В данном исследовании представлен ретроспективный клинический алгоритм оценки риска развития легочной гипертензии у пожилых пациентов, госпитализированных с обострением хронической обструктивной болезни легких, с использованием общедоступных клинических переменных и прогностической модели на основе номограммы.
Исследовательская статья
Номограмма на основе рутинных данных для оценки риска развития легочной гипертензии у пожилых пациентов с обострением хронической обструктивной болезни легких
В этой статье
Краткое содержание
Аннотация
Легочная гипертензия является клинически значимым осложнением у пожилых пациентов, госпитализированных с обострением хронической обструктивной болезни легких, однако ранняя оценка риска в условиях первичного звена и больниц с ограниченными ресурсами остается затруднительной. В данном ретроспективном когортном исследовании была разработана и внутренне протестирована номограмма на основе рутинных данных для оценки риска развития легочной гипертензии. Были проанализированы данные 230 пожилых пациентов, госпитализированных с обострением хронической обструктивной болезни легких в период с мая 2023 года по май 2025 года. Пациенты были разделены на группы с легочной гипертензией и без нее на основании результатов трансторакальной эхокардиографии. Между группами сравнивались демографические характеристики, сопутствующие заболевания, показатели общего анализа крови, маркеры коагуляции, маркеры воспаления и маркеры стресса миокарда. Кандидаты в предикторы отбирались с помощью однофакторного анализа, оценки клинической значимости, анализа избыточности и многофакторной логистической регрессии. Четыре переменные — отношение нейтрофилов к лимфоцитам, мозговой натрийуретический пептид (BNP), D-димер и наличие астмы в анамнезе — были независимо связаны с легочной гипертензией и включены в основную номограмму. Модель продемонстрировала хорошую дискриминационную способность с площадью под ROC-кривой 0,82. Анализ кривых принятия решений указал на потенциальную чистую выгоду в диапазоне пороговых вероятностей примерно от 1% до 70%. Результаты калибровки требуют осторожной интерпретации из-за остаточного отклонения калибровки. Данный рабочий процесс предлагает практический подход к ранней стратификации риска легочной гипертензии у пожилых пациентов, госпитализированных с обострением хронической обструктивной болезни легких. Тем не менее, перед широким клиническим внедрением необходимы внешняя валидация и рекалибровка модели.
Введение
Хроническая обструктивная болезнь легких представляет собой распространенное хроническое респираторное заболевание, характеризующееся стойким ограничением воздушного потока, респираторными симптомами и рецидивирующими эпизодами клинического ухудшения. Она остается одним из основных факторов заболеваемости, смертности и нагрузки на систему здравоохранения во всем мире1. Острое обострение хронической обструктивной болезни легких означает острое ухудшение респираторных симптомов, включая одышку, кашель и выделение мокроты, и часто провоцируется инфекцией, воздействием факторов окружающей среды или другими острыми повреждениями2. У пожилых пациентов острые обострения часто протекают на фоне мультиморбидности, нарушенного сердечно-легочного резерва, системного воспаления и сниженной физиологической толерантности, что затрудняет раннюю оценку рисков.
Легочная гипертензия является важным осложнением хронической обструктивной болезни легких, особенно при острых обострениях. Ее развитие связано с хронической гипоксией, ремоделированием легочных сосудов, эндотелиальной дисфункцией, воспалительной активацией и увеличением постнагрузки правого желудочка3. Повышенное давление в легочной артерии наблюдалось у пациентов с острым обострением хронической обструктивной болезни легких и может привести к ухудшению дыхательной недостаточности, перегрузке правых отделов сердца, увеличению частоты госпитализаций и снижению выживаемости4. Это прогностическое влияние особенно значимо у пожилых пациентов и лиц с запущенными сердечно-легочными заболеваниями5,6. Таким образом, раннее выявление пациентов с повышенным риском развития легочной гипертензии может способствовать более тщательному мониторингу, своевременному проведению эхокардиографического исследования и направлению на дальнейшее сердечно-легочное обследование.
Катетеризация правых отделов сердца остается золотым стандартом подтверждения легочной гипертензии; однако ее инвазивность, стоимость, технические требования и ограниченная доступность ограничивают ее использование в качестве первичного метода скрининга во многих муниципальных и районных больницах7. Трансторакальная эхокардиография широко применяется в качестве неинвазивного метода оценки, но на ее надежность могут влиять гипервоздушность легких, плохие акустические окна и эмфизематозные изменения у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких8. Хотя эти ограничения не снижают клинической значимости эхокардиографии, они подчеркивают необходимость в простом алгоритме оценки риска, который можно применять до или параллельно с визуализационными методами исследования.
Для решения этой задачи могут быть полезны рутинные клинические и лабораторные показатели. Отношение нейтрофилов к лимфоцитам рассчитывается на основе результатов общего анализа крови и отражает баланс между воспалением, вызванным нейтрофилами, и иммунной регуляцией, опосредованной лимфоцитами9. Данный показатель связывают с активностью заболевания и неблагоприятными исходами при легочных и сердечно-сосудистых патологиях10. Натрийуретический пептид B-типа является доступным маркером напряжения стенки миокарда, перегрузки правого желудочка давлением и кардиопульмональной нагрузки1. D-димер отражает активацию коагуляции и вторичный фибринолиз; его уровень может повышаться при острых обострениях вследствие гипоксемии, инфекции, повреждения эндотелия и снижения двигательной активности12. Тем не менее, маловероятно, что какой-либо один биомаркер сможет в полной мере отразить профиль риска развития легочной гипертензии у пожилых пациентов с обострением хронической обструктивной болезни легких.
Номограмма представляет собой практический способ преобразования многофакторной прогностической модели в индивидуализированную оценку риска. По сравнению с простым представлением коэффициентов регрессии, она позволяет интегрировать несколько предикторов на уровне пациента в клинически интерпретируемый инструмент13. В предыдущих исследованиях по клиническому прогнозированию модели на основе номограмм использовались для поддержки оценки риска непосредственно у постели больного, однако их полезность зависит от прозрачности выбора предикторов, надлежащей калибровки, валидации и осторожной интерпретации14. Новизна настоящего исследования заключается в разработке рабочего процесса на основе рутинных данных для пожилых пациентов, госпитализированных с острым обострением хронической обструктивной болезни легких, путем интеграции информации о воспалении, кардиальном стрессе, коагуляции и фенотипе дыхательных путей в практическую номограмму. Целью исследования было выявление клинических предикторов, связанных с легочной гипертензией, определенной по данным эхокардиографии, и построение внутренне валидированной модели для ранней стратификации риска, а не для окончательной диагностики.
Протокол
Протокол исследования был рассмотрен и одобрен Комитетом по этике госпиталя традиционной китайской медицины уезда Сантай в городе Мяньян, провинция Сычуань (номер одобрения 202503). Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. До включения в исследование от каждого пациента или его родственника первой степени родства было получено письменное информированное согласие. В данном ретроспективном когортном исследовании анализировались медицинские карты пожилых пациентов, госпитализированных с обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в отделение респираторной и интенсивной терапии госпиталя традиционной китайской медицины уезда Сантай в период с мая 2023 года по май 2025 года. Целью исследования было выявление доступных в рутинной практике клинических предикторов легочной гипертензии (ЛГ) и разработка номограммы для индивидуальной оценки риска развития ЛГ. Лабораторное оборудование, система эхокардиографии, принадлежности для забора крови, инструменты для извлечения данных и статистическое программное обеспечение, использованные в данном рабочем процессе, перечислены в Таблица материалов.
1. Скрининг пациентов и оценка соответствия критериям включения
Госпитализированные пациенты с выписным диагнозом ОБО ХОБЛ в период исследования были отобраны с помощью системы электронных медицинских карт стационара. Каждая запись была проверена, чтобы подтвердить, что возраст пациента составляет не менее 60 лет, а диагноз «хроническая обструктивная болезнь легких» соответствует диагностическим критериям Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2021 года15. ОБО ХОБЛ определялось как острое ухудшение респираторных симптомов, потребовавшее госпитализации и дополнительного лечения. Для пациентов с более чем одной госпитализацией по поводу ОБО ХОБЛ в период исследования учитывалась только первая подходящая госпитализация.
Пациенты включались в исследование при соблюдении всех следующих критериев: возраст не менее 60 лет; госпитализация по поводу AECOPD в период с мая 2023 года по май 2025 года; наличие данных трансторакальной эхокардиографии во время индексной госпитализации; наличие первого образца венозной крови, взятого натощак после поступления; а также полнота клинических, лабораторных и эхокардиографических данных, необходимых для построения модели. Пациенты исключались, если у них наблюдались тяжелая печеночная недостаточность, терминальная стадия почечной недостаточности, активный злокачественный процесс, легочная гипертензия, обусловленная другими известными причинами, первичные заболевания левых отделов сердца, заболевания соединительной ткани, такие как системный склероз, активный туберкулез легких или отсутствие ключевых переменных, необходимых для классификации исходов или построения модели.
Перед удалением записей из-за неполноты информации были проверены такие показатели, как возраст, пол, анамнез курения, анамнез употребления алкоголя, наличие аллергии на лекарственные препараты, гипертензия, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, астма, бронхоэктатическая болезнь, легочная инфекция, эмфизема, дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, статус ЛГ по данным эхокардиографии, показатели общего анализа крови, уровень альбумина, креатинина, высокочувствительного С-реактивного белка, D-димера, фибриногена, мозгового натрийуретического пептида и соотношение нейтрофилов к лимфоцитам. Количество прошедших скрининг и исключенных записей, причины исключения итоговое число включенных случаев были зафиксированы для построения блок-схемы отбора пациентов (Рисунок 1).
Рисунок 1Скрининг пациентов и формирование когорты. На блок-схеме показаны этапы идентификации записей, оценки соответствия критериям включения, исключения и окончательного распределения пожилых пациентов, госпитализированных с обострением ХОБЛ. Пациенты были разделены на группу без ЛС и группу с ЛС на основании результатов трансторакальной эхокардиографии. Сокращения: AECOPD — острое обострение хронической обструктивной болезни легких; PH — легочная гипертензия. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
2. Клиническая группировка и диагностическое определение легочной гипертензии
Включенные пациенты были разделены на группу без ЛГ и группу с ЛГ на основании данных трансторакальной эхокардиографии, полученных во время госпитализации. Диагностика проводилась в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов и Европейского респираторного общества по легочной гипертензии от 2015 года16. В данном ретроспективном наборе данных в качестве основы для диагностики использовалась трансторакальная эхокардиография в состоянии покоя. Исследования проводились опытными врачами-эхокардиографами с использованием стандартных парастернального, апикального и субкостального сечений. Перед распределением по группам проверялась интерпретируемость эхокардиографических данных, так как у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких часто наблюдаются плохие акустические окна. Запись считалась пригодной для классификации ЛГ, если был измерим допплеровский сигнал трикуспидальной регургитации или если можно было оценить размер правого желудочка, толщину его стенки и систолическую функцию по интерпретируемым изображениям сердца.
Систолическое давление в легочной артерии оценивали на основе пиковой скорости трикуспидальной регургитации и расчетного давления в правом предсердии. Давление в правом предсердии оценивали по диаметру нижней полой вены и степени ее коллапса на вдохе, если оба этих показателя были доступны. ЛГ определяли как расчетное систолическое давление в легочной артерии не менее 40 mmHg. В случаях, когда систолическое давление в легочной артерии не удавалось надежно оценить, классификация ЛГ требовала косвенных эхокардиографических признаков поражения правого желудочка, включая расширение правого желудочка, гипертрофию правого желудочка, систолическую дисфункцию правого желудочка, уплощение межжелудочковой перегородки или расширение легочной артерии. Эхокардиографические записи с нечеткими изображениями, нерегистрируемыми допплеровскими сигналами трикуспидальной регургитации или противоречивыми данными о состоянии правых отделов сердца рассматривались вторым врачом-эхокардиографом перед окончательным распределением по группам. Записи, которые оставались неинтерпретируемыми после пересмотра, исключались из окончательного анализа. В итоговую когорту вошли 230 пожилых пациентов, соответствующих критериям включения; 120 пациентов были распределены в группу без ЛГ, а 110 пациентов — в группу с ЛГ.
3. Извлечение демографических и клинических переменных
Все клинические данные были извлечены из системы электронных медицинских карт стационара с использованием стандартизированной формы сбора данных. Были зафиксированы пол, возраст, анамнез курения, анамнез употребления алкоголя, наличие лекарственной аллергии, гипертонии, сахарного диабета, ишемической болезни сердца, астмы, бронхоэктатической болезни, легочной инфекции, эмфиземы, дыхательной недостаточности и сердечной недостаточности. Анамнез курения определялся как потребление не менее 10 сигарет за всю жизнь, а анамнез употребления алкоголя — как регулярное употребление алкоголя не менее двух раз в неделю.
Диагноз легочной инфекции устанавливали на основании совокупности респираторных симптомов, физикальных признаков, данных визуализации органов грудной клетки и, при наличии, микробиологических доказательств. Сердечную недостаточность диагностировали согласно клиническим проявлениям, физикальным признакам, уровням мозгового натрийуретического пептида и данным эхокардиографии. Информация о сопутствующих заболеваниях сверялась с диагнозами при выписке, записями в дневниках наблюдения, протоколами визуализации, результатами лабораторных исследований и записями консультаций, если таковые имелись.
4. Сбор и обработка лабораторных переменных
В качестве источника лабораторных данных использовался первый образец венозной крови, взятый натощак утром на следующий день после госпитализации. Эта временная точка соответствовала первому утреннему забору крови после поступления и до плановой коррекции дневной терапии, если такая информация была доступна в медицинской карте. Из госпитальной лабораторной информационной системы были извлечены показатели общего анализа крови, биохимические показатели, маркеры коагуляции, маркеры воспаления и маркеры сердечного стресса.
Из отчета о клиническом анализе крови были записаны количество нейтрофилов, количество лимфоцитов, количество тромбоцитов, средний объем тромбоцитов и коэффициент вариации ширины распределения эритроцитов. Отношение нейтрофилов к лимфоцитам рассчитывали следующим образом:
Данные об уровне альбумина, креатинина, D-димера, фибриногена, высокочувствительного С-реактивного белка и мозгового натрийуретического пептида были взяты из соответствующих лабораторных отчетов. Во всем наборе данных использовались единые единицы измерения: альбумин в g/L, креатинин в µmol/L, высокочувствительный С-реактивный белок в mg/L, D-димер в µg/mL, фибриноген в g/L, количество нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов в ×109/L, средний объем тромбоцитов в fL и мозговой натрийуретический пептид в pg/mL.
5. Очистка и подготовка данных
Перед проведением статистического анализа был выполнен осмотр набора данных. Каждая включенная запись проверялась на соответствие критериям отбора, правильность распределения по группам, полноту лабораторных данных, интерпретируемость результатов эхокардиографии и наличие потенциальных предикторов. Прямые персональные идентификаторы были удалены, и каждому пациенту был присвоен идентификационный номер исследования. Дубликаты записей, повторные госпитализации, противоречивые метки групп, недопустимые даты и неправдоподобные лабораторные значения сверялись с оригинальной электронной медицинской картой и лабораторным отчетом. Импутация ключевых переменных исхода или предикторов не проводилась, так как окончательная модель была основана на анализе полных случаев.
Непрерывные переменные были проанализированы на предмет характеристик распределения. Переменные с нормальным распределением были представлены в виде среднего значения ± стандартного отклонения; переменные с ненормальным распределением — в виде медианы с межквартильным размахом; категориальные переменные — в виде абсолютного количества и процентов. Перед многофакторным моделированием клинически значимые переменные были проверены на избыточность. Количество нейтрофилов и количество лимфоцитов рассматривались совместно с соотношением нейтрофилов к лимфоцитам; легочная инфекция рассматривалась совместно с количеством нейтрофилов, высокочувствительным С-реактивным белком и соотношением нейтрофилов к лимфоцитам; сердечная недостаточность рассматривалась совместно с мозгонатрийуретическим пептидом B-типа и данными эхокардиографии; D-димер и фибриноген рассматривались как переменные, связанные со свертыванием крови; а количество тромбоцитов, средний объем тромбоцитов и коэффициент вариации ширины распределения эритроцитов рассматривались как гематологические переменные.
6. Одномерное сравнение между группами
Демографические характеристики, сопутствующие заболевания, лабораторные показатели и переменные эхокардиографической группировки сравнивались между группами без ЛГ и с ЛГ. Для непрерывных переменных с нормальным распределением использовался t-критерий для независимых выборок. Для непрерывных переменных с распределением, отличным от нормального, применялся U-критерий Манна-Уитни. Для категориальных переменных, в зависимости от ожидаемого количества наблюдений в ячейках, использовался критерий χ2 или точный критерий Фишера. Двустороннее значение P менее 0,05 считалось статистически значимым. Переменные со значимыми межгрупповыми различиями рассматривались для многофакторного анализа совместно с клинически значимыми предикторами.
7. Многофакторный логистический регрессионный анализ
Для выявления независимых предикторов, связанных с ЛС при обострении ХОБЛ у пожилых пациентов, использовали бинарную логистическую регрессию. В качестве зависимой переменной использовали статус ЛС. Непрерывные предикторы вводили в исходных единицах измерения, а категориальные предикторы кодировали как бинарные переменные. Переменные-кандидаты отбирали на основании результатов одномерного анализа и клинической значимости. Сначала определяли переменные, при которых P < 0.05 в одномерном сравнении, а затем проверяли их на избыточность, интерпретируемость и клиническое перекрытие.
Первоначальный набор переменных-кандидатов включал высокочувствительный С-реактивный белок, D-димер, коэффициент вариации ширины распределения эритроцитов, количество тромбоцитов, средний объем тромбоцитов, соотношение нейтрофилов к лимфоцитам, мозговой натрийуретический пептид B-типа, ишемическую болезнь сердца и астму в анамнезе. Количество нейтрофилов и количество лимфоцитов не включались совместно с соотношением нейтрофилов к лимфоцитам, так как они являются компонентами этого соотношения. Легочная инфекция и сердечная недостаточность оценивались в ходе анализа избыточности. Чтобы определить, повлияло ли их исключение на интерпретацию модели, был проведен анализ чувствительности путем добавления легочной инфекции и сердечной недостаточности в основной набор предикторов. Оценки регрессии, дискриминационная способность, калибровка и чистая клиническая выгода сравнивались между основной моделью и моделью анализа чувствительности.
Мультиколлинеарность между потенциальными предикторами оценивали с помощью коэффициентов инфляции дисперсии. Категориальные переменные перед расчетом кодировали, а непрерывные переменные вводили в тех же единицах, которые использовались для регрессионного моделирования. Значение коэффициента инфляции дисперсии ниже 5 считалось признаком отсутствия выраженной мультиколлинеарности. Для переменных, включенных в многофакторную модель, были представлены коэффициенты регрессии, стандартные ошибки, значения χ2 Уолда, отношения шансов, 95% доверительные интервалы, P-значения и коэффициенты инфляции дисперсии.
8. Построение номограммы
Номограмма была построена на основе независимых предикторов, оставшихся в модели многофакторной логистической регрессии. Конечными предикторами стали D-димер, отношение числа нейтрофилов к числу лимфоцитов, мозговой натрийуретический пептид B-типа и астма в анамнезе. Модель логистической регрессии была преобразована в балльную номограмму с помощью программного обеспечения R и пакета rms. Для набора данных моделирования был создан объект распределения данных, выполнено построение модели логистической регрессии, и коэффициенты регрессии были использованы для присвоения баллов каждому предиктору. Для каждого пациента баллы за D-димер, отношение числа нейтрофилов к числу лимфоцитов, мозговой натрийуретический пептид B-типа и астму в анамнезе суммировались для получения общего балла, который затем сопоставлялся с расчетной вероятностью PH.
Интерпретация номограммы проводилась с использованием стандартных процедур подсчета баллов, описанных в предыдущих исследованиях моделей клинического прогнозирования17,18. Значения D-димера, соотношение нейтрофилов к лимфоцитам, уровень мозгового натрийуретического пептида и статус астмы пациента определялись на соответствующих осях. От каждого значения предиктора к шкале баллов проводилась вертикальная линия. Баллы суммировались для получения общего счета, после чего от шкалы общего счета к оси прогнозируемой вероятности проводилась вертикальная линия для определения индивидуальной расчетной вероятности ЛГС. Иллюстративный пример пациента, использованный в рукописи, был выбран на основе значений, находящихся внутри или близко к наблюдаемому клиническому распределению когорты.
9. Оценка эффективности модели
Дискриминационная способность модели оценивали с помощью анализа ROC-кривых (рабочей характеристики приемника) и расчета площади под кривой (AUC). Значение площади под кривой приводилось с 95% доверительным интервалом. Номограмму сравнивали с отдельными предикторами и с моделью, объединяющей количественные лабораторные маркеры. Калибровку оценивали путем сравнения прогнозируемых вероятностей с наблюдаемыми исходами ЛГ. Калибровочная кривая была построена с использованием бутстреп-ресэмплинга. Были определены интерцепт калибровки, наклон калибровки, средняя абсолютная ошибка, показатель Брайера и результат теста Хосмера-Лемешоу. Также рассчитывались скорректированные методом бутстрепа интерцепт и наклон калибровки. Результаты теста Хосмера-Лемешоу интерпретировались совместно с калибровочной кривой и количественными индексами калибровки.
Клиническая полезность оценивалась с помощью анализа кривых принятия решений. Чистая выгода была построена в зависимости от пороговых вероятностей и сопоставлена с эталонными стратегиями «лечить всех» и «не лечить никого». Был определен диапазон пороговых вероятностей, при которых модель обеспечивала более высокую чистую выгоду, чем эталонные стратегии.
10. Внутренняя валидация и воспроизводимость
Внутренняя валидация проводилась с использованием бутстреп-ресемплинга с 1 0 повторений. В каждой бутстреп-выборке модель была переобучена и протестирована для оценки оптимизма в эффективности модели. Индексы дискриминации и калибровки, скорректированные с учетом оптимизма, были рассчитаны и представлены вместе с показателями видимой эффективности модели.
Статистический анализ проводили с использованием стандартного статистического программного обеспечения и R версии 4.5.2. Пакеты R использовались для построения моделей логистической регрессии, создания номограммы, анализа ROC-кривых (receiver operating characteristic), оценки калибровки, внутренней валидации и анализа кривых принятия решений. Номограмма была построена с использованием пакета rms в R.
Результаты
Скрининг пациентов и характеристики когорты
В общей сложности 230 пожилых пациентов, госпитализированных с обострением хронической обструктивной болезни легких (ОХОБЛ), соответствовали критериям отбора и были включены в окончательный анализ. По результатам трансторакальной эхокардиографии 120 пациентов были распределены в группу без легочной гипертензии (non-PH), а 110 пациентов — в группу с легочной гипертензией (PH) (Рисунок 1). Общие исходные характеристики в группах были в целом сопоставимы. Не было выявлено статистически значимых различий по распределению пола, возрасту, анамнезу курения, употреблению алкоголя, наличию лекарственной аллергии, гипертонии или сахарного диабета (все P > 0.05; Таблица 1). Ишемическая болезнь сердца встречалась в группе PH чаще, чем в группе non-PH (13,64% против 4,17%, P = 0,017), так же как и астма (29,09% против 15,0%, P = 0,01), легочная инфекция (78,18% против 1,67%, P < 0,01) и сердечная недостаточность (65,45% против 15,0%, P < 0,001; Таблица 1).
Качество эхокардиографических данных оценивали перед распределением по группам. Среди пациентов, включенных в окончательный анализ, допплеровский сигнал трикуспидальной регургитации был измерим у 198 пациентов (86,1%). У остальных 32 пациентов (13,9%) классификация ЛГ основывалась на интерпретируемых структурных или функциональных изменениях правых отделов сердца. Двадцать один случай был пересмотрен вторым врачом-эхокардиографом из-за ограниченности акустического окна или неполных сигналов трикуспидальной регургитации; шесть записей остались неинтерпретируемыми и были исключены перед формированием окончальной когорты.
| Переменная | Группа без PH | группа ЛГ (n = 10) | Z/t/χ² | P-значение |
| (n = 120) | ||||
| Мужчины, n (%) | 83 (69.17) | 64 (58.18) | 3.003 | 0.099 |
| Возраст, лет | 74.54 ± 7.92 | 74.68 ± 7.17 | -0.144 | 0.886 |
| Анамнез курения, n (%) | 55 (45.83) | 47 (42.73) | 0.224 | 0.691 |
| Анамнез употребления алкоголя, n (%) | 46 (38.33) | 37 (33.64) | 0.549 | 0.494 |
| Анамнез лекарственной аллергии, n (%) | 6 (5.00) | 1 (0.91) | 3.255 | 0.122 |
| Артериальная гипертензия, n (%) | 42 (35.00) | 37 (33.64) | 0.047 | 0.89 |
| Сахарный диабет, n (%) | 12 (10.00) | 21 (19.09) | 3.86 | 0.06 |
| Ишемическая болезнь сердца, n (%) | 5 (4.17) | 15 (13.64) | 6.482 | 0.017 |
| Астма, n (%) | 18 (15.00) | 32 (29.09) | 6.698 | 0.011 |
| Бронхоэктатическая болезнь, n (%) | 14 (11.67) | 22 (20.00) | 3.019 | 0.102 |
| Легочная инфекция, n (%) | 2 (1.67) | 86 (78.18) | 142.241 | <0.001 |
| Эмфизема, n (%) | 3 (2.50) | 0 (0.00) | 2.786 | 0.248 |
| Дыхательная недостаточность, n (%) | 33 (27.50) | 41 (37.27) | 2.512 | 0.122 |
| Сердечная недостаточность, n (%) | 18 (15.00) | 72 (65.45) | 61.338 | <0.001 |
| Альбумин, г/л | 36.38 ± 4.41 | 35.77 ± 4.09 | 1.084 | 0.279 |
| Креатинин, µmol/L | 68.75 (58.30, 83.05) | 66.75 (52.28, 82.03) | -0.951 | 0.341 |
| вч-СРБ, мг/л | 8.15 (2.15, 48.58) | 12.60 (4.57, 90.03) | -2.11 | 0.035 |
| Д-димер, µg/mL | 0.415 (0.27, 0.68) | 0.61 (0.37, 1.41) | -3.212 | 0.001 |
| Фибриноген, г/л | 3.97 (2.90, 4.88) | 4.04 (3.09, 5.04) | -0.94 | 0.347 |
| Количество нейтрофилов, ×109/л | 5.51 (3.67, 7.58) | 7.31 (4.78, 12.61) | -3.533 | <0.001 |
| Количество лимфоцитов, ×109/л | 1.12 (0.79, 1.59) | 0.85 (0.59, 1.25) | -3.252 | 0.001 |
| RDW-CV, % | 13.60 (13.00, 14.30) | 14.10 (13.30, 14.92) | -2.637 | 0.008 |
| Количество тромбоцитов, ×109/л | 200.00 (163.00, 252.00) | 180.50 (143.00, 209.00) | -2.783 | 0.005 |
| Средний объем тромбоцитов, фл | 10.00 (9.10, 11.47) | 10.75 (9.70, 11.72) | -2.793 | 0.005 |
| Отношение нейтрофилов к лимфоцитам (ОНЛ) | 4.49 (2.76, 9.30) | 8.54 (4.73, 15.57) | -4.357 | <0.001 |
| BNP, пг/мл | 59.75 (41.45, 89.40) | 135.50 (64.65, 632.00) | -6.5 | <0.001 |
Таблица 1: Сравнение клинических характеристик между группами без ЛЕГК и с ЛЕГК.В данной таблице обобщены исходные характеристики, сопутствующие заболевания, маркеры воспаления, показатели коагуляции, гематологические индексы и маркеры сердечного стресса у пожилых пациентов с ОЭХОБЛ. Непрерывные переменные представлены как среднее ± стандартное отклонение или медиана с межквартильным размахом; категориальные переменные представлены в виде количества и процента. Сокращения: ОЭХОБЛ — острое обострение хронической обструктивной болезни легких; ЛЕГК — легочная гипертензия; hs-CRP — высокочувствительный С-реактивный белок; RDW-CV — коэффициент вариации ширины распределения эритроцитов; NLR — отношение нейтрофилов к лимфоцитам; BNP — мозговой натрийуретический пептид.
Лабораторные различия между группами без ЛГ и с ЛГ
В группе с ЛГС наблюдалась более высокая выраженность воспалительных, коагуляционных, гематологических изменений и сердечного стресса (Таблица 1). Медиана высокочувствительного С-реактивного белка была выше в группе с ЛГС, чем в группе без ЛГС (12,60 mg/L vs. 8,15 mg/L, P = 0,035). NLR также был выше в группе с ЛГС (8,54 vs. 4,49, P < 0,01) при более высоком количестве нейтрофилов (7,31 × 109/L vs. 5,51 × 109/L, P < 0,01) и более низком количестве лимфоцитов (0,85 × 109/L vs. 1,12 × 109/L, P = 0,01). Уровень D-димера был выше в группе с ЛГС (0,61 µg/mL vs. 0,415 µg/mL, P = 0,01). Количество тромбоцитов было ниже в группе с ЛГС (180,50 × 109/L vs. 20,00 × 109/L, P = 0,005), тогда как средний объем тромбоцитов (10,75 fL vs. 10,0 fL, P = 0,05) и коэффициент вариации ширины распределения эритроцитов (14,10% vs. 13,60%, P = 0,08) были выше. BNP также существенно различался между группами: медиана составила 135,50 pg/mL в группе с ЛГС и 59,75 pg/mL в группе без ЛГС (P < 0,01). Уровни альбумина, креатинина и фибриногена значимо не различались между группами (все P > 0,05; Таблица 1).
Отбор предикторов и многофакторная логистическая регрессия
В ходе одномерного анализа тринадцать переменных продемонстрировали значимые межгрупповые различия и были рассмотрены вместе с клинически релевантными предикторами. Количество нейтрофилов и количество лимфоцитов не включались в анализ вместе с NLR, так как они являются компонентами данного соотношения. Легочная инфекция и сердечная недостаточность оценивались в ходе анализа избыточности из-за их пересечения с маркерами воспаления и BNP соответственно. В основную модель многофакторной логистической регрессии были включены девять переменных: высокочувствительный С-реактивный белок, D-димер, коэффициент вариации ширины распределения эритроцитов, количество тромбоцитов, средний объем тромбоцитов, NLR, BNP, ишемическая болезнь сердца и астма в анамнезе. Все факторы инфляции дисперсии были ниже 5, что указывает на отсутствие выраженной мультиколлинеарности; максимальный показатель составил 2,16 для BNP (Таблица 2).
В первичной модели четыре переменные сохранили независимую связь с ЛГ у пожилых пациентов с ОБОХЛ (Таблица 2). D-димер был связан с более высокой вероятностью развития ЛГ (OR = 1.251, 95% CI: 1.01–1.563, P = 0.049), так же как и NLR (OR = 1.043, 95% CI: 1.03–1.083, P = 0.03), BNP (OR = 1.003, 95% CI: 1.01–1.05, P < 0.01) и наличие астмы в анамнезе (OR = 3.054, 95% CI: 1.489–6.267, P = 0.02). Высокочувствительный С-реактивный белок, коэффициент вариации ширины распределения эритроцитов, количество тромбоцитов, средний объем тромбоцитов ишемическая болезнь сердца не имели независимой связи с ЛГ после корректировки (все P > 0.05; Таблица 2).
| Переменная | B | СЭ | критерий Вальда χ²2 | ОШ (95% ДИ) | P-значение | VIF (фактор инфляции дисперсии) |
| высокочувствительный СРБ | -0.002 | 0.002 | 1.099 | 0.998 (0.995, 1.002) | 0.295 | 1.22 |
| D-димер | 0.224 | 0.114 | 3.877 | 1.251 (1.001, 1.563) | 0.049 | 1.16 |
| RDW-CV (коэффициент вариации ширины распределения эритроцитов) | 0.088 | 0.124 | 0.504 | 1.092 (0.856, 1.393) | 0.478 | 1.31 |
| Подсчет количества тромбоцитов | -0.003 | 0.002 | 1.281 | 0.997 (0.993, 1.002) | 0.258 | 1.44 |
| Средний объем тромбоцитов | 0.096 | 0.088 | 1.197 | 1.101 (0.927, 1.309) | 0.274 | 1.37 |
| NLR (нейтрино-подобные рецепторы) | 0.042 | 0.02 | 4.545 | 1.043 (1.003, 1.083) | 0.033 | 1.53 |
| МНУП | 0.003 | 0.001 | 13.58 | 1.003 (1.001, 1.005) | <0.001 | 2.16 |
| Ишемическая болезнь сердца | 0.662 | 0.637 | 1.078 | 1.938 (0.556, 6.759) | 0.299 | 1.18 |
| История астмы | 1.117 | 0.367 | 9.271 | 3.054 (1.489, 6.267) | 0.002 | 1.11 |
| Константа | -3.285 | 2.13 | 2.378 | — | 0.123 | — |
Таблица 2: Основная модель многофакторной логистической регрессии для легочной гипертензии. В этой таблице представлены коэффициенты регрессии, стандартные ошибки, значения χ2 Уолда, отношения шансов, 95% доверительные интервалы, P-значения и факторы инфляции дисперсии. D-димер, NLR, BNP и астма в анамнезе сохранили независимую связь с PH. Сокращения: PH, легочная гипертензия; SE, стандартная ошибка; OR, отношение шансов; CI, доверительный интервал; VIF, фактор инфляции дисперсии; NLR, соотношение нейтрофилов к лимфоцитам; BNP, мозговой натрийуретический пептид.
Анализ чувствительности, включающий легочную инфекцию и сердечную недостаточность
Модель чувствительности была построена путем добавления показателей легочной инфекции и сердечной недостаточности в основной набор предикторов (Таблица 3). Легочная инфекция осталась тесно связанной с ЛГ (OR = 24.80, 95% CI: 5.62–109.44, P < 0.01), и сердечная недостаточность также была связана с ЛГ (OR = 3.36, 95% CI: 1.52–7.43, P = 0.003). После добавления этих двух переменных связи BNP и NLR ослабли, но остались согласованными по направлению. D-димер и астма в анамнезе также сохранили положительную связь. Модель чувствительности продемонстрировала более высокую кажущуюся дискриминационную способность, чем основная модель (AUC = 0.91, 95% CI: 0.87–0.95), но при этом возникло значительное перекрытие с воспалительными и кардиологическими диагностическими состояниями. Таким образом, модель из четырех переменных была оставлена в качестве основной номограммы, а модель чувствительности была приведена для иллюстрации влияния легочной инфекции и сердечной недостаточности на интерпретацию модели.
Построение номограммы
Номограмма была построена с использованием четырех независимых предикторов, сохраненных в основной многофакторной модели логистической регрессии: D-димер, NLR, BNP и астма в анамнезе (Рисунок 2A). Каждый предиктор вносил определенное количество баллов в соответствии с его регрессионным весом, а общая сумма баллов соотносилась с индивидуальной прогнозируемой вероятностью ЛС. Иллюстративный случай был пересмотрен, чтобы избежать значений, выходящих далеко за пределы наблюдаемого клинического распределения. В пересмотренном примере у пожилого пациента, госпитализированного с обострением ХОБЛ, уровень D-димера составлял 0.90 µg/mL, NLR — 10.0, уровень BNP — 230 pg/mL, и имела место астма в анамнезе. Расчетная общая сумма составила 173 балла, что по номограмме соответствует вероятности ЛС 78.4% (Рисунок 2B).
Рисунок 2Номограмма для оценки риска развития легочной гипертензии у пожилых пациентов с ОБОПСС. (AНомограмма была построена с использованием уровней D-димера, НЛС (нейтрофильно-лимфоцитарного соотношения), BNP (мозгового натрийуретического пептида) и наличия астмы в анамнезе. Каждому предиктору было присвоено определенное количество баллов, а общая сумма баллов соотносилась с прогнозируемой вероятностью ЛС (легочной гипертензии).B) В пересмотренном примере было показано, что D-димер = 0.90 µg/mL, NLR = 10,0, BNP = 230 пг/мл, астма в анамнезе = Да, что соответствует 173 баллам и расчетной вероятности ЛГ 78,4%. Сокращения: AECOPD — острое обострение хронической обструктивной болезни легких; PH — легочная гипертензия; NLR — отношение числа нейтрофилов к числу лимфоцитов; BNP — натрийуретический пептид B-типа. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть эту иллюстрацию в большем размере.
Дискриминационная способность прогностической модели
Номограмма с четырьмя переменными обеспечила площадь под ROC-кривой 0,82 с 95% доверительным интервалом 0,760–0,874 (Рисунок 3A). Для сравнения, площадь под кривой только для D-димера составила 0,623, только для NLR — 0,6, а только для BNP — 0,748. Модель, объединяющая три количественных маркера, дала площадь под кривой 0,793 (Рисунок 3B). Таким образом, номограмма продемонстрировала более высокую разделительную способность, чем каждый отдельный маркер, и несколько более высокую разделительную способность, чем модель из трех маркеров.
Рисунок 3Кривые рабочих характеристик приемника для номограммы и количественных предикторов. (AНомограмма с четырьмя переменными достигла значения AUC 0,82 при 95% ДИ от 0,760 до 0,874.BЗначения AUC составили 0,623 для D-димера, 0,6 для NLR, 0,748 для BNP и 0,793 для комбинированной модели количественных маркеров. Сокращения: ROC, рабочей характеристика приемника; AUC, площадь под кривой; NLR, отношение нейтрофилов к лимфоцитам; BNP, мозговой натрийуретический пептид. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Калибровка и внутренняя валидация
Внутренняя валидация проводилась с помощью бутстрэп-ресемплинга с 1 00 повторений. Калибровочный анализ сравнивал прогнозируемые вероятности PH с наблюдаемыми исходами PH (Рисунок 4). Видимый интерцепт калибровки составил 0,00, а видимый наклон калибровки — 1,0. После бутстрэп-коррекции интерцепт калибровки составил -0,08, а наклон калибровки — 0,86. Средняя абсолютная ошибка калибровки составила 0,054, а оценка Брайера — 0,1878. Тест Хосмера-Лемешоу был статистически значимым (P = 0,05), что указывает на остаточное отклонение калибровки. Таким образом, несмотря на хорошую дискриминационную способность, результаты калибровки интерпретировались с осторожностью; перед использованием в других условиях может потребоваться рекалибровка.
Рисунок 4Калибровочная кривая номограммы для прогнозирования легочной гипертензии. Калибровочная кривая сопоставляет прогнозируемые и наблюдаемые вероятности PH. Видимая и скорректированная с помощью бутстрэпа кривые были построены с использованием 1 00 итераций бутстрэп-ресемплирования. Оценка Брайера составила 0,1878, а тест Хосмера-Лемешоу оказался значимым (P = 0,05), что указывает на остаточное отклонение калибровки. Сокращения: PH — легочная гипертензия; HL — критерий Хосмера-Лемешоу. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Клиническая значимость, оцененная с помощью анализа кривых принятия решений
Анализ кривых принятия решений показал, что кривая номограммы оставалась выше обеих эталонных стратегий («лечить всех» и «не лечить никого») в диапазоне пороговой вероятности примерно от 1% до 70% (Рисунок 5). Этот результат указывает на потенциальную чистую выгоду от выявления пожилых пациентов с ОБОПЛ, которым может потребоваться более тщательное эхокардиографическое обследование, сердечно-легочный мониторинг или дальнейшая диагностика. Поскольку модель прошла только внутреннюю валидацию, результаты анализа кривых принятия решений интерпретировались как предварительное свидетельство клинической полезности, а не как доказательство преимущества при внедрении в практику.
Рисунок 5Анализ кривых принятия решений для номограммы прогнозирования легочной гипертензии. Анализ кривых принятия решений показал, что номограмма обеспечивала потенциальную чистую выгоду в диапазоне пороговых вероятностей примерно от 1% до 70% по сравнению со стратегиями «лечить всех» и «не лечить никого». Сокращения: DCA — анализ кривых принятия решений; PH — легочная гипертензия. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Общие результаты моделирования
Риск развития ЛГ у пожилых пациентов, госпитализированных с обострением ХОБЛ, был связан с показателями воспаления, коагуляции, сердечного стресса и заболевания дыхательных путей. NLR, BNP, D-димер и asthma в анамнезе были независимо связаны с ЛГ и были включены в номограмму с хорошей дискриминационной способностью. Анализ чувствительности показал, что легочная инфекция и сердечная недостаточность тесно связаны с ЛГ, однако их включение увеличивало перекрытие с маркерами воспаления и сердечного стресса. Калибровка была не полностью оптимальной, особенно с учетом значимого теста Хосмера-Лемешоу. Эти результаты подтверждают, что номограмма является внутренне валидированным инструментом стратификации риска, который требует внешней валидации и возможной рекалибровки перед более широким клиническим применением.
ДОСТУПНОСТЬ ДАННЫХ:
Набор данных, подтверждающий результаты данного исследования, был помещен в репозиторий Figshare и общедоступен по адресу: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.3276567.v1 .
| Показатель анализа | Основная четырехфакторная номограмма | Модель чувствительности с учетом легочной инфекции и сердечной недостаточности |
| Включенные предикторы | D-dimer, NLR, BNP, астма в анамнезе | D-dimer, NLR, BNP, астма в анамнезе, легочная инфекция, сердечная недостаточность |
| ОШ легочной инфекции (95% CI) | Не включено | 24.80 (5.62, 109.4) |
| ОШ сердечной недостаточности (95% CI) | Не включено | 3.36 (1.52, 7.43) |
| Направление влияния D-dimer | Положительное | Положительное |
| Направление влияния NLR | Положительное | Положительное, но ослабленное |
| Направление влияния BNP | Положительное | Положительное, но ослабленное |
| Направление влияния астмы в анамнезе | Положительное | Положительное |
| AUC (95% CI) | 0.82 (0.760, 0.874) | 0.91 (0.87, 0.95) |
| Показатель Брайера | 0.1878 | 0.146 |
| Кажущийся интерцепт калибровки | 0 | 0 |
| Кажущийся наклон калибровки | 1 | 1 |
| Интерцепт калибровки, скорректированный методом бутстрепа | -0.08 | -0.05 |
| Наклон калибровки, скорректированный методом бутстрепа | 0.86 | 0.89 |
| Средняя абсолютная ошибка калибровки | 0.054 | 0.041 |
| P-значение критерия Хосмера-Лемешоу | 0.005 | 0.021 |
| Диапазон пороговых значений кривой принятия решений с чистой выгодой | Приблизительно 1%–70% | Приблизительно 2%–75% |
| Роль модели | Основная номограмма | Только анализ чувствительности |
Таблица 3: Анализ чувствительности и показатели внутренней валидации. В этой таблице приведено сравнение основной номограммы из четырех переменных с моделью чувствительности, в которую дополнительно были включены легочная инфекция и сердечная недостаточность. Показаны дискриминация, калибровка, тест Хосмера-Лемешоу, диапазон кривой принятия решений и показатели, скорректированные методом бутстрэпа. Сокращения: AUC, площадь под ROC-кривой; OR, отношение шансов; CI, доверительный интервал; NLR, соотношение нейтрофилов к лимфоцитам; BNP, мозговой натрийуретический пептид.
Обсуждение
В данном исследовании была разработана номограмма на основе рутинных данных для оценки риска развития легочной гипертензии (ЛГ) у пожилых пациентов, госпитализированных с обострением хронической обструктивной болезни легких (ОХОБЛ). В первичную модель были включены четыре общедоступные переменные, а именно: отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR), мозговой натрийуретический пептид (BNP), D-димер и наличие астмы в анамнезе. Номограмма продемонстрировала лучшую дискриминационную способность по сравнению с отдельными количественными маркерами и потенциальную чистую выгоду в широком диапазоне пороговых значений. Однако калибровка была не вполне оптимальной, о чем свидетельствуют значимый тест Хосмера-Лемешоу и результаты калибровки с коррекцией методом бутстрэпа. Таким образом, данную модель следует рассматривать как инструмент стратификации риска, прошедший внутреннюю валидацию, а не как замену диагностике или готовый к внедрению клинический инструмент.
Выбранные предикторы биологически обоснованы при ЛГ, связанной с ОЭХОПС. NLR отражает баланс между нейтрофил-опосредованным воспалением и лимфоцитарной иммунорегуляцией. При острых обострениях ХОПС данный показатель описывается как клинически доступный маркер воспалительной нагрузки и активности заболевания19. При ХОПС, осложненной ЛГ, более высокий NLR также ассоциировался с поражением легочных сосудов и более тяжелым клиническим состоянием20. BNP добавил иное измерение информации о риске. У пациентов с ХОПС повышение уровня натрийуретического пептида может отражать перегрузку правого желудочка давлением, сопутствующую сердечную дисфункцию или общий кардиопульмональный стресс21. D-димер представлял коагуляционный компонент модели. Предыдущие работы связывали повышенный уровень D-димера со смертностью после ОЭХОПС, что подтверждает его ценность как маркера острого системного риска22. Биомаркеры на основе воспаления, включая показатели, связанные с D-димером и производными общего анализа крови, также оценивались для прогнозирования ЛГ при ОЭХОПС23. Эти результаты подтверждают интерпретацию того, что риск ЛГ в данной когорте определялся совокупностью факторов воспаления, сердечного стресса, коагуляции и фенотипа дыхательных путей, а не одним единственным путем.
Более широкая литература дополнительно подтверждает трансляционную значимость рутинных маркеров воспаления и коагуляции. D-dimer изучался в качестве маркера тяжести тромбовоспаления и госпитальной летальности при COVID-1924. Индексы на основе NLR также оценивались как предикторы прогрессирования заболевания и летальности среди пациентов с COVID-19 в критическом состоянии25. Вариации уровней фибриногена и D-dimer обсуждались в связи с нарушениями коагуляции и принятием решений по антикоагулянтной терапии при системном вирусном воспалении26. Эти исследования не доказывают, что те же механизмы работают идентично при ЛГ, связанной с ОЭХОП. Однако они подтверждают общую концепцию того, что рутинные гематологические и коагуляционные индексы могут отражать клинически значимые сигналы ответа организма при различных легочных и системных воспалительных заболеваниях.
Анамнез астмы оказался единственной сопутствующей патологией, сохраненной в основной номограмме. Этот результат может отражать наличие подгруппы с перекрестным воспалением дыхательных путей, ремоделированием, гиперсекрецией слизи и повышенной уязвимостью к обострениям. У пожилых пациентов с ХОБЛ астма в анамнезе может указывать на более сложный фенотип заболевания дыхательных путей, а не просто на фоновый диагноз. Ретроспективный дизайн исследования не позволяет подтвердить механизм перекреста астмы и ХОБЛ, однако выявленная связь говорит о том, что при оценке риска развития ЛЖС во время госпитализации по поводу обострения ХОБЛ следует учитывать наличие астмы в анамнезе.
В исследовании также уточняется роль легочной инфекции и сердечной недостаточности. Обе переменные продемонстрировали сильную однофакторную связь с ЛГ и оставались значимыми при анализе чувствительности. Их исключение из основной номограммы не было направлено на отрицание их клинической важности. Скорее, легочная инфекция частично перекрывается с воспалительными маркерами, а сердечная недостаточность — с BNP и данными эхокардиографии сердца. Включение этих переменных повышало видимую эффективность, но также увеличивало клиническую избыточность. Таким образом, номограмма из четырех переменных была сохранена в качестве основной модели, чтобы сделать акцент на ранних, рутинно измеряемых предикторах, в то время как модель чувствительности использовалась для демонстрации того, как легочная инфекция и сердечная недостаточность влияли на интерпретацию модели.
Основной вклад данного исследования носит скорее практический, чем механистический характер. Балльная номограмма позволяет преобразовать результаты многофакторного регрессионного анализа в индивидуальную визуальную оценку вероятности развития ЛС. Прозрачность отчетности имеет важнейшее значение для клинических прогностических моделей, особенно когда модель предлагается для стратификации риска, а не для причинно-следственного вывода27. В документе TRIPOD «Explanation and Elaboration» также подчеркивается необходимость полного описания процесса выбора предикторов, эффективности модели, ее валидации и клинической применимости28. В недавних клинических исследованиях инструменты на основе номограмм использовались для поддержки индивидуальной прикроватной оценки риска в кардиологической практике29. Аналогичные подходы к прогнозированию риска были предложены и для пожилых пациентов, переносящих неэлектривные операции, что подчеркивает растущий интерес к интерпретируемым инструментам клинического прогнозирования30. В настоящем исследовании значимый тест Хосмера-Лемешоу и скорректированный методом бутстрепа калибровочный наклон указывают на то, что прогнозируемые вероятности могут потребовать рекалибровки перед использованием вне условий, в которых была выведена модель. Таким образом, номограмма может помочь выявить пациентов, нуждающихся в более тщательном эхокардиографическом обследовании или сердечно-легочном мониторинге, однако она не должна заменять оценку на основе клинических рекомендаций или катетеризацию правых отделов сердца, когда требуется постановка окончательного диагноза.
Следует признать несколько ограничений. Во-первых, это было одноцентровое ретроспективное исследование, и на результаты могли повлиять систематическая ошибка отбора, отсутствие некоторых данных и особенности диагностической практики конкретного центра. Во-вторых, ЛГ определялась с помощью трансторакальной эхокардиографии, а не катетеризации правых отделов сердца. Несмотря на то, что эхокардиография широко применяется в рутинной практике, ограничения акустического окна при ХОБЛ могут привести к ошибкам в оценке давления или неправильной классификации исходов. В-третьих, модель прошла только внутреннюю валидацию; внешняя когорта отсутствовала. В-четвертых, не были в полной мере учтены показатели функции легких, параметры газового состава артериальной крови, прием лекарственных препаратов, история обострений, переменные, полученные на основе визуализации, ответ на лечение и долгосрочные исходы. В-пятых, значимый результат теста Хосмера-Лемешоу указывает на остаточное отклонение калибровки; следовательно, к абсолютным прогнозируемым вероятностям следует относиться с осторожностью.
Для дальнейшей проверки гипотезы могут быть использованы альтернативные дизайны исследования. Проспективное многоцентровое когортное исследование позволило бы стандартизировать процедуру забора крови, контроль качества эхокардиографии и определения предикторов. Исследование диагностической точности с использованием катетеризации правых отделов сердца на репрезентативном подмножестве пациентов могло бы прояснить степень ошибочной классификации исходов. Анализ времени до наступления события позволил бы изучить, предсказывают ли те же переменные летальность, повторную госпитализацию, прогрессирование ЛГ или правожелудочковую недостаточность. Сравнительное моделирование также могло бы помочь определить, улучшает ли прогноз добавление данных о функции легких, газовом составе крови, результатах компьютерной томографии или эхокардиографических параметров правого сердца по сравнению с четырьмя стандартными переменными.
Будущие исследования должны быть сосредоточены на внешней валидации, рекалибровке и клинической применимости. Модель следует протестировать в больницах с различным составом пациентов, лабораторными платформами и рабочими процессами проведения эхокардиографии. Если показатели эффективности останутся стабильными, данный рабочий процесс может помочь в ранней сортировке пожилых пациентов с AECOPD, которые могут нуждаться в более тщательном кардиопульмональном мониторинге или обследовании у профильных специалистов. На данном этапе номограмма представляет собой практичный и воспроизводимый подход к оценке риска, однако ее более широкое внедрение требует проспективной валидации и оценки того, улучшают ли решения, основанные на данной модели, ведение пациентов.
Раскрытие информации
Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов или иных конфликтов интересов, связанных с данной работой.
Вклад авторов
Минфэн Ву: дизайн исследования, руководство и реализация, подготовка и редактирование рукописи, координация обязанностей команды; Ли Чжан: сбор и систематизация данных, статистический анализ, подготовка рукописи; Сюн Ван: сбор данных и подготовка рукописи; Шаохуа Сюй: статистический анализ и редактирование рукописи; Ли Сье: редактирование рукописи.
Благодарности
Данное исследование было поддержано проектами научных исследований Администрации традиционной китайской медицины провинции Сычуань, включая «Практическое исследование по созданию модели прогнозирования легочной гипертензии у пожилых пациентов с хронической обструктивной болезнью легких на основе соотношения NLR (грант № 25MSZX321)» и «Создание модели лабораторного обслуживания медицинского сообщества на уровне уезда и исследование политических мер реагирования на базе системы „доставка дронами + диагностика с помощью ИИ“» (грант № 25MSZX322). Авторы благодарят больницу традиционной китайской медицины уезда Сантай за поддержку данного исследования.
Материалы
| Имя | Компания | Каталожный номер | Комментарии |
|---|---|---|---|
| Автоматический биохимический анализатор | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BS-480 | Используется для измерения уровней альбумина сыворотки, креатинина и высокочувствительного С-реактивного белка при рутинных клинических лабораторных исследованиях. |
| Автоматический коагулометрический анализатор | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | C3510 | Используется для измерения уровней D-димера и фибриногена при рутинных исследованиях коагуляции. |
| Автоматический гематологический анализатор | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BC-5380 | Используется для определения количества нейтрофилов, лимфоцитов, тромбоцитов, среднего объема тромбоцитов и коэффициента вариации ширины распределения эритроцитов. |
| Анализатор для хемилюминесцентного иммуноанализа | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | CL-120i | Используется для измерения уровня мозгового натрийуретического пептида при рутинных клинических лабораторных исследованиях. |
| Реагенты, калибраторы и контрольные материалы для хемилюминесцентного иммуноанализа | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | CL-series reagent system | Используются для проведения хемилюминесцентного иммуноанализа и контроля качества. |
| Реагенты, калибраторы и контрольные материалы для клинической биохимии | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BS-series reagent system | Используются для рутинных биохимических анализов, выполняемых на анализаторе серии BS. |
| Калибраторы и контрольные материалы для коагулометрии | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | Product-specific* | Используются для контроля качества и калибровки анализов коагуляции. |
| Пакет dcurves | CRAN | dcurves | Используется для анализа кривых принятия решений и расчета клинической чистой выгоды при различных пороговых вероятностях. |
| Пробирка для забора венозной крови с ЭДТА | BD | Vacutainer K2EDTA tube (REF 367856) | Используется для общего анализа крови. |
| Система электронных медицинских карт | Santai County Traditional Chinese Medicine Hospital | Not applicable | Используется для извлечения демографических характеристик пациентов, записей о госпитализации, диагнозов при выписке, сопутствующих заболеваний, дневников наблюдения, отчетов о визуализации, записей консультаций и клинических исходов. |
| Гематологические реагенты, калибраторы и контрольные материалы | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BC-series reagent system | Используются для рутинного общего анализа крови и контроля качества работы анализатора. |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp. | Version 26.0 | Используется для описательной статистики, сравнения групп и предварительного логистического регрессионного анализа. |
| Лабораторная информационная система | Santai County Traditional Chinese Medicine Hospital | Not applicable | Используется для извлечения показателей общего анализа крови, биохимических показателей, маркеров коагуляции, маркеров воспаления и маркеров сердечного стресса. |
| Пакет pROC | CRAN | pROC | Используется для анализа ROC-кривых и оценки площади под кривой (AUC). |
| Статистическое программное обеспечение R | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.5.2 | Используется для моделирования логистической регрессии, построения номограмм, анализа ROC-кривых, оценки калибровки, внутренней валидации методом бутстрэпа и анализа кривых принятия решений. |
| Пакет ResourceSelection | CRAN | ResourceSelection | Используется для проведения теста согласия Хосмера-Лемешоу. |
| Пакет rms | CRAN (Frank E. Harrell Jr.) | rms | Используется для регрессионного моделирования, построения номограмм, оценки калибровки и внутренней валидации. |
| Пробирка для забора венозной крови с разделительным гелем | BD | Vacutainer SST tube (REF 367820) | Используется для биохимического анализа сыворотки и исследования маркеров воспаления. |
| Пробирка для забора венозной крови с цитратом натрия | BD | Vacutainer citrate tube (REF 363080) | Используется для исследований коагуляции, включая определение D-димера и фибриногена. |
| Стандартизированная форма извлечения клинических данных | Created by the study team | Not applicable | Используется для извлечения предопределенных демографических, клинических, лабораторных и эхокардиографических переменных из ретроспективных записей. |
| Система трансторакальной эхокардиографии | GE HealthCare | Vivid E95 | Используется для оценки систолического давления в легочной артерии, а также размеров правого желудочка, толщины его стенок и систолической функции. |
Ссылки
- Adeloye D, et al. Global, regional, and national prevalence of, and risk factors for, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in 2019: a systematic review and modelling analysis. Lancet Respir Med. 2022;10:447-58.
- Chronic Obstructive Pulmonary Disease Group of Chinese Thoracic Society, Chronic Obstructive Pulmonary Disease Committee of Chinese Association of Chest Physician. Guidelines for the diagnosis and management of chronic obstructive pulmonary disease, revised version 2021. Chin J Tuberc Respir Dis. 2021;44:170-205.
- Johnson S, et al. Pulmonary hypertension: a contemporary review. Am J Respir Crit Care Med. 2023;208:528-48.
- Munshi RF, Pellegrini JR Jr, Patel P, Anjum F. Impact of pulmonary hypertension in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and its effect on healthcare utilization. Pulm Circ. 2021;11(3):20458940211046838.
- Prins KW, et al. Disproportionate right ventricular dysfunction and poor survival in group 3 pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197:1496-9.
- Andersen KH, et al. Prevalence, predictors, and survival in pulmonary hypertension related to end-stage chronic obstructive pulmonary disease. J Heart Lung Transplant. 2012;31:373-80.
- Chen Y, et al. Right heart catheterization-related complications: a review of the literature and best practices. Cardiol Rev. 2020;28:36-41.
- Younis M, et al. Echocardiography and pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease undergoing lung transplantation evaluation. Am J Med Sci. 2024;367:95-104.
- Pascual-González Y, López-Sánchez M, Dorca J, Santos S. Defining the role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in COPD: a systematic literature review. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018;13:3651-62.
- Lee SJ, et al. Usefulness of neutrophil to lymphocyte ratio in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a prospective observational study. Korean J Intern Med. 2016;31:891-8.
- Leuchte HH, et al. Brain natriuretic peptide is a prognostic parameter in chronic lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:744-50.
- Husebø GR, et al. Coagulation markers as predictors for clinical events in COPD. Respirology. 2021;26:342-51.
- Iasonos A, Schrag D, Raj GV, Panageas KS. How to build and interpret a nomogram for cancer prognosis. J Clin Oncol. 2008;26:1364-70.
- Balachandran VP, Gonen M, Smith JJ, DeMatteo RP. Nomograms in oncology: more than meets the eye. Lancet Oncol. 2015;16(4):e173-e180.
- Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: 2021 Report. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; Fontana; 2021.
- Galiè N, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2016;37:67-119.
- Wu Z, Zhan S, Wang D, Tang C. A novel nomogram for predicting the risk of acute heart failure in intensive care unit patients with COPD. Chronic Obstr Pulm Dis. 2025;12(2):117-126.
- Cheng H, et al. A risk nomogram for predicting prolonged intensive care unit stays in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Front Med. 2023;10:1177786.
- Zinellu A, et al. Clinical significance of the neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio in acute exacerbations of COPD: present evidence and future perspectives. Eur Respir Rev. 2022;31(166):220095.
- Jiang T, et al. Value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio in chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary hypertension. J Int Med Res. 2023;51(1):3000605231200266.
- Hawkins NM, et al. B-type natriuretic peptides in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review. BMC Pulm Med. 2017;17:11.
- Hu G, et al. Prognostic role of D-dimer for in-hospital and 1-year mortality in exacerbations of COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11:2729-36.
- Zuo H, et al. Predictive value of novel inflammation-based biomarkers for pulmonary hypertension in the acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Anal Cell Pathol (Amst). 2019;2019:5189165.
- Hayiroglu MI, Cicek V, Kilic S, Cinar T. Mean serum D-dimer level to predict in-hospital mortality in COVID-19 patients. Rev Assoc Med Bras (1992). 2021;67:1108-13.
- Guney BC, et al. Evaluation of N/LP ratio as a predictor of disease progression and mortality in COVID-19 patients admitted to the intensive care unit. Medeni Med J. 2021;36:241-8.
- Hayiroglu MI, Cinar T, Tekkesin AI. Fibrinogen and D-dimer variances and anticoagulation recommendations in COVID-19: current literature review. Rev Assoc Med Bras (1992). 2020;66:842-8.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis: the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162:55-63.
- Moons KGM, et al. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis: explanation and elaboration. Ann Intern Med. 2015;162(1):W1-W73.
- Kalenderoglu K, et al. Heart rate variability nomogram predicts atrial fibrillation in patients with moderate to high burden of premature ventricular complexes. Medicina (Kaunas). 2026;62:243.
- Cicek V, et al. A new risk prediction model for the assessment of myocardial injury in elderly patients undergoing non-elective surgery. J Cardiovasc Dev Dis. 2025;12(1):6.