Патофизиология замедленного заживления при постменопаузальном остеопорозе
Макроэффект отмены эстрогена на дисбаланс ремоделирования костной ткани
Эстроген играет ключевую роль в поддержании скелетного гомеостаза и регулировании механической прочности костей. Снижение функции яичников после менопаузы приводит к резкому падению уровня эстрогена, что внезапно нарушает хрупкий динамический баланс между остеобластами (костеобразованием) и остеокластами (резорбцией кости)7. После перелома эта исходная нестабильность дополнительно усиливается, что приводит к задержке формирования костной мозоли, нарушению энхондрального окостенения и недостаточному минерализации мозоли, тем самым значительно продлевая общий процесс заживления перелома и повышая риск формирования ложного сустава8,9.
Клеточный каскад: подавление остеобластов и гиперактивность остеокластов
На клеточном и молекулярном уровнях дефицит эстрогенов запускает деструктивный каскад. С одной стороны, отсутствие эстрогена приводит к снижению экспрессии остеопротегерина (OPG) и повышению уровня лиганда рецептора-активатора ядерного фактора-κB (RANKL); этот выраженный дисбаланс OPG/RANKL создает оптимальные условия для гиперпролиферации и гиперактивности остеокластов, что приводит к преждевременной резорбции недавно сформированной костной мозоли до наступления адекватной минерализации10. С другой стороны, утрата защитного действия эстрогенов напрямую нарушает жизнеспособность остеогенной линии11. Исследования показывают, что прекращение воздействия эстрогенов не только подавляет способность к остеогенной дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток костного мозга (BMSCs), но и индуцирует преждевременное старение и аберрантную гибель клеток — такую как апоптоз и ферроптоз — в остеобластах и остеоцитах. Такое пагубное сочетание «истощения остеобластов» и «гиперактивности остеокластов» составляет основной клеточный механизм, ответственный за низкое качество заживления переломов у женщин в период постменопаузы9.
Ухудшение микроокружения: окислительный стресс и нарушение ангиогенеза
Помимо прямого клеточного дисбаланса, нарушение локального микроокружения перелома, вызванное дефицитом эстрогена, в равной степени способствует задержке заживления. Эстроген обладает выраженными антиоксидантными свойствами; его резкое снижение приводит к массивному накоплению активных форм кислорода (АФК) в локальном микроокружении перелома, что провоцирует тяжелый окислительный стресс. Эта стойкая окислительная среда не только дополнительно усиливает перекисное окисление липидов и ферроптоз в остеобластах, но и, что более критично, серьезно препятствует восстановлению микрососудистой сети (ангиогенезу) в области перелома12.
Регенерация скелета в значительной степени зависит от механизма «сопряжения ангиогенеза и остеогенеза», в частности от врастания специфических сосудов типа H (CD31+/Emcn+), которые обеспечивают поступление кислорода, питательных веществ и клеток-остеопрогениторов в формирующуюся костную мозоль13. Окислительный стресс и воспалительное состояние в период постменопаузы значительно подавляют миграционную способность и способность к формированию трубочек у эндотелиальных клеток сосудов, фактически перекрывая "линию жизни" для ремоделирования мозоли. Таким образом, нарушение ангиогенеза переплетается с постоянной метаболической дисфункцией клеток, совместно формируя сложную патологическую сеть, из-за которой остеопорозные переломы в период постменопаузы заживают крайне тяжело (Рисунок 1)14.
Традиционные фармакологические вмешательства
Клиническое ведение пациентов с постменопаузальным остеопорозом (ПМО) основывается преимущественно на применении антирезорбтивных и анаболических препаратов, основной целью которых является повышение минеральной плотности кости (МПК) и снижение высокого уровня заболеваемости и смертности, связанных с переломами при повышенной хрупкости костей15. Поскольку уровень смертности может утроиться в течение первого года после серьезного остеопорозного перелома, своевременное и стандартизированное фармакологическое вмешательство имеет первостепенное значение16.
Антирезорбтивные препараты: клинический краеугольный камень и их эффект «обоюдоострого меча»
Бисфосфонаты (БФ) остаются «золотым стандартом» терапии первой линии; согласно международным рекомендациям, пероральный прием БФ обычно назначается на срок до пяти лет16,17. Несмотря на высокую эффективность, длительное или избыточное подавление костного метаболизма — включая введение аминобисфосфонатов внутривенно, таких как золедроновая кислота — может привести к контрпродуктивным результатам. Такое чрезмерное подавление может не только препятствовать нормальному ремоделированию костной мозоли, приводя к замедленному сращению переломов, но и тесно связано с патогенезом атипичных переломов бедренной кости (АПБК)18.
Деносумаб является еще одним высокоэффективным антирезорбтивным препаратом, однако его клиническая эффективность существенно зависит от времени применения. После прекращения терапии маркеры обновления костной ткани демонстрируют быстрый «рикошетный" подъем»19. Этот эффект рикошета после отмены препарата напрямую коррелирует с резким увеличением риска спонтанных множественных переломов позвонков. Следовательно, в клинической практике прекращение приема деносумаба требует строгого проведения последовательной терапии другими антирезорбтивными агентами для сохранения костной массы и предотвращения быстрого ухудшения состояния скелета20,21.
Анаболические средства: ускорение процесса заживления переломов
В отличие от антирезорбтивных средств, которые преимущественно останавливают потерю костной ткани, анаболические агенты активно стимулируют формирование кости de novo. Терипаратид (рекомбинантный паратиреоидный гормон человека 1-34) эффективно активирует функцию остеобластов, способствует минерализации костной мозоли и ускоряет переход от фиброваскулярной фазы к фазе ремоделирования кости при энхондральном окостеневании, тем самым значительно сокращая сроки заживления перелома22,23. Кроме того, исследования показывают, что терипаратид обладает значительным потенциалом в улучшении микроархитектурных характеристик периимплантационной костной ткани20.
Ромосозумаб, новый препарат с двойным механизмом действия, который стимулирует костеобразование и подавляет резорбцию костной ткани, продемонстрировал огромную клиническую ценность для пациентов с тяжелым ПМО, особенно для тех, кто подвержен высокому риску из-за недавно перенесенного перелома. Данные реальной клинической практики дополнительно подчеркивают его незаменимую роль в группах высокого риска, у которых отсутствует ответ или наблюдается непереносимость традиционных методов терапии24,25.
Хотя традиционные фармакологические вмешательства демонстрируют неоспоримую эффективность во вторичной профилактике переломов, их эффекты по принципу "обоюдоострого меча" в фазе острого заживления перелома (например, замедленное сращение, вызванное бисфосфонатами), а также чрезмерно высокая стоимость анаболических средств создают значительные клинические трудности. Эти ограничения подчеркивают насущную клиническую необходимость поиска специфических альтернативных методов терапии, таких как вмешательства с применением традиционной медицины, которые обеспечивают многоцелевые синергетические эффекты для оптимизации микроокружения при заживлении костной ткани.
Конкретные альтернативные и традиционные методы терапии
Учитывая потенциальные ограничения традиционных фармакологических вмешательств в стимуляции заживления острых переломов (например, подавление ремоделирования костной мозоли) и нежелательные явления, связанные с их длительным применением, поиск специфических альтернативных методов терапии с многоцелевыми синергическими эффектами стал актуальным направлением исследований в ортопедии26. Природные биоактивные вещества и препараты традиционной медицины обладают уникальными клиническими преимуществами в улучшении сложной метаболической микросреды кости и ускорении регенерации костной ткани26,27.
Природные биоактивные вещества: остеогенная ценность фитомедицины
Природные биоактивные соединения, включая флавоноиды, полифенолы и терпеноиды, были определены как основные материальные основы для регуляции костного метаболизма и стимулирования регенерации костной ткани28. Среди них икариин, репрезентативный флавоноид растительного происхождения, привлек значительное внимание благодаря своему потенциалу многопутевого регулирования при заболеваниях костей и суставов29. Доклинические данные in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что икариин значительно повышает активность остеобластов и подавляет избыточную дифференцировку остеокластов путем активации сигнального пути Wnt/β-catenin и модуляции баланса RANKL/RANK/OPG29,30. Кроме того, на моделях животных с остеопорозом флавоноиды, такие как кверцетин, используют свои исключительные антиоксидантные свойства для эффективного улавливания активных форм кислорода (ROS) в месте перелома; это смягчает окислительный стресс, создавая тем самым более благоприятную локальную микросреду для заживления перелома в условиях дефицита эстрогенов31,32.
Помимо прямого поглощения АФК, недавние механизмистические исследования in vitro показывают, что кверцетин также защищает мезенхимальные стволовые клетки костного мозга (МСК-КМ) от ферроптоза, вызванного окислительным стрессом, тем самым сохраняя их способность к остеогенной дифференцировке в агрессивных микросредах32. Расширяя область исследований на другие классы биоактивных веществ, клеточные анализы демонстрируют, что куркумин, природное полифенольное соединение, эффективно снижает накопление внутриклеточных АФК и защищает остеобласты от окислительного повреждения посредством активации пути Nrf2, сохраняя остеогенный потенциал в условиях сильного окислительного стресса33. Кроме того, на моделях грызунов с овариэктомией ресвератрол, полифенол из группы стильбеноидов, смягчает потерю костной массы, вызванную дефицитом эстрогенов, путем стимуляции экспрессии SIRT1 и нижестоящего сигнального пути Wnt/β-catenin, оптимизируя тем самым локальную микросреду ремоделирования кости34. В совокупности эти данные подчеркивают, что различные природные мономеры обеспечивают разнообразные многоцелевые молекулярные стратегии — в частности, путем подавления окислительного стресса и ферроптоза — для восстановления локальной остеогенной микросреды.
Клинические данные и модели последовательного ведения пациентов
Формулы традиционной медицины демонстрируют клиническую эффективность при длительном лечении PMO. Например, традиционный многокомпонентный травяной состав для восполнения энергии ци широко применяется в клинической практике для уменьшения потери костной массы и облегчения сопутствующих клинических симптомов, при этом его эффективность и безопасность в когортах женщин в период постменопаузы в настоящее время проходят систематическую доказательную оценку. Однако убедительных клинических данных, непосредственно оценивающих влияние этих формул на сращение переломов, образование костной мозоли или острые периоперационные результаты, в значительной степени недостаточно. Текущие подтверждающие данные преимущественно получены из доклинических моделей и ретроспективных описательных данных о назначениях35. В то же время в современной ортопедической клинической практике интеграция этих многоцелевых альтернативных методов терапии с традиционными стратегиями последовательного лечения (например, начало терапии анаболическим средством с последующим применением антирезорбтивного препарата) считается ключевым направлением оптимизации долгосрочных результатов у пожилых пациентов с остеопорозом36,37 (Таблица 1).
Недавние исследования предоставили механистические доказательства, подтверждающие возможность интеграции специфических рецептур традиционной китайской медицины (ТКМ) в схему лечения постменопаузального остеопороза (ПМО), главным образом на моделях животных. Многокомпонентный растительный препарат для укрепления почек значительно увеличил минеральную плотность кости (МПК) и улучшил трабекулярную микроархитектуру (объем костной ткани к общему объему (доля объема кости) BV/TV, число трабекул Tb.N, расстояние между трабекулами Tb.Sp) в доклинических моделях овариэктомированных крыс, при этом эффективность высокой дозы была сопоставима с эффектом алендроната. Нетаргетный метаболомный анализ определил изоликвиритигенин (ISL) как ключевой биоактивный компонент, модулирующий ось IL-17/NF-κB/MAPK. Молекулярный докинг подтвердил высокое сродство связывания ISL с PTGS2, MAPK14, GSK3B и c-Fos (энергия связывания < −6.0 kcal/mol), в то время как экспериментальная проверка продемонстрировала дозозависимое подавление NF-κB p65, TNF-α, IL-17A и нижележащих остеокластогенных эффекторов (CTSK, MMP9)38. Эти результаты подчеркивают двойную способность YSQGM восстанавливать костный метаболический баланс и перестраивать остеоиммунное микроокружение.
С клинической точки зрения традиционный многокомпонентный травяной препарат для укрепления костей и купирования боли продемонстрировал скелетные эффекты, сопоставимые со стандартной фармакотерапией, при более эффективном комплексном контроле симптомов. В рандомизированном клиническом исследовании с участием 100 женщин в период постменопаузы лечение препаратом ZGZT в течение 24 недель привело к значимому увеличению МПК бедренной кости (P < 0,001) и обеспечило большее снижение баллов по шкале синдромов ТКМ и баллов по цифровой рейтинговой шкале (NRS) боли в пояснице по сравнению с алендронатом натрия (P < 0,05). С биохимической точки зрения ZGZT значительно снижал уровни AMPK, IL-17 и IL-1 в сыворотке крови, одновременно повышая уровни эстрадиола (E2) и железа (P < 0,001); положительная корреляция между AMPK и как МПК (r = 0,296), так и E2 (r = 0,280) позволяет предположить, что модуляция аутофагии, опосредованная путем AMPK/mTOR, является одним из способствующих механизмов. Важно отметить, что, несмотря на статистическую значимость этих результатов, в исходном исследовании не были указаны абсолютные изменения соответствующих показателей, межгрупповые различия, размеры эффекта или доверительные интервалы, а также не оценивались параметры заживления острых переломов39.
Реальные ретроспективные данные о назначениях позволяют дополнительно контекстуализировать терапевтическое позиционирование TCM в современной практике. Ретроспективное когортное исследование 363 529 пациентов с остеопорозом в Восточном Китае (2019–2024 гг.) показало, что TCM составляли 15,3% всех назначений препаратов против остеопороза, занимая третье место после активных аналогов витамина D (71,9%) и бисфосфонатов (22,0%). Хотя использование TCM снизилось за период исследования (с 15,3% до 11,6%, P < 0,001) на фоне роста применения деносумаба (с 2,9% до 21,8%), TCM присутствовали в 36,6% схем тройной или четверной комбинированной терапии, преимущественно назначаясь совместно с аналогами витамина D и бисфосфонатами40. Такие закономерности назначений указывают на наличие клинической инфраструктуры для интегративных протоколов, которая на данный момент остается недостаточно оптимизированной.
Ингибирование ферроптоза: новая регуляторная мишень для альтернативной терапии
Высокоокислительная микросреда в период после менопаузы часто провоцирует ферроптоз остеобластов, что является критическим патологическим звеном, приводящим к замедленному заживлению переломов. Современные доклинические исследования механизмов показывают, что определенные природные биоактивные соединения могут эффективно подавлять ферроптоз остеобластов путем активации антиоксидантных сигнальных путей, таких как ось Nrf2/ARE, тем самым укрепляя клеточную защиту от перекисного окисления липидов41. Это точечное вмешательство, направленное на новый вид регулируемой гибели клеток, дает глубокое молекулярно-биологическое обоснование применения альтернативных методов терапии в периоперационный период при остеопорозных переломах.
Клиническое значение
Клиническое внедрение комплексных методов воздействия
Лечение PMO и связанных с этим осложнений, таких как замедленное сращение или ложный сустав, остается серьезной проблемой в ортопедической хирургии42. Хотя традиционные монотерапии — главным образом антирезорбтивные или анаболические средства — демонстрируют явную эффективность в модулировании костного обмена, их применение часто ограничено долгосрочными нежелательными эффектами или сложным воздействием по принципу "обоюдоострого меча" на процесс заживления острых переломов. Данные, обобщенные в этом обзоре, свидетельствуют о том, что многоцелевые альтернативные методы терапии, в частности традиционные китайские лекарства (TCM), укрепляющие почки и активирующие кровь, обладают значительной трансляционной ценностью как при периоперационном ведении, так и при долгосрочном поддержании состояния скелета.
Последние высококачественные данные сетевого метаанализа подтверждают клинический синергизм этих вмешательств: сочетание средств традиционной китайской медицины (ТКМ) для укрепления почек (KTCMs) с бисфосфонатами (BPs) не только обеспечивает более значимое увеличение минеральной плотности костной ткани (BMD) в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости по сравнению с монотерапией бисфосфонатами, но и существенно снижает интенсивность боли по визуально-аналоговой шкале (VAS) без увеличения частоты нежелательных явлений43. Что еще более важно, в критических клинических ситуациях, таких как несращение после внутренней фиксации переломов шейки бедра, комплексные протоколы, сочетающие традиционную фармакологическую модуляцию с современной хирургической стабилизацией, продемонстрировали способность эффективно реактивировать "спящий" очаг перелома, стимулируя интенсивное формирование костной мозоли и достижение клинического сращения44. Это указывает на жизнеспособную стратегию спасения для пожилых пациентов с повышенной хрупкостью костей, позволяющую избежать инвалидизации, связанной с ревизионным эндопротезированием (Рисунок 2).
Связь системного метаболизма и остеоиммунного микроокружения
Основное преимущество этих альтернативных методов терапии заключается в интеграции «макрометаболической регуляции» с «микролокальным таргетингом». Современные исследования показывают, что нарушение заживления, связанное с PMO, представляет собой не просто локальный сбой функции остеобластов, а проявление системной метаболической дисрегуляции и хронического вялотекущего воспаления, которое часто называют «инфламмэйджингом» (inflammaging).
Клинические данные свидетельствуют о том, что активные компоненты традиционных лекарственных трав, таких как Drynaria fortunei, улучшают показатели при нарушениях липидного обмена у пожилых пациенток в период постменопаузы путем регуляции пути инфламмасомы Notch1-NLRP345. Подавляя системные воспалительные реакции, эти вмешательства косвенно устраняют системные ингибиторы активности остеобластов. Кроме того, современные фундаментальные исследования смещают фокус на «остеоиммунное микроокружение», в котором лизосомы служат критически важными узлами, интегрирующими сенсорное восприятие питательных веществ, ионную сигнализацию и иммунно-костную связь46. Многоцелевая природа природных биоактивных соединений, вероятно, перестраивает локальный иммунный гомеостаз в месте перелома — возможно, путем модуляции функции лизосом и аутофагического потока в макрофагах и остеокластах, — создавая тем самым идеальное микроокружение для ремоделирования костной мозоли27,46.
Лекарственно-растительные взаимодействия и вопросы безопасности
Хотя интеграция многоцелевых альтернативных методов терапии дает определенные преимущества, вероятность лекарственно-растительных взаимодействий остается критическим клиническим аспектом, особенно у пациентов пожилого возраста. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что многие природные биоактивные продукты и средства традиционной китайской медицины (TCM) содержат фитохимические вещества, способные модулировать активность системы ферментов цитохрома P450 (CYP) человека, которая является основным метаболическим путем для большинства традиционных фармакологических препаратов. Например, было показано, что некоторые лекарственные растения и их биоактивные соединения действуют как индукторы или ингибиторы основных изоформ CYP (таких как CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4)47. Совместное применение этих растительных препаратов с традиционными средствами для модификации костной ткани может непреднамеренно изменить фармакокинетику субстратов, тем самым повышая риск системной токсичности или снижая терапевтическую эффективность. Этот риск дополнительно возрастает в когортах женщин в постменопаузе и пожилых людей, которые обычно демонстрируют возрастное физиологическое снижение функций, включая уменьшение печеночного клиренса препаратов до 30% и снижение функции почечной экскреции на 50%48. Следовательно, когда врачи-ортопеды назначают последовательные или одновременные схемы лечения, сочетающие традиционные средства (например, бисфосфонаты) с многоцелевыми формулами TCM, первостепенное значение имеет тщательная сверка лекарственных назначений. Строгий мониторинг доз и регулярная оценка функции печени и почек необходимы для минимизации нежелательных фармакокинетических взаимодействий и обеспечения безопасной оптимизации остеоиммунного микроокружения.
Несмотря на перспективность концептуальной основы применения специфических альтернативных методов терапии, существует ряд критических ограничений, требующих объективного рассмотрения. Прежде всего, большинство сведений о механизмах действия природных биоактивных соединений (например, ингибирование ферроптоза флавоноидами) и систем направленной доставки на основе гидрогелей получены исключительно в ходе доклинических исследований in vitro и на моделях овариэктомированных (OVX) грызунов in vivo. Данные рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) на людях, специально оценивающих эти альтернативные вмешательства в острой периоперационной фазе заживления переломов, остаются крайне ограниченными и неоднородными. Кроме того, существующие клинические исследования рецептур традиционной китайской медицины (ТКМ) часто характеризуются малым объемом выборки, отсутствием стандартизированных протоколов ослепления и преимущественно фокусируются на субъективном облегчении симптомов (например, шкалы боли), а не на объективных рентгенографических параметрах сращения перелома.
Будущие трансляционные исследования должны преодолеть этот разрыв, сосредоточив внимание на следующих приоритетах: 1) Повышение качества доказательств: крайне необходимы крупномасштабные многоцентровые строго ослепленные РКИ для подтверждения доклинических результатов на когортах людей, в частности, для установления стандартных окон терапевтического вмешательства и окончательных рентгенологических исходов при применении альтернативных методов лечения. 2) Системы адресной доставки: как было продемонстрировано в последних доклинических инновациях с использованием достижений материаловедения, будущие усилия должны быть направлены на инкапсуляцию проверенных биоактивных мономеров (например, флавоноидов, которые ингибируют ферроптоз или модулируют лизосомальную функцию) в «умные» 3) гидрогели или наноносители. Такие локализованные системы с контролируемым высвобождением могли бы преодолеть низкую пероральную биодоступность соединений растительного происхождения и обеспечить точное пространственное воздействие на остеоиммунную микросреду при несращениях (Рисунок 3)46.