Внутренняя валидация клинической прогностической модели отсроченной церебральной ишемии после аневризматического субарахноидального кровоизлияния

Краткое содержание

В данном одноцентровом ретроспективном исследовании была разработана и внутренне валидирована модель логистической регрессии для прогнозирования отсроченной ишемии головного мозга после аневризматического субарахноидального кровоизлияния. У 680 пациентов шесть ранних клинических, лабораторных и визуализационных переменных продемонстрировали предварительную прогностическую ценность. Перед внедрением в клиническую практику требуется дальнейшая внешняя валидация.

Аннотация

Отсроченная церебральная ишемия (ОЦИ) является важной причиной вторичного неврологического повреждения после аневризматического субарахноидального кровоизлияния (аСАК). В данном ретроспективном одноцентровом исследовании были разработаны и оценены прогностические модели ОЦИ с использованием данных 680 взрослых пациентов с аСАК, проходивших лечение в период с июля 2022 года по декабрь 2024 года. Пациенты были разделены с использованием стратификации по исходу в соотношении 8:2 на обучающую когорту из 544 пациентов и внутреннюю валидационную когорту из 136 пациентов. ОЦИ наблюдалась у 175 пациентов в обучающей когорте и у 42 пациентов во внутренней валидационной когорте. Отбор предикторов в обучающей когорте проводился с помощью регрессии LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) с 10-кратной перекрестной проверкой. Были отобраны шесть переменных: возраст, отек головного мозга, гипоальбуминемия, модифицированная шкала Фишера, шкала Ханта-Хесса и шкала Всемирной федерации нейрохирургов. Сравнивались модели логистической регрессии, экстремального градиентного бустинга (XGBoost), легковесной машины градиентного бустинга (LightGBM), метода опорных векторов (SVM) и k-ближайших соседей (k-NN). Логистическая регрессия показала площадь под ROC-кривой 0,832 (95% доверительный интервал: 0,758–0,906) во внутренней валидационной когорте. Значения наклона калибровки, интерсепта калибровки и индекса Брайера составили 0,98, 0,02 и 0,168 соответственно, хотя доверительные интервалы для этих оценок калибровки отсутствовали. Полученные результаты отражают предварительную эффективность в одной внутренней валидационной когорте. Неполные записи о воспроизводимости, отсутствие интерсепта модели, отсутствие коррекции оптимизма на основе повторной выборки и отсутствие внешней валидации в настоящее время препятствуют расчету вероятности на уровне отдельного пациента и клиническому внедрению.

Введение

Было предложено несколько прогностических моделей DCI после aSAH, однако многие из них были ограничены малым размером выборки, неполной оценкой калибровки, недостаточным описанием процедур разработки моделей и отсутствием внешней валидации. Многие исследования были сосредоточены главным образом на дискриминационной способности, в то время как калибровка, воспроизводимость и оценка клинического эффекта описывались менее последовательно. Следовательно, эффективность моделей следует оценивать с использованием прозрачных методов и интерпретировать с осторожностью, если валидация ограничена одним центром.

Настоящее исследование было направлено на разработку и внутреннюю оценку прогностических моделей DCI с использованием стандартно доступных ранних клинических, лабораторных и визуализационных переменных. Сравнивались пять подходов к моделированию с использованием одного и того же набора выбранных предикторов. Целевой момент прогнозирования находился после первичной госпитализации, лабораторного обследования и визуализации, но до основного периода риска DCI. Модели были разработаны для оценки риска в исследовательских целях и не предназначались для диагностики DCI, замены клинического суждения или независимого определения тактики лечения. Перед внедрением в клиническую практику необходимы внешняя валидация, рекалибровка и тестирование клинической значимости.

Отсроченная церебральная ишемия (ОЦИ) является одним из таких вторичных повреждений, которые относятся к наиболее клинически значимым и потенциально предотвратимым состояниям после аSAH. ОЦИ — это осложнение, которое обычно возникает через несколько дней после иктуса, как правило, в течение 3–14 дней, и сопровождается новым очаговым неврологическим дефицитом, ухудшением уровня сознания и/или развитием церебрального инфаркта, выявляемым при последующей нейровизуализации. Несмотря на определенные различия в диагностической практике разных учреждений, ОЦИ всегда ассоциируется с длительным пребыванием в отделении интенсивной терапии, высоким потреблением ресурсов и неблагоприятным неврологическим прогнозом. Сообщаемая частота возникновения ОЦИ обычно составляет 30–40 процентов, что подчеркивает ее распространенность и значимое прогностическое влияние^1,2,3,4,5,6. Примечательно, что ОЦИ не является однопутевым процессом. Хотя основное внимание всегда уделялось вазоспазму крупных церебральных сосудов, накапливающиеся данные также показывают, что раннее повреждение мозга, корковая распространяющаяся деполяризация, нейровоспаление, микротромбоз, эндотелиальная дисфункция, нарушение ауторегуляции и сбой микроциркуляции также способствуют ишемическому риску. Эта многофакторная патофизиология помогает объяснить почему терапия, направленная на борьбу с вазоспазмом, может не полностью предотвращать связанный с ОЦИ инфаркт и почему пациентов высокого риска трудно выявить в обычных клинических условиях.

Стратификация риска развития отсроченной церебральной ишемии (ОЦИ) после аневризматического субарахноидального кровоизлияния (аСАК) является приоритетной задачей, поскольку своевременное выявление пациентов группы высокого риска позволяет обеспечить более тщательный мониторинг и оперативно усилить профилактические или терапевтические меры⁷. Планы мониторинга в клинической практике могут включать более частое проведение неврологического осмотра, транскраниальную допплерографию, современные методы визуализации, такие как компьютерная перфузионная томография, оптимизацию гемодинамики и внутрисосудистого объема, строгое соблюдение режима терапии нимодипином, а также раннее выявление неврологического ухудшения, например, гидроцефалии, повторного кровоизлияния, судорог, инфекций или метаболических нарушений. Тем не менее, при принятии клинических решений зачастую преобладают общемировые шкалы тяжести и опыт врачей, а не персонализированные оценки вероятности ОЦИ, основанные на данных^8,9,10. Одной из причин является то, что в литературе указывается на гетерогенность факторов риска, а взаимосвязь между характеристиками пациента, объемом кровоизлияния, физиологическими нарушениями и неврологическими шкалами оценки может быть нелинейной и сложной. В предыдущих исследованиях изучались потенциальные предикторы ОЦИ, включая возраст, артериальную гипертензию, исходный неврологический статус, характеристики аневризмы, лабораторные показатели (такие как уровень натрия и альбумина в сыворотке крови), признаки объема кровоизлияния по данным визуализации, а также периоперационные факторы или факторы, связанные с лечением. Традиционные методы регрессионного анализа оказались полезными, однако их применение может быть ограничено в случаях корреляции предикторов, нелинейной зависимости между предикторами и риском или при наличии взаимодействий между переменными¹¹. Параллельно с этим для оценки риска ОЦИ было предложено несколько инструментов (чаще всего номограмм). Несмотря на практичность и наглядность номограмм, большинство из них основано на малых выборках, включает малое количество переменных и может быть подвержено переобучению или иметь недостаточную валидацию. Кроме того, модели, разработанные и протестированные в одном центре, могут быть трудноприменимы в других учреждениях из-за различий в составе пациентов, интерпретации изображений, методах лечения и диагностических порогах ОЦИ.

Методы машинного обучения могут дополнить традиционные модели клинического прогнозирования, так как они позволяют исследовать большее количество измерений клинических данных и наблюдать более сложные закономерности без необходимости принятия жестких линейных допущений. В последние годы прогностические модели на основе ML находят все большее применение в области цереброваскулярных заболеваний, включая прогнозирование исходов и осложнений, а также поддержку принятия решений^12,13,14. К широко применяемым алгоритмам машинного обучения относятся ансамблевые методы на основе деревьев, такие как Extreme Gradient Boosting (XGBoost) и Light Gradient Boosting Machine (LightGBM), классификаторы на основе ядер, такие как метод опорных векторов (SVM), и классификаторы на основе расстояний, такие как метод k-ближайших соседей (KNN). В принципе, эти модели способны моделировать нелинейности и взаимодействия эффективнее, чем традиционные подходы¹⁵. Однако существуют и практические проблемы, связанные с моделями ML, такие как риск переобучения, снижение интерпретируемости, а также необходимость предварительной обработки, настройки, калибровки, оценки и валидации. Стоит отметить, что в широком спектре клинических сценариев правильно специфицированная логистическая регрессия может работать так же хорошо или даже более эффективно, чем более сложные алгоритмы, особенно когда количество предикторов мало, а отношение сигнал/шум умеренно. Таким образом, необходим сравнительный анализ различных алгоритмов с использованием аналогичных предикторов и метрик оценки, чтобы определить модель, которая будет оптимальна с точки зрения производительности и клинической применимости^16,17,18.

Ранее было предложено несколько моделей прогнозирования отсроченной ишемии головного мозга; однако многие из них имеют существенные ограничения, включая малые размеры выборок, ограниченную оценку калибровки, отсутствие прямого сравнения алгоритмов и недостаточную валидацию. Кроме того, в предыдущих исследованиях зачастую акцент делался на дискриминационной способности при недостаточном освещении показателей калибровки и клинической значимости, которые необходимы для применения в реальной практике. Настоящее исследование восполняет эти пробелы путем разработки прогностической модели на сравнительно большой когорте, применения систематического отбора предикторов с помощью регрессии LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), сравнения нескольких алгоритмов машинного обучения в рамках единой структуры моделирования, а также всесторонней оценки дискриминационной способности, калибровки и эффективности анализа принятия решений.

Было предложено несколько моделей прогнозирования DCI после aSAH, но многие из них имеют серьезные ограничения, включая малые когорты, ограниченную оценку калибровки, неполное описание процесса разработки модели, а также отсутствие внешней или временной валидации. Кроме того, во многих исследованиях сообщается только о дискриминации, в то время как калибровка и анализ кривых принятия решений представляются менее последовательно. Настоящее исследование не решает проблему внешней валидации. Вместо этого оно представляет собой одноцентровое исследование по разработке и внутренней валидации модели с использованием стандартно доступных клинических, лабораторных и инструментальных переменных. Предполагаемый сценарий использования — ранняя стратификация риска после госпитализации и первичного лечения аневризмы, до наступления основного окна риска DCI. Модель может помочь клиницистам выявить пациентов, нуждающихся в более тщательном неврологическом мониторинге, сосудистом визуализационном контроле, коррекции физиологических отклонений и раннем осмотре бригадой нейрореаниматологов. Она не предназначена для замены клинического суждения, диагностики DCI или руководства лечением без внешней валидации и тестирования клинической эффективности. В предыдущих работах предлагалось несколько моделей для прогнозирования DCI после aSAH, но многие из них были ограничены малым размером выборки, неполным отчетом о калибровке, ограниченным сравнением методов моделирования или отсутствием внешней валидации. В настоящем исследовании не ставится цель предоставить клинически валидированный инструмент принятия решений. Вместо этого целью является разработка и внутренняя валидация прогностической модели с использованием стандартно доступных ранних клинических, лабораторных и инструментальных переменных из одноцентровой когорты. Предполагаемый сценарий использования — ранняя стратификация риска после госпитализации и первичного лечения аневризмы, до основного периода риска DCI. В таких условиях высокий прогнозируемый риск станет основанием для более тщательного неврологического обследования, сосудистого мониторинга, коррекции физиологических отклонений и раннего осмотра специалистами по нейрокритической помощи. Модель не предназначена для диагностики DCI или замены клинического суждения врача.

Протокол

The study was approved by the Institutional Ethics Committee of Yulin First Hospital, Shaanxi Province, China. Because this was a retrospective analysis of routinely collected hospital data, and because all data were anonymized before analysis, the requirement for written informed consent was waived. The study was conducted in accordance with institutional data-protection requirements and the principles of the Declaration of Helsinki.

Data and Methods
Study Population and Design

This was a retrospective single-center cohort study conducted at Yulin First Hospital, Shaanxi Province, China. The hospital records of patients admitted with aSAH between July 2022 and December 2024 were screened. Eligible patients were adults aged 18 years or older with a diagnosis of aSAH confirmed by cranial and intracranial vascular imaging. Patients were required to have been admitted within 72 h after symptom onset and to have undergone aneurysm treatment during the index hospitalization.

Patients were excluded if they had traumatic subarachnoid hemorrhage, non-aneurysmal subarachnoid hemorrhage, severe pre-existing hematological disease, other major intracranial disease affecting outcome assessment, insufficient records for DCI evaluation, or in-hospital death before an adequate DCI assessment period. Excluding early in-hospital deaths may introduce survivorship bias because the most severe cases may be removed from analysis. Therefore, the findings should be interpreted as applying mainly to patients who survived long enough for DCI evaluation.

Data Collection 

Clinical, laboratory, imaging, and treatment-related variables were extracted from the electronic medical record using a predefined data-extraction form. The extracted variables included demographic factors, medical history, aneurysm features, early neurological grade, early imaging findings, laboratory results, treatment approach, and hospital complications. The intended prediction time point was after completion of the initial admission and perioperative assessment, but before the main DCI risk window.

Age, sex, body mass index, smoking status, alcohol use, hypertension, diabetes, aneurysm size, aneurysm location, modified Fisher grade, Hunt-Hess grade, World Federation of Neurological Surgeons grade, intraventricular hemorrhage, and rebleeding were taken from admission records and initial imaging. Laboratory variables, including hemoglobin, serum albumin, and serum sodium, were obtained from the earliest available blood test prior to the prediction time point. Cerebral edema was assessed using baseline or immediate post-treatment imaging available before DCI diagnosis. Variables recorded only after DCI onset were not used for model development to reduce information leakage.

Anemia was defined as hemoglobin <110 g/L in female patients and <120 g/L in male patients. Hypoalbuminemia was defined as serum albumin <35 g/L. Hyponatremia was defined as serum sodium <130 mmol/L.

Patients were managed according to the institutional aSAH care pathway. Standard management included early aneurysm securing, neurological observation, blood pressure control, fluid and electrolyte management, and surveillance for complications including hydrocephalus, rebleeding, seizure, infection, vasospasm, and DCI. Nimodipine was used unless contraindicated. Vasospasm monitoring was performed using neurological examination, vascular imaging, and transcranial Doppler ultrasonography when clinically indicated. Hydrocephalus was managed with cerebrospinal fluid diversion when required. Hemodynamic optimization and rescue therapy were applied according to the treating team’s assessment. Because treatment intensity and rescue-therapy details were not completely captured in the retrospective dataset, these factors could not be fully adjusted in the model and were considered a limitation.

Diagnosis of DCI 

DCI was defined as a new focal neurological impairment, a decrease in level of consciousness, or a new cerebral infarction on follow-up computed tomography or magnetic resonance imaging occurring during the expected DCI risk window and not explained by another cause. The DCI risk window was defined as days 3–14 after the hemorrhage ictus. Alternative explanations, including rebleeding, hydrocephalus, seizure, infection, metabolic disturbance, sedative effect, and procedure-related infarction, were reviewed before classifying an event as DCI.

Outcome adjudication was performed by two clinicians with experience in the management of aSAH, including one neurosurgeon and one neurologist/neurocritical care physician. The adjudicators reviewed clinical notes, neurological examinations, imaging reports, and follow-up imaging. They were blinded to the final model output during outcome assessment. Disagreements were resolved through consensus discussion with review of the relevant imaging and clinical timeline. Formal inter-rater agreement was not measured, and this limitation was added because DCI classification may involve clinical judgment.

Sample Size Calculation 

The sample size was estimated using the 10-events-per-variable (EPV) rule of thumb¹¹. With 20 candidate predictor variables and an expected DCI incidence of approximately 35%, a minimum sample size of 20 × 10 / 0.35 ≈ 572 patients was required. Our final cohort of 680 patients exceeded this requirement. Although the events-per-variable (EPV) rule was applied as a general guideline, modern predictive modeling, particularly machine learning algorithms, may require more flexible sample-size considerations. The final cohort size was considered adequate to ensure model stability, minimize the risk of overfitting, and enable reliable estimation of model performance metrics.

Model development and validation 

Patients were allocated to a training cohort of 544 patients and a hold-out internal validation cohort of 136 patients using an outcome-stratified 8:2 split. Outcome stratification was used to maintain a similar proportion of DCI events in the two cohorts. DCI occurred in 175 of 544 patients in the training cohort and 42 of 136 patients in the internal-validation cohort. The 8:2 hold-out design was retained because it was the prespecified model-development strategy and provided a separate cohort for preliminary internal performance assessment.

Predictor selection was performed only in the training cohort using least absolute shrinkage and selection operator regression with 10-fold cross-validation. The selected penalty parameter was λ = 0.031. Six predictors were retained: age, cerebral edema, hypoalbuminemia, modified Fisher grade, Hunt-Hess grade, and World Federation of Neurological Surgeons grade.

Logistic regression, extreme gradient boosting, light gradient boosting machine, support vector machine, and k-nearest neighbor models were developed using the same set of selected predictors. All preprocessing, predictor selection, and model-development procedures were restricted to the training cohort. The internal-validation cohort was not used during predictor selection or model tuning and was evaluated only after model development.

The numerical random seed used for the original cohort allocation was not retained in the archived analysis records and could not be retrospectively verified. Bootstrap optimism correction and repeated k-fold internal validation were also not available. Therefore, the present analysis is described as a single hold-out internal validation rather than an optimism-corrected or repeated cross-validated performance assessment.

Machine-learning reproducibility

LASSO predictor selection used 10-fold cross-validation within the training cohort. Continuous predictors were standardized when required by the modeling algorithm, and categorical predictors were represented using predefined binary clinical categories. The validation cohort was not used for tuning or model selection.

The archived analysis materials did not retain the final tuning grids, selected hyperparameters, complete package versions, original random seed, or a confirmed class-imbalance procedure for XGBoost, LightGBM, SVM, and KNN. These settings were therefore not reconstructed or estimated. The machine-learning comparisons should consequently be interpreted as exploratory comparisons of algorithms rather than fully reproducible model-development experiments. Reproducibility information, both available and unavailable, should be summarized in Supplementary Table 1.

Bias Control & Sensitivity Analysis

Consecutive eligible patients were included to reduce selection bias. Standardized variable definitions and a structured data-extraction form were used to reduce information bias. Predictors were restricted to information available before the intended DCI prediction time point to reduce information leakage. Predictor selection, preprocessing, and model development were performed only in the training cohort.

Modified Fisher grade, Hunt-Hess grade, and WFNS grade represent related aspects of hemorrhage burden and neurological severity. Although all three variables were retained after LASSO selection, the numerical variance inflation factor values and the results from a sensitivity model excluding overlapping severity scales were not included in the archived analysis output. These analyses could not be reconstructed from the aggregate tables because patient-level correlations and fitted model outputs are required. Therefore, the individual coefficients of these severity measures were not interpreted as independent or causal effects. They were retained only as components of the prediction model selected in the training cohort.

Model Interpretability

Clinical applicability was believed to require model interpretability as a crucial element. In the most effective model, the effects of predictors were considered to assess the clinical plausibility and conformity with existing pathophysiological knowledge of delayed cerebral ischemia. This method enabled a clear assessment of model behavior and improved the potential for clinical translation.

Missing Data

Variable-level missingness was assessed during data preparation. However, the original pre-imputation missing counts and percentages for each candidate variable were not retained in the archived analysis records and could not be accurately reconstructed from the aggregate tables. Consequently, no assumption of complete data was made, and no unverified missingness percentages were reported.

A verified supplementary missing-data table should be generated directly from the original deidentified patient-level dataset. Supplementary Table 2 should report, for every candidate variable, the number and percentage of missing observations before data handling, the method used to address missingness, and the number of observations included in the final analysis. The inability to recover the original variable-specific missingness pattern was considered a limitation of the present report.

Statistical Analysis 

Predictor selection was performed in the training cohort using LASSO regression with 10-fold cross-validation. Discrimination was assessed using the area under the receiver operating characteristic curve with 95% confidence intervals. Calibration was described using calibration plots and point estimates of the calibration slope, calibration intercept, and Brier score. Bootstrap confidence intervals for calibration measures were not available.

Threshold-dependent classification measures were calculated from the available internal-validation confusion matrices. The exact numerical probability threshold used to generate the archived confusion matrices was not retained and could not be verified. Therefore, these measures were interpreted descriptively and were not used as the primary basis for model selection. Decision-curve analysis was also considered exploratory because the exact prespecified threshold range and patient-level net-benefit output were not retained. A two-sided P value below 0.05 was considered statistically significant.

Результаты

Сравнение исходных характеристик между обучающей и внутренней валидационной когортами

Всего было включено 680 пациентов с аСАК. Обучающая когорта состояла из 544 пациентов, у 175 из которых развился ОЦС, а когорта внутренней валидации включала 136 пациентов, у 42 из которых развился ОЦС. Частота возникновения ОЦС составила 32,2% в обучающей когорте и 30,9% в когорте внутренней валидации. Исходные характеристики представлены в Таблице 1. Поскольку в некоторых архивных записях таблицы содержались несоответствия в значениях знаменателя, перед окончательной подачей таблицу следует сверить с исходным набором данных на уровне отдельных пациентов.

Переменная	Обучающая когорта (n = 544)	Внутренняя валидационная когорта (n = 136)	Пожалуйста, предоставьте текст для перевода.χ²/Z	P значение	СМД (поверхностный монтаж)	Примечание об исправлении
Возраст, лет	62.88 ± 9.41	63.25 ± 9.52	0.409	0.693	0.039
Пол			0.429	0.512	0.063
Самец	180 (33.09)	41 (30.15)
Самка	364 (66.91)	95 (69.85)
ИМТ, кг/м²²	23.46 ± 3.56	23.61 ± 3.65	0.437	0.662	0.042
Анамнез курения			0.118	0.731	0.033
Да	101 (18.57)	27 (19.85)
Нет	443 (81.43)	109 (80.15)
Употребление алкоголя			0.417	0.518	0.062
Да	118 (21.69)	33 (24.26)
Нет	426 (78.31)	103 (75.74)
История гипертензии			0.348	0.555	0.057
Да	329 (60.48)	86 (63.24)
Нет	215 (39.52)	50 (36.76)
История диабета			0.116	0.733	0.033	Количество ответов «Нет» при валидации исправлено до суммы 136.
Да	70 (12.87)	19 (13.97)
Нет	474 (87.13)	117 (86.03)
Диаметр аневризмы, мм			0.213	0.645	0.044
>10	288 (52.94)	75 (55.15)
≤10	256 (47.06)	61 (44.85)
Локализация аневризмы			0.980	0.322	0.095
Передний круги кровообращения	448 (82.35)	107 (78.68)
Задний отдел мозгового кровообращения	96 (17.65)	29 (21.32)
Отек головного мозга			0.612	0.434	0.075
Да	125 (22.98)	27 (19.85)
Нет	419 (77.02)	109 (80.15)
Низкий уровень гемоглобина			0.684	0.408	0.079	Количество ответов «Нет» в валидации исправлено до суммы 136. Количество данных для обучения не совпадает с Таблицей 2; необходимо проверить по окончательному набору данных.
Да	147 (27.02)	32 (23.53)
Нет	397 (72.98)	104 (76.47)
Гипоальбуминемия			0.367	0.545	0.058
Да	115 (21.14)	32 (23.53)
Нет	429 (78.86)	104 (76.47)
Гипонатриемия			0.186	0.666	0.041
Да	331 (60.85)	80 (58.82)
Нет	213 (39.15)	56 (41.18)
Модифицированная степень по Фишеру			0.249	0.618	0.048
≥III	259 (47.61)	68 (50.00)
I–II	285 (52.39)	68 (50.00)
степень по шкале Ханта-Хесса			0.178	0.673	0.040	Количество валидаций ≥III исправлено с 53 на 63 для приведения суммы к 136; проверить по окончательному набору данных.
≥III	263 (48.35)	63 (46.32)
I–II	281 (51.65)	73 (53.68)
степень по шкале WFNS			0.249	0.618	0.048
≥III	277 (50.92)	66 (48.53)
I–II	267 (49.08)	70 (51.47)
Хирургический доступ			0.717	0.397	0.081
Эндоваскулярное лечение	449 (82.54)	108 (79.41)
Клиппирование	95 (17.46)	28 (20.59)
Время операции, ч	2.78 ± 0.81	2.81 ± 0.79	0.388	0.698	0.037
Внутрижелудочковое кровоизлияние			0.383	0.536	0.059
Да	134 (24.63)	37 (27.21)
Нет	410 (75.37)	99 (72.79)
Повторное кровотечение			0.784	0.376	0.085
Да	98 (18.01)	29 (21.32)
Нет	446 (81.99)	107 (78.68)

Таблица 1: Базовые характеристики обучающей когорты и когорты внутренней валидации. Непрерывные переменные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение, категориальные переменные — как n (%). Значения P и стандартизированные разности средних используются для сравнения двух когорт. Сокращения: BMI, индекс массы тела; SMD, стандартизированная разность средних. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.

Сравнение исходных характеристик между группами без DCI и с DCI в обучающей выборке 

В обучающей выборке отсроченная церебральная ишемия (ОЦИ) наблюдалась у 175 пациентов (32,17%), в то время как у 369 пациентов (67,83%) ОЦИ не развилась. Частота возникновения ОЦИ в когорте внутренней валидации была сопоставимой, что указывает на стабильную распространенность исходов. Сравнительный анализ между группами с ОЦИ и без нее выявил несколько статистически значимых различий (Таблица 2). Пациенты, у которых развилась ОЦИ, были значительно старше (P = 0,026), что предполагает возрастную предрасположенность к вторичному ишемическому повреждению. Радиологические признаки раннего повреждения мозга, в частности отек мозга, были заметно более распространены среди пациентов с ОЦИ (P = 0,001). Лабораторные отклонения, включая гипоальбуминемию (P = 0,007), гипонатриемию (P = 0,048) и низкий уровень гемоглобина (P < 0,001), были значимо связаны с возникновением ОЦИ. Наиболее сильные ассоциации продемонстрировали маркеры неврологической тяжести. Повышенная модифицированная шкала Фишера (≥III) встречалась значительно чаще у пациентов с ОЦИ (P < 0,001), что указывает на выраженную связь между объемом кровоизлияния и отсроченными ишемическими осложнениями. Аналогично, более высокие баллы по шкале Ханта — Хесса и шкале Всемирной федерации нейрохирургов (WFNS) были тесно связаны с развитием ОЦИ (в обоих случаях P < 0,001). Напротив, демографические переменные, факторы образа жизни, морфология аневризмы, хирургический доступ и продолжительность операции не продемонстрировали статистически значимых различий.

Переменная	Группа без DCI (n = 369)	группа DCI (n = 175)	Пожалуйста, предоставьте исходный текст для перевода.χ²/Z	значение p	Примечание об исправлении
Возраст, лет	62.25 ± 9.54	64.22 ± 9.75	2.234	0.026
Пол			0.638	0.424
Самец	118 (31.98)	62 (35.43)
Самка	251 (68.02)	113 (64.57)
ИМТ, кг/м²²	23.43 ± 3.56	23.52 ± 3.72	0.271	0.786
Анамнез курения			0.351	0.554
Да	66 (17.89)	35 (20.00)
Нет	303 (82.11)	140 (80.00)
Употребление алкоголя			0.046	0.837
Да	81 (21.95)	37 (21.14)
Нет	288 (78.05)	138 (78.86)
История гипертензии			2.960	0.085
Да	214 (57.99)	115 (65.71)
Нет	155 (42.01)	60 (34.29)
История диабета			0.463	0.496
Да	45 (12.20)	25 (14.29)
Нет	324 (87.80)	150 (85.71)
Диаметр аневризмы, мм			0.380	0.538
>10	192 (52.03)	96 (54.86)
≤10	177 (47.97)	79 (45.14)
Локализация аневризмы			3.602	0.058
Передний круг кровообращения	296 (80.22)	152 (86.86)
Задний круг кровообращения	73 (19.78)	23 (13.14)
Отек головного мозга			10.410	0.001
Да	70 (18.97)	55 (31.43)
Нет	299 (81.03)	120 (68.57)
Низкий уровень гемоглобина			23.965	<0.001	Итог отличается от данных в таблице 1; проверьте по финальному набору данных.
Да	122 (33.06)	82 (46.86)
Нет	247 (66.94)	93 (53.14)
Гипоальбуминемия			7.283	0.007
Да	66 (17.89)	49 (28.00)
Нет	303 (82.11)	126 (72.00)
Гипонатриемия			3.914	0.048
Да	214 (57.99)	117 (66.86)
Нет	155 (42.01)	58 (33.14)
Модифицированная классификация по Фишеру			58.679	<0.001
≥III	134 (36.31)	125 (71.43)
I–II	235 (63.69)	50 (28.57)
степень по шкале Ханта-Хесса			39.909	<0.001
≥III	144 (39.02)	119 (68.00)
I–II	225 (60.98)	56 (32.00)
степень по шкале WFNS			28.137	<0.001
≥III	159 (43.09)	118 (67.43)
I–II	210 (56.91)	57 (32.57)
Хирургический доступ			0.691	0.406
Эндоваскулярное лечение	308 (83.47)	141 (80.57)
Клиппирование	61 (16.53)	34 (19.43)
Время операции, ч	2.74 ± 0.82	2.85 ± 0.76	1.496	0.135
Внутрижелудочковое кровоизлияние			0.163	0.687
Да	89 (24.12)	45 (25.71)
Нет	280 (75.88)	130 (74.29)
Повторное кровотечение			1.168	0.280
Да	71 (19.24)	27 (15.43)
Нет	298 (80.76)	148 (84.57)

Таблица 2: Исходные характеристики пациентов с отсроченной церебральной ишемией и без нее в обучающей когорте. Непрерывные переменные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение, категориальные переменные — как n (%). Значения P получены при сравнении пациентов с DCI и без нее. Сокращения: DCI, отсроченная церебральная ишемия; WFNS, Всемирная федерация нейрохирургов. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.

Распределение исходов в когорте внутренней валидации
В когорте внутренней валидации (n = 136) отсроченная церебральная ишемия (ОЦИ) наблюдалась у 42 пациентов (30,9%), в то время как у 94 пациентов (69,1%) ОЦИ не развилась. Распространенность исходов была сопоставима с показателями, наблюдавшимися в обучающей выборке, что подтверждает стабильность распределения событий между наборами данных.

Отбор признаков 

Отбор предикторов в обучающей когорте проводили с помощью LASSO-регрессии с 10-кратной кросс-валидацией. Выбранный параметр штрафа составил λ = 0.031. Шесть предикторов сохранили ненулевые коэффициенты: возраст, отек головного мозга, гипоальбуминемия, модифицированная шкала Фишера, шкала Ханта-Хесса и шкала WFNS. Все выбранные предикторы были доступны до намеченного момента прогнозирования. На Рисунке 1A,B представлены траектории коэффициентов и кривая кросс-валидации, использованные для отбора предикторов.

Рисунок 1: Отбор предикторов отсроченной церебральной ишемии после аневризматического субарахноидального кровоизлияния с помощью метода LASSO. (A) Траектории коэффициентов потенциальных предикторов при различных значениях log(λ). Каждая кривая соответствует одному потенциальному предиктору, а цифры на верхней оси указывают количество ненулевых коэффициентов, сохраненных при каждом значении штрафа. (B) Кривая десятикратной перекрестной проверки для биномиального отклонения. Точки обозначают среднее значение перекрестно проверенного отклонения, планки погрешностей — стандартные ошибки, а вертикальные пунктирные линии — значения штрафа для минимальной ошибки и одного стандартного отклонения. Итоговый выбранный параметр штрафа составил λ = 0.031. LASSO — метод наименьшего абсолютного сжатия и отбора; DCI — отсроченная церебральная ишемия. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Разработка и оценка модели

Все пять моделей были разработаны с использованием одних и тех же шести выбранных предикторов. В когорте внутренней валидации логистическая регрессия показала AUC 0,832 (95% ДИ, 0,758–0,906), SVM — AUC 0,811 (95% ДИ, 0,729–0,893), XGBoost — AUC 0,777 (95% ДИ, 0,690–0,864), LightGBM — AUC 0,755 (95% ДИ, 0,672–0,838), а KNN — AUC 0,708 (95% ДИ, 0,613–0,803) (Таблица 3).

Набор данных	Модель	AUC	95% ДИ	Точность	Чувствительность	Специфичность	F1-мера	Примечание по исправлению
Обучающий	XGBoost	0.916	0.888–0.944	0.848	0.853	0.847	0.682
Обучающий	Логистическая регрессия	0.833	0.794–0.872	0.816	0.71	0.81	0.594
Обучающий	LightGBM	0.751	0.707–0.794	0.69	0.781	0.669	0.489
Обучающий	SVM	0.807	0.762–0.852	0.809	0.704	0.833	0.583
Обучающий	KNN	0.915	0.896–0.935	0.754	0.878	0.696	0.607	Значение AUC для KNN исправлено в легенде к рисунку 2 в соответствии со значением в таблице.
Валидационный	XGBoost	0.777	0.690–0.864	0.755	0.608	0.794	0.507
Валидационный	Логистическая регрессия	0.832	0.758–0.906	0.809	0.714	0.851	0.698	Метрики классификации пересчитаны на основе матрицы ошибок из таблицы 6.
Валидационный	LightGBM	0.755	0.672–0.838	0.696	0.799	0.669	0.522
Валидационный	SVM	0.811	0.729–0.893	0.779	0.69	0.819	0.659	Метрики классификации пересчитаны на основе матрицы ошибок из таблицы 6.
Валидационный	KNN	0.708	0.613–0.803	0.647	0.715	0.629	0.456

Таблица 3: Дискриминационная и классификационная способность прогностических моделей в обучающей когорте и когорте внутренней валидации. Значения AUC представлены с 95% доверительным интервалом. Точность, чувствительность, специфичность и F1-мера были рассчитаны при заранее определенном пороге классификации. Сокращения: AUC — площадь под ROC-кривой; CI — доверительный интервал; KNN — метод k-ближайших соседей; LightGBM — облегченная машина градиентного бустинга; SVM — метод опорных векторов; XGBoost — экстремальный градиентный бустинг. Показатели классификации, зависящие от порога, не использовались в качестве основного критерия сравнения моделей, так как точный порог вероятности, использованный в архивном анализе, не удалось верифицировать. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.

Доверительные интервалы перекрывались, и логистическая регрессия не была признана статистически превосходящей другие модели. Логистическая регрессия была оставлена в качестве основной модели, так как она обеспечивала стабильную внутреннюю дискриминацию и непосредственно интерпретируемую структуру модели. Результаты отражают эффективность на одной отдельной когорте внутренней валидации и не являются результатом валидации с коррекцией на оптимизм, временной или внешней валидации (Рисунок 2A–D).

Рисунок 2: Дискриминационная способность, калибровка и анализ кривых принятия решений прогностических моделей.
(A) ROC-кривые в обучающей когорте. (B) ROC-кривые в когорте внутренней валидации. Метки кривых указывают площадь под ROC-кривой (AUC) с 95% доверительными интервалами. (C) Калибровочные кривые, сравнивающие прогнозируемую и наблюдаемую вероятность DCI; диагональная пунктирная линия соответствует идеальной калибровке. (D) Анализ кривых принятия решений, демонстрирующий чистую выгоду при различных пороговых вероятностях. Горизонтальная пунктирная линия представляет стратегию «не лечить никого», тогда как штриховая линия представляет стратегию «лечить всех». AUC, площадь под ROC-кривой; DCI, отсроченная церебральная ишемия; KNN, метод k-ближайших соседей; LightGBM, облегченная машина градиентного бустинга; SVM, метод опорных векторов; XGBoost, экстремальный градиентный бустинг. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Разведочный анализ кривых принятия решений

Анализ кривых принятия решений был проведен в качестве предварительной оценки чистой выгоды. Однако точный заранее определенный диапазон пороговых вероятностей и показатели чистой выгоды на уровне отдельных пациентов не были сохранены в архивных записях анализа. Следовательно, результаты анализа кривых принятия решений не позволяют установить клиническую значимость или определить клинически приемлемый порог вмешательства.

Любое очевидное преимущество в чистой выгоде по сравнению со стратегиями «лечить всех» или «не лечить никого» следует интерпретировать только как предварительную закономерность в рамках данного внутреннего набора данных. Прежде чем модель можно будет считать полезной для принятия решений по тактике ведения пациентов, необходимы внешняя валидация, проспективный выбор порогового значения, оценка клинических последствий и формальное исследование клинической значимости (Рисунок 3).

Рисунок 3: Анализ кривых принятия решений для выбранных прогностических моделей в когорте внутренней валидации. Чистая выгода отложена в зависимости от пороговой вероятности для моделей логистической регрессии, SVM и XGBoost. Пунктирная линия «лечить всех» (treat-all) представляет стратегию наблюдения за всеми пациентами, тогда как точечная линия «не лечить никого» (treat-none) представляет отсутствие наблюдения за пациентами. Модель считается клинически полезной при таких значениях пороговой вероятности, при которых её кривая чистой выгоды находится выше обеих эталонных стратегий. SVM — метод опорных векторов; XGBoost — экстремальный градиентный бустинг. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть этот рисунок в большем размере.

Модель многофакторной логистической регрессии

Финальная модель логистической регрессии включала возраст, отек головного мозга, гипоальбуминемию, модифицированную шкалу Фишера, шкалу Ханта-Хесса и шкалу WFNS. Коэффициенты регрессии, отношения шансов, 95% доверительные интервалы и значения P представлены в Таблице 4. Коэффициент для возраста составил 0,038, в то время как коэффициенты для отека головного мозга, гипоальбуминемии, модифицированной шкалы Фишера ≥ III, шкалы Ханта-Хесса ≥ III и шкалы WFNS ≥ III составили 0,842, 0,615, 1,274, 0,933 и 0,781 соответственно.

Предиктор	β-коэффициент	Отношение шансов (OR)	95% ДИ	Значение P	Примечание к интерпретации
Свободный член (Intercept)	[вставьте данные из выходных результатов финальной модели]	—	—	—	Необходим для расчета риска на уровне пациента.
Возраст	0.038	1.039	1.012–1.067	0.004	Только прогностическая связь; не причинно-следственная.
Отек головного мозга	0.842	2.321	1.541–3.496	<0.001	Измерено до постановки диагноза DCI.
Гипоальбуминемия	0.615	1.85	1.206–2.837	0.005	Самое раннее доступное значение альбумина до момента прогнозирования.
Модифицированная шкала Фишера ≥III	1.274	3.575	2.401–5.324	<0.001	Маркер тяжести; интерпретировать с осторожностью из-за коллинеарности.
Шкала Ханта-Хесса ≥III	0.933	2.542	1.674–3.861	<0.001	Маркер тяжести; интерпретировать с осторожностью из-за коллинеарности.
Шкала WFNS ≥III	0.781	2.184	1.447–3.298	<0.001	Маркер тяжести; интерпретировать с осторожностью из-за коллинеарности.

Таблица 4: Окончательная модель многофакторной логистической регрессии для прогнозирования отсроченной церебральной ишемии. Приведены коэффициенты регрессии, отношения шансов, 95% доверительные интервалы и значения P для предикторов, отобранных с помощью метода LASSO. Все предикторы оценивались до намеченного момента прогнозирования. Сокращения: CI — доверительный интервал; DCI — отсроченная церебральная ишемия; OR — отношение шансов; WFNS — Всемирная федерация нейрохирургов. Числовое значение свободного члена (интерцепта) логистической регрессии отсутствовало в архивных выходных данных модели. Следовательно, представленные коэффициенты не могут быть использованы для расчета индивидуальных прогнозируемых вероятностей. Коэффициенты отражают прогностические связи и не должны интерпретироваться как независимые причинно-следственные эффекты. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.

Данные коэффициенты описывают прогностические связи внутри когорты разработки. Их не следует интерпретировать как независимые причинно-следственные эффекты, поскольку модифицированная шкала Фишера, шкала Ханта-Хесса и шкала WFNS представляют собой перекрывающиеся показатели степени тяжести заболевания, а данные численной диагностики коллинеарности отсутствовали. Эти переменные были сохранены в качестве компонентов прогностической модели, а не как подтвержденные независимые факторы риска.

Характеристики калибровки

Калибровка в когорте внутренней валидации была обобщена с использованием точечных оценок наклона калибровки, интерцепта калибровки и индекса Брайера. Для логистической регрессии наклон калибровки составил 0,98, интерцепт калибровки — 0,02, а индекс Брайера — 0,168. Соответствующие значения составили 0,94, 0,05 и 0,182 для SVM; 0,88, 0,09 и 0,201 для XGBoost; 0,91, 0,07 и 0,194 для LightGBM; и 0,92, 0,06 и 0,190 для KNN (Таблица 5).

Бутстрап-доверительные интервалы для этих показателей калибровки оказались недоступны, так как индивидуальные прогнозируемые вероятности, необходимые для ресэмплинга, не были сохранены в архивных выходных данных анализа. Следовательно, результаты калибровки представлены в виде предварительных точечных оценок внутри когорты внутренней валидации и не должны интерпретироваться как доказательство калибровки в других учреждениях или популяциях пациентов (Рисунок 4).

Рисунок 4: Калибровка модели логистической регрессии в когорте внутренней валидации. Сплошная линия показывает взаимосвязь между прогнозируемой и наблюдаемой вероятностями развития отсроченной церебральной ишемии. Диагональная пунктирная линия представляет идеальную калибровку; более тесное соответствие между двумя линиями указывает на более высокую точность калибровки. DCI — отсроченная церебральная ишемия. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Модель	Калибровочный наклон	95% ДИ наклона калибровочной кривой	Точка пересечения калибровочной кривой с осью ординат	95% ДИ интерцепта калибровки	Оценка Брайера	95% ДИ оценки Брайера	Примечание об исправлении
Логистическая регрессия	0.98	[вставьте 95% бутстрэп-ДИ]	0.02	[вставьте 95% бутстреп-ДИ]	0.168	[вставьте 95% бутстрэп-доверительный интервал]	Добавьте бутстрэп-доверительные интервалы из окончательного анализа, если они доступны.
МВП (метод опорных векторов)	0.94	[вставьте 95% бутстрэп-ДИ]	0.05	[вставьте бутстрэп-доверительный интервал 95%]	0.182	[вставьте 95% бутстрэп-доверительный интервал]
XGBoost	0.88	[вставьте 95% бутстреп-ДИ]	0.09	[вставьте бутстреп-доверительный интервал 95%]	0.201	[вставить 95% бутстреп-ДИ]
LightGBM	0.91	[вставьте бутстрэп-доверительный интервал 95%]	0.07	[вставьте 95% бутстреп-ДИ]	0.194	[вставьте бутстрэп-интервал 95% ДИ]
KNN (метод k-ближайших соседей)	0.92	[вставьте бутстреп-доверительный интервал 95%]	0.06	[вставьте бутстрэп-доверительный интервал 95%]	0.19	[вставьте бутстреп-доверительный интервал 95%]

Таблица 5: Показатели калибровки прогностических моделей в когорте внутренней валидации. Калибровочный наклон 1,0 и калибровочный интерцепт 0 указывают на идеальную калибровку. Более низкие значения оценки Брайера свидетельствуют о более высокой общей точности прогнозирования. Сокращения: KNN — метод k-ближайших соседей; LightGBM — облегченная машина градиентного бустинга; SVM — метод опорных векторов; XGBoost — экстремальный градиентный бустинг. Калибровочный наклон, калибровочный интерцепт и оценка Брайера представлены в виде точечных оценок. Доверительные интервалы бутстрэпа отсутствуют. Данные результаты описывают предварительную калибровку только в рамках отдельной когорты внутренней валидации. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.

Метрики, полученные на основе матрицы ошибок.

Доступная матрица ошибок внутренней валидации для логистической регрессии содержала 30 истинно положительных, 80 истинно отрицательных, 14 ложноположительных и 12 ложноотрицательных результатов. Пересчитанная точность (accuracy) составила 0,809, чувствительность (sensitivity) — 0,714, специфичность (specificity) — 0,851, прогностическая значимость положительного результата (PPV) — 0,682, прогностическая значимость отрицательного результата (NPV) — 0,870, а показатель F1-меры — 0,698.

Для SVM матрица ошибок содержала 29 истинно положительных, 77 истинно отрицательных, 17 ложноположительных и 13 ложноотрицательных результатов. Пересчитанная точность составила 0.779, чувствительность — 0.690, специфичность — 0.819, прогностическая значимость положительного результата — 0.630, прогностическая значимость отрицательного результата — 0.856, а показатель F1 — 0.659 (Таблица 6).

Метрика	Логистическая регрессия	SVM (метод опорных векторов)	Примечание по расчетам
Истинно положительные результаты	30	29	Валидационная когорта
Истинно отрицательные результаты	80	77	Валидационная когорта
Ложноположительные результаты	14	17	Валидационная когорта
Ложноотрицательные результаты	12	13	Валидационная когорта
Точность	0.809	0.779	(ИП + ОП) / общее количество
Чувствительность	0.714	0.69	ИП / (ИП + ЛП)
Специфичность	0.851	0.819	TN / (TN + FP)
Прогностическая значимость положительного результата	0.682	0.63	ИП / (ИП + ЛП)
Прогностическая значимость отрицательного результата	0.87	0.856	TN / (TN + FN)
F-мера	0.698	0.659	2TP / (2TP + FP + FN)

Таблица 6: Показатели эффективности логистической регрессии и SVM, полученные на основе матрицы ошибок в когорте внутренней валидации. Метрики были рассчитаны на основании архивных матриц ошибок; однако точный порог отсечения не был сохранен. Укажите точный порог в примечании к таблице. Сокращения: NPV — прогностическая ценность отрицательного результата; PPV — прогностическая ценность положительного результата; SVM — метод опорных векторов. Матрицы ошибок были получены из когорты внутренней валидации. Пересчитанные значения точности, чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительного результата, прогностической ценности отрицательного результата и F1-меры для логистической регрессии составили 0.809, 0.714, 0.851, 0.682, 0.870 и 0.698 соответственно. Соответствующие значения для SVM составили 0.779, 0.690, 0.819, 0.630, 0.856 и 0.659. Точный порог классификации, использованный в исходном анализе, не был сохранен и должен быть проверен перед окончательной подачей. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.

Эти значения были пересчитаны непосредственно на основе тех же матриц ошибок для обеспечения численной согласованности. Однако точный порог вероятности, использованный в исходном классификационном анализе, не был сохранен. Следовательно, показатели, зависящие от порога, приведены в описательном виде и не должны использоваться в качестве основной базы для сравнения моделей до тех пор, пока порог не будет подтвержден по исходному коду анализа (Таблица 7).

Подгруппа	AUC (логистическая регрессия)
Возраст ≥65 лет	0.821
Возраст <65 лет	0.836
Модифицированная шкала Фишера ≥III	0.844
Модифицированный метод Фишера I–II	0.801
Клиппинг	0.825
Эндоваскулярное лечение	0.835

Таблица 7: Исследовательский анализ дискриминации подгрупп модели логистической регрессии. Значения AUC представлены по возрасту, модифицированной степени по Фишеру и подгруппе лечения. Данный анализ является исследовательским и не должен интерпретироваться как доказательство обобщаемости модели. Для каждой подгруппы указаны размер выборки, количество случаев DCI и 95% доверительный интервал.
Сокращения: AUC, площадь под ROC-кривой; DCI, отсроченная церебральная ишемия. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.

Исследовательская оценка подгрупп

Архивированные результаты по подгруппам содержали точечные оценки AUC в зависимости от возраста, модифицированной степени по Фишеру и подхода к лечению. Однако размеры выборок в подгруппах, количество событий DCI в подгруппах, 95% доверительные интервалы, а также формальные тесты на взаимодействие или гетерогенность отсутствовали. Таким образом, результаты по подгруппам были признаны неполными и предварительными. Они не использовались для утверждения о том, что эффективность модели была устойчивой, согласованной или применимой ко всем подгруппам пациентов.

Эффективность стратификации рисков

В архивных данных по стратификации рисков наблюдаемые показатели DCI составили 10,2%, 33,6% и 69,1% для предлагаемых категорий низкого, промежуточного и высокого риска соответственно. Однако соответствующие знаменатели групп, количество событий DCI, доверительные интервалы, а также заранее определенное клиническое или статистическое обоснование пороговых значений вероятности отсутствовали. Таким образом, данный анализ был признан эксплораторным и не использовался для подтверждения утверждений о валидированном разделении рисков или клинической применимости (Таблица 8).

Категория риска	Диапазон вероятностей	Наблюдаемая частота возникновения DCI
Низкий риск	<0.20	10.2%
Средний риск	0.20–0.50	33.6%
Высокий риск	>0.50	69.1%

Таблица 8: Наблюдаемая частота отсроченной ишемии головного мозга по категориям риска, определенным с помощью модели, во внутренней валидационной когорте. Категории риска были определены с использованием прогнозируемых вероятностей из окончательной модели логистической регрессии. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.

Итоговая модель логистической регрессии

Архивные результаты регрессии содержали коэффициенты для шести выбранных предикторов, но не содержали числовое значение свободного члена (интерцепта) модели. Поскольку интерцепт необходим для расчета индивидуальной прогнозируемой вероятности, сообщить полное уравнение прогнозирования на уровне пациента было невозможно. Таким образом, неполное уравнение было удалено, а не дополнено с использованием предполагаемого или реконструированного значения.

Коэффициенты, представленные в таблице 4, могут быть использованы для описания направления и относительной величины связей предикторов в рамках подогнанной модели, однако их не следует использовать для расчета вероятности DCI на уровне отдельного пациента. Полное уравнение прогнозирования может быть предоставлено только после восстановления свободного члена из исходной подогнанной модели или его повторного получения путем переанализа аутентичного набора данных на уровне пациентов.

Logit(DCI) = [intercept] + 0,038 × возраст + 0,842 × отек головного мозга + 0,615 × гипоальбуминемия + 1,274 × модифицированная шкала Фишера ≥III + 0,933 × шкала Ханта-Хесса ≥III + 0,781 × шкала Всемирной федерации нейрохирургов ≥III.

Прогнозируемая вероятность DCI рассчитывалась следующим образом:

P(DCI) = 1 / [1 + exp(−Logit)].

Бинарные предикторы кодировались как 1 при наличии состояния и как 0 при его отсутствии. Модифицированная шкала Фишера ≥III, шкала Ханта-Хесса ≥III и шкала Всемирной федерации нейрохирургов ≥III кодировались как 1, если пациент соответствовал пороговому значению, и как 0 в противном случае. Значение свободного члена (интерцепта) не приводится, так как оно необходимо для расчета вероятности на уровне отдельного пациента. Данное уравнение следует использовать только для интерпретации в исследовательских целях до завершения внешней валидации и рекалибровки.

Модифицированная шкала Фишера, шкала Ханта-Хесса и шкала Всемирной федерации нейрохирургов отражают степень тяжести заболевания и могут частично пересекаться по своему клиническому значению. Поскольку диагностика численной коллинеарности и полная модель чувствительности, исключающая перекрывающиеся шкалы тяжести, были недоступны, в рукописи данные переменные не интерпретируются как независимые причинно-следственные предикторы. Они сохранены только в качестве компонентов прогностической модели, выбранной в обучающей когорте. Данное ограничение снижает уверенность в независимом вкладе каждой шкалы тяжести и должно быть рассмотрено в будущих исследованиях по внешней валидации.

ДОСТУПНОСТЬ ДАННЫХ:

Полный набор данных стационара на уровне отдельных пациентов не находится в открытом доступе, так как он содержит конфиденциальную клиническую информацию и регулируется требованиями институциональной этики и защиты данных. Доступ к деидентифицированному аналитическому набору данных может быть рассмотрен Институциональным комитетом по этике Первой больницы города Юлинь после подачи методологически обоснованного исследовательского предложения, подтверждения одобрения комитета по этике и соответствующего соглашения об использовании данных. Общий набор данных исключает имена, больничные идентификационные номера, точные даты, контактную информацию и другие прямые или косвенные идентификаторы. Проверенный словарь переменных, скрипты анализа, Дополнительная таблица 1 описании разработки модели и информации о воспроизводимости, а также Дополнительная таблица 2 предоставляются сведения о пропущенных значениях для конкретных переменных, если это разрешено политикой учреждения. Демонстрационные или синтетические наборы данных не представляются в качестве оригинальных данных клинического исследования.

Дополнительная таблица 1: Сведения о воспроизводимости и окончательные гиперпараметры для разработки моделей. В этой таблице указаны случайные числа (seed), версии программного обеспечения и пакетов, этапы предобработки, процедура импутации, подход к кросс-валидации, сетка настройки и окончательные гиперпараметры для XGBoost, LightGBM, SVM и KNN.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительная таблица 2: Сводка по пропущенным данным и стратегия обработки потенциальных предикторов. Для каждого потенциального предиктора указаны количество и процент пропущенных наблюдений, метод импутации, а также информация о том, была ли переменная сохранена для анализа.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Обсуждение

В данном исследовании была разработана и прошла внутреннюю валидацию прогностическая модель DCI после aSAH с использованием ранних клинических, лабораторных и визуализационных переменных. После отбора предикторов были сохранены шесть переменных: возраст, отек головного мозга, гипоальбуминемия, модифицированная шкала Фишера, шкала Ханта-Хесса и шкала Всемирной федерации нейрохирургов. Среди оцениваемых моделей логистическая регрессия продемонстрировала стабильную внутреннюю дискриминационную способность и приемлемую калибровку. Поскольку валидационная когорта была сформирована в том же центре и за тот же период, что и обучающая когорта, полученные результаты следует интерпретировать только как предварительную внутреннюю валидацию.

Выбранные предикторы клинически обоснованы в контексте аСАК. Более высокая степень по модифицированной шкале Фишера отражает больший объем кровоизлияния, в то время как шкалы Ханта-Хесса и WFNS описывают степень неврологического дефицита при поступлении^14,15. Отек головного мозга может свидетельствовать о раннем повреждении мозга, а пожилой возраст может указывать на снижение физиологического резерва. Гипоальбуминемия может отражать системное заболевание, воспаление, нутритивный статус или уязвимость эндотелия^19,20. Однако эти взаимосвязи были выявлены для целей прогнозирования и не должны интерпретироваться как причинно-следственные. Кроме того, модифицированная шкала Фишера, шкала Ханта-Хесса и шкала WFNS оценивают взаимосвязанные аспекты тяжести заболевания. Поскольку значения VIF и данные численного анализа чувствительности отсутствовали, установить независимый вклад каждой шкалы оценки не удалось.

Более сложные методы машинного обучения не продемонстрировали явного преимущества перед логистической регрессией в отдельной когорте внутренней валидации. Логистическая регрессия показала наивысшее значение AUC при валидации, однако доверительные интервалы перекрывались с интервалами других моделей. Сложные алгоритмы могут улавливать нелинейные закономерности, но они также склонны к переобучению, когда набор предикторов невелик, а данные получены из одного центра. Таким образом, логистическая регрессия была оставлена в качестве основной модели благодаря ее интерпретируемости и стабильной внутренней дискриминационной способности. Тем не менее, неполные записи гиперпараметров и версий программного обеспечения ограничивают воспроизводимость сравнений методов машинного обучения.

Данная модель не имеет установленной клинической роли. Хотя теоретически более высокий расчетный риск может служить основанием для более тщательного неврологического наблюдения или более раннего осмотра специалистом, probabilities на уровне пациента в настоящее время не могут быть рассчитаны, так как свободный член (intercept) модели недоступен. Кроме того, диапазон пороговых значений кривой принятия решений, эффективность в подгруппах и результаты по категориям риска были задокументированы не полностью. Следовательно, модель не должна использоваться в качестве самостоятельного диагностического инструмента, правила мониторинга или основы для принятия решений о лечении. Перед рассмотрением возможности внедрения необходимы полная реконструкция модели, внешняя валидация, рекалибровка и проспективная оценка клинического эффекта.

Данное исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, оно носило ретроспективный характер и проводилось в одном центре, что ограничивает возможность обобщения результатов. Во-вторых, эффективность модели оценивалась с использованием одного разделения выборки на обучающую и проверочную в соотношении 8:2 со стратификацией по исходам. Коррекция оптимизма методом бутстрэпа, многократная k-fold валидация, темпоральная валидация и внешняя валидация не проводились. В-третьих, исходное значение random seed, финальные гиперпараметры машинного обучения, сетки настройки, процедура устранения дисбаланса классов и полные версии программных пакетов не были сохранены, что ограничивает вычислительную воспроизводимость. В-четвертых, числовое значение свободного члена (intercept) логистической регрессии было недоступно, что сделало невозможным расчет индивидуальных прогнозируемых вероятностей. В-пятых, модифицированная шкала Фишера, шкала Ханта-Хесса и шкала WFNS являются взаимосвязанными показателями тяжести состояния, при этом диагностика VIF и численный анализ чувствительности с исключением перекрывающихся шкал не проводились. В-шестых, не были рассчитаны доверительные интервалы для наклона калибровки, свободного члена калибровки и индекса Брайера (Brier score). В-седьмых, точный порог классификации и диапазон порога DCA не могли быть верифицированы. В-восьмых, в анализах подгрупп и стратификации по риску отсутствовали полные знаменатели, количество событий, доверительные интервалы и формальное тестирование взаимодействий. В-девятых, исходная структура пропущенных значений для конкретных переменных не была сохранена. Наконец, из анализа были исключены ранние госпитальные смерти, что могло привести к систематической ошибке выжившего. Эти ограничения означают, что модель следует считать предварительной, и ее не следует использовать для принятия клинических решений до проведения полного повторного анализа и независимой внешней валидации.

В данном исследовании были разработаны и оценены прогностические модели развития DCI после aSAH с использованием ранних клинических, лабораторных и визуализационных показателей²¹. После отбора методом LASSO было сохранено шесть предикторов: возраст, отек головного мозга, гипоальбуминемия, модифицированная шкала Фишера, шкала Ханта-Хесса и шкала WFNS^{22,23,24,25,26,27,28,29}. Логистическая регрессия позволила достичь AUC 0,832 (95% CI) в отдельной когорте внутренней валидации и обеспечила интерпретируемую структуру модели^29,30. Однако анализ основывался на однократном внутреннем разделении выборки, а полная валидация на основе ресемплирования, внешняя валидация и данные о вычислительной воспроизводимости отсутствовали. Таким образом, полученные результаты следует интерпретировать как предварительные данные разработки модели, а не как доказательство наличия клинически валидированного инструмента прогнозирования.

В данном одноцентровом ретроспективном исследовании были разработаны и оценены прогностические модели DCI после aSAH с использованием шести ранних клинических, лабораторных и визуализационных переменных. Логистическая регрессия продемонстрировала предварительную дискриминационную способность в одной внутренней валидационной когорте (hold-out) и позволила создать интерпретируемую структуру модели^31,32,33,34. Однако неполные записи о воспроизводимости, отсутствие числового свободного члена (intercept), недоступность валидации на основе ресэмплинга, неполная оценка неопределенности и отсутствие внешней валидации делают невозможным расчет вероятности на уровне отдельного пациента и клиническое применение. Требуется проведение повторного анализа с использованием аутентичного набора данных на уровне пациентов, полное описание параметров разработки модели и независимая многоцентровая валидация.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
Система электронных медицинских карт	Yulin First Hospital	Не применимо	Источник ретроспективных клинических данных; точная коммерческая платформа не сохранена в архивных записях.
IBM SPSS Statistics	IBM Corporation	Version 25.0	Описательный и инференциальный статистический анализ.
Реализация метода k-ближайших соседей	Пакет/источник не сохранены	Недоступно	Исследовательская модель машинного обучения; точный пакет и версия должны быть восстановлены из исходной среды кода.
LightGBM	Microsoft / open-source project	Версия недоступна	Исследовательская модель градиентного бустинга; точная версия пакета и гиперпараметры не были сохранены.
Статистическое программное обеспечение R	R Foundation for Statistical Computing	Version 4.3.2	Статистическое моделирование и внутренняя оценка эффективности.
Реализация метода опорных векторов	Пакет/источник не сохранены	Недоступно	Исследовательская модель машинного обучения; точный пакет, настройки ядра и версия не были сохранены.
XGBoost	Open-source project	Версия недоступна	Исследовательская модель градиентного бустинга; точная версия пакета и гиперпараметры не были сохранены.