Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.

Исследовательская статья

UPP1 как диагностический биомаркер: данные интегративного биоинформатического анализа и анализа иммунной инфильтрации при ХОБЛ

59 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/72242

⸱

3 сентября 2026 г.

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Shenzhen Luohu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 2Tianbei Community Health Service Center of Shenzhen Luohu Hospital Group, 3Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine

* These authors contributed equally

В этой статье

Краткое содержание

В данном исследовании представлен воспроизводимый биоинформатический конвейер, объединяющий транскриптомику, машинное обучение и анализ иммунной инфильтрации для выявления потенциальных диагностических биомаркеров и регуляторных сетей при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Аннотация

ХОБЛ представляет собой прогрессирующее респираторное заболевание, характеризующееся стойким ограничением воздушного потока и хроническим воспалением, однако роль модификации РНК N4-ацетилцитидина (ac4C) в его патогенезе остается в значительной степени неизученной. Целью данного исследования был систематический скрининг генов, связанных с ac4C (ac4C-RG), на основе опубликованной базы данных и исследование их регуляторных сетей при ХОБЛ для идентификации потенциальных биомаркеров для дальнейших механистических исследований без предположения о наличии прямой регуляторной связи между каким-либо конкретным геном и модификацией ac4C. Дифференциально экспрессируемые гены (DEG) были определены на основе транскриптомных профилей, а для выявления ключевых модулей коэкспрессии применялся анализ сетей коэкспрессии генов с использованием весовых коэффициентов (WGCNA). Был проведен перекрестный анализ DEG, значимых модулей и ac4C-RG. Скрининг ключевых генов осуществлялся с помощью регрессии LASSO, алгоритмов XGBoost и случайного леса (random forest), после чего была построена диагностическая модель на основе логистической регрессии. Эффективность модели оценивалась с помощью анализа кривой рабочей характеристики приемника (ROC-кривой), площади под кривой (AUC) с 95% доверительными интервалами, анализа калибровочной кривой и анализа кривой принятия решений (DCA). Всего было выявлено 160 перекрывающихся генов, и шесть центральных генов (PTRF, PRKCDBP, UPP1, TOR3A, FAM168B и B4GALT2) были последовательно выбраны всеми тремя алгоритмами машинного обучения. Диагностическая модель продемонстрировала хорошие дискриминационные показатели: AUC составили 0,766, 0,759 и 0,723 в обучающей, внутренней тестовой и внешней валидационной выборках соответственно. Анализ регуляторных сетей выявил потенциальные оси ceРНК и взаимодействия с транскрипционными факторами, а профилирование иммунной инфильтрации показало значимые корреляции между ключевыми генами и множеством подмножеств иммунных клеток. Анализ взаимодействия лекарственных средств с генами и молекулярный докинг указали на то, что фторурацил, капецитабин и 5-бензилацилуридин могут обладать благоприятной прогнозируемой аффинностью связывания с UPP1. В заключение, PTRF, PRKCDBP, UPP1, TOR3A, FAM168B и B4GALT2 были определены как потенциальные связанные с ac4C биомаркеры при ХОБЛ, возможно, участвующие в иммунной и метаболической регуляции, что создает основу для будущих функциональных исследований и терапевтического поиска.

Введение

ХОБЛ представляет собой хроническое гетерогенное респираторное заболевание, характеризующееся прогрессирующим ограничением воздушного потока, возникающим вследствие аномалий структур альвеол и дыхательных путей1,2. Дисбаланс протеаз-антипротеаз, окислительный стресс, хроническое воспаление и клеточное старение составляют основные патофизиологические механизмы ХОБЛ, приводя к структурному разрушению и функциональному нарушению легочной ткани3,4. Кроме того, на развитие ХОБЛ влияет множество факторов риска, включая длительное курение, загрязнение окружающей среды, профессиональные вредности, респираторные инфекции и генетическую предрасположенность5,6. ХОБЛ накладывает значительное бремя на мировую экономику; по прогнозам, в период с 2020 по 2050 год ежегодные потери составят 0,111% мирового ВВП7. Несмотря на то, что современные терапевтические стратегии, такие как применение бронходилататоров, ингаляционных кортикостероидов, pulmonary rehabilitation и длительная кислородотерапия, позволяют облегчить симптомы, остановить прогрессирование заболевания по-прежнему сложно. Из-за выраженной клинической гетерогенности исходы заболевания у пациентов существенно различаются8. Следовательно, существует острая необходимость в новых диагностических биомаркерах и прогностических индикаторах для оптимизации ведения пациентов с ХОБЛ и повышения выживаемости.

Модификация РНК представляет собой химическое изменение молекул РНК, которое может влиять на структуру и функцию РНК для регуляции экспрессии генов9,10. К распространенным модификациям РНК относятся N6-метиладенозин (m6A), псевдоуридин (Ψ), 5-метилцитозин (m5C) и ac4C11. Модификация ac4C играет ключевую роль в поддержании стабильности мРНК и стимуляции трансляции мРНК12,13. NAT10 является единственным известным эукариотическим ферментом, катализирующим модификацию ac4C, и его активность необходима для формирования этой модификации14. Исследования показали сильную корреляцию между окислительным стрессом, клеточным старением, воспалением и модификацией ac4C. Например, Т-лимфоциты CD4+ в тканях толстой кишки лиц с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) характеризуются заметно повышенными уровнями NAT1015. NAT10 усиливает ацетилирование ac4C хемокинов CCL2 и CXCL1, тем самым способствуя инфильтрации макрофагов и нейтрофилов и усугубляя воспалительное повреждение16. Клеточный ответ на окислительный стресс может быть связан с модификацией ac4C, о чем свидетельствует выраженное повышение уровней ac4C при окислительном стрессе. Кроме того, NAT10 способствует развитию индуцированного PM2.5 легочного фиброза, стабилизируя мРНК TGFB1 посредством модификации ac4C, что запускает эпителиально-мезенхимальный переход17. Однако роль модификации ac4C при ХОБЛ остается в значительной степени неизученной, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований в этой области.

В данном исследовании использовалась база данных GEO для выявления дифференциально экспрессируемых генов (DEG) у пациентов с ХОБЛ и в контрольной группе. Затем опубликованный список ac4C-RGs, составленный на основе мультиомиксных данных18, был сопоставлен с DEG для поиска перекрывающихся кандидатов. Поскольку известно, что модификация ac4C влияет на воспаление и окислительный стресс — ключевые процессы при ХОБЛ, — мы предположили, что гены, связанные с регуляторной сетью ac4C, могут быть дисрегулированы при ХОБЛ. При этом перекрывающиеся гены рассматривались не как прямые субстраты NAT10 или гены, напрямую регулируемые ac4C, а как кандидаты, связанные с сетью ac4C. Скрининг ключевых генов проводился с использованием нескольких алгоритмов машинного обучения с последующим построением и валидацией диагностической модели. Впоследствии были определены соответствующие пути, участвующие в патогенезе ХОБЛ, и предсказаны потенциальные таргетные препараты. Наконец, были проведены анализы RT-qPCR для подтверждения уровней экспрессии ключевых генов, что позволило получить предварительные данные о патофизиологии ХОБЛ и возможных направлениях терапевтического поиска.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

Заявление институционального обзора

Данное исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией. Протокол был одобрен Комитетом по этике больницы традиционной китайской медицины района Луху города Шэньчжэнь (номер одобрения 2024-LHQZYYYXLL-KY-039), и от всех участников было получено письменное информированное согласие перед включением в исследование. Подробная информация об инструментах и материалах, использованных в данном протоколе, представлена в Таблице материалов.

Источник и обработка данных

Наборы данных об экспрессии генов, связанных с ХОБЛ, были получены из базы данных Gene Expression Omnibus (GEO). Набор данных GSE54837 использовался в качестве набора данных транскриптома, а набор данных GSE112811 служил валидационным набором (Таблица 1). Список ac4C-RGs был собран на основе литературных данных18. Дифференциально экспрессируемые гены (ДЭГ) между группами с ХОБЛ и контрольной группой были определены с помощью пакета лимма (limma) для языка R. ДЭГ считались статистически значимыми при |log2FC| > 0 и p < 0,05. Для визуализации общего распределения изменений экспрессии генов были построены графики «вулкан» (volcano plots).

Построение WGCNA

Для выявления модулей, связанных с ХОБЛ, был проведен анализ WGCNA набора данных GSE54837 с использованием языка R. Перед построением сети были выявлены и удалены образцы-выбросы с помощью иерархического кластерного анализа с использованием функции hclust с методом среднего сцепления (average linkage) и метрикой евклидова расстояния. Для достижения индекса соответствия безмасштабной топологии R2 ≥ 0.85 при балансе между безмасштабной топологией и средней связностью была выбрана оптимальная мощность мягкого порога (β = 10). Была построена матрица смежности, которая затем была преобразована в матрицу топологического перекрытия (TOM). Генетические модули были определены с помощью алгоритма динамического разрезания дерева (deepSplit = 2, minClusterSize = 50). Модули с корреляцией собственных генов > 0.75 впоследствии были объединены с помощью функции mergeCloseModules. Затем собственные гены модулей были сопоставлены с клиническими признаками (наличие ХОБЛ, возраст, пол и статус курения) с использованием коэффициентов корреляции Пирсона для выявления модулей, ассоциированных с ХОБЛ, для последующего анализа.

Скрининг, анализ обогащения и анализ сети PPI для перекрывающихся генов

Для выявления общих генов среди дифференциально экспрессируемых генов (DEGs), генов модуля MEsalmon и ac4C-RGs с помощью пакета ggvenn для языка R была построена диаграмма Венна. Функциональный анализ обогащения общих генов проводили с использованием баз данных Gene Ontology (GO) и Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) с помощью пакета clusterProfiler для R. Информацию о белок-белковых взаимодействиях (PPI) получали из базы данных STRING (https://string-db.org/) для анализа взаимодействий на уровне белков между общими генами. Для визуализации полученной сети PPI использовали программное обеспечение Cytoscape.

Идентификация ключевых генов с помощью машинного обучения

Были применены три метода машинного обучения: регрессия методом наименьших абсолютных отклонений (LASSO), экстремальный градиентный бустинг (XGBoost) и случайный лес (RF). Регрессия LASSO была реализована с использованием пакета glmnet с 10-кратной кросс-валидацией для определения оптимального параметра штрафа λ. Параметр type.measure был установлен на "deviance", а параметр family — на "binomial". Оптимальное значение λ было выбрано по критерию λmin, который минимизирует отклонение при кросс-валидации, что позволило выделить 17 генов. XGBoost выполнялся с использованием пакета xgboost со следующими гиперпараметрами: nrounds = 100, max_depth = 6, eta = 0.3, subsample = 0.8, colsample_bytree = 0.8 и eval_metric = "logloss". Важность признаков ранжировалась по метрике gain, и были отобраны 30 наиболее значимых генов. Случайный лес был реализован с помощью пакета randomForest с ntree = 200. Важность признаков ранжировалась по среднему снижению индекса Джини, и были выбраны 30 наиболее значимых генов. Гены, отобранные тремя методами машинного обучения, были подвергнуты пересечению для выявления ключевых генов для последующего анализа.

Построение и оценка модели логистической регрессии для прогнозирования риска

Набор данных GSE54837 был случайным образом разделен на обучающую выборку (70%) и тестовую выборку (30%). На основе обучающей выборки была построена модель логистической регрессии с использованием функции glm из пакета MASS, где в качестве входных признаков использовались уровни экспрессии ключевых генов. Эффективность модели оценивали с помощью ROC-кривых, построенных с помощью пакета pROC. 95% доверительные интервалы для AUC были рассчитаны с помощью 2 000 бутстрэп-репликаций. Калибровку модели оценивали с помощью калибровочных кривых, построенных на основе 1 000 бутстрэп-выборок (пакет rms). Для оценки чистой клинической выгоды при различных пороговых значениях вероятности был проведен анализ кривой принятия решений (DCA) с использованием пакета dca. Для облегчения индивидуальной оценки риска с помощью функции nomogram из пакета rms была построена номограмма.

Уравнение регрессии имело следующий вид:

logit(P) = 0.5823 + 0.6010 × UPP1 - 0.6563 × PTRF + 0.3853 × B4GALT2 - 0.3972 × FAM168B + 0.1848 × PRKCDBP - 0.4787 × TOR3A.   (1)

Здесь P представляет собой прогнозируемую вероятность ХОБЛ, а каждый коэффициент отражает вклад соответствующего значения экспрессии гена в логарифмический шанс развития ХОБЛ.

Анализ экспрессии, сеть GeneMANIA и молекулярная регуляторная сеть

Уровни экспрессии генов в группах с ХОБЛ и контрольной группе в наборе данных GSE54837 сравнивали с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона. Для визуализации распределения уровней экспрессии с помощью пакета ggplot2 строили диаграммы размаха (box plots), на которых отображали медиану, межквартильный размах (IQR) и отдельные точки данных. Для построения генных сетей и прогнозирования функциональных взаимодействий использовали GeneMANIA. Поиск проводили с параметрами по умолчанию: вид = Homo sapiens, максимальное число связанных генов = 20. Полученную сеть загружали и визуализировали, при этом цвета ребер указывали на типы взаимодействий. Для изучения механизмов посттранскрипционной регуляции была построена сеть конкурентных эндогенных РНК (ceRNA). МикроРНК (miRNA), нацеленные на шесть ключевых генов, предсказывали с использованием двух независимых баз данных: DIANA-microT (score ≥ 0.8) и miRanda (score ≥ 140, энергия ≤ −20 kcal/mol). Пересечение микроРНК, выявленных обеими базами данных, использовали для построения пар miRNA-mRNA. Впоследствии с помощью базы данных StarBase предсказывали длинные некодирующие РНК (lncRNA), нацеленные на эти микроРНК. Регуляторная сеть lncRNA-miRNA-mRNA была построена и визуализирована с помощью Cytoscape. Транскрипционные регуляторные связи предсказывали с помощью ChIP-X Enrichment Analysis Version 3 (ChEA3). Для каждого ключевого гена с предсказанными TF выбирали 10 транскрипционных факторов с наивысшими показателями обогащения. В Cytoscape была построена регуляторная сеть TF-мишень.

Анализ обогащения наборов генов и оценка инфильтрации иммунных клеток

Анализ обогащения наборов генов (GSEA) был выполнен с помощью пакета clusterProfiler для изучения биологических функций каждого ключевого гена. Для каждого ключевого гена образцы были разделены на группы с высокой и низкой экспрессией на основе медианного значения. Анализ дифференциальной экспрессии между двумя группами проводили с помощью limma, и полученный список генов был ранжирован по знаковому log₂ fold-change. GSEA проводили с использованием функции gseGO для терминов биологических процессов GO и функции gseKEGG для путей KEGG со следующими параметрами: minGSSize = 10, maxGSSize = 500, pvalueCutoff = 0.05 и nPerm = 1,000. Относительная численность 28 типов иммунных клеток оценивали с помощью анализа обогащения наборов генов для одного образца (ssGSEA), реализованного в пакете GSVA. Курируемая матрица сигнатур наборов генов, включающая маркерные гены для 28 типов иммунных клеток, была получена из предыдущих публикаций19. Для каждого образца применяли функцию gsva с параметрами method = "ssgsea", ssgsea.norm = TRUE и kcdf = "Gaussian". Коэффициенты корреляции Спирмена между показателями обогащения ssGSEA и уровнями экспрессии шести ключевых генов рассчитывали с помощью функции cor.test. Значения p были скорректированы с учетом множественного тестирования по методу Бенджамини-Хохберга. Матрица корреляции была визуализирована в виде тепловой карты с помощью пакета pheatmap.

Прогнозирование лекарственных препаратов, молекулярный докинг и анализ ассоциации с заболеваниями

С помощью базы данных DrugBank были определены потенциальные терапевтические соединения, воздействующие на ключевые гены. В программе Cytoscape была построена сеть взаимодействий «ключевой ген — таргетный препарат» для визуализации прогнозируемых взаимодействий между лекарственными средствами и генами. Для оценки аффинности связывания был проведен молекулярный докинг с использованием платформы CB-Dock2. Трехмерная структура белка UPP1 человека была получена из Protein Data Bank (PDB ID: 7B8T). Молекулярные структуры препаратов (в формате SMILES) были взяты из PubChem. Докинг выполнялся с помощью движка AutoDock Vina, а результаты ранжировались по свободной энергии связывания (ΔG, в kcal/mol). Комплексы докинга были визуализированы с помощью PyMOL. Связи между ключевыми генами и заболеваниями человека, связанными с воздействием факторов окружающей среды, исследовались с использованием базы данных Comparative Toxicogenomics Database (CTD). По каждому гену был проведен отдельный поиск, после чего десять наиболее сильно связанных с ними заболеваний были извлечены и визуализированы с помощью лепестковых диаграмм.

Протокол ОТ-кПЦР

Образцы периферической венозной крови были собраны у восьми пациентов с ХОБЛ и восьми здоровых добровольцев (контрольная группа) в Шэньчжэньской больнице традиционной китайской медицины района Луоху. Диагноз ХОБЛ ставили в соответствии с критериями Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (GOLD), определяемыми как ОФВ1/ФЖЕЛ после применения бронхолитиков < 0,70. Контрольная группа состояла из здоровых добровольцев соответствующего пола и возраста без заболеваний дыхательных путей в анамнезе и с нормальными результатами тестов функции легких (ОФВ1% от должного ≥ 80% и ОФВ1/ФЖЕЛ ≥ 0,70). Исходные данные пациентов представлены в Таблице 2. Общую РНК экстрагировали из образцов крови пациентов с ХОБЛ с помощью набора для выделения РНК из крови. Для синтеза кДНК 500 ng общей РНК подвергли обратной транскрипции с использованием набора для синтеза кДНК с удалением геномной ДНК согласно прилагаемому протоколу. Полученную кДНК развели до концентрации 150 ng/μL.

RT-qPCR проводили с использованием мастер-микса для qPCR на основе SYBR Green на системе ПЦР в реальном времени. Каждая реакция объемом 10 μL содержала 5 μL 2x мастер-микса SYBR Green, по 0,5 μL прямого и обратного праймеров (10 μM), 1 μL разведенной кДНК (15 ng/μL) и 3 μL воды, свободной от нуклеаз. Условия циклирования включали начальную денатурацию при 95 °C в течение 5 min, затем 40 циклов: 95 °C в течение 10 s и 60 °C в течение 30 s, с последующим анализом кривых плавления от 60 °C до 95 °C для проверки специфичности амплификации. Все реакции проводили в трех технических повторностях. В качестве внутреннего референсного гена использовали β-actin. Эффективность праймеров для каждого целевого гена была подтверждена с использованием серий разведений по стандартной кривой и находилась в диапазоне от 90% до 110%. Уровни экспрессии генов нормировали по β-actin, а относительную экспрессию рассчитывали методом 2-ΔΔCt. Статистическое сравнение групп с ХОБЛ и контрольной группы проводили с помощью U-критерия Манна-Уитни.

Статистический анализ

Визуализация сетей была создана с помощью Cytoscape, а статистический анализ выполнялся с использованием программного обеспечения R. Если не указано иное, для данных с ненормальным распределением использовался U-критерий Манна-Уитни, а для данных с нормальным распределением — t-критерий Стьюдента для сравнения двух групп. Значение p < 0,05 считалось статистически значимым.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

Идентификация перекрывающихся генов, анализ обогащения и построение сети белок-белковых взаимодействий (PPI)

На основе набора данных GSE54837 было выявлено 3 371 ДЭГ, включая 1 675 гены с повышенной экспрессией и 1 696 гены с пониженной экспрессией. Топ-10 генов с наиболее значимым повышением и понижением экспрессии показаны на рисунке 1A. Была выполнена иерархическая кластеризация данных GSE54837 (дополнительный рисунок 1A), и дл...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

Консервативная модификация РНК ac4C, которая преимущественно происходит в матричной РНК (мРНК) и транспортной РНК (тРНК), повышает стабильность мРНК и эффективность трансляции20. NAT10 является единственной известной РНК-ацетилтрансферазой, опосредующей модификацию ac4C21. Исследования показали, что экспрессия NAT10 повышена в эпителиальных клетках легких пациентов с ХОБЛ. Нокдаун NAT10 нарушает митохондриальную функцию и транскриптомные ответы22. На...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. От всех участников исследования было получено информированное согласие.

Благодарности

Мы выражаем благодарность больнице традиционной китайской медицины района Луоху в Шэньчжэне за предоставление клинической базы и административную поддержку, необходимые для данного исследования. Наконец, мы благодарны всем пациентам и здоровым добровольцам, принявшим участие в этом исследовании; их вклад был незаменимым для этой работы. Данная работа была поддержана проектом Sanming Project of Medicine в Шэньчжэне (№ SZZYSM202401018), фондами приоритетных специальностей района Луоху (№ LX202402021) и фондами приоритетных специальностей района Луоху (№ LX202302064).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
βпраймеры к $\beta$-актинуЦинкеПоскольку исходный текст не был предоставлен, я не могу выполнить перевод. Пожалуйста, введите текст, который необходимо перевести на русский язык.Прямой: 5’-CATGTACGTTGCTATCCAGGC-3’
Обратное: 5’-CTCCTTAATGTCACGCACGAT-3’
праймеры к B4GALT2ЦинкеПоскольку исходный текст отсутствует (N/A), пожалуйста, предоставьте текст для перевода. Я готов перевести ваши материалы JoVE на русский язык, строго соблюдая академический стиль, научную терминологию и точность протоколов.Прямой: 5’-GGGCAGACTGCTGATCGAG-3’
Обратный ход: 5’-CCGGTGTCTAAAGGGGATGAT-3’
CB-Dock2LabShareОнлайнМолекулярный докинг
clusterProfilerBioconductorv4.14.6Анализ обогащения
CytoscapeКонсорциум Cytoscapev3.8.3Визуализация сети
DrugBankАльбертский университетОнлайнПрогнозирование действия лекарственных препаратов
праймеры к FAM168BЦинкеПоскольку исходный текст не был предоставлен, пожалуйста, введите текст, который необходимо перевести. Я готов выполнить профессиональный перевод вашего научно-образовательного контента JoVE на русский язык в соответствии со всеми указанными требованиями.Прямой: 5’-TCTGGGGTTCCCTATGCAAAT-3’
Обратное: 5’-GTAGGATTCGCTCCAGGATACA-3’
glmnetCRANv4.1LASSO-регрессия
GSVA (анализ вариации набора генов)Bioconductorv1.52.3анализ ssGSEA
Супермикс для синтеза первой цепи кДНК Hifair IIIYEASEN11141ESсинтез кДНК
Hieff RTPCR SYBR Green Master MixYEASEN11201ESАмплификация методом кПЦР
limmaBioconductorv3.54.0Дифференциальная экспрессия
Система LightCycler 480 IIRocheLightCycler 480 IIПЦР в реальном времени
праймеры для PTRFЦинкеДанные отсутствуютПрямой: 5’-GGGCCGTAGACCAGATCCA-3’
Обратное: 5’-CTTGCTCACCGTATTGCTCGT-3’
праймеры к PRKCDBPЦинкеПожалуйста, предоставьте исходный текст для перевода.Прямой: 5’-CACGTTCTGCTCTTCAAGGAG-3’
Реверс: 5’-TGTACCTTCTGCAATCCGGTG-3’
программное обеспечение RR Foundationv4.4.2Статистические вычисления
случайный лесCRANv4.7Случайный лес
Набор для выделения РНК из крови MolPure Blood RNA KitYEASEN19241ES50Экстракция РНК
база данных STRINGEMBLОнлайнсеть белок-белковых взаимодействий
праймеры TOR3AЦинкеПоскольку исходный текст отсутствует (N/A), я готов приступить к переводу, как только вы предоставите контент. Пожалуйста, отправьте текст, который необходимо перевести на русский язык.Прямой: 5’-CCCTTGCTCTGTCGTTCCAC-3’
Обратная связь: 5’-CCCGTCCCGATACAGGTTC-3’
праймеры к UPP1ЦинкеПоскольку исходный текст не был предоставлен, пожалуйста, введите текст, который необходимо перевести.Прямой: 5’-CTGTCAGTCATGGTATGGGCA-3’
Обратное: 5’-GAGCACCGGGCATAGTACA-3’
WGCNA (анализ сетей ко-экспрессии генов с использованием взвешенного анализа сетей)CRANv1.72Сеть коэкспрессии
XGBoostCRANv1.7Алгоритм XGBoost

Ссылки

  1. Hogg JC. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet. 2004;364(9435):709-21.
  2. Baraldo S, Turato G, Saetta M. Pathophysiology of the small airways in chronic obstructive pulmonary disease. Respiration. 2012;84(2):89-97.
  3. Fischer BM, Pavlisko E, Voynow JA. Pathogenic triad in COPD: oxidative stress, protease-antiprotease imbalance, and inflammation. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2011;6:413-21.
  4. Pandey KC, De S, Mishra PK. Role of proteases in chronic obstructive pulmonary disease. Front Pharmacol. 2017;8:512.
  5. Wang L, Xie J, Hu Y, Tian Y. Air pollution and risk of chronic obstructed pulmonary disease: the modifying effect of genetic susceptibility and lifestyle. EBioMedicine. 2022;79:103994.
  6. Elonheimo HM, et al. Environmental substances associated with chronic obstructive pulmonary disease-a scoping review. Int J Environ Res Public Health. 2022;19(7):3945.
  7. Chen S, et al. The global economic burden of chronic obstructive pulmonary disease for 204 countries and territories in 2020-50: a health-augmented macroeconomic modelling study. Lancet Glob Health. 2023;11(8):e1183-e93.
  8. Rutten-van Mölken MP, et al. Costs and effects of inhaled corticosteroids and bronchodilators in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1995;151(4):975-82.
  9. Ontiveros RJ, Stoute J, Liu KF. The chemical diversity of RNA modifications. Biochem J. 2019;476(8):1227-45.
  10. Roundtree IA, Evans ME, Pan T, He C. Dynamic RNA modifications in gene expression regulation. Cell. 2017;169(7):1187-200.
  11. Wang C, et al. RNA modification in cardiovascular disease: implications for therapeutic interventions. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):412.
  12. Zhang W, et al. ac4C acetylation regulates mRNA stability and translation efficiency in osteosarcoma. Heliyon. 2023;9(6):e17103.
  13. Qiu L, Jing Q, Li Y, Han J. RNA modification: mechanisms and therapeutic targets. Mol Biomed. 2023;4(1):25.
  14. Luo J, Cao J, Chen C, Xie H. Emerging role of RNA acetylation modification ac4C in diseases: current advances and future challenges. Biochem Pharmacol. 2023;213:115628.
  15. Li H, et al. RNA cytidine acetyltransferase NAT10 maintains T cell pathogenicity in inflammatory bowel disease. Cell Discov. 2025;11(1):19.
  16. Wang JN, et al. NAT10 exacerbates acute renal inflammation by enhancing N4-acetylcytidine modification of the CCL2/CXCL1 axis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025;122(17):e2418409122.
  17. Shenshen W, et al. NAT10 accelerates pulmonary fibrosis through N4-acetylated TGFB1-initiated epithelial-to-mesenchymal transition upon ambient fine particulate matter exposure. Environ Pollut. 2023;322:121149.
  18. Liu J, et al. Unveiling ac4C modification pattern: a prospective target for improving the response to immunotherapeutic strategies in melanoma. J Transl Med. 2025;23(1):287.
  19. Su F, et al. Multimodal single-cell analyses outline the immune microenvironment and therapeutic effectors of interstitial cystitis/bladder pain syndrome. Adv Sci (Weinh). 2022;9(18):e2106063.
  20. Schiffers S, Oberdoerffer S. ac4C: a fragile modification with stabilizing functions in RNA metabolism. RNA. 2024;30(5):583-94.
  21. Jiao L, et al. Emerging role of N-acetyltransferase 10 in diseases: RNA ac4C modification and beyond. Mol Biomed. 2025;6(1):46.
  22. Zheng N, et al. Regulatory roles of NAT10 in airway epithelial cell function and metabolism in pathological conditions. Cell Biol Toxicol. 2023;39(4):1237-56.
  23. Du J, et al. PTRF-IL33-ZBP1 signaling mediating macrophage necroptosis contributes to HDM-induced airway inflammation. Cell Death Dis. 2023;14(7):432.
  24. Lai K, et al. Uridine alleviates sepsis-induced acute lung injury by inhibiting ferroptosis of macrophage. Int J Mol Sci. 2023;24(6):5093.
  25. Kumari R, Jat P. Mechanisms of cellular senescence: cell cycle arrest and senescence associated secretory phenotype. Front Cell Dev Biol. 2021;9:645593.
  26. Ogrodnik M, Salmonowicz H, Jurk D, Passos JF. Expansion and cell-cycle arrest: common denominators of cellular senescence. Trends Biochem Sci. 2019;44(12):996-1008.
  27. Kumar M, Seeger W, Voswinckel R. Senescence-associated secretory phenotype and its possible role in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Cell Mol Biol. 2014;51(3):323-33.
  28. Pérez-Rubio G, et al. Role of genetic susceptibility in nicotine addiction and chronic obstructive pulmonary disease. Rev Invest Clin. 2019;71(1):36-54.
  29. Liu Y, Wang R, Jiang T. RNA-binding proteins as a molecular link between COPD and pulmonary hypertension. Int J Med Sci. 2025;22(8):1979-91.
  30. Marques TM, Gama-Carvalho M. Network approaches to study endogenous RNA competition and its impact on tissue-specific microRNA functions. Biomolecules. 2022;12(2):332.
  31. Wang J, Xia B, Ma R, Ye Q. Comprehensive analysis of a competing endogenous RNA co-expression network in chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2023;18:2417-29.
  32. Zhang J, et al. Construction of a ceRNA network and screening of potential biomarkers and molecular targets in male smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Front Genet. 2024;15:1376721.
  33. Celikoğlu F, Celikoğlu SI. Intratumoural chemotherapy with 5-fluorouracil for palliation of bronchial cancer in patients with severe airway obstruction. J Pharm Pharmacol. 2003;55(10):1441-8.
  34. Chan AK, Choo BA, Glaholm J. Pulmonary toxicity with oxaliplatin and capecitabine/5-fluorouracil chemotherapy: a case report and review of the literature. Onkologie. 2011;34(8-9):443-6.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Теги

Биомаркер UPP1диагностика ХОБЛмодификация РНК ac4Cкоэкспрессия геновбиомаркеры на основе машинного обученияанализ регуляторных сетейпрофилирование иммунных клетоквзаимодействие лекарственных средств и генов
Связаться с нами
Порекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия использования

Политики

© 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.