Протокол исследования был рассмотрен и одобрен Комитетом по этике госпиталя традиционной китайской медицины уезда Сантай в городе Мяньян, провинция Сычуань (номер одобрения 202503). Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. До включения в исследование от каждого пациента или его родственника первой степени родства было получено письменное информированное согласие. В данном ретроспективном когортном исследовании анализировались медицинские карты пожилых пациентов, госпитализированных с обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в отделение респираторной и интенсивной терапии госпиталя традиционной китайской медицины уезда Сантай в период с мая 2023 года по май 2025 года. Целью исследования было выявление доступных в рутинной практике клинических предикторов легочной гипертензии (ЛГ) и разработка номограммы для индивидуальной оценки риска развития ЛГ. Лабораторное оборудование, система эхокардиографии, принадлежности для забора крови, инструменты для извлечения данных и статистическое программное обеспечение, использованные в данном рабочем процессе, перечислены в Таблица материалов.
1. Скрининг пациентов и оценка соответствия критериям включения
Госпитализированные пациенты с выписным диагнозом ОБО ХОБЛ в период исследования были отобраны с помощью системы электронных медицинских карт стационара. Каждая запись была проверена, чтобы подтвердить, что возраст пациента составляет не менее 60 лет, а диагноз «хроническая обструктивная болезнь легких» соответствует диагностическим критериям Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2021 года15. ОБО ХОБЛ определялось как острое ухудшение респираторных симптомов, потребовавшее госпитализации и дополнительного лечения. Для пациентов с более чем одной госпитализацией по поводу ОБО ХОБЛ в период исследования учитывалась только первая подходящая госпитализация.
Пациенты включались в исследование при соблюдении всех следующих критериев: возраст не менее 60 лет; госпитализация по поводу AECOPD в период с мая 2023 года по май 2025 года; наличие данных трансторакальной эхокардиографии во время индексной госпитализации; наличие первого образца венозной крови, взятого натощак после поступления; а также полнота клинических, лабораторных и эхокардиографических данных, необходимых для построения модели. Пациенты исключались, если у них наблюдались тяжелая печеночная недостаточность, терминальная стадия почечной недостаточности, активный злокачественный процесс, легочная гипертензия, обусловленная другими известными причинами, первичные заболевания левых отделов сердца, заболевания соединительной ткани, такие как системный склероз, активный туберкулез легких или отсутствие ключевых переменных, необходимых для классификации исходов или построения модели.
Перед удалением записей из-за неполноты информации были проверены такие показатели, как возраст, пол, анамнез курения, анамнез употребления алкоголя, наличие аллергии на лекарственные препараты, гипертензия, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, астма, бронхоэктатическая болезнь, легочная инфекция, эмфизема, дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, статус ЛГ по данным эхокардиографии, показатели общего анализа крови, уровень альбумина, креатинина, высокочувствительного С-реактивного белка, D-димера, фибриногена, мозгового натрийуретического пептида и соотношение нейтрофилов к лимфоцитам. Количество прошедших скрининг и исключенных записей, причины исключения итоговое число включенных случаев были зафиксированы для построения блок-схемы отбора пациентов (Рисунок 1).

Рисунок 1Скрининг пациентов и формирование когорты. На блок-схеме показаны этапы идентификации записей, оценки соответствия критериям включения, исключения и окончательного распределения пожилых пациентов, госпитализированных с обострением ХОБЛ. Пациенты были разделены на группу без ЛС и группу с ЛС на основании результатов трансторакальной эхокардиографии. Сокращения: AECOPD — острое обострение хронической обструктивной болезни легких; PH — легочная гипертензия. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
2. Клиническая группировка и диагностическое определение легочной гипертензии
Включенные пациенты были разделены на группу без ЛГ и группу с ЛГ на основании данных трансторакальной эхокардиографии, полученных во время госпитализации. Диагностика проводилась в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов и Европейского респираторного общества по легочной гипертензии от 2015 года16. В данном ретроспективном наборе данных в качестве основы для диагностики использовалась трансторакальная эхокардиография в состоянии покоя. Исследования проводились опытными врачами-эхокардиографами с использованием стандартных парастернального, апикального и субкостального сечений. Перед распределением по группам проверялась интерпретируемость эхокардиографических данных, так как у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких часто наблюдаются плохие акустические окна. Запись считалась пригодной для классификации ЛГ, если был измерим допплеровский сигнал трикуспидальной регургитации или если можно было оценить размер правого желудочка, толщину его стенки и систолическую функцию по интерпретируемым изображениям сердца.
Систолическое давление в легочной артерии оценивали на основе пиковой скорости трикуспидальной регургитации и расчетного давления в правом предсердии. Давление в правом предсердии оценивали по диаметру нижней полой вены и степени ее коллапса на вдохе, если оба этих показателя были доступны. ЛГ определяли как расчетное систолическое давление в легочной артерии не менее 40 mmHg. В случаях, когда систолическое давление в легочной артерии не удавалось надежно оценить, классификация ЛГ требовала косвенных эхокардиографических признаков поражения правого желудочка, включая расширение правого желудочка, гипертрофию правого желудочка, систолическую дисфункцию правого желудочка, уплощение межжелудочковой перегородки или расширение легочной артерии. Эхокардиографические записи с нечеткими изображениями, нерегистрируемыми допплеровскими сигналами трикуспидальной регургитации или противоречивыми данными о состоянии правых отделов сердца рассматривались вторым врачом-эхокардиографом перед окончательным распределением по группам. Записи, которые оставались неинтерпретируемыми после пересмотра, исключались из окончательного анализа. В итоговую когорту вошли 230 пожилых пациентов, соответствующих критериям включения; 120 пациентов были распределены в группу без ЛГ, а 110 пациентов — в группу с ЛГ.
3. Извлечение демографических и клинических переменных
Все клинические данные были извлечены из системы электронных медицинских карт стационара с использованием стандартизированной формы сбора данных. Были зафиксированы пол, возраст, анамнез курения, анамнез употребления алкоголя, наличие лекарственной аллергии, гипертонии, сахарного диабета, ишемической болезни сердца, астмы, бронхоэктатической болезни, легочной инфекции, эмфиземы, дыхательной недостаточности и сердечной недостаточности. Анамнез курения определялся как потребление не менее 10 сигарет за всю жизнь, а анамнез употребления алкоголя — как регулярное употребление алкоголя не менее двух раз в неделю.
Диагноз легочной инфекции устанавливали на основании совокупности респираторных симптомов, физикальных признаков, данных визуализации органов грудной клетки и, при наличии, микробиологических доказательств. Сердечную недостаточность диагностировали согласно клиническим проявлениям, физикальным признакам, уровням мозгового натрийуретического пептида и данным эхокардиографии. Информация о сопутствующих заболеваниях сверялась с диагнозами при выписке, записями в дневниках наблюдения, протоколами визуализации, результатами лабораторных исследований и записями консультаций, если таковые имелись.
4. Сбор и обработка лабораторных переменных
В качестве источника лабораторных данных использовался первый образец венозной крови, взятый натощак утром на следующий день после госпитализации. Эта временная точка соответствовала первому утреннему забору крови после поступления и до плановой коррекции дневной терапии, если такая информация была доступна в медицинской карте. Из госпитальной лабораторной информационной системы были извлечены показатели общего анализа крови, биохимические показатели, маркеры коагуляции, маркеры воспаления и маркеры сердечного стресса.
Из отчета о клиническом анализе крови были записаны количество нейтрофилов, количество лимфоцитов, количество тромбоцитов, средний объем тромбоцитов и коэффициент вариации ширины распределения эритроцитов. Отношение нейтрофилов к лимфоцитам рассчитывали следующим образом:

Данные об уровне альбумина, креатинина, D-димера, фибриногена, высокочувствительного С-реактивного белка и мозгового натрийуретического пептида были взяты из соответствующих лабораторных отчетов. Во всем наборе данных использовались единые единицы измерения: альбумин в g/L, креатинин в µmol/L, высокочувствительный С-реактивный белок в mg/L, D-димер в µg/mL, фибриноген в g/L, количество нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов в ×109/L, средний объем тромбоцитов в fL и мозговой натрийуретический пептид в pg/mL.
5. Очистка и подготовка данных
Перед проведением статистического анализа был выполнен осмотр набора данных. Каждая включенная запись проверялась на соответствие критериям отбора, правильность распределения по группам, полноту лабораторных данных, интерпретируемость результатов эхокардиографии и наличие потенциальных предикторов. Прямые персональные идентификаторы были удалены, и каждому пациенту был присвоен идентификационный номер исследования. Дубликаты записей, повторные госпитализации, противоречивые метки групп, недопустимые даты и неправдоподобные лабораторные значения сверялись с оригинальной электронной медицинской картой и лабораторным отчетом. Импутация ключевых переменных исхода или предикторов не проводилась, так как окончательная модель была основана на анализе полных случаев.
Непрерывные переменные были проанализированы на предмет характеристик распределения. Переменные с нормальным распределением были представлены в виде среднего значения ± стандартного отклонения; переменные с ненормальным распределением — в виде медианы с межквартильным размахом; категориальные переменные — в виде абсолютного количества и процентов. Перед многофакторным моделированием клинически значимые переменные были проверены на избыточность. Количество нейтрофилов и количество лимфоцитов рассматривались совместно с соотношением нейтрофилов к лимфоцитам; легочная инфекция рассматривалась совместно с количеством нейтрофилов, высокочувствительным С-реактивным белком и соотношением нейтрофилов к лимфоцитам; сердечная недостаточность рассматривалась совместно с мозгонатрийуретическим пептидом B-типа и данными эхокардиографии; D-димер и фибриноген рассматривались как переменные, связанные со свертыванием крови; а количество тромбоцитов, средний объем тромбоцитов и коэффициент вариации ширины распределения эритроцитов рассматривались как гематологические переменные.
6. Одномерное сравнение между группами
Демографические характеристики, сопутствующие заболевания, лабораторные показатели и переменные эхокардиографической группировки сравнивались между группами без ЛГ и с ЛГ. Для непрерывных переменных с нормальным распределением использовался t-критерий для независимых выборок. Для непрерывных переменных с распределением, отличным от нормального, применялся U-критерий Манна-Уитни. Для категориальных переменных, в зависимости от ожидаемого количества наблюдений в ячейках, использовался критерий χ2 или точный критерий Фишера. Двустороннее значение P менее 0,05 считалось статистически значимым. Переменные со значимыми межгрупповыми различиями рассматривались для многофакторного анализа совместно с клинически значимыми предикторами.
7. Многофакторный логистический регрессионный анализ
Для выявления независимых предикторов, связанных с ЛС при обострении ХОБЛ у пожилых пациентов, использовали бинарную логистическую регрессию. В качестве зависимой переменной использовали статус ЛС. Непрерывные предикторы вводили в исходных единицах измерения, а категориальные предикторы кодировали как бинарные переменные. Переменные-кандидаты отбирали на основании результатов одномерного анализа и клинической значимости. Сначала определяли переменные, при которых P < 0.05 в одномерном сравнении, а затем проверяли их на избыточность, интерпретируемость и клиническое перекрытие.
Первоначальный набор переменных-кандидатов включал высокочувствительный С-реактивный белок, D-димер, коэффициент вариации ширины распределения эритроцитов, количество тромбоцитов, средний объем тромбоцитов, соотношение нейтрофилов к лимфоцитам, мозговой натрийуретический пептид B-типа, ишемическую болезнь сердца и астму в анамнезе. Количество нейтрофилов и количество лимфоцитов не включались совместно с соотношением нейтрофилов к лимфоцитам, так как они являются компонентами этого соотношения. Легочная инфекция и сердечная недостаточность оценивались в ходе анализа избыточности. Чтобы определить, повлияло ли их исключение на интерпретацию модели, был проведен анализ чувствительности путем добавления легочной инфекции и сердечной недостаточности в основной набор предикторов. Оценки регрессии, дискриминационная способность, калибровка и чистая клиническая выгода сравнивались между основной моделью и моделью анализа чувствительности.
Мультиколлинеарность между потенциальными предикторами оценивали с помощью коэффициентов инфляции дисперсии. Категориальные переменные перед расчетом кодировали, а непрерывные переменные вводили в тех же единицах, которые использовались для регрессионного моделирования. Значение коэффициента инфляции дисперсии ниже 5 считалось признаком отсутствия выраженной мультиколлинеарности. Для переменных, включенных в многофакторную модель, были представлены коэффициенты регрессии, стандартные ошибки, значения χ2 Уолда, отношения шансов, 95% доверительные интервалы, P-значения и коэффициенты инфляции дисперсии.
8. Построение номограммы
Номограмма была построена на основе независимых предикторов, оставшихся в модели многофакторной логистической регрессии. Конечными предикторами стали D-димер, отношение числа нейтрофилов к числу лимфоцитов, мозговой натрийуретический пептид B-типа и астма в анамнезе. Модель логистической регрессии была преобразована в балльную номограмму с помощью программного обеспечения R и пакета rms. Для набора данных моделирования был создан объект распределения данных, выполнено построение модели логистической регрессии, и коэффициенты регрессии были использованы для присвоения баллов каждому предиктору. Для каждого пациента баллы за D-димер, отношение числа нейтрофилов к числу лимфоцитов, мозговой натрийуретический пептид B-типа и астму в анамнезе суммировались для получения общего балла, который затем сопоставлялся с расчетной вероятностью PH.
Интерпретация номограммы проводилась с использованием стандартных процедур подсчета баллов, описанных в предыдущих исследованиях моделей клинического прогнозирования17,18. Значения D-димера, соотношение нейтрофилов к лимфоцитам, уровень мозгового натрийуретического пептида и статус астмы пациента определялись на соответствующих осях. От каждого значения предиктора к шкале баллов проводилась вертикальная линия. Баллы суммировались для получения общего счета, после чего от шкалы общего счета к оси прогнозируемой вероятности проводилась вертикальная линия для определения индивидуальной расчетной вероятности ЛГС. Иллюстративный пример пациента, использованный в рукописи, был выбран на основе значений, находящихся внутри или близко к наблюдаемому клиническому распределению когорты.
9. Оценка эффективности модели
Дискриминационная способность модели оценивали с помощью анализа ROC-кривых (рабочей характеристики приемника) и расчета площади под кривой (AUC). Значение площади под кривой приводилось с 95% доверительным интервалом. Номограмму сравнивали с отдельными предикторами и с моделью, объединяющей количественные лабораторные маркеры. Калибровку оценивали путем сравнения прогнозируемых вероятностей с наблюдаемыми исходами ЛГ. Калибровочная кривая была построена с использованием бутстреп-ресэмплинга. Были определены интерцепт калибровки, наклон калибровки, средняя абсолютная ошибка, показатель Брайера и результат теста Хосмера-Лемешоу. Также рассчитывались скорректированные методом бутстрепа интерцепт и наклон калибровки. Результаты теста Хосмера-Лемешоу интерпретировались совместно с калибровочной кривой и количественными индексами калибровки.
Клиническая полезность оценивалась с помощью анализа кривых принятия решений. Чистая выгода была построена в зависимости от пороговых вероятностей и сопоставлена с эталонными стратегиями «лечить всех» и «не лечить никого». Был определен диапазон пороговых вероятностей, при которых модель обеспечивала более высокую чистую выгоду, чем эталонные стратегии.
10. Внутренняя валидация и воспроизводимость
Внутренняя валидация проводилась с использованием бутстреп-ресемплинга с 1 0 повторений. В каждой бутстреп-выборке модель была переобучена и протестирована для оценки оптимизма в эффективности модели. Индексы дискриминации и калибровки, скорректированные с учетом оптимизма, были рассчитаны и представлены вместе с показателями видимой эффективности модели.
Статистический анализ проводили с использованием стандартного статистического программного обеспечения и R версии 4.5.2. Пакеты R использовались для построения моделей логистической регрессии, создания номограммы, анализа ROC-кривых (receiver operating characteristic), оценки калибровки, внутренней валидации и анализа кривых принятия решений. Номограмма была построена с использованием пакета rms в R.