Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.
Обзорная статья
Цель данного обзора — обобщить современные диагностические стратегии и терапевтические методы лечения криптогенного инсульта (КИ), связанного с открытым овальным окном (ООО). Мы проводим всестороннюю оценку лежащих в основе патогенных механизмов, инструментов клинической оценки и текущих дискуссий относительно интервенционного закрытия в сравнении с антитромботической терапией, предлагая основанные на механизмах гипотезы для руководства будущими клиническими исследованияниями.
Открытое овальное окно (ООО) является важной причиной криптогенного инсульта (КИ), а его патогенетические механизмы включают парадоксальную эмболию, тромбоз in situ, гемодинамические изменения, вызванные ремоделированием предсердий, и такие анатомические особенности высокого риска, как аневризма межпредсердной перегородки. Клиническая оценка требует мультидисциплинарного анализа анатомических признаков высокого риска, характеристик визуализации инсульта и оценки по шкале Risk of Paradoxical Embolism (RoPE) для определения плана лечения. В настоящее время рекомендуются интервенционное закрытие и пероральная антитромботическая терапия, однако определение показаний к интервенционному вмешательству и выбор между антикоагулянтами и антиагрегантами остаются спорными вопросами. С точки зрения патологических механизмов, у пациентов с КИ, связанным с ООО, могут наблюдаться венозные эмболы, вызванные право-левым шунтированием, и антикоагулянтная терапия может более точно воздействовать на цепную реакцию эмболии, подавляя образование венозных тромбов и способствуя растворению тромбов in situ. Основываясь на принципе PICO, данный обзор обобщает опубликованные на сегодняшний день исследования ООО, включая клинические испытания, руководящие принципы и экспертные заключения. В работе суммируются методы диагностики и лечения ООО и предлагаются гипотезы, основанные на механизмах заболевания, для проверки в будущих крупномасштабных клинических исследованиях.
В период внутриутробного развития овальное окно представляет собой физиологическое отверстие в межпредсердной перегородке сердца. У большинства людей примерно через 2 месяца после рождения первичная и вторичная перегородки сближаются и сливаются, закрывая овальное окно. Если к 3 годам первичная и вторичная перегородки не слились, оставив между собой зазор, такое состояние называется открытым овальным окном (ООО). Распространенность ООО в общей популяции составляет от 14,7% до 31,3%, при этом ООО наблюдается примерно у 25% взрослых1.
ОПС обычно протекает бессимптомно, но может привести к парадоксальной эмболии и, таким образом, стать причиной криптогенного инсульта (КИ). Хотя исторически ОПС признавалось фактором риска преимущественно у молодых людей, важно отметить, что риск венозного тромбоза — обязательного условия для развития парадоксальной эмболии — экспоненциально возрастает с возрастом и при наличии сопутствующих заболеваний. Следовательно, ОПС представляет собой незначительный фактор риска для молодых людей, но может стать основным фактором риска КИ у пожилых пациентов и лиц с серьезными фоновыми заболеваниями. В клинической серии 2004 года, включавшей 402 последовательных пациента с ишемическим кардиоэмболическим инсультом, открытое овальное окно и аневризма межпредсердной перегородки были определены как кардиальный источник эмболии только у двух пациентов2.
В ходе дальнейших исследований PFO было установлено, что данное состояние связано с различными заболеваниями, такими как мигрень, синкопе и острый инфаркт миокарда3, и особенно тесно связано с патогенезом CS. В 2021 году Pristipino и соавт. представили научно обоснованные рекомендации по декомпрессионной болезни, мигрени, синдрому артериальной гипоксии и некоторым клиническим состояниям высокого риска у пациентов с PFO4. Пациенты с диагнозом CS, установленным после стандартного обследования, составляют примерно 30%–40% случаев ишемических инсультов5. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что PFO может являться потенциальным фактором риска ишемического инсульта6. Эффективная профилактика или лечение CS, связанных с PFO, а также выявление PFO, которые с большой вероятностью могут привести к CS, являются вопросами, требующими внимания. В данной статье систематически рассматриваются патофизиологические основы, диагностические критерии и достижения в терапии CS, ассоциированных с PFO, с акцентом на потенциальные преимущества антикоагулянтной терапии и её механическое обоснование. Путем сравнения различных рекомендаций международных руководств данный обзор предлагает научно обоснованные рекомендации для принятия клинических решений.
Релевантные исследования были определены путем поиска в электронных базах данных, включая PubMed, Embase и Cochrane Library, в соответствии с принципом PICO. Поисковые запросы включали «patent foramen ovale» (открытое овальное окно), «cryptogenic stroke» (криптогенный инсульт), «PFO closure» (закрытие ООО), «anticoagulation» (антикоагулянтная терапия), «antiplatelet therapy» (антиагрегантная терапия), «risk stratification» (стратификация риска), «guidelines» (руководства) и «position statement» (официальное заявление). Типы исследований, рассмотренные для включения, включали рандомизированные контролируемые исследования, обсервационные исследования, метаанализы, клинические рекомендации, заявления экспертного консенсуса и позиционные документы, касающиеся диагностики и лечения ООО. Исследования исключались, если они представляли собой описания отдельных случаев без обобщаемых клинических данных, публикации не на английском и не на китайском языках без доступных переводов или исследования, рассматривающие ООО в клинических контекстах, не связанных с инсультом или системной эмболией. Статус диагностики и лечения ООО был обобщен с акцентом на патогенез и патофизиологию.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Механизм, посредством которого ОФП приводит к ИС
В эмбриональный период, до формирования легочного кровообращения, овальное окно служит единственным клапаном между правым и левым предсердиями сердца человека, обеспечивая постоянное сообщение через путь право-левого шунтирования. После рождения установление легочного кровообращения изменяет градиент межпредсердного давления: давление в левом предсердии повышается, а давление в правом предсердии одновременно снижается. Оба этих гемодинамических изменения совместно способствуют пассивному прижатию клапана овального окна к межпредсердной перегородке, что приводит к функциональному закрытию. Согласно современным представлениям, ишемический инсульт, связанный с ОФП, может быть опосредован тремя основными механизмами: парадоксальной эмболией, тромбозом in situ и гемодинамическими факторами7.
Парадоксальная эмболия представляет собой основной механизм развития ишемического инсульта у пациентов с ОФС, при этом её частота положительно коррелирует с диаметром ОФС. Чем больше диаметр ОФС, тем более крупные эмболические массы могут через него пройти, что приводит к более высокой частоте возникновения парадоксальной эмболии8. Отсутствие нормального постнатального сращения между первичной и вторичной перегородками оставляет открытый канал шириной 1–6 mm и длиной примерно 7 mm. Когда давление в правом предсердии превышает давление в левом предсердии, первичная перегородка с левой стороны истончается и открывается под воздействием градиента давления, создавая тем самым право-левый шунт (РЛШ). Это служит патологической основой для парадоксальной эмболии. Такая парадоксальная эмболия является потенциальным фактором риска развития мигрени и ишемического инсульта. В частности, действия, которые могут повышать внутрибрюшное давление, такие как проба Вальсальвы, кашель или дефекация, могут усиливать РЛШ и далее вызывать различные симптомы9. Эмболы, originating из венозного кровотока или правого предсердия, могут миновать легочные сосуды и получить прямой доступ в артериальную систему через овальное окно. Их последующая миграция в церебральное кровообращение вызывает инсульт — явление, называемое парадоксальной церебральной эмболией10.
Патологическая эмболия возникает не только из-за наличия ОФП, но и вследствие наличия тромба. Гиперкоагуляционное состояние крови легко приводит к венозному тромбозу и образованию тромба in situ в области ОФП11. Тромбоз in situ — развитие сгустка крови непосредственно внутри овального окна — был предложен в качестве потенциального механизма, однако в клинической практике он встречается крайне редко, если вообще встречается, и его вклад в системную эмболию считается незначительным по сравнению с парадоксальной эмболией. Тем не менее гиперкоагуляционное состояние, часто наблюдаемое у пациентов с инсультом и ОФП и зачастую обусловленное мутациями гена протромбина, остается важным фактором, способствующим общему тромбоэмболическому риску12. Кроме того, причина, по которой парадоксальная эмболия редко occurs у пациентов с нормально закрытым овальным окном, заключается в том, что ткани легких, такие как эпителиальные клетки легких и эндотелиальные клетки легочных сосудов, вырабатывают тканевый активатор плазминогена (t-PA)13,14 — сериновую протеазу, которая расщепляет плазминоген до плазмина и тем самым способствует растворению тромбов.
При нормальном легочном кровообращении венозная кровь перекачивается в легкие через легочный клапан и поступает в легочную артерию. t-PA, вырабатываемый тканями легких, может растворять мелкие тромбы в венозной крови, снижая риск инсульта при венозном тромбозе. После оксигенации в легких легочный венозный возврат доставляет оксигенированную кровь в левое предсердие. Затем она поступает в левый желудочек, откуда перекачивается по всей системной сосудистой сети15. При наличии ОФП, приводящего к ПС, часть венозной крови или крови из правого предсердия минует легочный круг кровообращения и сбрасывается непосредственно в артериальную систему. Эта кровь не взаимодействует с t-PA из тканей легких, вследствие чего существующие тромбы не растворяются и могут многократно циркулировать в кровотоке, что является одним из факторов риска инсульта. Более того, ОФП способен изменять электрофизиологические свойства левого предсердия. Исследования подтвердили, что миокардиальные клетки у пациентов с аномалией межпредсердной перегородки более хрупкие, чем у лиц без таких отклонений16, что делает пациентов с ОФП более предрасположенными к аритмиям. В случае возникновения фибрилляции предсердий сокращения предсердий ослабевают, что приводит к стазу крови и повышает риск образования тромбов.
Наконец, структура предсердий взаимодействует с гемодинамикой. Изменения в структуре предсердий приводят к нарушениям гемодинамики, что, в свою очередь, усугубляет эти изменения. Как правило, шунтирование справа налево через ОАП происходит лишь периодически при определенных триггерных условиях. В случае развития расширения левого предсердия (РЛП) шунт может стать постоянным и двунаправленным, что приводит к гемодинамическим нарушениям в левом предсердии и способствует образованию тромбов17.
По сравнению со здоровыми людьми, у пациентов с ОФФ время задержки крови в левом предсердии увеличивается. У пациентов с ОФФ в сочетании с инсультом время задержки крови оказывается еще более продолжительным, чем у бессимптомных пациентов. Это может быть обусловлено наличием ОФФ, который создает вихрь крови, поступающей в левое предсердие через овальное окно, что нарушает нормальную упорядоченную систему вихрей левых и правых легочных вен и, таким образом, продлевает время задержки крови. Это также может быть потенциальным механизмом, посредством которого ОФФ приводит к КС.
Основываясь на патофизиологических механизмах и теоретических основах развития криптогенного инсульта (CS) при наличии открытого овального окна (PFO), в данном обзоре выдвигается предположение, что при тромбопрофилактике у таких пациентов антикоагулянтная терапия может быть более предпочтительна, чем антиагрегантная. Данная точка зрения основана на результатах ключевых рандомизированных исследований и сравнительных анализах, в которых оценивалась эффективность закрытия PFO, антикоагулянтной и антиагрегантной терапии для предотвращения рецидивирующего инсульта18,19.
Клиническая диагностика ОФП
Современные исследования показывают, что длина канала при ОФП составляет 3–18 mm (в среднем 8 mm), а его диаметр — 1–19 mm (в среднем 4,9 mm), при этом оба показателя увеличиваются в зависимости от возраста20. Благодаря расширению доступа к диагностическим технологиям, ОФП в клинических условиях диагностируется более точно и оперативно. Современная диагностика ОФП основывается преимущественно на методах визуализации, особенно на эхокардиографии, которая позволяет эффективно выявлять и оценивать структурные аномалии сердца и наблюдать гемодинамические характеристики, предоставляя врачам важнейшую диагностическую информацию. Существует несколько основных методов диагностики.
Контрастный транскраниальный доплер (к-ТКД) представляет собой неинвазивный диагностический метод, в котором используются внутривенно вводимые контрастные вещества для усиления ультразвукового детектирования церебральной гемодинамики через транскраниальные акустические окна. Метод обладает высоким профилем безопасности и позволяет косвенно подтвердить наличие и размер ОФС (открытого овального окна), путем мониторинга появления контрастного вещества в церебральном кровотоке после его введения в вену21. к-ТКД обладает высокой чувствительностью в обнаружении ОФС, особенно при проведении пробы Вальсальвы. Это безопасный метод обследования, однако он не позволяет получить анатомические подробности строения ОФС и в некоторой степени зависит от навыков оператора.
Трансторакальная эхокардиография (ТТЭ) — это метод, использующий ультразвук для обследования сердца через грудную стенку с целью оценки структуры и функции сердца. Хотя ТТЭ может применяться для выявления ОФП, ее чувствительность низка. Контрастная ТТЭ (кТТЭ), которая улучшает качество ультразвуковой визуализации сердца путем введения ультразвуковых контрастных веществ, позволяет повысить чувствительность при выявлении ОФП. Большинство вторичных медицинских учреждений и выше могут проводить данную процедуру, что делает ее широко применимой. Это относительно простой и безопасный метод диагностики ОФП, особенно подходящий для первоначального скрининга ОФП22. Однако с помощью этого метода трудно провести дальнейшую точную оценку, выявить небольшие ОФП и оценить анатомические детали ОФП.
Контрастная чреспищеводная эхокардиография (Contrast-enhanced TEE, cTEE) — это полуинвазивный метод, при котором ультразвуковой датчик вводится в пищевод для оценки структуры и функции сердца. Благодаря близости к сердцу этот метод обеспечивает более четкие изображения, чем ТТЭ, что делает его важным эталоном для выявления ОФП. Он позволяет четко определить локализацию, размер и другие анатомические особенности ОФП, что необходимо не только для диагностики, но и для контроля процесса закрытия ОФП23. Однако к ограничениям метода относятся инвазивный характер обследования, дискомфорт пациента, а также необходимость профессионального выполнения процедуры и интерпретации результатов.
Контрастная эхокардиография правых отделов сердца (КЭПОС) представляет собой неинвазивный метод исследования, который позволяет динамически отобразить наличие право-левого шунта (ПЛШ) при врожденных пороках сердца после введения контрастного вещества, а также эффективно оценить факт наличия ПЛШ и степень шунтирования у пациентов с открытым овальным окном (ООО) при нагрузке; однако данный метод требует внутривенного введения контрастного вещества и предъявляет высокие технические требования к оператору24.
Сердечно-сосудистый магнитный резонанс (ССМР) представляет собой современный метод визуализации, который позволяет неинвазивно оценить структуру и функцию сердца, исключая необходимость в использовании контрастных веществ. ССМР позволяет оценивать размеры камер сердца, движение миокарда и гемодинамику25. Однако оборудование для ССМР дорого стоит, имеет ограниченную доступность и противопоказано некоторым пациентам с металлическими имплантатами. Преимущества и недостатки различных диагностических методов представлены в Таблице 1. Таким образом, диагностика ОФС требует сочетания сбора медицинского анамнеза с эхокардиографическими исследованиями. При оценке взаимосвязи между ОФС и СИ часто требуется обсуждение и определение корреляции между ними мультидисциплинарными группами специалистов (включая неврологов, кардиологов и экспертов по визуализации).
Клиническая оценка ОФП, вызывающего КС
Согласно исследованию глобального бремени болезней 2019 года, потенциально модифицируемые факторы риска составили 87,9% лет жизни, скорректированных по нетрудоспособности (DALY), обусловленных ишемическим инсультом26. Эти потенциально модифицируемые факторы риска могут быть снижены путем первичной профилактики, что приведет к уменьшению показателя DALY, связанных с ишемическим инсультом. Своевременное распознавание и стратификация специфических для пациента факторов риска лежат в основе первичной профилактики ишемического инсульта. В настоящее время до половины случаев КС могут быть связаны с ОФП27. Данные четырех крупных испытаний (RESPECT, CLOSE, DEFENSE-PFO, REDUCE) в 2021 году показали, что для пациентов в возрасте ≤60 лет с криптогенным инсультом может быть рассмотрено закрытие ОФП для предотвращения рецидива при условии проведения комплексной оценки и тщательного обсуждения преимуществ и рисков процедуры, в частности фибрилляции предсердий (ФП)28. Однако закрытие ОФП или медикаментозное лечение при отсутствии связи ОФП с возникновением инсульта может не привести к снижению частоты рецидивов инсульта и может подвергнуть пациентов неоправданным рискам. Первостепенное значение имеет установление причинно-следственной связи между ОФП пациента и первичным инсультом, а также выявление фенотипов ОФП высокого риска для определения последующей терапевтической стратегии.
Для пациентов с ОФП признаки визуализации сопутствующего криптогенного инсульта могут помочь в клинической оценке. Согласно исследованиям, у пациентов с КИ, имеющих ОФП, наблюдаются следующие признаки при визуализации: множественные мелкие корковые инфаркты на T2WI или DWI, меньшее количество очагов в подкорковых/кортико-подкорковых областях и преимущественное поражение заднего мозгового круга29.
Кроме того, к анатомическим особенностям ОПС высокого риска относятся аневризма межпредсердной перегородки (АМП), выраженный евстахиев клапан или сеть Кьяри, большое ОПС (расстояние между первичной и вторичной перегородками ≥ 2 mm при пробе Вальсальвы)30право-левый шунт (РЛШ) в покое, РЛШ большого объема (≥ 20 микропузырьков), длинный канал ОПС (≥ 10 mm) и избыточная подвижность перегородки. Эти признаки считаются анатомическими характеристиками высокого риска развития инсульта у пациентов с ОПС. Наличие данных факторов повышает риск рецидивирующего инсульта31,32.
В 2013 году Kent разработал шкалу риска парадоксальной эмболии (Risk of Paradoxical Embolism, RoPE)33, которая включает шесть факторов: возраст, гипертоническую болезнь в анамнезе, сахарный диабет в анамнезе, инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в анамнезе, статус курения и наличие кортикального инфаркта по данным визуализации. Общая сумма баллов варьируется от 0 до 10 и позволяет предсказать связь между открытым овальным окном (ООО) и криптогенным инсультом (КИ) до проведения чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхоКГ). В 2018 году He и соавт. предложили формулу оценки ООО (Hr-PFOJ), основанную на клинической картине, характеристиках нейровизуализации и результатах лабораторных исследований. Она обеспечивает комплексную оценку анамнеза пациента, характера инфаркта, функции тромбоцитов, системы коагуляции и гемодинамики для определения корреляции между инсультом и ООО. Эта формула является более всеобъемлющей, чем шкала RoPE, и обладает более высокой чувствительностью и специфичностью при прогнозировании инсультов, связанных с ООО. Как правило, после оценки, если диаметр ООО составляет ≥ 2 mm, рекомендуется транскатетерное закрытие ООО. Однако, согласно этим шкалам, у некоторых пациентов с ООО размер отверстия меньше текущего порога для интервенционного закрытия, но риск развития ишемического инсульта при этом сохраняется.
В отношении таких пациентов следует уделять особое внимание в связи с высоким риском рецидива CS. Решающее значение имеет профилактика до возникновения CS. Существуют также исследования, показывающие, что гипергомоцистеинемия (Hcy) может нарушать функцию сосудистого эндотелия и приводить к состоянию гиперкоагуляции крови, повышая риск тромбоза34. У пациентов с PFO повышенные уровни Hcy увеличивают риск CS и служат ориентиром при клинической оценке. Такие пациенты также нуждаются в тщательном скрининге. В 2024 году Chiriac et al. предложили новый алгоритм стратификации рисков34. Сначала для предварительного скрининга использовалась шкала RoPE. Для пациентов с высоким риском по результатам предварительного скрининга проводилось более детальное обследование, включая такие методы визуализации, как cTEE или CMR, для оценки анатомических характеристик PFO. Определялись показатели крови, такие как уровни Hcy. На основании комплексной оценки пациенты были разделены на группы высокого, промежуточного и низкого риска с целью оптимизации клинического ведения PFO.
Основываясь на вышеизложенном, клиницисты могут оценить вероятность того, что ОФП является причиной СИ, используя доступные шкалы. Тем не менее, лица с небольшими дефектами межпредсердной перегородки (<2 mm), которым закрытие ОФП противопоказано, остаются подверженными риску СИ. В данном обзоре высказывается предположение, что персистирующее ОФП может быть независимым фактором риска СИ. Таким пациентам следует регулярно посещать медицинские учреждения по мере старения для оценки необходимости дальнейшего интервенционного закрытия или медикаментозной терапии для предотвращения СИ.
Стратегии лечения PFO
Поскольку RLS, вызванный PFO, может способствовать развитию CS, в клинической практике в настоящее время применяются интервенционное закрытие и медикаментозная терапия для элиминации тромбов или предотвращения CS. В долгосрочном follow-up исследовании продолжительностью до 15 лет Wahl и соавт.35 наблюдали за 308 пациентами с криптогенным инсультом и сопутствующим PFO. Их результаты показали, что частота рецидивов инсульта, TIA или периферической эмболии была значительно ниже в когорте с закрытием PFO (11%) по сравнению с группой, получавшей только медикаментозную терапию (21%). Примечательно, что при 10-летнем наблюдении у пациентов, перенесших закрытие PFO, также наблюдалось значительное снижение общей смертности по сравнению с теми, кто получал только лекарственное лечение, что подчеркивает стойкий защитный эффект интервенционного закрытия. Дополнительные исследования, сравнивающие интервенционное закрытие PFO с антиагрегантной терапией для профилактики рецидивирующего инсульта, показали более низкую частоту рецидивов ишемического инсульта после интервенционного закрытия, чем после одного лишь медикаментозного лечения18. Однако не все пациенты с PFO должны проходить интервенционное лечение, так как это может привести к нерациональному использованию медицинских ресурсов и увеличению затрат на уход за пациентами.
Во-первых, клиницисты могут оценить, является ли ОФП основной причиной КИ, и принять решение о необходимости проведения интервенционного закрытия ОФП. Хотя шкалы оценки рисков, такие как RoPE и PASCAL, могут помочь выявить пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от процедуры, их не следует использовать в качестве абсолютных критериев отбора, лишающих пациентов возможности интервенционного закрытия в случаях, когда причинно-следственная связь между ОФП и основным событием представляется правдоподобной. Действительно, последние данные свидетельствуют о том, что интервенционное закрытие ОФП является безопасным, сопряжено с очень низким процедурным риском36 и может быть рассмотрено для отдельных пациентов, у которых ОФП мог способствовать развитию события, а также для лиц с доказанно высокорискованной анатомией ОФП после индивидуальной оценки. Частота неудач при интервенционном закрытии ОФП относительно низка. Показатель успеха большинства процедур превышает 90%. Основными причинами неудач при интервенции являются осложнения, связанные с окклюдером, и индивидуальные особенности пациентов. Особенно для пожилых пациентов или лиц с тяжелым состоянием следует усилить послепроцедурный уход. Последние европейские рекомендации36 также предлагают одновременное использование шкалы RoPE и системы классификации PASCAL; такая стратегия помогает более точно оценить причинную связь между ОФП и КИ, а также выявить наиболее подходящих пациентов для закрытия ОФП. Что касается малоинвазивных альтернатив, система чрескожного закрытия с помощью швов NobleStitch доступна уже более 15 лет. Хотя она устраняет необходимость в постоянном металлическом имплантате, клинический опыт выявил определенные ограничения, включая относительно высокую частоту остаточного право-левого шунта, процедурные осложнения, такие как разрыв перегородки, и долгосрочные результаты, которые остаются худшими по сравнению с установленными системами закрытия на основе устройств37. Таким образом, её роль в клинической практике остается ограниченной и требует дальнейшей оценки, прежде чем можно будет рекомендовать её более широкое применение.
Что касается пациентов с криптогенным инсультом (CS), связанным с открытым овальным окном (PFO), вопрос об оптимальной фармакотерапии остается дискуссионным. Основными вариантами являются антиагреганты и антикоагулянты. В рекомендациях 2018 года38 отмечается, что для пациентов моложе 60 лет, у которых CS считается связанным с PFO, антикоагулянтная терапия слабо рекомендована по сравнению с применением только антиагрегантной терапии. В экспертном консенсусе 2019 года39 указывается, что если у пациентов имеются противопоказания к интервенционному закрытию, они отказываются от него и не имеют высокого риска кровотечения, для антикоагуляции следует рассмотреть возможность применения антагонистов витамина K. В европейском программном документе 2019 года по ведению пациентов с PFO Pristipino и соавт.40 отметили наличие компромисса: пероральные антикоагулянты превосходят антиагреганты в профилактике инсульта, но значительно повышают вероятность серьезных кровотечений. Однако эти выводы основаны на данных с чрезвычайно высокой степенью неопределенности.
В исследовании Shariat41 проводилось 18-месячное наблюдение за пациентами, которые были рандомизированы для получения аспирина или варфарина; в итоге не было обнаружено различий в частоте рецидивов ишемических событий, смертности и побочных реакций между пациентами с ОФП, принимавшими аспирин и варфарин. В рекомендациях AAN 2020 года42 также упоминалось, что для пациентов с криптогенным инсультом (CS), сопровождающимся ОФП, антикоагулянтная терапия может демонстрировать эффективность, сопоставимую с антиагрегантной терапией в предотвращении рецидива инсульта. Кроме того, недавние сравнительные исследования новых оральных антикоагулянтов (NOACs) и антиагрегантов показывают, что у пациентов с криптогенным эмболическим инсультом и сопутствующим ОФП частота рецидивов инсульта аналогична как при лечении дабигатраном, так и аспирином43. Европейские рекомендации гласят, что для пациентов, у которых нет других явных причин инсульта, кроме ОФП, данные о сравнительной эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии по сравнению с антиагрегантной остаются неубедительными.
Несмотря на то, что современные рекомендации и некоторые исследования предполагают отсутствие значимых различий между антикоагулянтной и антиагрегантной терапией в отношении частоты развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с криптогенным инсультом (CS) и открытым овальным окном (PFO), с патофизиологической точки зрения предполагаемым источником эмболии чаще является венозный тромбоз, а не богатый тромбоцитами артериальный тромбоз. Таким образом, антикоагулянтная терапия может иметь более сильное механистическое обоснование, чем антиагрегантная. Недавние исследования показали, что у пациентов с CS группа, получавшая пероральный варфарин, имела более низкие показатели смертности и частоту рецидивов церебрального инфаркта по сравнению с теми, кто принимал аспирин перорально. Однако использование антикоагулянтов также повышает риск кровотечения. В исследование Chen et al.44 было включено 375 пациентов с CS и PFO, которые были рандомизированы в группы приема дабигатрана или аспирина. После двухлетнего периода наблюдения было обнаружено, что дабигатран был более эффективен в предотвращении CS в сочетании с PFO, не увеличивая при этом риск развития геморрагических осложнений. Имеются также сообщения о том, что лечение CS с помощью НОАК может быть столь же эффективным, как и варфарин, и может снизить частоту возникновения внутричерепных кровоизлияний. В связи с расширением применения НОАК, таких как ривароксабан, апиксабан и дабигатран, в клинической практике, что помогло снизить риск кровотечений, роль антикоагулянтной терапии привлекает все большее внимание.
Данные, полученные после 2022 года, позволили более детально изучить роль ПОАК в конкретных подгруппах пациентов с ОФП. Рандомизированное исследование ATTICUS было разработано для оценки эффективности апиксабана по сравнению с аспирином у пациентов с эмболическим инсультом неясного генеза и дополнительными факторами кардиоэмболического риска45. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, получают ли пациенты с анатомическими особенностями ОФП высокого риска, такими как большой шунт или сопутствующая аневризма межпредсердной перегородки, большую пользу от терапии ПОАК, чем пациенты с анатомическими признаками низкого риска. Тем не менее, оптимальный препарат ПОАК и продолжительность лечения при связанном с ОФП КС еще предстоит определить в проспективных рандомизированных исследованиях, специально разработанных для этой подгруппы. Что касается показателей безопасности, антиагреганты обычно связаны с самым низким риском кровотечений, в то время как интервенционное закрытие и антикоагулянты несут иные риски, связанные с процедурой и кровотечениями. Таким образом, при предотвращении КС, вызванного ОФП, относительно высокий риск кровотечений может ограничить применение антикоагулянтов.
Поскольку на баланс коагуляции могут влиять индивидуальные особенности, генетическая предрасположенность и сопутствующие заболевания, клиницистам следует проводить комплексную оценку тромботического и геморрагического рисков пациентов для разработки безопасных и эффективных планов антикоагулянтной терапии. Это включает в себя корректировку доз и усиление последующего наблюдения для максимального предотвращения кровотечений46. Содержание последующего наблюдения должно охватывать несколько аспектов, включая динамику лечения пациента, текущую оценку тромботического и геморрагического рисков, мониторинг нежелательных лекарственных реакций, приверженность лечению, а также ключевые показатели, такие как коагулограмма и функциональные показатели печени и почек. В случае возникновения кровотечений следует проводить симптоматическую терапию в зависимости от степени тяжести кровопотери, применяя комплекское, детализированное и динамическое руководство по лечению для обеспечения безопасности и эффективности антикоагулянтной терапии.
Кроме того, Ghannam и соавт.47 проанализировали семь рандомизированных контролируемых исследований с участием 14 804 пациентов, из которых 7 406 получали антикоагулянтную терапию, а 7 398 — антиагрегантную терапию. При вторичной профилактике инсульта у пациентов с эмболическими инсультами неопределенного источника (ESUS) эмпирическая антикоагулянтная терапия не превзошла антиагрегантную терапию по показателям рецидива ишемического инсульта, частоте тяжелых кровоизлияний или смертности, что подчеркивает необходимость разработки персонализированных терапевтических стратегий. Более того, риск рецидива ишемического инсульта был сопоставим для двух схем фармакологического лечения во всех подгруппах, стратифицированных по возрасту (< 75 против ≥ 75), полу, наличию LAE и кардиомиопатии предсердий. Однако отчетливое преимущество наблюдалось у пациентов с одновременным наличием ESUS и PFO; в этой когорте пациентов, получавших медикаментозное лечение, антикоагулянты оказались более эффективными, чем антиагреганты, в снижении риска ишемического инсульта.
Основываясь на результатах вышеупомянутого РКИ и метаанализа, пациенты с ОФП, перенесшие криптогенный инсульт (КИ), ввиду высокого риска рецидива КИ, должны проходить активное обследование для принятия решения об интервенционном закрытии дефекта или назначении антикоагулянтов и антиагрегантов для вторичной профилактики. Благодаря расширению применения и изучению ПОАК, риск кровотечений при антикоагулянтной терапии может быть более эффективно минимизирован и контролируем, поэтому антикоагулянтная терапия остается возможным вариантом лечения для определенных групп пациентов с ОФП. В данном обзоре рекомендуется индивидуальный подход к выбору метода лечения пациентов с инсультом и ОФП. Результаты последних метаанализов, касающихся лечения ОФП, обобщены в Таблице 2.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
У пациентов с ОФП оценка риска ЦС требует интеграции анатомических характеристик, данных визуализации и шкалы RoPE; при этом следует незамедлительно начать интервенционное закрытие или фармакологическую терапию. Пациентам, перенесшим ЦС, необходимо учитывать возможность парадоксальной эмболии, вызванной ОФП. После мультидисциплинарного обследования пациентам, отвечающим критериям, следует отдать приоритет в интервенционном закрытии, в то время как остальным может быть рекомендована фармакологическая терапия и регулярное ...
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Авторы выражают благодарность медицинским бригадам неврологов и кардиологов Пятой аффилированной больницы Далийского университета (Baoshan People's Hospital) за помощь в подготовке рукописи. Данная работа была поддержана Специальным исследовательским проектом Центра по наращиванию потенциала и непрерывному образованию Национальной комиссии по здравоохранению (грант № GWJJZX20251005014).
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.