, и данное исследование не предлагало новой архитектуры или структуры оптимизации. Они были намеренно выбраны для представления взаимодополняющих линейных, маржинальных, бэггинг- и бустинг-стратегий, подходящих для структурированных клинических данных. Тем не менее, ограничение анализа этими алгоритмами могло ограничить выявление других нелинейных паттернов или взаимодействий. В будущих исследованиях можно оценить интерпретируемые методы бустинга, стекинг-ансамбли или другие алгоритмы, при этом улучшения должны оцениваться по внешней дискриминационной способности, калибровке и чистой выгоде, а не только по значению AUC.
Во-первых, в используемых алгоритмах-кандидатах применялись заранее заданные гиперпараметры по умолчанию, и систематическая оптимизация гиперпараметров не проводилась. Таким образом, наблюдаемые различия отражают сравнение этих предустановленных реализаций и могут не соответствовать наилучшей достижимой производительности каждого алгоритма. В будущих исследованиях следует сочетать вложенную перекрестную проверку с сеточной, случайной или байесовской оптимизацией гиперпараметров и подтверждать любые улучшения с помощью внешней валидации.
Во-первых, несмотря на то, что для снижения сложности моделей использовались отбор признаков и внутренняя валидация, в моделях смертности для общего отделения и ОИТ приходилось всего по 9,3 и 9,5 событий обучения на один предиктор соответственно. Эти соотношения близки к общепринятому нижнему пределу для регрессионного моделирования; следовательно, нельзя исключить возможность переобучения, нестабильности оценок и неточности показателей валидации. Для дальнейших исследований требуются более крупные независимые когорты с большим количеством случаев смерти.
Наконец, SHAP повышает интерпретируемость предсказаний подобранной модели, однако не позволяет установить причинно-следственную связь между предикторами и исходами. Таким образом, предлагаемые модели следует рассматривать как инструменты стратификации риска с внутренней валидацией, а не как системы принятия клинических решений. Их клиническая полезность и обобщаемость требуют оценки в проспективных независимых когортах.
Подводя итог, можно отметить, что у пациентов с острым холангитом сепсис был связан с более низким показателем выживаемости в стационаре в когорте пациентов общего профиля и с более низкой 28-дневной выживаемостью в когорте пациентов ОИТ. Были разработаны три модели, специфичные для конкретных исходов и условий пребывания: модель прогнозирования сепсиса для пациентов общего профиля, модель внутрибольничной летальности для пациентов общего профиля и модель 28-дневной летальности для пациентов ОИТ. Эти модели продемонстрировали дискриминационную способность в ходе внутренней валидации, а метод SHAP помог охарактеризовать вклад отдельных предикторов в оценки моделей. Однако, учитывая ограниченное количество случаев летальных исходов, ретроспективный дизайн и отсутствие внешней валидации, полученные результаты остаются предварительными и могут быть подвержены переобучению. Перед внедрением в рутинную клиническую практику необходима проспективная многоцентровая внешняя валидация.
Раскрытие информации
Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых или нефинансовых интересов. ChatGPT (OpenAI) использовался в процессе доработки рукописи для помощи в редактировании языка, исправлении грамматики, повышении ясности и структурировании текста. Он не использовался для генерации или анализа данных исследования, а также для самостоятельного формулирования научных выводов. Весь контент, созданный с помощью ИИ, был критически рассмотрен и проверен авторами, которые несут полную ответственность за точность, целостность и оригинальность рукописи. Согласие на участие: от всех участников или их законных представителей было получено письменное информированное согласие.
Благодарности
Благодарим всех соавторов этой работы за анализ данных и написание текста. Финансирование: Данная работа была поддержана в рамках Проекта совместных инновационных исследований 2024 года Медицинского колледжа Цзянсу между факультетом и местным правительством (202491011, 202491007), а также Бюро науки и технологий города Чанчжоу (CJ20239026, CJ20244028).
Материалы
| Имя | Компания | Каталожный номер | Комментарии |
|---|---|---|---|
| Boruta (пакет R) | [version/CRAN] | Алгоритм отбора признаков, запущенный внутри обучающей когорты | |
| glmnet / LASSO (пакет R) | [version/CRAN] | Регрессия LASSO с 10-кратной перекрестной проверкой для отбора признаков | |
| R | R Foundation for Statistical Computing | version 4.3.2 | Среда статистических вычислений с открытым исходным кодом |
| Реализация SHAP | [version] | Аддитивные объяснения Шепли для интерпретации модели | |
| Stata | StataCorp | version 17.0 | Статистическое программное обеспечение для стандартного анализа |
| Реализация XGBoost | [version] | Модель экстремального градиентного бустинга | |
| Платформа Xsmart Analysis | [version] | Платформа для анализа с использованием машинного обучения |
Ссылки
- An Z, Braseth AL, Sahar N. Acute cholangitis: causes, diagnosis, and management. Gastroenterol Clin North Am. 2021;50:403–14.
- Gravito-Soares E, et al. Clinical applicability of Tokyo Guidelines 2018/2013 in diagnosis and severity evaluation of acute cholangitis and determination of a new severity model. Scand J Gastroenterol. 2018;53:329–34.
- Cianci P, Restini E. Management of cholelithiasis with choledocholithiasis: endoscopic and surgical approaches. World J Gastroenterol. 2021;27:4536–54.
- Lan Cheong Wah D, Christophi C, Muralidharan V. Acute cholangitis: current concepts. ANZ J Surg. 2017;87:554–59.
- Cecconi M, Evans L, Levy M, Rhodes A. Sepsis and septic shock. Lancet. 2018;392:75–87.
- Rudd KE, et al. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990–2017: analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 2020;395:200–11.
- Xie J, et al. The epidemiology of sepsis in Chinese ICUs: a national cross-sectional survey. Crit Care Med. 2020;48:e209–e218.
- Wilkins T, Agabin E, Varghese J, Talukder A. Gallbladder dysfunction: cholecystitis, choledocholithiasis, cholangitis, and biliary dyskinesia. Prim Care. 2017;44:575–97.
- Qiu X, Lei YP, Zhou RX. SIRS, SOFA, qSOFA, and NEWS in the diagnosis of sepsis and prediction of adverse outcomes: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Anti Infect Ther. 2023;21:891–900.
- Knaus WA, et al. The APACHE III prognostic system: risk prediction of hospital mortality for critically ill hospitalized adults. Chest. 1991;100:1619–36.
- Pötter-Lang S, et al. Modern imaging of cholangitis. Br J Radiol. 2021;94:20210417. doi:10.1259/bjr.20210417.
- Banerjee S. Generating complex explanations for artificial intelligence models: an application to clinical data on severe mental illness. Life (Basel). 2024;14:807. doi:10.3390/life14070807.
- Karako K, Tang W. Applications of and issues with machine learning in medicine: bridging the gap with explainable AI. Biosci Trends. 2024;18:497–504.
- Beliaev AM, Zyul'korneeva S, Rowbotham D, Bergin CJ. Screening acute cholangitis patients for sepsis. ANZ J Surg. 2019;89:1457–61.
- Fathi M, Markazi-Moghaddam N, Ramezankhani A. A systematic review on risk factors associated with sepsis in patients admitted to intensive care units. Aust Crit Care. 2019;32:155–64.
- Liu Q, et al. A nomogram for predicting the risk of sepsis in patients with acute cholangitis. J Int Med Res. 2020;48:300060519866100. doi:10.1177/0300060519866100.
- Singer M, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315:801–10.
- Joffre J, Hellman J, Ince C, Ait-Oufella H. Endothelial responses in sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202:361–70.
- Mitchell E, Pearce MS, Roberts A. Gram-negative bloodstream infections and sepsis: risk factors, screening tools and surveillance. Br Med Bull. 2019;132:5–15.
- Fan S, Ma J. The value of five scoring systems in predicting the prognosis of patients with sepsis-associated acute respiratory failure. Sci Rep. 2024;14:4760. doi:10.1038/s41598-024-55257-5.
- Pérez-Fernández X, et al. Clinical variables associated with poor outcome from sepsis-associated acute kidney injury and the relationship with timing of initiation of renal replacement therapy. J Crit Care. 2017;40:154–60.
- Lambden S, Laterre PF, Levy MM, François B. The SOFA score—development, utility and challenges of accurate assessment in clinical trials. Crit Care. 2019;23:374. doi:10.1186/s13054-019-2663-7.
- Inan O, Sahiner ES, Ates I. Factors associated with clinical outcome in geriatric acute cholangitis patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2023;27:3313–21.
- Bakker J, Postelnicu R, Mukherjee V. Lactate: where are we now? Crit Care Clin. 2020;36:115–24.
- Brooks GA. The science and translation of lactate shuttle theory. Cell Metab. 2018;27:757–85.
- Salek J, Livote E, Sideridis K, Bank S. Analysis of risk factors predictive of early mortality and urgent ERCP in acute cholangitis. J Clin Gastroenterol. 2009;43:171–75.
- Schneider J, et al. Mortality risk for acute cholangitis (MAC): a risk prediction model for in-hospital mortality in patients with acute cholangitis. BMC Gastroenterol. 2016;16:15. doi:10.1186/s12876-016-0428-1.
- Lee TW, et al. Incidence, risk factors, and prognosis of acute kidney injury in hospitalized patients with acute cholangitis. PLoS One. 2022;17:e0267023. doi:10.1371/journal.pone.0267023.