Мы провели систематический обзор и стратифицированный по стадиям заболевания метаанализ, в котором стадия заболевания была заранее определена в качестве основного модификатора эффекта. Анализ не выявил значимого совокупного когнитивного улучшения на всех стадиях заболевания, в то время как испытания на ранних стадиях показали когнитивные, функциональные и структурные сигналы с благоприятной направленностью, требующие независимого подтверждения.
Исследовательская статья
Зависимые от стадии когнитивные эффекты мультинутриентной терапии при болезни Альцгеймера: стратифицированный по стадиям метаанализ
В этой статье
Краткое содержание
Аннотация
Специфическое многокомпонентное нутрицевтическое вмешательство обеспечивает организм предшественниками и кофакторами для синтеза синаптических мембран. Рандомизированные исследования на различных стадиях развития болезни Альцгеймера (БА) показали противоречивые результаты. Нами был проведен систематический обзор и стратифицированный по стадиям заболевания метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Поиск в базах данных MEDLINE, Embase, CENTRAL, Web of Science, Scopus, ClinicalTrials.gov и Международной платформе регистрации клинических исследований ВОЗ проводился по 28 февраля 2026 года. Стадия заболевания была заранее определена как модификатор эффекта. Стандартизированные разности средних (SMD; g Хеджеса) были синтезированы с использованием моделей случайных эффектов с ограниченным максимальным правдоподобием. Критериям включения соответствовали четыре исследования; три из них были включены в количественный синтез (анализируемая выборка n = 906). Исследование Souvenir I было оставлено для качественного синтеза, поскольку его специфические ко-первичные исходы и способ отчетности не позволили рассчитать совместимый SMD для заранее определенного объединенного анализа. Эксплораторный объединенный когнитивный эффект был малым и статистически незначимым (SMD = 0.08; 95% CI, -0.09–0.26; p = 0.35; I2 = 41.8%). Для продромальной БА, подтвержденной биомаркерами, композитная конечная точка из 5 пунктов основного нейропсихологического тестового набора (NTB) через 24 месяца показала малый, незначимый эффект (SMD = 0.16; 95% CI, -0.08–0.41; p в оригинальном исследовании = 0.166). Первичная конечная точка памяти по NTB при легкой БА у пациентов, не получавших ранее лечения, показала малый эффект (SMD = 0.21; 95% CI, -0.06–0.49; p в оригинальной лонгитюдной модели = 0.023), тогда как первичная конечная точка по когнитивной подшкале шкалы оценки болезни Альцгеймера (ADAS-Cog) при леченной БА легкой и средней степени тяжести не показала преимуществ (SMD = -0.06; 95% CI, -0.25–0.13; p = 0.513). Через 36 месяцев в расширенном исследовании LipiDiDiet были отмечены значимые различия в композитном показателе NTB из 5 пунктов, сумме баллов по шкале клинической оценки деменции (CDR-SB), показателях памяти и объема мозга. Вмешательство хорошо переносилось. Полученные данные согласуются с потенциальным сигналом эффективности на ранних стадиях, однако ограниченная доказательная база, отсутствие репликации результатов на разных стадиях и спонсирование производителем требуют осторожной интерпретации.
Введение
Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание и является основной причиной деменции. В настоящее время она все чаще рассматривается как биологический континуум, охватывающий доклиническую стадию, продромальную стадию БА или умеренные когнитивные нарушения вследствие БА, а также деменцию с нарастающей функциональной зависимостью1,2. Такой подход сместил вектор разработки терапевтических методов в сторону более раннего вмешательства, когда нейронные сети и синаптическая целостность могут быть более подвержены сохранению.
Синаптическая дисфункция и потеря синапсов тесно связаны с когнитивными нарушениями при болезни Альцгеймера (БА) и могут предшествовать выраженной нейродегенерации3,4,5. Специальный многокомпонентный нутритивный состав, содержащий докозагексаеновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, уридинмонофосфат, холин, фосфолипиды, витамины группы B, антиоксидантные витамины, фолат и селен, был разработан для обеспечения субстратов и кофакторов синтеза фосфолипидов нейрональных мембран6,7,8,9. Доклинические данные подтверждают биологическую вероятность такого воздействия, однако клиническая значимость зависит от того, трансформируются ли эти эффекты в воспроизводимое когнитивное или функциональное улучшение.
Программа рандомизированных клинических исследований дала разные результаты в зависимости от стадии заболевания, продолжительности исследования и инструментов оценки исходов. В исследовании Souvenir I, которое длилось 12 недель с участием 225 наивных к терапии пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера (БА) легкой степени, наблюдалось улучшение отсроченного вербального воспроизведения, тогда как ко-первичный показатель по модифицированной 13-пунктовой когнитивной подшкале шкалы оценки болезни Альцгеймера (ADAS-Cog) не изменился10. В Souvenir II приняли участие 259 наивных к терапии пациентов с очень легкой степенью деменции при БА; исследование длилось 24 недели, а предварительно определенным первичным исходом был z-показатель области памяти батареи нейропсихологических тестов (NTB), который продемонстрировал значимое различие в лонгитюдной модели (p = 0.023), в то время как стандартизированная оценка конечной точки оставалась низкой11. В S-Connect приняли участие 527 пациентов с деменцией при БА легкой и средней степени, получавших фоновую симптоматическую терапию. Дизайн исследования продолжительностью 24 недели был в первую очередь направлен на оценку краткосрочных симптоматических эффектов при добавлении препарата, и результат по первичному 11-пунктовому опроснику ADAS-Cog оказался нейтральным12. Шкала ADAS-Cog также может быть менее чувствительной при легких формах заболевания, чем показатели NTB, ориентированные на память, или комбинированные когнитивно-функциональные инструменты, что затрудняет прямое сравнение результатов между исследованиями.
В исследовании LipiDiDiet оценка была расширена на пациентов с продромальной стадией БА, подтвержденной биомаркерами. Предустановленная композитная первичная конечная точка по 5 пунктам NTB не была значимой через 24 месяца (p = 0,166), в то время как показатели CDR-SB и объема гиппокампа свидетельствовали в пользу вмешательства13. Через 36 месяцев были отмечены лонгитюдные различия для композитной точки по 5 пунктам NTB, когнитивной области памяти NTB, CDR-SB и нескольких показателей объема мозга14. Эти результаты не устанавливают эффективность в зависимости от стадии заболевания, однако они обосновывают необходимость изучения стадии заболевания совместно с продолжительностью лечения, контекстом приема препаратов и чувствительностью конечных точек.
В предыдущих обзорах объединялись исследования, различавшиеся по стадии заболевания, продолжительности и выбору конечных точек15. Объединение данных по этим параметрам может скрыть клинически значимые вариации и привести к созданию суммарной оценки, которую трудно интерпретировать. Поэтому мы провели систематический обзор и метаанализ со стратификацией по стадиям, в котором стадия заболевания была заранее определена как основной модификатор эффекта. Основное внимание уделялось когнитивным результатам; данные по специфическим показателям памяти, когнитивному функционированию, волюметрическим параметрам, безопасности и переносимости были синтезированы при наличии совместимых данных.
Протокол
Этическое одобрение не требовалось, так как исследование включало вторичный анализ опубликованных рандомизированных контролируемых испытаний и не предполагало нового сбора данных на уровне участников.
Дизайн и регистрация исследования
Был проведен систематический обзор и стратифицированный по стадиям метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих указанное мультинутриентное вмешательство при продромальной стадии БА, легкой деменции при БА, а также при легкой и умеренной деменции при БА. Обзор был выполнен в соответствии с рекомендациями PRISMA 2020 по отчетности16 и проспективно зарегистрирован в базе PROSPERO (CRD42026129924) до этапа извлечения данных. Отклонения от протокола, если таковые имелись, были задокументированы.
Определение целей и модификаторов эффекта
В качестве основной области исходов были определены когнитивные результаты. Стадия заболевания была заранее определена как основной модификатор эффекта. Вторичные цели были установлены для исходов, касающихся специфических нарушений памяти, когнитивного функционирования, нейровизуализации, безопасности, переносимости, риска систематической ошибки и достоверности доказательств.
Примените критерии соответствия
В анализ были включены рандомизированные контролируемые исследования с параллельными группами, в которых сравнивали многокомпонентный нутриентный препарат с изокалорийным плацебо или стандартным лечением. Для перекрестных дизайнов использовались данные только первого периода. Были исключены нерандомизированные, неконтролируемые, обсервационные исследования, работы, посвященные только тяжелой стадии болезни Альцгеймера, а также методологически недостаточно обоснованные отчеты с конференций. Обзор был ограничен публикациями на английском языке.
Классификация участников по стадии заболевания
Продромальная стадия БА классифицировалась на основании умеренных когнитивных нарушений в сочетании с биомаркерными доказательствами патологии БА. Деменция при БА легкой степени классифицировалась на основе диагноза в рамках исследования, исходной степени тяжести когнитивных нарушений и отсутствия предшествующего медикаментозного лечения. Деменция при БА легкой и средней степени тяжести классифицировалась на основе диагноза в рамках исследования, приблизительного диапазона баллов MMSE от 14–24 и проводимой фоновой симптоматической фармакотерапии. Было учтено частичное совпадение и отсутствие универсальности опубликованных границ стадий по шкале MMSE, поэтому показатель 20 не рассматривался как жесткая верхняя граница. В случаях неоднозначности определений вместо одного лишь показателя MMSE использовались диагностические критерии исследования, полный исходный диапазон MMSE и контекст медикаментозного лечения.
Определение вмешательства, группы сравнения и исходов
Вмешательство было определено в общих чертах как один раз в день вводимая 125 mL специальная многокомпонентная питательная смесь, содержащая докозагексаеновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, уридинмонофосфат, холин, фосфолипиды, витамины B6, B12, C и E, фолат и селен. В качестве контроля требовалось использование изокалорийного соответствующего плацебо или стандартная терапия. Когнитивные показатели, показатели памяти, функциональные исходы, данные нейровизуализации и показатели безопасности извлекались для всех зарегистрированных временных точек. Для основного метаанализа использовалась заранее определенная первичная конечная точка каждого исследования, в то время как альтернативные временные точки анализировались в рамках анализа чувствительности.
Поиск информационных источников
Поиск по базам данных MEDLINE через PubMed, Embase, CENTRAL, Web of Science и Scopus проводился за период с 1980 по 28 февраля 2026 года. Были скомбинированы термины, относящиеся к болезни Альцгеймера (AD), термины вмешательств, используемые в литературе по клиническим исследованиям, и термины, характеризующие рандомизированные исследования. Также был осуществлен поиск в ClinicalTrials.gov и WHO ICTRP, а также проведен скрининг списков литературы включенных отчетов и соответствующих обзоров. Поиск проводился в период с 2 по 28 февраля 2026 года; указанные даты относятся к датам выполнения поиска, а не к трехдневному ограничению периода публикаций.
Выбранные исследования
Записи были импортированы в EndNote, дубликаты удалены, а очищенная библиотека загружена в Rayyan. Два рецензента независимо провели скрининг названий и аннотаций, а затем полнотекстовых версий статей. Разногласия разрешались путем обсуждения или консультации с третьим рецензентом. Причины исключения полнотекстовых работ фиксировались, а процесс отбора исследований был обобщен в блок-схеме PRISMA 2020.
Извлечение данных
Использовалась предварительно определенная и апробированная форма извлечения данных. Были извлечены данные о дизайне исследования, условиях проведения, критериях соответствия, стадии заболевания, размере выборки, вмешательстве и контроле, сопутствующей терапии, первичных и вторичных конечных точках, периоде последующего наблюдения, финансировании и конфликтах интересов. Для непрерывных показателей предпочтение отдавалось средним значениям и стандартным отклонениям изменения относительно исходного уровня. Отсутствующие стандартные отклонения рассчитывались на основе стандартных ошибок, доверительных интервалов, тестовых статистик или значений p с использованием установленных формул.
Оценка риска систематической ошибки
Каждое исследование оценивалось на уровне исходов с помощью инструмента Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2) по следующим доменам: рандомизация, отклонения от запланированных вмешательств, пропущенные данные об исходах, измерение исходов и селективная отчетность17. Оценка проводилась двумя рецензентами независимо друг от друга, а разногласия разрешались путем достижения консенсуса.
Статистический синтез данных
Стандартизированные разности средних (SMD) рассчитывались с использованием g-критерия Хеджеса, так как в различных исследованиях использовались разные когнитивные инструменты. Направления исходов были гармонизированы таким образом, чтобы положительные значения указывали в пользу вмешательства. Для учета ожидаемой вариабельности стадии заболевания, продолжительности лечения, медикаментозного контекста и чувствительности показателей исходов использовалась модель со случайными эффектами с оценкой ограниченного максимального правдоподобия. Были представлены значения Q Кокрана, I2 и τ2; интерпретация гетерогенности проводилась с осторожностью, так как в объединенном анализе участвовали только три исследования. Результаты, стратифицированные по стадиям, рассматривались как основная клиническая интерпретация, тогда как объединенная оценка по всем стадиям заболевания считалась предварительной.
Проведение анализа чувствительности и оценка достоверности
Анализ чувствительности проводили с использованием конечной точки LipiDiDiet за 36 месяцев, только для исследований на более ранних стадиях или с участием пациентов, не получавших ранее препараты, методом исключения по одному исследованию (leave-one-out), только для первичных конечных точек, по возможности для специфических конечных точек памяти, а также с применением модели с фиксированным эффектом. Степень достоверности доказательств оценивали с помощью метода GRADE по следующим критериям: риск систематической ошибки, несоответствие, косвенность, неточность и систематическая ошибка публикации18. Тесты на асимметрию воронкообразного графика не проводились, так как в наличии было менее 10 исследований. Вместо этого для оценки потенциальной систематической ошибки публикации сравнивали данные о регистрации исследований с опубликованными отчетами, а также проводили поиск в реестрах клинических исследований19.
Результаты
Отбор исследований
В результате поиска было выявлено 234 записи. После удаления 63 дубликатов скрининг названий и аннотаций прошел для 171 записи. Были проанализированы 21 полнотекстовый отчет, из которых 17 были исключены, чаще всего по причине того, что они представляли собой нерандомизированные отчеты, неконтролируемые расширения, субисследования, посвященные только биомаркерам, или дублирующие публикации по одному и тому же исследованию. Четыре рандомизированных контролируемых исследования были включены в качественный анализ, и три из них предоставили совместимые данные для первичного количественного синтеза (Рисунок 1).
Рисунок 1: блок-схема PRISMA 2020. На схеме обобщены этапы идентификации, скрининга, оценки полнотекстовых версий, качественного включения и количественного включения. Souvenir I был включен в качественный анализ, но не в предварительно определенный основной количественный синтез. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Характеристики исследования и иерархия исходов
В исследованиях Souvenir I и Souvenir II принимали участие пациенты с легкой деменцией при болезни Альцгеймера (БА), ранее не получавшие лекарственную терапию. В Souvenir I в качестве совместных первичных конечных точек использовались отсроченное вербальное воспроизведение и модифицированная 13-пунктовая шкала ADAS-Cog, тогда как в Souvenir II первичной конечной точкой был z-показатель когнитивных функций в области памяти по шкале NTB. В исследование S-Connect были включены пациенты с легкой и умеренной деменцией при БА, получавшие базовую терапию ингибиторами холинэстеразы и/или мемантином; первичной конечной точкой служила 11-пунктовая шкала ADAS-Cog. В исследование LipiDiDiet были включены участники с подтвержденной с помощью биомаркеров продромальной стадией БА, а первичной конечной точкой был z-показатель комбинированного 5-пунктового теста NTB. В таблице 1 разграничены первичные, вторичные и эксплораторные конечные точки, а также указаны данные, включенные в каждый синтез.
В основной метаанализ вошли три исследования (проанализировано n = 906): LipiDiDiet через 24 месяца (n = 275), Souvenir II через 24 недели (n = 206) и S-Connect через 24 недели (n = 425). Исследование Souvenir I осталось в качественном синтезе, поскольку имеющиеся отчеты о совместном первичном исходе не предоставили совместимого для обзора значения SMD разности показателей для заранее определенного основного синтеза. На Рисунке 2 исследования расположены вдоль континуума БА.
| Исследование | Популяция | Рандомизированный | Проанализировано | Продолжительность | Первичный(е) конечный(е) точка(и) | Вторичные/исследовательские конечные точки | Роль в рецензировании | ||||||
| Souvenir I | Деменция при болезни Альцгеймера легкой степени; ранее не получавшие лекарственную терапию; MMSE 20–26 | 225 (112 активных; 113 контрольных) | популяция для оценки эффективности 212 | 12 недель | отсроченное вербальное воспроизведение по шкале WMS-R; модифицированная 13-пунктовая шкала ADAS-Cog (совместный первичный показатель) | CIBIC-plus; NPI; ADCS-ADL; QoL-AD; безопасность | Только качественный анализ: выраженная структура совместных первичных конечных точек и недостаточность совместимых данных для расчета стандартизированной разности средних (SMD) при обзоре | ||||||
| Souvenir II | Деменция при болезни Альцгеймера легкой степени; ранее не принимавшие лекарственные препараты; средний показатель по шкале MMSE — 25,0 | 259 (130 в активной группе; 129 в контрольной группе) | 206 для набора данных конечной точки анализа | 24 недели | z-показатель области памяти NTB | Общий показатель NTB; исполнительная функция NTB; DAD; ЭЭГ; безопасность | Первичный количественный синтез | ||||||
| S-Connect | Деменция при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести; MMSE 14–24; >90% на симптоматической терапии | 527 (265 активных; 262 контрольных) | 425 для основного набора данных по изменению показателей ADAS-Cog | 24 недели | ADAS-Cog из 11 пунктов | Когнитивная тестовая батарея; ADCS-ADL; CDR-SB; NPI; безопасность | Первичный количественный синтез | ||||||
| LipiDiDiet | Продромальная стадия болезни Альцгеймера, подтвержденная биомаркерами; без опыта приема лекарственных препаратов | 311 (153 активных; 158 контрольных) | 275 через 24 месяца; 81 в подгруппе продленного наблюдения через 36 месяцев | 24 месяца; продление на 36 месяцев | Суммарный z-показатель NTB по пяти пунктам | память по шкале NTB; исполнительные функции по шкале NTB; общий балл NTB; CDR-SB; объемы гиппокампа, всего мозга и желудочков; безопасность | основной синтез за 24 месяца; анализ чувствительности за 36 месяцев | ||||||
Таблица 1: Упрощенное сравнение включенных рандомизированных контролируемых исследований, включая популяцию, рандомизированные и проанализированные выборки, продолжительность, заранее определенные первичные исходы, упорядоченные вторичные или исследовательские исходы, а также роль в метаанализе.
Рисунок 2: Положение включенных исследований вдоль континуума болезни Альцгеймера. В исследование LipiDiDiet были включены пациенты с продромальной стадией БА, подтвержденной биомаркерами; в исследования Souvenir I и II — пациенты с легкой деменцией при БА, не получавшие ранее лекарственной терапии; в S-Connect — пациенты с деменцией при БА легкой и средней степени тяжести, получавшие лечение. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Риск систематической ошибки
Все четыре исследования были рандомизированными двойными слепыми с использованием соответствующих препаратов плацебо. Первичные оценки исходов были признаны имеющими низкий риск во всех доменах RoB 2 (Таблица 2). Тем не менее, доказательная база полностью состояла из данных, спонсируемых производителем, что учитывалось отдельно при интерпретации и оценке по системе GRADE.
| Исследование | Рандомизация | Отклонения | Пропущенные данные | Измерение результатов | Зарегистрированный результат | Общий обзор |
| Souvenir I | Низкий | Низкий | Низкий | Низкий | Низкий | Низкий |
| Souvenir II | Низкий | Низкий | Низкий | Низкий | Низкий | Низкий |
| S-Connect | Низкий | Низкий | Низкий | Низкий | Низкий | Низкий |
| LipiDiDiet | Низкий | Низкий | Низкий | Низкий | Низкий | Низкий |
Таблица 2: Оценка риска систематической ошибки на уровне исходов с использованием инструмента Cochrane RoB 2.
Объединенные данные всех трех опытов
Поисковый синтез с использованием модели случайных эффектов для трех заранее определенных основных когнитивных исходов показал небольшой, статистически незначимый совокупный эффект (SMD = 0.08; 95% CI, -0.09 to 0.26; p = 0.35). Гетерогенность была умеренной (I2 = 41.8%; τ² = 0.010), однако критерий Q не достиг статистической значимости (Q = 3.36; df = 2; p = 0.19). Умеренная величина I2, наряду с клинически значимыми различиями в стадии, продолжительности, медикаментозном контексте и выборе конечных точек, обосновала необходимость раздельного представления оценок для каждой стадии (Таблица 3). На Рисунке 3 показаны оценки основного исхода.
Рисунок 3: Форест-график заранее определенных основных когнитивных исходов. Положительные значения стандартизированной средней разности свидетельствуют в пользу вмешательства. Объединенная оценка получена с использованием модели случайных эффектов с ограниченным максимальным правдоподобием. Значения p лонгитюдных моделей оригинальных исследований приводятся там, где это указано, и должны быть разграничены с доверительными интервалами для реконструированных SMD на уровне обзора. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
| Стадия заболевания | Исследование | Точный показатель исхода | Временная точка | Анализируемое n | SMD (95% CI) | p-значение | Процент замедления |
| Продромальная стадия БА | LipiDiDiet | Комбинированный z-показатель из 5 пунктов NTB | 24 months | 275 | 0.16 (-0.08 to 0.41) | 0.166 | 74%* |
| Легкая деменция при БА, без предшествующей терапии | Souvenir II | z-показатель когнитивной области памяти NTB | 24 weeks | 206 | 0.21 (-0.06 to 0.49) | 0.023 | Неприменимо‡ |
| Деменция при БА легкой и средней степени тяжести, на терапии | S-Connect | ADAS-Cog из 11 пунктов | 24 weeks | 425 | -0.06 (-0.25 to 0.13) | 0.513 | Неприменимо |
| Все стадии вместе | Все три исследования | Поисковый объединенный когнитивный исход | Первичные конечные точки | 906 | 0.08 (-0.09 to 0.26) | 0.35 | Не поддается оценке |
Таблица 3: Оценки по стадиям и объединенные оценки для заранее определенных основных когнитивных исходов. Указаны конкретные инструменты оценки и процент замедления в случаях, когда их можно было значимо оценить.
Продромальная стадия болезни Альцгеймера: первичная конечная точка через 24 месяца
В исследовании LipiDiет предзаданная составная первичная конечная точка из 5 пунктов NTB через 24 месяца показала небольшую величину SMD, которая не была статистически значимой (SMD = 0.16; 95% CI, -0.08 to 0.41; p исходной лонгитюдной модели = 0.166). Исходя из наблюдаемых изменений конечной точки (-0.028 в активной группе против -0.108 в контрольной), числовая разница соответствует примерно на 74% меньшему наблюдаемому снижению по сравнению с контролем. Этот процент является нестабильным, поскольку снижение в контрольной группе было существенно меньше ожидаемого, и его не следует интерпретировать независимо от незначимой оценки модели.
Легкая форма деменции при болезни Альцгеймера: первичная конечная точка через 24 недели
В исследовании Souvenir II основной конечной точке в домене памяти NTB благоприятствовало вмешательство (SMD = 0.21; 95% CI, -0.06 to 0.49). В исходном анализе с повторными измерениями было указано p = 0.023. Очевидное различие между этим значением p и доверительным интервалом SMD в обзоре возникает из-за того, что значение p в исследовании оценивало лонгитюдные траектории с использованием повторных измерений и корректировки ковариат, в то время как доверительный интервал в обзоре был реконструирован на основе данных об изменении показателей в конечной точке через 24 недели. Оба результата указывают на малый эффект, однако оценка на уровне обзора остается неточной.
Деменция при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести: первичная конечная точка через 24 недели
В исследовании S-Connect не было выявлено различий по основному конечному показателю ADAS-Cog из 11 пунктов (SMD = -0.06; 95% CI, -0.25 to 0.13; p лонгитюдной модели = 0.513). Не было отмечено значимых различий в батарее когнитивных тестов, по шкалам CDR-SB или ADCS-ADL. Дизайн исследования продолжительностью 24 недели был в основном направлен на оценку краткосрочных симптоматических эффектов дополнительной терапии у участников, уже получавших стандартную фармакотерапию.
Анализ чувствительности
Замена 36-месячного расширения LipiDiDiet привела к умеренному реконструированному стандартизированному эффекту для композитного показателя NTB из 5 пунктов (review SMD = 0.47; 95% CI, 0.02 to 0.91) (Таблица 4). В оригинальной лонгитюдной модели был зарегистрирован меньший стандартизированный эффект (Cohen d = 0.26), средняя разность 0.212 (95% CI, 0.044 to 0.380), p = 0.014 и снижение темпов ухудшения на 60%. Это различие обусловлено разными аналитическими входными данными и должно учитываться при интерпретации оценки чувствительности.
| Анализ | Включенные данные | Оценка эффекта | значение p | Интерпретация |
| Первичный метод максимального правдоподобия с ограничением по максимальному правдоподобию (REML) для случайных эффектов | Все 3 серии экспериментов | 0,08 (от -0,09 до 0,26) | 0.35 | I² = 41,8%; τ² = 0,010 |
| Только ранние стадии / пациенты, не получавшие предшествующей терапии | LipiDiDiet 24 месяцев + Souvenir II | 0,31 (-0,06–0,68) | 0.099 | I² = 0% |
| Модель с фиксированными эффектами | Все 3 опыта | 0,08 (-0,07–0,22) | 0.31 | Заключение не изменилось |
| замененная временная точка 36 месяцев | LipiDiDiet 36 месяцев + Souvenir II + S-Connect | 0,16 (-0,13–0,44) | 0.283 | I² примерно 66% |
| Оценка 36-месячного исследования LipiDiDiet | композитный показатель NTB из 5 пунктов | Опубликованное значение d = 0,26; реконструированное значение SMD при обзоре = 0,47 (от 0,02 до 0,91) | опубликованная модель 0,014 | Подмножество расширения; аналитические оценки различаются в зависимости от входных данных |
Таблица 4: Анализ чувствительности для основного когнитивного синтеза.
При исключении исследования S-Connect объединенная оценка для двух ранних стадий исследований с участием пациентов, не получавших ранее лекарственную терапию, составила 0,31 (95% ДИ: от -0,06 до 0,68; p = 0,099), а I2 составила 0%. Оценка с фиксированным эффектом по всем трем исследованиям составила 0,08 (95% ДИ: от -0,07 до 0,22; p = 0,31). Эти анализы не изменили вывод о том, что объединенная оценка для всех стадий была низкой и неопределенной. Интерпретационные утверждения относительно продолжительности лечения были вынесены в раздел Обсуждение.
Показатели памяти, когнитивных функций и объема
Через 24 месяца в группе LipiDiDiet не было выявлено значимых различий в показателях памяти по шкале NTB (p = 0.101), однако наблюдалось меньшее ухудшение по шкале CDR-SB (p = 0.005; ухудшение на 45% меньше), меньшая потеря объема гиппокампа (p = 0.005) и меньшее расширение желудочков (p = 0.046). Разница в общем объеме мозга через 24 месяца была незначимой (p = 0.265). Через 36 месяцев результаты лонгитюдного анализа свидетельствовали в пользу вмешательства для домена памяти NTB (p = 0.008; снижение на 76% меньше), CDR-SB (p = 0.014; ухудшение на 45% меньше), объема гиппокампа (p = 0.002; ухудшение на 33% меньше), общего объема мозга (p = 0.021; ухудшение на 22% меньше) и объема желудочков (p = 0.042; ухудшение желудочков на 20% меньше). На рисунке 4 представлены стандартизированные оценки первичных, вторичных и ключевых вторичных показателей исхода.
Рисунок 4: Стандартизированные оценки первичных, вторичных и ключевых вторичных конечных точек. Планки погрешностей отображают 95% доверительные интервалы. Положительные значения свидетельствуют в пользу вмешательства после гармонизации направления шкал. Для строк с периодом 24 месяца стандартизированные эффекты были рассчитаны на основе представленных данных об изменении показателей в конечной точке; для строк LipiDiDiet с периодом 36 месяцев приведены опубликованные значения d Коэна для лонгитюдной модели, а доверительные интервалы были пересчитаны из соответствующих оценок модели. Приведены исходные p-значения модели, поэтому p-значения и реконструированные стандартизированные доверительные интервалы могут не совпадать точно. *Значение приблизительно 74% основано на наблюдаемых средних изменениях NTB и является нестабильным из-за незначительного снижения показателей в группе плацебо. †Описательный процент рассчитан на основе наблюдаемого изменения. ‡Процент замедления не поддается интерпретации, когда в обеих группах наблюдалось улучшение. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
В исследовании Souvenir II общая сумма баллов по шкале NTB продемонстрировала тенденцию (p = 0,053), в то время как результат по когнитивной области исполнительных функций NTB не был значимым (p = 0,686). В исследовании S-Connect вторичные когнитивные и функциональные результаты оказались нейтральными. Процент замедления не рассчитывался для тех показателей, при которых в обеих группах наблюдалось улучшение или где знаменатель был близок к нулю, так как полученный процент был бы недостоверным.
Безопасность и переносимость
В целом вмешательство хорошо переносилось. Характер нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений был схожим в обеих группах, а приверженность лечению в основных исследованиях превышала 90%. Стабильных признаков нарушения безопасности выявлено не было.
Ошибка публикации
Формальное тестирование асимметрии воронкообразной диаграммы не проводилось, так как в количественный синтез вошли только три исследования. Поиск в ClinicalTrials.gov и WHO ICTRP, а также сравнение зарегистрированных протоколов с публикациями не выявили завершенных неопубликованных рандомизированных исследований. Ошибку публикации нельзя исключить, поскольку база доказательств невелика и исследования спонсировались производителем.
Степень достоверности доказательств
Степень достоверности по методу GRADE для общего когнитивного исхода в эксплоративном анализе была оценена как умеренная; оценка была снижена из-за несоответствия данных на разных клинических стадиях и в различных контекстах исходов. Оценки для конкретных стадий были определены как умеренные или низкие в зависимости от неточности, размера расширенной выборки и отсутствия репликации. В Таблице 5 указан конкретный инструмент оценки исхода, использованный для каждого анализа достоверности.
| Результат/популяция | Исследования/участники | Точная мера результата | Эффект | Степень достоверности GRADE | Причина | |||||
| Все стадии совместно | 3; n = 906 | Первичные конечные точки по NTB (5 пунктов), области памяти NTB и ADAS-Cog | SMD 0.08 (-0.09 to 0.26) | Средняя | Понижена из-за клинической неоднородности по стадиям, длительности и инструментам | |||||
| Продромальная стадия БА, 24 месяца | 1; n = 275 | Композитный z-показатель NTB (5 пунктов) | SMD 0.16 (-0.08 to 0.41) | Средняя | Единичное исследование; ДИ пересекает нулевое значение; отсутствие репликации внутри стадии | |||||
| Продромальная стадия БА, 36 месяцев | 1; подгруппа расширенного исследования | Композитный z-показатель NTB (5 пунктов) | Опубликованное значение d 0.26; p = 0.014 | Низкая | Анализ расширенного исследования; убыль участников/меньшая выборка; отсутствие репликации | |||||
| Легкая стадия БА, без предшествующей терапии | 1; n = 206 | z-показатель NTB по области памяти | SMD 0.21 (-0.06 to 0.49) | Средняя | Единичное исследование; реконструированный ДИ пересекает нулевое значение | |||||
| БА от легкой до умеренной степени, получающие лечение | 1; n = 425 | ADAS-Cog (11 пунктов) | SMD -0.06 (-0.25 to 0.13) | Средняя | Единичное исследование; точная оценка сосредоточена около нулевого значения | |||||
| Продромальный когнитивно-функциональный результат | 1 | CDR-SB через 24 и 36 месяцев | p = 0.005 и p = 0.014 | Средняя | Единичное исследование, спонсируемое производителем; результаты согласованы по временным точкам | |||||
| Продромальные структурные результаты | 1 | Объемы гиппокампа, всего мозга и желудочков по данным МРТ | Смешанные результаты через 24 месяца; значимые результаты через 36 месяцев | Низкая | Вторичные результаты; единичное исследование; множественные сравнения | |||||
| Безопасность/переносимость | 4 | Нежелательные явления, серьезные нежелательные явления, приверженность лечению | Аналогично плацебо; приверженность >90% | Средняя | Результаты согласованы, но выборка и длительность ограничены | |||||
Таблица 5: Сводка результатов по системе GRADE с указанием точного показателя исхода, использованного для каждой строки.
Доступность данных
Данные экстракции на уровне исследований, производный набор данных величины эффекта и воспроизводимый код анализа в Stata представлены в Дополнительный файл 1 и Дополнительный файл 2Дополнительная рабочая тетрадь содержит исходные данные и расчетные примечания, достаточные для проверки количественного синтеза.
Дополнительный файл 1: Данные извлечения на уровне исследований и расчеты производных показателей величины эффекта. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.
Дополнительный файл 2: Stata_Analysis_Code.do.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.
Обсуждение
В данном обзоре когнитивные эффекты рассматривались как основная область исходов; кроме того, при наличии совместимых данных были синтезированы специфические показатели памяти, CDR-SB и волюметрические показатели. По трем основным когнитивным конечным точкам совокупный эффект для всех стадий был небольшим и статистически не значимым. Результаты по конкретным стадиям различались: первичная конечная точка NTB через 24 месяца при продромальной стадии БА не была значимой (p = 0.166), основной показатель памяти при легкой форме БА у пациентов, не получавших ранее лекарственной терапии, продемонстрировал небольшой эффект со значимым тестом продольной модели (p = 0.023), однако SMD на уровне обзора оказался неточным, а исследование при лечении легкой и умеренной форм БА дало нейтральный результат (p = 0.513). Поскольку каждая стадия была представлена одним количественным исследованием, данные сравнения носят характер генерации гипотез, а не являются доказательством того, что стадия заболевания модифицирует эффективность лечения.
Иерархия конечных точек имеет важное значение. В исследовании Souvenir I было продемонстрировано улучшение отсроченного вербального воспроизведения, но не было достигнуто улучшение по ко-первичному модифицированному показателю ADAS-Cog10. В последующем исследовании Souvenir II в качестве заранее определенной первичной конечной точки была выбрана область памяти NTB, и был зафиксирован небольшой лонгитюдный эффект11. В S-Connect использовался ADAS-Cog в течение 24 недель на популяции пациентов с более поздней стадией заболевания, получавших лечение; такой дизайн более подходит для выявления краткосрочных симптоматических аддитивных эффектов, чем для регистрации медленных изменений в синаптической биологии12. В LipiDiDiet в течение 24 месяцев при продромальной стадии AD использовался более широкий композитный показатель NTB, и первичная конечная точка не была достигнута, несмотря на благоприятные результаты по CDR-SB и состоянию гиппокампа13. Таким образом, исследования различаются не только стадией, но и продолжительностью, а также структурой и чувствительностью используемых первичных инструментов оценки.
Результаты по шкале CDR-SB заслуживают особого внимания. CDR-SB объединяет когнитивные функции и функциональные возможности и стала основным клиническим конечным показателем в ключевых испытаниях антиамилоидных моноклональных антител и при регуляторной оценке. В исследовании Clarity AD леканемаб снизил ухудшение показателей CDR-SB через 18 месяцев на 0,45 балла, что соответствует замедлению прогрессирования на 27% по сравнению с плацебо20. В исследовании TRAILBLAZER-ALZ 2 донанемаб привел к значимым различиям по CDR-SB через 76 недель, хотя основным показателем эффективности была шкала iADRS21. Эти сопоставления не следует интерпретировать как косвенное сравнение эффективности: популяции, механизмы, длительность, оцениваемые параметры и профили безопасности различаются. Вместо этого они демонстрируют, почему значимые результаты CDR-SB в исследовании LipiDiDiet как через 24 месяца (p = 0,005), так и через 36 месяцев (p = 0,014) являются клинически значимыми и требуют независимого подтверждения.
Через 24 месяца первичная конечная точка исследования LipiDiDiet NTB показала снижение примерно на 74% меньше по необработанным средним значениям групп, однако сравнение на основе модели не было статистически значимым, а снижение в группе плацебо оказалось значительно меньше ожидаемого. Процент замедления может стать нестабильным при малом значении знаменателя для группы плацебо; поэтому следует совместно рассматривать стандартизированные разности средних (SMD), абсолютные модельные различия, доверительные интервалы и значения p. Через 36 месяцев опубликованная лонгитюдная модель сообщила о снижении на 60% меньше по композитному показателю NTB из 5 пунктов, на 76% меньше в области памяти и о замедлении ухудшения на 45% по шкале CDR-SB14. Совпадение когнитивно-функциональных и волюметрических результатов с номинальной статистической значимостью для показателей гиппокампа, всего мозга и желудочков усиливает биологическое правдоподобие, но не заменяет подтверждения заранее определенной первичной клинической конечной точки.
Апостериорный анализ временного компонента позволил интерпретировать результаты исследования LipiDiDiet за 24 месяца как расчетную экономию 9 месяцев времени болезни по совокупности компонентов NTB, CDR-SB и объема гиппокампа, что соответствует замедлению времени болезни на 38%22. Индивидуальные оценки составили примерно 9,0 месяцев для NTB, 10,5 месяцев для CDR-SB и 7,2 месяца для объема гиппокампа. Данный подход может улучшить клиническую интерпретируемость, однако он носит исследовательский характер, был частично поддержан производителем и требует проспективной валидации, прежде чем сможет быть использован в качестве общепринятой меры клинической значимости.
Биологическое обоснование остается правдоподобным. Данный препарат обеспечивает организм предшественниками и кофакторами для синтеза мембранных фосфолипидов, а комбинированный прием предшественников приводил к увеличению уровней синаптических маркеров в экспериментальных моделях7,8,9,23. При более ранних стадиях заболевания может сохраняться больше синаптического субстрата для подобного вмешательства, в то время как гибель нейронов и синапсов на более поздних стадиях может ограничить измеряемый ответ. Тем не менее, стадия заболевания, длительность терапии, применение лекарственных средств и выбор конечных точек варьируются между исследованиями; текущий набор данных не позволяет изолировать причинный вклад какого-либо одного фактора.
Умеренная оценка I2 не была статистически значимой согласно Q-тесту, однако статистическая незначимость не доказывает однородность, когда доступно всего три исследования. Исключение S-Connect снизило I2 до 0%, что указывает на существенный вклад исследования с лечением на более поздней стадии в межгрупповую вариабельность. Таким образом, было решено оставить модель со случайными эффектами, поскольку априори ожидалась истинная клиническая и методологическая вариабельность. Малое количество исследований ограничивает точность τ² и делает формальную мета-регрессию нецелесообразной.
Более широкая литература по нутрициологии также предостерегает от однозначных интерпретаций. Испытания с применением одного нутриента при установленном диагнозе БА в целом не дали значимых результатов, в то время как многофакторные подходы к профилактике продемонстрировали наиболее выраженные эффекты в группах риска без установленной деменции24,25,26,27. Мультивитаминная стратегия может отличаться по механизму действия от применения одного нутриента, однако это не отменяет необходимости в проведении независимых исследований с достаточной статистической мощностью, гармонизированными конечными точками и заранее определенными оцениваемыми величинами.
С точки зрения клинической интерпретации, имеющиеся данные не позволяют представить данное вмешательство как установленный метод вспомогательной терапии при легкой и средней степени болезни Альцгеймера, сопровождающейся фармакологическим лечением. О возможной роли на ранних стадиях свидетельствует согласованность направлений результатов двух исследований на ранних стадиях с участием пациентов, не получавших ранее лекарственных препаратов, которые были включены в количественный синтез; при этом наиболее убедительные лонгитюдные когнитивно-функциональные и структурные данные были получены в исследовании LipiDi recursively. Не следует ожидать значимых эффектов при краткосрочных курсах; длительное воздействие биологически обосновано, однако в имеющихся исследованиях большая продолжительность коррелирует с более ранними стадиями заболевания. Перед формулированием окончательных клинических рекомендаций рекомендуется проведение независимого воспроизведения результатов.
Все включенные исследования финансировались производителем. Оценка по инструменту RoB 2 для анализируемых исходов была низкой, однако спонсорство может влиять на дизайн, выбор конечных точек, анализ и публикацию. Поиск по реестрам не выявил неопубликованных завершенных исследований, тем не менее нельзя исключать систематическую ошибку публикации и разработки.
К сильным сторонам относятся проспективная регистрация в PROSPERO, отчетность согласно PRISMA 2020, независимый скрининг и извлечение данных, оценка RoB 2 на уровне исходов, заранее определенная стратификация по стадиям, анализ чувствительности и оценка по системе GRADE. К ограничениям относятся наличие всего трех количественных исследований, по одному исследованию на каждую стадию, использование различных инструментов и разная продолжительность оценки конечных точек, реконструированные величины эффекта для некоторых исходов, невозможность проведения формальных тестов на систематическую ошибку из-за малого размера исследований, спонсорство производителей, преобладание условий стран с высоким уровнем дохода и отсутствие индивидуальных данных участников.
В будущих исследованиях следует привлекать группы пациентов с ранней стадией БА, подтвержденной с помощью биомаркеров, использовать гармонизированные когнитивные и когнитивно-функциональные показатели, включая CDR-SB, сообщать абсолютные различия и процент замедления с указанием допущений по знаменателю, а также наблюдать за участниками достаточно долго для оценки устойчивых эффектов. Рекомендуется проведение независимой репликации вне рамок спонсорства производителей. Индивидуальные данные участников позволили бы изучить исходный когнитивный статус, статус носительства APOE ε4, нутритивные биомаркеры и сопутствующую терапию в качестве модификаторов эффекта. Комбинированное применение с болезнью-модифицирующей антиамилоидной терапией следует тестировать проспективно, а не путем логического вывода.
В заключение следует отметить, что совокупный первичный когнитивный эффект на всех этапах был небольшим и статистически не значимым. Два исследования на ранних стадиях с участием пациентов, не получавших ранее лекарственной терапии, продемонстрировали согласованную направленность результатов, в то время как исследование при легкой и умеренной степени болезни Альцгеймера с применением терапии дало нейтральный результат. Диета LipiDiDiet обеспечила наиболее выраженный когнитивно-функциональный и волюметрический сигнал при более длительном наблюдении, однако первичная конечная точка по когнитивным функциям через 24 месяца оказалась не значимой, а результаты для конкретных стадий заболевания остаются не подтвержденными. Полученные данные обосновывают необходимость дальнейших независимых исследований, но не позволяют делать окончательные утверждения о клинической эффективности.
Раскрытие информации
Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов или иных конфликтов интересов, связанных с данной работой.
Благодарности
Данная работа была поддержана Национальным природным научным фондом Китая (грант № 81200184). Авторы благодарят исследователей включенных рандомизированных контролируемых испытаний за предоставление первичных данных, использованных в данном обзоре.
Материалы
| Имя | Компания | Каталожный номер | Комментарии |
|---|---|---|---|
| Cochrane RoB 2 | Cochrane | Текущий инструмент RoB 2 (https://www.riskofbias.info/welcome/rob-2-0-tool) | Оценка риска систематической ошибки на уровне исходов |
| EndNote | Clarivate | EndNote X9 (https://endnote.com/) | Управление библиографией и удаление дубликатов |
| Контрольный список и блок-схема PRISMA 2020 | PRISMA Statement Group | Версия 2020 года (https://www.prisma-statement.org/) | Отчетность по систематическим обзорам и документация по потоку исследований |
| Rayyan | Rayyan Systems Inc. | Веб-приложение (https://www.rayyan.ai/) | Независимый скрининг названий/аннотаций и полнотекстовый анализ |
| Stata SE 18 | StataCorp LLC | Версия 18 (https://www.stata.com/) | Статистический синтез и проверка форест-графиков |
Ссылки
- Alzheimer's Disease International. World Alzheimer Report 2018: The State of the Art of Dementia Research: New Frontiers. London: Alzheimer's Disease International; 2018:https://www.alzint.org/u/WorldAlzheimerReport2018.pdf.
- Jack CR Jr, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2018;14(4):535-562.
- Selkoe DJ. Alzheimer's disease is a synaptic failure. Science. 2002;298(5594):789-791.
- Terry RD, et al. Physical basis of cognitive alterations in Alzheimer's disease: synapse loss is the major correlate of cognitive impairment. Ann Neurol. 1991;30(4):572-580.
- DeKosky ST, Scheff SW. Synapse loss in frontal cortex biopsies in Alzheimer's disease: correlation with cognitive severity. Ann Neurol. 1990;27(5):457-464.
- Cummings J, Zhou Y, Lee G, Zhong K, Fonseca J, Cheng F. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2023. Alzheimers Dement (N Y). 2023;9(2):e12385.
- Wurtman RJ. A nutrient combination that can affect synapse formation. Nutrients. 2014;6(4):1701-1710.
- Wurtman RJ, Cansev M, Sakamoto T, Ulus IH. Nutritional modifiers of aging brain function: use of uridine and other phosphatide precursors to increase formation of brain synapses. Nutr Rev. 2010;68 Suppl 2:S88-S101.
- Wurtman RJ, Cansev M, Ulus IH. Synapse formation is enhanced by oral administration of uridine and DHA, the circulating precursors of brain phosphatides. J Nutr Health Aging. 2009;13(3):189-197.
- Scheltens P, et al. Efficacy of a medical food in mild Alzheimer's disease: a randomized, controlled trial. Alzheimers Dement. 2010;6(1):1-10.e1.
- Scheltens P, et al. Efficacy of Souvenaid in mild Alzheimer's disease: results from a randomized, controlled trial. J Alzheimers Dis. 2012;31(1):225-236.
- Shah RC, et al. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 2013;5(6):59.
- Soininen H, et al. 24-month intervention with a specific multinutrient in people with prodromal Alzheimer's disease (LipiDiDiet): a randomized, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol. 2017;16(12):965-975.
- Soininen H, et al. 36-month LipiDiDiet multinutrient clinical trial in prodromal Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2021;17(1):29-40.
- Onakpoya IJ, Heneghan CJ. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutr Neurosci. 2017;20(4):219-227.
- Page MJ, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n71.
- Sterne JAC, et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomized trials. BMJ. 2019;366:l4898.
- Guyatt GH, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336(7650):924-926.
- Sterne JAC, et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomized controlled trials. BMJ. 2011;343:d4002.
- van Dyck CH, et al. Lecanemab in early Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21.
- Sims JR, et al. Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease: the TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(6):512-527.
- Dickson SP, et al. Evaluation of clinical meaningfulness of Fortasyn Connect effects in prodromal Alzheimer's disease using a time-saved approach. J Prev Alzheimers Dis. 2024;11(4):1131-1139.
- Wurtman RJ, Cansev M, Sakamoto T, Ulus IH. Use of phosphatide precursors to promote synaptogenesis. Annu Rev Nutr. 2009;29:59-87.
- Freund-Levi Y, et al. Omega-3 fatty acid treatment in 174 patients with mild to moderate Alzheimer disease: OmegAD study. Arch Neurol. 2006;63(10):1402-1408.
- Quinn JF, et al. Docosahexaenoic acid supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized trial. JAMA. 2010;304(17):1903-1911.
- Ngandu T, et al. A 2-year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk older people (FINGER). Lancet. 2015;385(9984):2255-2263.
- Andrieu S, et al. Effect of long-term omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation with or without multidomain intervention on cognitive function in elderly adults with memory complaints (MAPT). Lancet Neurol. 2017;16(5):377-389.