Была изучена роль воспалительных цитокинов в прогнозе колоректального рака (КРР). Однако влияние периоперационных изменений на прогноз до сих пор не оценивалось. Целью работы было исследование корреляции между соотношением уровней воспалительных цитокинов после и до операции и показателями специфической выживаемости при раке (CSS) у пациентов с КРР, перенесших радикальную резекцию. В данном ретроспективном когортном исследовании были проанализированы пациенты с КРР, которым была проведена радикальная резекция в период с сентября 2019 года по декабрь 2020 года. Влияние соотношения уровней воспалительных цитокинов после и до операции (включая IFN–α, IFN–γ, IL–1β, IL–2, IL–4, IL–5, IL–6, IL–8, IL–10, IL–12p70, IL–17 и TNF–α) и шести других клинических факторов на специфическую выживаемость оценивали с помощью однофакторного и многофакторного регрессионного анализа Кокса. Кривые выживаемости были построены с помощью анализа Каплана–Мейера. В исследование было включено в общей сложности 153 пациента с КРР, перенесших радикальную резекцию. Однофакторный анализ показал, что значимыми прогностическими факторами были возраст (отношение рисков (HR) = 1,05, p = 0,031), стадия опухоли (HR = 3,61, p < 0,001) и соотношение IL–1β (HR = 1,00, p = 0,012). Многофакторный анализ показал, что как соотношение IL–1β (скорректированный HR = 1,05, p = 0,037), так и стадия опухоли (скорректированный HR = 3,83, p < 0,001) остаются независимыми прогностическими факторами. Анализ Каплана–Мейера подтвердил значимую связь между высоким соотношением IL–1β и более низкой специфической выживаемостью при раке. Соотношение уровней IL–1β после и до операции может служить потенциальным прогностическим биомаркером для пациентов с КРР после радикальной резекции, при этом более высокие значения указывают на худшую специфическую выживаемость; однако эти предварительные результаты требуют подтверждения в проспективных когортах со стандартизированными протоколами отбора проб.
Исследовательская статья
Высокое соотношение уровней ИЛ-1β после и до операции связано с низкой выживаемостью при колоректальном раке
* These authors contributed equally
В этой статье
Аннотация
Введение
Колоректальный рак (КРР) остается серьезной проблемой для глобального здравоохранения и занимает третье место по частоте диагностики среди злокачественных новообразований (6,1% от общего числа случаев), а также является второй главной причиной смерти от рака во всем мире (9,2%)1. Несмотря на то, что современные стратегии лечения, сочетающие хирургическое вмешательство с химиотерапией, лучевой терапией и таргетной терапией, улучшили клинические результаты, послеоперационные рецидивы и метастазы продолжают негативно влиять на выживаемость; при этом сообщается, что 5-летняя выживаемость пациентов с запущенным или рецидивирующим заболеванием составляет менее 13%2,3. Эта нерешенная клиническая проблема подчеркивает острую необходимость в надежных биомаркерах, которые могли бы точно прогнозировать риск рецидива и служить основанием для принятия индивидуальных терапевтических решений4.
Общепризнанная связь между хроническим воспалением и канцерогенезом подтверждается эпидемиологическими данными, указывающими на то, что ~25% злокачественных новообразований развиваются на фоне воспалительных процессов5. При колоректальном раке (КРР) микроокружение опухоли (TME) служит критическим узлом прогрессирования заболевания, где воспалительные цитокины стимулируют онкогенные процессы, включая пролиферативную сигнализацию, индукцию эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) и иммуносупрессию6. В клинической практике системные маркеры воспаления стали использоваться в качестве прогностических показателей. Например, повышенные уровни IL–6 последовательно коррелируют с неблагоприятными исходами выживаемости7,8. Проспективное исследование Brattinga B и соавт. с участием 328 пациентов показало, что высокие уровни IL–6 могут служить прогностическим фактором 3-летней раково-специфической выживаемости у пожилых пациентов с солидными опухолями после хирургического вмешательства9. Аналогичным образом было показано, что аномальная экспрессия воспалительных медиаторов, таких как IL–8, отражает риск рецидива опухоли и метастазирования10. Одновременно с этим было отмечено, что повышенные уровни противовоспалительного фактора IL–10 ассоциированы с метастазами КРР в печень11. Совокупность этих клинических данных свидетельствует о том, что факторы воспаления могут служить потенциальными прогностическими биомаркерами. Однако систематическое исследование взаимосвязи между соотношением уровней воспалительных цитокинов в послеоперационном и предоперационном периодах и долгосрочной раково-специфической выживаемостью ранее не описывалось.
Таким образом, данное исследование было направлено на изучение взаимосвязи между соотношениями факторов воспаления в периоперационном периоде и клиническими исходами у пациентов с колоректальным раком, в частности, путем оценки того, может ли соотношение факторов воспаления после и до операции предсказать долгосрочный прогноз выживаемости.
Протокол
Данное исследование было одобрено Комитетом по этике Первой аффилированной больницы Чунцинского медицинского университета (номер одобрения 2025–420–01); в связи с ретроспективным дизайном исследования было получено разрешение на отказ от информированного согласия. Все данные были обезличены и обрабатывались в соответствии с Хельсинкской декларацией и Мерами по этической экспертизе биомедицинских исследований с участием людей в Китае. Строго соблюдались протоколы информационной безопасности больницы.
Пациенты
В данное ретроспективное когортное исследование последовательно включали пациентов с КРР, перенесших радикальное хирургическое вмешательство в Первой аффилированной больнице Чунцинского медицинского университета в период с сентября 2019 г. по декабрь 2020 г. Первичный скрининг с использованием системы электронных медицинских карт больницы позволил выявить 429 пациентов. После исключения 276 пациентов (193 из-за неполной информации о последующем наблюдении, включая 11 случаев смерти по причинам, не связанным с раком, и 83 из-за отсутствия данных по IL–1β в предоперационном или послеоперационном периоде) для анализа в итоге было отобрано 153 подходящих пациента (Рисунок 1). Для включения пациентов в исследование применялись следующие критерии: (1) возраст ≥18 лет с гистопатологически подтвержденной первичной колоректальной аденокарциномой; (2) радикальная резекция R0; (3) отсутствие предоперационной противоопухолевой терапии; (4) наличие полных клинико-патологических данных и данных последующего наблюдения. Использовались следующие критерии исключения: (1) активная инфекция (уровень С-реактивного белка [CRP] > 10 mg/L) или гематологические заболевания; (2) неоадъювантная лучевая или химиотерапия перед операцией; (3) потеря связи с пациентом или смерть по причинам, не связанным с раком, в период наблюдения, а также сопутствующие первичные злокачественные новообразования. Протокол данного ретроспективного анализа был разработан в 2025 г. Клинические данные и периоперационные образцы крови изначально собирались в рамках стандартного клинического ухода в период с сентября 2019 г. по декабрь 2020 г. Ретроспективный анализ этих деидентифицированных данных был одобрен комитетом по этике Первой аффилированной больницы Чунцинского медицинского университета (номер одобрения 2025–420–01), что специально охватывало вторичное использование имеющихся клинических и биологических данных для целей данного исследования.
Сбор данных
Ретроспективные данные включали следующие переменные: возраст, индекс массы тела (ИМТ, рассчитанный на основе роста и веса), продолжительность пребывания в стационаре, статус курения, потребление алкоголя и стадию по системе TNM (8-е издание UICC). Предоперационный и послеоперационный профиль цитокинов включал концентрации в сыворотке 12 цитокинов (IFN–α, IFN–γ, IL–1β, IL–2, IL–4, IL–5, IL–6, IL–8, IL–10, IL–12p70, IL–17 и TNF–α), количественное определение которых проводилось методом проточной цитометрии в периоперационный период. Данные последующего наблюдения включали специфическую выживаемость при раке (CSS), определяемую как интервал от операции до смерти от рака или последнего визита; смерти, не связанные с раком, были исключены на этапе скрининга для выделения опухоль-специфической смертности, и все зафиксированные смерти в итоговой когорте были связаны с раком. Последний визит в рамках последующего наблюдения состоялся 30 июня 2025 года.
Статистический анализ
Весь статистический анализ в данном исследовании проводился с использованием SPSS (версия 22.0). Непрерывные данные представлены в виде медиан с межквартильным размахом (IQR), а категориальные переменные — в виде количества и процентов. Для оценки прогностических факторов в данной работе первоначально был проведен однофакторный регрессионный анализ Кокса. Переменные, продемонстрировавшие связь с исходами при p < 0.1, были включены в многофакторную модель пропорциональных рисков Кокса для дальнейшей поправки на потенциальные вмешивающиеся факторы (конфаундеры). С помощью этой модели оценивалось влияние соотношения уровней IL–1β после и до операции, а также других клинических характеристик на специфическую выживаемость при раке; результаты представлены в виде отношений рисков (HR) и 95% доверительных интервалов (CI). Наконец, показатели выживаемости сравнивались между группами, стратифицированными по соотношению IL–1β, которое было разделено на две группы по 90-му процентилю распределения в общей когорте (пороговое значение = 5.35). Были построены кривые Каплана–Мейера, а для оценки статистических различий применялся логарифмический ранговый критерий (log–rank test). Двустороннее значение P менее 0.05 считалось статистически значимым.
Результаты
Характеристики пациентов
Исходные характеристики 153 пациентов с КРР, перенесших радикальную резекцию, подробно представлены в Таблице 1. Медиана возраста в когорте составила 66 лет (IQR: 17), медиана ИМТ — 23,1 kg/m2 (IQR: 4,7). Курящие в настоящее время пациенты составили 39,9% (n = 61), в то время как 31,4% (n = 48) сообщили об употреблении алкоголя. Распределение по стадиям опухоли было следующим: стадия I — 22,2% (n = 34); стадия II — 47,1% (n = 72); стадия III — 22,9% (n = 35); и стадия IV — 7,8% (n = 12). Медиана продолжительности госпитализации составила 8 дней (IQR: 3).
Соотношение воспалительных факторов в периоперационном периоде
Медианы и межквартильные размахи (IQR) соотношений уровней измеренных воспалительных факторов после операции к значениям до операции представлены в Таблице 2. Анализ показал, что наиболее выраженное повышение после операции наблюдалось для IL–6 (медиана соотношения = 7.23, IQR = 28.31), за которым следовал IL–10 (медиана соотношения = 2.13, IQR = 4.18). Напротив, медианы соотношений для IFN–γ (медиана соотношения = 0.89, IQR = 1.99), IL–12p70 (медиана соотношения = 0.88, IQR = 0.91), IL–17 (медиана соотношения = 0.82, IQR = 0.97) и TNF–α (медиана соотношения = 0.87, IQR = 1.69) были менее 1.0, что указывает на снижение уровней в послеоперационном периоде. Примечательно, что уровни IL–1β, IL–2 и IL–8 оставались относительно стабильными, с зарегистрированными медианами соотношений 1.00 (IQR = 0.79, 0.95 и 1.96 соответственно).
Модели одномерного и многомерного регрессионного анализа Кокса
Одномерный регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса выявил несколько клинических параметров, достоверно связанных с долгосрочной выживаемостью. В частности, статистически значимые ассоциации (p < 0,05) были продемонстрированы для возраста пациента (HR = 1.05, 95% CI = 1.00–1.10, p = 0.031), стадии опухоли (HR = 3.61, 95% CI = 2.18–6.00, p < 0.001), уровней IFN–α (HR = 1.00, 95% CI = 1.00–1.00, p = 0.023) и соотношения IL–1β (HR = 1.00, 95% CI = 1.00–1.01, p = 0.012). Кроме того, показатель TNF–α (HR = 1.00, 95% CI = 1.00–1.00, p = 0.076) соответствовал заранее установленному порогу значимости (p < 0,1).
Переменные со значениями p < 0,1 при одномерном анализе (возраст, длительность пребывания в стационаре, стадия опухоли, IFN‑α_ratio, IL‑1β_ratio и TNF‑α_ratio; всего 21 событие) впоследствии были включены в модель многофакторной регрессии. Отношение IL‑1β моделировалось как непрерывный линейный член без преобразования в обоих анализах. После поправки на потенциальные вмешивающиеся факторы результаты многофакторного анализа подтвердили, что как отношение IL–1β (скорректированный HR = 1,05, 95% CI = 1,00–1,10, p = 0,037), так и стадия опухоли (скорректированный HR = 3,83, 95% CI = 2,27–6,46, p < 0,001) сохраняют независимую прогностическую значимость (порог значимости p < 0,05). Увеличение отношения IL–1β на 1 единицу было связано с повышением риска смертности на 5% (HR = 1,05, 95% CI = 1,00–1,10, p = 0,037). Значение HR 1,00 (95% CI 1,00–1,01) при одномерном анализе отражает округление до двух знаков после запятой (фактическое β ≈ 0,004), а изменение до 1,05 в многофакторной модели обусловлено коррекцией вмешивающихся факторов, а не несоответствием в спецификации модели. Примечательно, что хотя IFN–α (p = 0,023) и возраст пациента (p = 0,031) продемонстрировали статистическую значимость при одномерном анализе, они не сохранили значимость в многофакторной модели. Кроме того, ни один из других воспалительных маркеров не продемонстрировал статистически значимой прогностической ценности ни в одном из анализов. Подробные статистические результаты представлены в Таблице 3.
Влияние соотношения Il-1β на специфическую выживаемость при раке
Анализ Каплана-Мейера для пациентов, стратифицированных по соотношению IL–1β (дихотомизированных по 90-му процентилю с пороговым значением 5,35, как показано на Рисунке 2), выявил устойчивое преимущество в выживаемости для группы с низким соотношением (<5,35; n = 136) по сравнению с группой с высоким соотношением (≥5,35; n = 17) (log–rank p = 0,026), при этом кривые прогрессивно расходились. К 40-му месяцу наблюдения эти показатели снизились до 121 и 12 соответственно (что соответствует 16 смертям в группе с низким соотношением и 5 смертям в группе с высоким соотношением). Всего за период наблюдения произошло 21 смерть, связанная с раком; смерти по причинам, не связанным с раком, были исключены согласно критериям исследования и не учитывались в конечной точке. Чтобы дополнительно устранить возможную стадийную конфаундинг-зависимость, в данном исследовании был проведен дополнительный апостериорный анализ специфической выживаемости при раке, ограниченный пациентами с I–III стадиями (n = 141, 16 смертей). В этой подгруппе скорректированный HR для соотношения IL–1β составил 1,04 (95% CI 0,99–1,10, p = 0,11), что указывает на устойчивую, но статистически незначимую тенденцию, вероятно, отражающую снижение статистической мощности из-за меньшего количества событий.
ДОСТУПНОСТЬ ДАННЫХ:
Данные, подтверждающие результаты этого исследования, предоставляются по запросу соответствующим автором. Обезличенные данные представлены в Дополнительной таблице 1, а исходный код доступен в Дополнительном файле 1.
Рисунок 1: Схема отбора пациентов и анализа данных. Первоначально был проведен скрининг 429 пациентов с колоректальным раком (КРР), перенесших радикальную резекцию. После исключения 276 пациентов (193 с неполным наблюдением, включая 11 случаев смерти по причинам, не связанным с раком, и 83 пациентов с отсутствием предоперационных или послеоперационных данных об IL-1β), в окончательный анализ было включено 153 пациента. Данный рисунок создан с помощью Microsoft PowerPoint (Microsoft 365). Copyright 2025 The Author(s). Оригинальный рисунок, созданный авторами. Все права защищены. Сокращение: IL-1β = интерлейкин-1 бета. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 2: Анализ выживаемости пациентов с КРР (n = 153) по методу Каплана-Мейера с учетом специфической для рака выживаемости, стратифицированный по соотношению уровней IL-1β после и до операции. Соотношение было разделено на две группы по 90-му процентилю (отсечка 5,35): группа с высоким соотношением (≥5,35, n = 17) и группа с низким соотношением (<5,35, n = 136). Лог-ранговый критерий показал p = 0,026, что указывает на значимое преимущество в выживаемости для группы с низким соотношением. Затененные области представляют собой 95% доверительные интервалы (ДИ). Сокращения: IL-1β = интерлейкин-1 бета; КРР = колоректальный рак. Нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
| Факторы | n = 153 |
| Возраст, год | 66 (17) |
| ИМТ, кг/м²2 | 23.1 (4.7) |
| Курение | 61 (39.9%) |
| Употребление воды (питье) | 48 (31.4%) |
| Стадия опухоли | |
| I | 34 (22.2%) |
| II | 72 (47.1%) |
| III | 35 (22.9%) |
| IV | 12 (7.8%) |
| Продолжительность пребывания в стационаре, дни | 8 (3) |
Таблица 1: Исходные данные всей когорты. Переменные представлены в виде медианы (IQR = Q3–Q1) или n (%). Сокращения: BMI = индекс массы тела; IQR = межквартильный размах.
| Переменная | Медиана | МКИ (межквартильный размах) |
| соотношение ИФН-α | 1.02 | 1.81 |
| соотношение IFN–γ | 0.89 | 1.99 |
| соотношение IL–10 | 2.13 | 4.18 |
| соотношение IL–12p70 | 0.88 | 0.91 |
| соотношение IL–17 | 0.82 | 0.97 |
| соотношение IL–1β | 1 | 0.79 |
| соотношение IL–2 | 1 | 0.95 |
| соотношение IL–4 | 0.85 | 2.23 |
| соотношение IL–5 | 1.06 | 1.17 |
| соотношение IL-6 | 7.23 | 28.31 |
| соотношение IL–8 | 1 | 1.96 |
| отношение TNF–α | 0.87 | 1.69 |
Таблица 2: Соотношение воспалительных факторов в периоперационном периоде. Примечание: IQR обозначает разность между Q3 и Q1. Сокращения: IQR = межквартильный размах; IFN–β = интерферон-бета; IFN–γ = интерферон-гамма; IL–1β = интерлейкин-1 бета; TNF–α = фактор некроза опухоли-альфа; IL–2_ratio = соотношение уровней IL–2 после операции и до нее.
| Переменная | Однофакторный анализ | Многофакторный анализ | |||
| HR (95% CI) | значение p | HR (95% CI) | значение p | ||
| Возраст | 1.05 (1.00–1.10) | 0.031 | 1.04 (0.99–1.09) | 0.09 | |
| ИМТ | 0.95 (0.83–1.09) | 0.471 | |||
| Курение | 0.92 (0.38–2.23) | 0.858 | |||
| Алкоголь | 1.12 (0.45–2.78) | 0.805 | |||
| Стадия опухоли | 3.61 (2.18–6.00) | < 0.001 | 3.83 (2.27–6.46) | < 0.001 | |
| Пребывание в стационаре | 1.03 (1.00–1.06) | 0.079 | 1.03 (0.99–1.07) | 0.151 | |
| IFN–α_ratio | 1.00 (1.00–1.00) | 0.023 | 0.98 (0.96–1.01) | 0.254 | |
| IFN–γ_ratio | 1.00 (0.98–1.02) | 0.981 | |||
| IL–10_ratio | 0.99 (0.96–1.02) | 0.524 | |||
| IL–12p70_ratio | 0.97 (0.83–1.13) | 0.683 | |||
| IL–17_ratio | 0.92 (0.77–1.11) | 0.385 | |||
| IL–1β_ratio | 1.00 (1.00–1.01) | 0.012 | 1.05 (1.00–1.10) | 0.037 | |
| IL–2_ratio | 0.91 (0.72–1.16) | 0.451 | |||
| IL–4_ratio | 1.00 (0.99–1.01) | 0.955 | |||
| IL–5_ratio | 0.98 (0.92–1.04) | 0.524 | |||
| IL–6_ratio | 1.00 (1.00–1.00) | 0.614 | |||
| IL–8_ratio | 0.99 (0.94–1.04) | 0.593 | |||
| TNF–α_ratio | 1.00 (1.00–1.00) | 0.076 | 1.00 (0.99–1.00) | 0.323 | |
Таблица 3: Регрессионный анализ Кокса для показателей специфической выживаемости при раке. Сокращения: HR = отношение рисков; 95% CI, 95% доверительный интервал. Выделенные жирным шрифтом значения являются статистически значимыми (p < 0,1) или погранично значимыми (p < 0,05). Многофакторная модель включала шесть ковариат: возраст, время пребывания в стационаре, стадию опухоли, IFN‑α_ratio, IL‑1β_ratio и TNF‑α_ratio. Показатель IL‑1β ratio был введен как непрерывный линейный член без логарифмического преобразования.
Дополнительная таблица 1: Исходные данные. Обезличенный набор данных, использованный в исследовании.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.
Дополнительный файл 1: Исходный код. Исходный код, использованный в исследовании. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.
Обсуждение
Насколько известно, это первое исследование, в котором анализировались соотношения уровней воспалительных факторов после и до операции в связи с выживаемостью пациентов, перенесших радикальную резекцию при КРР. Анализ 12 воспалительных факторов показал, что высокое соотношение уровней IL–1β после и до операции было значимо связано с худшей выживаемостью. Воспаление играет важную роль в формировании развития КРР. Следовательно, экспрессия воспалительных факторов при КРР привлекла значительное внимание исследователей. Предыдущие исследования, изучавшие показатели в одной временной точке, показали, что такие воспалительные факторы, как IL–612,13, IL–814 и IL–1011, связаны с прогнозом опухоли. Однако Amicarella et al.15 в своем исследовании с участием более 1 000 пациентов с КРР не обнаружили корреляции между уровнями IL–17 и прогнозом опухоли. Хотя тестирование в одной временной точке является простым и практичным, на экспрессию воспалительных факторов могут влиять многочисленные факторы. Чтобы избежать искажающего влияния на прогностическую эффективность, в данное ретроспективное исследование было включено 153 пациента, перенесших радикальную резекцию при КРР; основное внимание было уделено соотношениям уровней воспалительных факторов после и до операции для изучения их прогностической ценности.
Результаты показали значительное повышение уровней воспалительных факторов после операции, включая IL–6 и IL–10, тогда как уровни IFN–γ, IL–12p70, IL–17 и TNF–α снизились. Стабильными в периоперационном периоде оказались такие воспалительные факторы, как IL–1β, IL–2 и IL–8. Послеоперационное повышение уровней этих факторов может быть связано с их повышенной чувствительностью и интенсивностью реакции на хирургические вмешательства, анестезию и стресс, что объясняет их широкое применение для системного мониторинга воспаления. Однако данное исследование не выявило корреляции между этими повышенными факторами и прогнозом опухоли. Уровни IL–1β оставались относительно стабильными в периоперационном периоде. Как одномерный, так и многомерный регрессионный анализ Кокса показали, что отношение уровня IL‑1β после операции к его уровню до операции может быть независимым прогностическим фактором выживаемости, хотя этот результат следует интерпретировать с осторожностью в связи с ограниченным количеством событий. Анализ выживаемости дополнительно выявил, что более высокие значения отношения IL–1β ассоциировались с худшими исходами. Эти данные свидетельствуют о значительном потенциале отношения послеоперационного к предоперационному уровню IL–1β для прогнозирования исходов у пациентов с CRC.
Будучи ключевым регуляторным фактором воспалительных реакций, IL–1β играет центральную роль в развитии колоректального рака (КРР) через множество патологических процессов, включая ремоделирование опухоли, ускользание от иммунного ответа, ангиогенез, метастазирование и химиорезистентность16,17,18,19. Предыдущее исследование, проведенное Dan Nicolae Florescu и соавт., показало, что у пациентов с КРР наблюдаются значительно более высокие уровни IL–1β в сыворотке крови по сравнению со здоровыми людьми20, что указывает на его роль в диагностике и прогнозировании исходов КРР. Marko Vukovic и соавт.21 с помощью иммуногистохимического анализа сообщили, что экспрессия белка IL–1β обладает значимой прогностической ценностью при раке мочевого пузыря. Кроме того, Gurcan Tunali и соавт. продемонстрировали, что IL–1β поддерживает механизмы самоподкрепления через сигнальные пути NF–κB и STAT3, способствуя тем самым формированию воспалительной среды при трижды негативном раке молочной железы и ускоряя прогрессирование опухоли22. Данное исследование дополнительно предполагает, что повышенное соотношение уровней IL‑1β в периферической крови после операции и до нее может быть связано со специфической выживаемостью при КРР, однако эта связь требует подтверждения на более крупных когортах. Хотя на этот показатель может влиять периоперационный воспалительный статус и другие не опухолевые конфаундераы, результаты всё же указывают на потенциал IL‑1β в качестве прогностического маркера, что должно быть подтверждено в исследованиях с соответствующей статистической мощностью. Кроме того, человеческое моноклональное антитело канакинумаб, мишенью которого является IL–1β, продемонстрировало противоопухолевую эффективность в клинических исследованиях. Например, исследование CANTOS показало, что данное антитело способно значительно снизить частоту возникновения рака легкого23; кроме того, блокада IL–1β может существенно уменьшить опухолевую нагрузку в легких и может быть использована в качестве альтернативной терапии существующему лечению аденокарциномы легкого с мутацией K–ras24, что также дает новую идею для стратегий лечения КРР, основанных на ингибировании IL–1β.
Примечательно, что Huihui Xiang и др.25 продемонстрировали, что IFN–α способствует прогрессированию CRC путем повышения экспрессии гена NK2R, что коррелирует с неблагоприятными исходами у пациентов. Однако одномерный регрессионный анализ Кокса показал, что повышенные послеоперационные уровни IFN–α оставались значимо связанными с выживаемостью, что позволяет предположить, что данный цитокин может способствовать развитию CRC. Тем не менее после поправки на клинические переменные в многомерном регрессионном анализе Кокса эта корреляция утратила статистическую значимость. Недавние исследования указали на то, что IFN–α является потенциальным адъювантом иммунотерапии; в частности, он индуцирует экспрессию PD–1 в клетках меланомы26 и усиливает иммунный ответ27. Более того, блокирование IFN–α устраняет эффективность терапии анти–PD–128. Фактическое функциональное состояние сигнального пути IFN–α, вероятно, имеет большее значение, чем изменения относительной концентрации, что указывает на недостаточность изолированных измерений IFN–α для надежной оценки прогноза CRC. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования для выяснения специфических механизмов действия IFN–α при CRC и его потенциальной ценности в качестве прогностического биомаркера.
Тем не менее, данное исследование имело несколько ограничений. Критически важным является то, что общее число летальных исходов составило всего 21, а многофакторная модель включала шесть ковариат, что дает соотношение количества событий на одну переменную (EPV) примерно 3,5, что значительно ниже общепринятого рекомендуемого порога в 10. Кроме того, пороговое значение для дихотомизации соотношения IL–1β было получено из того же набора данных без внешней валидации, что может привести к излишне оптимистичным оценкам прогностической эффективности и существенному риску переобучения модели. Более того, хотя в данной работе в качестве конечной точки для изоляции смертности, специфичной для рака, использовалась CSS, этот показатель не является идеальной конечной точкой для данной когорты с преимущественно ранними стадиями заболевания (69,3% стадий I–II), поскольку он исключает смерти от причин, не связанных с раком, и, таким образом, ограничивает сопоставимость со стандартным анализом выживаемости при раке; с статистической точки зрения более предпочтительными были бы DFS/RFS, однако данные о рецидивах в ретроспективном регистре не фиксировались, что сделало такой анализ невозможным. Пост-хок анализ подгруппы I–III стадий (n = 141, 16 событий) показал HR 1,04 (95% CI 0,99–1,10, p = 0,11), что согласуется по направлению, но не является статистически значимым, и подтверждает ограниченную мощность текущего набора данных. Эта ограниченная статистическая мощность в сочетании с малым количеством событий в подгруппе высокого риска (n = 5) означает, что полученные результаты следует интерпретировать как предварительные и гипотетические, а не окончательные, и они требуют валидации на более крупных независимых когортах.
Кроме того, в данном ретроспективном анализе не были зафиксированы или учтены несколько важных детерминант послеоперационного воспаления и долгосрочной выживаемости, включая адъювантную химиотерапию, хирургический доступ, статус MSI, степень хирургической травмы, методы анестезии и применение антибиотиков. Поскольку эти факторы могут влиять как на соотношение IL‑1β, так и на исходы у пациентов, в данном исследовании нельзя исключить значительное остаточное искажение (конфаундинг), и наблюдаемая связь не может быть с уверенностью приписана самому соотношению IL‑1β. Во-первых, ни предоперационные, ни послеоперационные образцы крови не собирались в фиксированные, стандартизированные временные точки относительно хирургической процедуры, а фактические временные интервалы не регистрировались последовательно в ретроспективном наборе данных. Поскольку периоперационные уровни цитокинов сильно зависят от времени, а соотношение является основным исследуемым показателем, отсутствие такой стандартизации напрямую снижает валидность и сопоставимость соотношения IL‑1β между пациентами; никакая статистическая корректировка не может адекватно устранить эту внутреннюю ошибку измерения, и эта вариабельность могла существенно повлиять на прогностическую оценку. Ввиду ограниченного размера выборки и неполных записей о временных интервалах, в данном исследовании не удалось провести надежный анализ чувствительности к временной гетерогенности, что признается существенным ограничением. Для подтверждения воспроизводимости и клинической значимости полученных результатов обосновано проведение будущих проспективных исследований с заранее определенными окнами послеоперационного забора проб. Во-вторых, ключевые влияющие факторы, такие как степень хирургической травмы29, методы анестезии30 и применение антибиотиков31,32, не были стратифицированы в анализе, что ограничивает возможность комплексной оценки их связи с прогнозом. Наконец, одноцентровой ретроспективный дизайн и относительно небольшой размер выборки могут привести к ошибке отбора, влияя таким образом на обобщаемость результатов исследования. Для валидации полученных данных, дальнейшего выяснения прогностической значимости этих воспалительных биомаркеров, а также повышения надежности и клинической применимости выводов обосновано проведение будущих крупномасштабных многоцентровых проспективных исследований.
Эти результаты указывают на потенциальную исследовательскую связь между соотношением уровней IL‑1β после и до операции и выживаемостью пациентов с КРР после радикальной резекции. Однако из-за одноцентрового ретроспективного дизайна, отсутствия поправки на ключевые периоперационные искажающие факторы (включая хирургическую травму, анестезию, антибиотики, адъювантную терапию и статус MSI), а также отсутствия данных о рецидивах (что исключило анализ DFS/RFS), эту связь нельзя с уверенностью приписать самому соотношению IL‑1β. Для подтверждения этих предварительных наблюдений необходимы проспективные многоцентровые исследования с комплексным сбором ковариат и стандартизированными протоколами отбора проб.
Раскрытие информации
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ВКЛАД АВТОРОВ:
Donghui Gao и Zhenzhou Chen участвовали в сборе данных. Jie Zhang участвовала в сборе данных и подготовке рисунков. Zongyue Zeng участвовал в сборе данных. Xingye Wu и Li Zeng участвовали в концептуализации, анализе данных, рецензировании рукописи и научном руководстве. Donghui Gao написала первый вариант рукописи. Все авторы ознакомились с окончательным вариантом рукописи и утвердили его.
Благодарности
Данная работа была поддержана проектом Фонда естественных наук Бюро науки и технологий Чунцина (грант № cstc2020jcyj–msxmX0360); Программой подготовки высококвалифицированных медицинских кадров Чунцина для молодых и лиц среднего возраста (Чунцин, Китай), Комиссией по здравоохранению Чунцина и Комитетом по науке и технологиям Чунцина (грант № 2020GDRC009, Чунцин, Китай); Программой поддержки молодых ученых «Баю Цихуан» Муниципальной комиссии по здравоохранению Чунцина.
Материалы
| Имя | Компания | Каталожный номер | Комментарии |
|---|---|---|---|
| Набор для мультиплексного определения цитокинов | [Please provide manufacturer] | [Please provide catalog no.] | Определение IFN-alpha, IFN-gamma, IL-1beta, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-17 и TNF-alpha |
| Пробирки для забора сыворотки крови | [Please provide manufacturer] | [Please provide catalog no.] | Предоперационный и послеоперационный забор сыворотки |
| Проточный цитометр | [Please provide manufacturer] | [Please provide model/catalog no.] | Количественное определение цитокинов методом проточной цитометрии |
| Центрифуга | [Please provide manufacturer] | [Please provide model/catalog no.] | Подготовка сыворотки, если применимо |
| SPSS Statistics, version 22.0 | IBM Corp. | Version 22.0 | Статистический анализ |
| Система электронных медицинских карт | [Please provide manufacturer/system name] | N/A | Скрининг пациентов и ретроспективный поиск клинических данных |
Ссылки
- Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263.
- Fan A, Wang B, Wang X, Zhang Y, Liu H, Li J. Immunotherapy in colorectal cancer: current achievements and future perspective. Int J Biol Sci. 2021;17(14):3837-3849.
- Leowattana W, Leowattana P, Leowattana T. Systemic treatment for metastatic colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2023;29(10):1569-1588.
- Sawicki T, Ruszkowska M, Danielewicz A, Niedźwiedzka E, Arłukowicz T, Przybyłowicz KE, et al. A review of colorectal cancer in terms of epidemiology, risk factors, development, symptoms, and diagnosis. Cancers (Basel). 2021;13(9):2025.
- Taniguchi K, Karin M. IL-6 and related cytokines as the critical lynchpins between inflammation and cancer. Semin Immunol. 2014;26(1):54-74.
- Long AG, Lundsmith ET, Hamilton KE. Inflammation and colorectal cancer. Curr Colorectal Cancer Rep. 2017;13(4):341-351.
- Cheng E, Shi Q, Shields AF, Nixon AB, Shergill A, Ma C, et al. Association of inflammatory biomarkers with survival among patients with stage III colon cancer. JAMA Oncol. 2023;9(3):404-413.
- Feng S, Li Z, Liu M, Wang Y, Chen H, Zhang L. Postoperative serum interleukin-6 levels correlate with survival in stage I-III colorectal cancer. BMC Gastroenterol. 2023;23(1):156.
- Brattinga B, Rutgers A, De Haan JJ, Van der Wal BC, Van der Laan L, De Bock GH, et al. Preoperative inflammatory markers as a predictor of three-year cancer‑specific survival in older cancer patients undergoing oncologic surgery. Cancers (Basel). 2021;13(8):1824.
- Park JW, Chang HJ, Yeo HY, Han YD, Cho YB, Kim HC, et al. The relationships between systemic cytokine profiles and inflammatory markers in colorectal cancer and the prognostic significance of these parameters. Br J Cancer. 2020;123(4):610-618.
- Avisar A, Cohen M, Aharon A, Brenner B, Barshack I, Ron I, et al. Positive affect and fatigue as predictors of anti-inflammatory IL-10 concentrations among colorectal cancer patients during adjuvant chemotherapy. J Psychosom Res. 2023;167:111162.
- Hung CH, Lee TL, Huang AY, Chen YC, Shih LY, Chang YJ, et al. A positive regulatory feedback loop between EKLF/KLF1 and TAL1/SCL sustaining the erythropoiesis. Int J Mol Sci. 2021;22(15):8024.
- Lu CC, Kuo HC, Wang FS, Jou MJ, Wu CC, Chang CH, et al. Upregulation of TLRs and IL-6 as a marker in human colorectal cancer. Int J Mol Sci. 2014;16(1):159-177.
- Pecqueux M, Brückner F, Oehme F, Weitz J, Rahbari NN, Distler M, et al. Preoperative IL-8 levels as prognostic indicators of overall survival: an extended follow-up in a prospective cohort with colorectal liver metastases. BMC Cancer. 2024;24(1):90.
- Amicarella F, Muraro MG, Hirt C, Cremonesi E, Padovan E, Mele V, et al. Dual role of tumor-infiltrating T helper 17 cells in human colorectal cancer. Gut. 2017;66(4):692-704.
- Pretre V, Papadopoulos D, Regard J, Pelletier M, Borges da Silva H. Interleukin-1 (IL-1) and the inflammasome in cancer. Cytokine. 2022;153:155850.
- Malik A, Kanneganti TD. Function and regulation of IL-1α in inflammatory diseases and cancer. Immunol Rev. 2018;281(1):124-137.
- Zhang Z, Chen Y, Pan X, Wang L, Liu S, Li Q, et al. IL-1β mediates Candida tropicalis-induced immunosuppressive function of MDSCs to foster colorectal cancer. Cell Commun Signal. 2024;22(1):408.
- Zhou J, Tulotta C, Ottewell PD. IL-1β in breast cancer bone metastasis. Expert Rev Mol Med. 2022;24:e11.
- Florescu DN, Boldeanu MV, Șerban RE, Biciușcă V, Ciurea ME, Gheonea IA, et al. Correlation of the pro-inflammatory cytokines IL-1β, IL-6, and TNF-α, inflammatory markers, and tumor markers with the diagnosis and prognosis of colorectal cancer. Life (Basel). 2023;13(12):2261.
- Vukovic M, Chamlati JM, Hennenlotter J, Stenzl A, Todenhöfer T, Bedke J, et al. Interleukin-1β/Interleukin (IL)-1-receptor-antagonist (IL1-RA) axis in invasive bladder cancer—an exploratory analysis of clinical and tumor biological significance. Int J Mol Sci. 2024;25(4):2447.
- Tunali G, Yanik H, Ozturk SC, Acikgoz E, Demir K, Yilmaz D, et al. A positive feedback loop driven by fibronectin and IL-1β sustains the inflammatory microenvironment in breast cancer. Breast Cancer Res. 2023;25(1):27.
- Lee JM, Tsuboi M, Kim ES, Besse B, Ahn MJ, Rizvi NA, et al. Overcoming immunosuppression and pro-tumor inflammation in lung cancer with combined IL-1β and PD-1 inhibition. Future Oncol. 2022;18(27):3085-3100.
- Yuan B, Clowers MJ, Velasco WV, Zhou L, Wang H, Zhang Y, et al. Targeting IL-1β as an immunopreventive and therapeutic modality for K-ras-mutant lung cancer. JCI Insight. 2022;7(11):e157788.
- Xiang H, Toyoshima Y, Shen W, Wang X, Murayama T, Suzuki H, et al. IFN-α/β-mediated NK2R expression is related to the malignancy of colon cancer cells. Cancer Sci. 2022;113(8):2513-2525.
- Holzgruber J, Martins C, Kulcsar Z, Schmidinger M, Berghoff AS, Zielinski CC, et al. Type I interferon signaling induces melanoma cell-intrinsic PD-1 and its inhibition antagonizes immune checkpoint blockade. Nat Commun. 2024;15(1):7165.
- Sharif E, Nezafat N, Ahmadi FM, Mohit E. In silico design of CT26 polytope and its surface display by ClearColi-derived outer membrane vesicles as a cancer vaccine candidate against colon carcinoma. Appl Biochem Biotechnol. 2024;196(12):8820-8847.
- Chen J, Sun HW, Yang YY, Wang Y, Li X, Zhang H, et al. Reprogramming immunosuppressive myeloid cells by activated T cells promotes the response to anti-PD-1 therapy in colorectal cancer. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):4.
- Takakura Y, Hinoi T, Egi H, Shimizu T, Ohdan H, Suzuki H, et al. Procalcitonin as a predictive marker for surgical site infection in elective colorectal cancer surgery. Langenbecks Arch Surg. 2013;398(6):833-839.
- Huh J, Hwang W. The role of anesthetic management in lung cancer recurrence and metastasis: a comprehensive review. J Clin Med. 2024;13(22):6681.
- Mutavhatsindi H, Manyelo CM, Snyders CI, Malherbe ST, Walzl G, Chegou NN, et al. Baseline and end-of-treatment host serum biomarkers predict relapse in adults with pulmonary tuberculosis. J Infect. 2024;89(1):106173.
- Eckmann C, Aghdassi SJS, Brinkmann A, Kresken M, Meyer E, Naber KG, et al. Perioperative antibiotic prophylaxis—indications and modalities for the prevention of postoperative wound infection. Dtsch Arztebl Int. 2024;121(7):233-242.