Рифампицин значительно снижает антикоагулянтный эффект варфарина посредством индукции ферментов, что требует тщательной корректировки дозы и мониторинга МНО. В данном описании клинического случая представлено управление лечением пациента, одновременно получавшего рифампицин и варфарин, под руководством фармацевта, с описанием практических стратегий поддержания терапевтической антикоагуляции при этом клинически сложном лекарственном взаимодействии.
Описание случая
Коррекция дозы варфарина при терапии рифампицином: описание клинического случая с практическими рекомендациями по мониторингу
В этой статье
Краткое содержание
Аннотация
Терапия варфарином представляет собой сложную задачу, поскольку его антикоагулянтный эффект зависит от межлекарственных взаимодействий и индивидуальных особенностей пациента. Рифампицин является мощным индуктором ферментов цитохрома P450 и может существенно снизить эффективность варфарина, что делает необходимым структурированный мониторинг и индивидуальный подбор дозы.
Данный отчет направлен на описание стратегии клинического ведения пациента для поддержания терапевтического уровня антикоагуляции при одновременном приеме варфарина и рифампицина, с особым вниманием к мониторингу международного нормализованного отношения (INR), корректировке дозы и управлению лечением под руководством фармацевта.
Мы представляем клинический случай 64-летнего китайца с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией, которому требовалась длительная терапия варфарином и который впоследствии получал противотуберкулезное лечение с применением рифампицина. Были ретроспективно проанализированы клиническое течение заболевания, значения МНО, коррекции дозы варфарина и показатели безопасности. В период сопутствующего приема рифампицина применялся структурированный подход к мониторингу при поддержке фармацевта.
После начала приема рифампицина потребность пациента в варфарине увеличилась с 1,5 mg/day до 4,5 mg/day, что составило примерно 200% увеличения. МНО контролировали дважды в неделю на начальном этапе и в дальнейшем еженедельно до достижения стабилизации. Терапевтический диапазон МНО (2–3) был достигнут примерно через 2 месяца; тромбоэмболических явлений или серьезных кровотечений не наблюдалось.
Совместное применение рифампицина и варфарина требует индивидуального подхода к терапии, а не использования стратегий фиксированной корректировки дозы. Частый мониторинг МНО, своевременное изменение дозировки и участие фармацевта могут способствовать безопасному поддержанию антикоагулянтной терапии во время этого клинически значимого лекарственного взаимодействия.
Введение
Варфарин — это антикоагулянтный препарат, относящийся к классу производных кумарина. Его механизм действия заключается в нарушении превращения витамина K в его 2,3-эпоксидную форму (эпоксид витамина K), что приводит к снижению выработки витамин-K-зависимых факторов свертывания (факторов свертывания II, VII, IX и X)1. Варфарин стал одним из наиболее часто назначаемых пероральных антикоагулянтов в клинической практике, так как он может приниматься внутрь и эффективен при лечении тромбоэмболических заболеваний (венозной тромбоэмболии), а также у пациентов, нуждающихся в операции по замене сердечного клапана, и пациентов с фибрилляцией предсердий. Из-за узкого терапевтического окна варфарин подвержен многочисленным лекарственно-пищевым взаимодействиям, а доза, необходимая для достижения терапевтического эффекта, может значительно варьироваться (до 10 раз) у разных пациентов2. Кроме того, полиморфизмы цитохрома P450 2C9 (CYP2C9) и субъединицы 1 комплекса эпоксидредуктазы витамина K (VKORC1) обуславливают часть различий в требуемой дозе варфарина, поскольку они влияют на его метаболизм и чувствительность; они по крайней мере частично объясняют, почему некоторым популяциям требуются более низкие начальные дозы варфарина, чем другим3. Ранее упомянутые фармакогенетические факторы влияют преимущественно на определение начальной дозы варфарина, а не на качественный эффект взаимодействия варфарина с другими лекарственными средствами.
Рифампицин (или рифампин) является антибиотиком первого ряда, используемым для лечения туберкулеза (ТБ)4. Будучи сильным индуктором печеночных ферментов цитохрома P450 (особенно CYP3A4 и CYP2C9) и транспортеров P-гликопротеина, рифампицин увеличивает скорость выведения многих лекарственных средств, принимаемых одновременно с ним5. Распространенным случаем клинически значимого межлекарственного взаимодействия является частое применение рифампицина с другими препаратами, имеющими узкое терапевтическое окно, такими как варфарин. Клиническое ведение пациентов в Китае с сопутствующим ТБ и тромбоэмболическими заболеваниями представляет значительную сложность. В обычной практике многие врачи предпочитают назначать пациентам низкомолекулярные гепарины, а не пероральные антикоагулянты, из-за опасений по поводу снижения экспозиции антикоагулянта при сопутствующей терапии рифампицином. Хотя прямые пероральные антикоагулянты (ППАК), такие как апиксабан и ривароксабан, являются привлекательными альтернативами варфарину во многих клинических ситуациях, их применение с рифампицином проблематично, поскольку рифампицин сильно индуцирует как цитохром P450 3A4 (CYP3A4), так и P-гликопротеин (P-gp), которые являются важными путями метаболизма и транспорта ППАК. Это взаимодействие может существенно снизить концентрацию ППАК в плазме крови и потенциально увеличить риск тромбоэмболических осложнений. В отличие от варфарина, для ППАК в настоящее время отсутствует рутинно доступный параметр мониторинга, эквивалентный международному нормализованному отношению (МНО), что затрудняет индивидуальный подбор дозы при одновременном применении с рифампицином.
Этнические и фармакогенетические характеристики обуславливают различия в исходных потребностях индивидуумов в дозах варфарина; однако эти факторы не следует интерпретировать как доказательство популяционных различий в индукции ферментов, опосредованной рифампицином. Следовательно, данный отчет не ставит целью сравнение этнических вариаций во взаимодействии рифампицина и варфарина. Вместо этого мы представляем реальный клинический случай пациента, получавшего длительную терапию варфарином, у которого развился туберкулез, потребовавший лечения с применением рифампицина. Целью работы является описание стратегий при поддержке фармацевта по управлению этим клинически значимым лекарственным взаимодействием, включая частоту мониторинга МНО, корректировку дозы варфарина, сроки индукции ферментов и тактику перехода после прекращения приема рифампицина.
Описание клинического случая
64-летний китаец с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ) после пульмональной эндартерэктомии, персистирующей фибрилляцией предсердий, гипертензией и длительной стабильной терапией варфарином поступил с жалобами на одышку при физической нагрузке и чувство сдавления в груди. В анамнезе пациента отмечались атрофия мозжечка на протяжении десятилетий, гипертензия более 40 лет, персистирующая фибрилляция предсердий более 30 лет и хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ). Диагноз ХТЭЛГ был поставлен в январе 2020 года, и 15 июня 2020 года пациенту была проведена пульмональная эндартерэктомия (ПЭА) с гипотермическим искусственным кровообращением. После операции симптомы сдавления в груди и одышка существенно уменьшились. В ходе обследования был диагностирован туберкулез легких, что потребовало проведения противотуберкулезной терапии с применением рифампицина, при этом из-за ХТЭЛГ и фибрилляции предсердий оставалась необходимость в пожизненной антикоагулянтной терапии. Исходные показатели функции почек и печени были в норме; прием варфарина был временно прекращен для проведения запланированных процедур, после чего терапия была возобновлена с использованием эноксапарина в качестве «мостиковой» терапии.
После начала приема рифампицина пациент находился под интенсивным контролем МНО под руководством фармацевта с индивидуальным подбором дозы варфарина. Несмотря на постепенное увеличение дозы варфарина с 1,5 до 4,5 mg/day и преходящие колебания МНО, терапевтическая антикоагуляция успешно поддерживалась без тромбоэмболических осложнений или кровотечений. Состояние пациента оставалось клинически стабильным на протяжении всего периода последующего наблюдения.
Диагноз, оценка и план лечения
Основной клинической проблемой было купирование общеизвестного взаимодействия между рифампицином и варфарином, которое существенно снижает антикоагулянтную активность за счет индукции печеночных ферментов. Варфарин содержит два энантиомера: S-варфарин метаболизируется преимущественно CYP2C9, а R-варфарин — CYP1A2 и CYP3A4. Рифампицин индуцирует эти метаболические пути, что приводит к увеличению клиренса варфарина и снижению антикоагулянтного эффекта6,7,8. Рассматривались альтернативные антикоагулянты, но они не были выбраны, поскольку рифампицин также снижает экспозицию прямых пероральных антикоагулянтов, а варфарин позволяет проводить индивидуальную коррекцию дозы с помощью мониторинга МНО. Хотя прямые пероральные антикоагулянты (ППАК), такие как апиксабан и ривароксабан, являются широко используемыми альтернативами варфарину, их эффективность может снизиться при терапии рифампицином, так как рифампицин индуцирует CYP3A4 и P-гликопротеин (P-gp), что приводит к снижению экспозиции ППАК и потенциальному ухудшению антикоагулянтной эффективности8,9. Более того, данные по пациентам с ХТЛЭ после ПЭА указывают на более высокий риск рецидива ТЭВ при приеме ППАК по сравнению с ВКА, что подтверждает выбор варфарина в данном случае6.
Было установлено, что пациенту требуется продолжение длительной антикоагулянтной терапии при приемлемом риске кровотечения. Следовательно, план лечения был сосредоточен на продолжении приема варфарина с частым мониторингом МНО, титрацией дозы под руководством фармацевта и постоянным клиническим наблюдением для поддержания терапевтического уровня антикоагуляции на протяжении всего курса лечения рифампицином.
Протокол
Все процедуры с участием людей, описанные в данном отчете о клиническом случае, проводились в соответствии с этическими стандартами институционального и/или национального комитета по исследованиям, а также с Хельсинкской декларацией 1964 года и ее последующими поправками или сопоставимыми этическими стандартами. Институциональный наблюдательный совет отказался от необходимости получения этического одобрения, поскольку в данном отчете описывается стандартная клиническая помощь без экспериментального вмешательства. От пациента было получено письменное информированное согласие на публикацию данного отчета о клиническом случае и любых сопровождающих его данных.
1. Первичная оценка состояния пациента
- Оценка статуса антикоагуляции
- Перед началом противотуберкулезной терапии с использованием рифампицина была проведена оценка исходного статуса антикоагуляции пациента, включая стабильную поддерживающую дозу варфарина, последние значения МНО, целевой диапазон МНО, тромбоэмболический анамнез и факторы риска кровотечения.
- Впоследствии была внедрена стратегия управления антикоагуляцией при поддержке фармацевта, основанная на предыдущих сообщениях, описывающих связанное с рифампицином снижение эффекта варфарина и необходимость индивидуальной корректировки дозы10,11,12. Пациент поддерживал стабильный антикоагуляционный контроль более двух лет при приеме варфарина в дозе 1,5 mg/day с целевым диапазоном МНО 2–3.
- Перед корректировкой лечения были проведены базовые лабораторные исследования, включая оценку функции печени, функции почек, концентрации гемоглобина и показателей коагуляции. При поступлении МНО пациента составлял 1,97, показатели функции печени и почек находились в пределах нормы.
- Также были рассмотрены клинические факторы, которые могли повлиять на ответ на варфарин, включая сопутствующие лекарственные препараты, потребление витамина К с пищей и статус острого заболевания.
- Риски тромбоэмболии и кровотечения у пациента оценивались с использованием валидированных клинических систем подсчета баллов.
ПРИМЕЧАНИЕ: Его показатель по шкале CHA2DS2-VASc составил 2 балла, а по шкале HAS-BLED — 1 балл, что обосновывало продолжение длительной антикоагулянтной терапии.
- Оценка рисков взаимодействия
- Потенциальное взаимодействие между рифампицином и варфарином было оценено перед началом противотуберкулезной терапии. Рифампицин был определен как мощный индуктор ферментов цитохрома P450, в частности CYP2C9 и CYP3A4, что могло бы усилить метаболизм варфарина и снизить эффективность антикоагулянта.
- Были рассмотрены альтернативные стратегии антикоагуляции. Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), включая апиксабан и ривароксабан, были признаны менее подходящими, так как опосредованная рифампицином индукция CYP3A4 и P-гликопротеина могла бы снизить экспозицию ПОАК. Напротив, варфарин позволял проводить прямую оценку интенсивности антикоагуляции посредством мониторинга МНО и индивидуальной корректировки дозы.
- Фармакогенетические факторы, включая варианты CYP2C9 и VKORC1, были признаны потенциальными факторами, влияющими на исходные потребности в дозе варфарина. Однако они не использовались для оценки степени опосредованной рифампицином индукции ферментов у данного пациента.
2. Периоперационное управление антикоагулянтной терапией
- Прекращение приема варфарина
- Терапия варфарином была временно приостановлена 14 апреля 2022 года в связи с планированием инвазивных процедур во время госпитализации. В период перерыва проводился мониторинг статуса антикоагуляции для минимизации тромбоэмболического риска.
- Поскольку у пациента наблюдалась персистирующая фибрилляция предсердий и имелся анамнез хронической тромбоэмболической легочной гипертензии, требующей длительной антикоагулянтной терапии, на время отмены варфарина было проведено временное «мостиковое» антикоагулянтное лечение.
- «Мостиковая» терапия эноксапарином
- Терапевтическая «мостиковая» антикоагуляция проводилась с использованием эноксапарина натрия. С учетом массы тела пациента приблизительно 60 kg, эноксапарин вводили в дозе 6000 IU (эквивалентно 60 mg) каждые 12 h, что соответствует примерно 1 mg/kg дважды в день.
- После завершения инвазивных процедур терапию варфарином возобновили в дозе 2.25 mg/day. Эноксапарин продолжали вводить одновременно в качестве «мостиковой» терапии до возвращения INR в терапевтический диапазон.
- Эноксапарин был отменен спустя 24 h после достижения адекватного контроля антикоагуляции, после чего доза варфарина при выписке была титрована до 3 mg/day.
3. Мониторинг МНО при терапии рифампицином
- Ранняя фаза индукции
- После начала противотуберкулезной терапии с применением рифампицина (рифампицин 0.45 g/день, изониазид 0.3 g/день, этамбутол 0.75 g/день и пиразинамид 0.5 g три раза в день) проводился структурированный мониторинг МНО.
- В течение первых 2 недель после начала приема рифампицина измерения МНО проводились дважды в неделю, так как ожидалось, что вызванная рифампицином индукция ферментов будет постепенно снижать антикоагулянтный эффект варфарина в этот период.
- Результаты МНО анализировались, оценивался статус антикоагуляции, а рекомендации по коррекции дозы передавались группой клинической фармации лечащим врачам.
- Фаза коррекции дозы
- Коррекция дозы варфарина проводилась на основании последовательных измерений МНО и клинического ответа. Если значения МНО оставались ниже терапевтического диапазона (МНО <2.0), еженедельная доза варфарина увеличивалась примерно на 10–20%.
- При превышении терапевтического диапазона МНО проводилось снижение дозы или временная отмена препарата в зависимости от степени повышения МНО и риска кровотечения.
- После начального 2-недельного периода мониторинга оценка МНО проводилась еженедельно до достижения стабильной антикоагуляции. Доза варфарина для пациента постепенно увеличивалась с 3 mg/день при выписке до 4.5 mg/день при одновременном приеме рифампицина.
- У данного пациента, когда при рутинном мониторинге МНО кратковременно поднялось до 4.68, прием варфарина был приостановлен на 1 день и возобновлен в той же суточной дозе (4.5 mg) на следующий день, после того как повторное измерение МНО показало снижение до 3.21.
- Добавки витамина K не вводились, случаев кровотечения не наблюдалось. Была выбрана консервативная тактика, так как скачок МНО был кратковременным, а у пациента отсутствовали симптомы кровотечения или факторы высокого риска, такие как пожилой возраст, почечная недостаточность или сопутствующий прием антиагрегантов.
4. Ведение пациента после прекращения приема рифампицина
- После прекращения приема рифампицина было запланировано продолжение мониторинга МНО, так как прекращение индукции ферментов могло привести к увеличению воздействия варфарина и чрезмерной антикоагуляции.
- Потребность в дозе варфарина пересматривалась в соответствии с динамикой МНО, и при необходимости проводилось снижение дозы для поддержания целевого диапазона МНО 2–3.
ПРИМЕЧАНИЕ: На протяжении всего периода лечения участие фармацевта обеспечивало интерпретацию показателей МНО, корректировку дозировки, обучение пациента и мониторинг осложнений, связанных с антикоагулянтной терапией.
Результаты
Реакция на антикоагулянтную терапию во время приема рифампицина
До начала приема рифампицина пациент получал стабильную антикоагулянтную терапию варфарином в дозе 1.5 mg/day (10.5 mg/week) с целевым показателем МНО 2.0–3.0. После начала противотуберкулезной терапии с применением рифампицина потребность пациента в варфарине постепенно увеличивалась, что отражало снижение экспозиции антикоагулянта, связанное с индуцированием ферментов под действием рифампицина.
Поддерживающая доза варфарина была увеличена до 4.5 mg/day (31.5 mg/week), что представляет собой примерно 200%-ное увеличение по сравнению с исходной дозой до начала приема рифампицина. Благодаря мониторингу INR при поддержке фармацевта и индивидуальной корректировке дозы, INR постепенно вернулся в терапевтический диапазон (2.0–3.0) и оставался в нем спустя примерно 2 месяца сопутствующей терапии рифампицином (Рисунок 1).
Рисунок 1 демонстрирует временную связь между началом приема рифампицина, увеличением дозы варфарина и изменениями МНО в период последующего наблюдения. Наблюдаемая закономерность соответствовала ожидаемому отсроченному началу индукции ферментов, вызванной рифампицином, и постепенной стабилизации антикоагулянтного ответа.
Вариабельность МНО и показатели безопасности
В течение периода последующего наблюдения значения INR подвергались временным колебаниям после начала приема рифампицина. Самое низкое зарегистрированное значение INR составило 1.42, в то время как самое высокое достигло 4.68. Данные колебания корректировались путем индивидуального подбора дозы варфарина на основании серийных измерений INR.
Несмотря на вариабельность МНО в период взаимодействия, тромбоэмболических явлений или серьезных кровотечений зафиксировано не было. Оценка безопасности, включавшая серийные измерения уровня гемоглобина, анализ кала на скрытую кровь и клиническую оценку по шкале кровотечений Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), не выявила клинически значимых нежелательных явлений.
Состояние пациента оставалось клинически стабильным при продолжении терапии рифампицином; также поддерживалась терапевтическая антикоагуляция с окончательной поддерживающей дозой варфарина 4.5 mg/day под наблюдением фармацевта.
Валидация протокола управления
Наш опыт показывает, что данный протокол мониторинга применим в клинической практике. Постепенное увеличение потребности в варфарине после начала приема рифампицина и последующая стабилизация значений МНО отражали ожидаемые фармакокинетические характеристики ферментной индукции, опосредованной рифампицином.
Успешное поддержание терапевтической антикоагуляции, несмотря на клинически значимое лекарственное взаимодействие, продемонстрировало, что структурированный мониторинг МНО, индивидуальный подбор дозы варфарина и участие фармацевта обеспечивают осуществимый подход к ведению пациентов, нуждающихся в одновременной терапии рифампицином и варфарином.
Кроме того, отсутствие тромбоэмболических осложнений и серьезных кровотечений в период последующего наблюдения свидетельствует о том, что данный протокол был эффективен для достижения баланса между эффективностью антикоагулянтной терапии и её безопасностью в этих сложных клинических условиях.
Рисунок 1: Временная шкала изменений дозы варфарина и МНО, связанных с приемом рифампицина, в ходе последующего наблюдения. На рисунке показаны последовательные изменения суточной дозы варфарина (сплошная линия, левая ось y, mg/day) и значений МНО (пунктирная линия с кружками, правая ось y) с момента госпитализации до 3 месяцев наблюдения. Серая заштрихованная область указывает на целевой диапазон МНО (2,0–3,0). Отмечены ключевые события: (A) начало приема рифампицина; (B) прекращение приема пиразинамида из-за гепатотоксичности (день 19); (C) пиковое значение МНО 4,68; (D) стабилизация МНО в целевом диапазоне при поддерживающей дозе варфарина 4,5 mg/day. Доза варфарина была увеличена с 3 mg/day при выписке до 4,5 mg/day во время сопутствующего приема рифампицина, что представляет собой увеличение на 200% по сравнению с поддерживающей дозой 1,5 mg/day до госпитализации. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 2: Сравнение стабильной дозы варфарина до и во время терапии рифампицином. Ось x представляет фазы лечения (до терапии рифампицином и во время совместного применения рифампицина), а ось y — стабильную суточную дозу варфарина (mg/day). На рисунке показано увеличение поддерживающей дозы варфарина с 1.5 mg/day до начала приема рифампицина до 4.5 mg/day во время совместного применения с рифампицином. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
| Случай | Источник | Страна | Количество пациентов | Пол | Возраст | Доза варфарина до приема рифампицина (mg·week⁻¹) | Стабильная доза варфарина при совместном приеме с рифампицином (mg·week⁻¹) | Время, необходимое для достижения терапевтического диапазона МНО при совместном приеме с рифампицином | Стабильная доза варфарина после отмены рифампицина (mg·week⁻¹) | Время, необходимое для достижения терапевтического диапазона МНО после отмены рифампицина |
| Случай 1 | Hu et al., 2021 (Ref 10) | Китай | 1 | М | 64 | 10.5 | 31.5 | Примерно 2 месяца | НД | НД |
| Случай 2 | Fahmi et al., 2016 (Ref 11) | Катар | 1 | М | 55 | 35 | 140 | Примерно 4 недели | 35 | Примерно 4 недели |
| Случай 3 | Salem et al., 2021 (Ref 12) | Катар | 1 | М | 56 | 35 | 105 | Примерно 6 недель | НД | НД |
| Случай 4 | Self et al., 1975 (Ref 14) | США | 1 | М | НД | НД | Повышение потребности (доза была увеличена) | НД | НД | НД |
| Случай 5 | Krajewski, 2010 (Ref 15) | США | 1 | М | НД | НД | Не удалось достичь терапевтического МНО, несмотря на повышение дозы | НД | НД | НД |
| Случай 6 | Martins et al., 2013 (Ref 16) | Бразилия | 1 | М | 70 | 35 | 70 | Примерно 4 недели | 35 | НД |
| Случай 7 | Maina et al., 2013 (Ref 17) | Кения | 8 | Смешанный | НД | Вариабельно | Увеличена примерно на 50%–200% | Вариабельно | Вариабельно | Вариабельно |
| Случай 8 | Dawson et al., 2016 (Ref 18) | Австралия | 1 | М | 57 | 45 | 150 | Примерно 5 недель | 45 | Примерно 2 месяца |
| Случай 9 | Meng et al., 2015 (Ref 19) | Китай | 1 | М | 62 | 21 | 63 | Примерно 2 месяца | НД | НД |
| Случай 10 | Yang et al., 2021 (Ref 20) | Канада | 10 | Смешанный | НД | Вариабельно | Увеличена на 50%–600% | Вариабельно | Вариабельно | Вариабельно |
| Случай 11 | Данный случай | Китай | 1 | М | 64 | 10.5 | 31.5 | Примерно 2 месяца | 31.5 | Продолжается мониторинг |
Таблица 1: Время, необходимое для восстановления терапевтического уровня МНО после прекращения приема рифампицина, зарегистрированное в предыдущих работах и в данном исследовании.
| Клиническая фаза | Рекомендуемый мониторинг и тактика ведения |
| До начала приема рифампицина | Проанализируйте стабильную дозу варфарина, последние значения МНО, сопутствующую терапию, риски кровотечения/тромбоза, а также возможные фармакогенетические факторы (например, варианты CYP2C9 и VKORC1 при их наличии). |
| Первые 1–2 недели после начала приема рифампицина | Контролируйте МНО примерно дважды в неделю, поскольку индукция ферментов, вызванная рифампицином, обычно развивается в этот период. Если МНО опускается ниже терапевтического диапазона (МНО < 2.0), рассмотрите возможность индивидуального повышения дозы варфарина, как правило, примерно на 10–20% от еженедельной дозы. |
| Фаза стабилизации МНО | Как только показатель МНО приблизится к терапевтическому диапазону или достигнет его (целевое значение МНО 2–3), постепенно снижайте частоту мониторинга до еженедельных интервалов до достижения стабильной антикоагуляции. |
| После прекращения приема рифампицина | Продолжайте частое мониторирование МНО в течение как минимум 2 недель, поскольку эффект индукции ферментов исчезает постепенно. Может потребоваться оперативное снижение дозы варфарина во избежание избыточной антикоагуляции. |
| На протяжении всего курса лечения | Рекомендуется привлечение фармацевта для помощи в интерпретации МНО, корректировке дозы, обучении пациентов и предотвращении осложнений, связанных с антикоагулянтной терапией. |
Таблица 2: Резюме клинической практики по практическому применению варфарина при одновременном назначении с рифампицином.
Обсуждение
Взаимодействие рифампицина и варфарина представляет собой серьезную клиническую проблему, поскольку рифампицин может существенно снизить эффективность антикоагулянтной терапии за счет индукции ферментов. Варфарин состоит из двух энантиомеров: S-варфарин метаболизируется преимущественно CYP2C9, а R-варфарин — в основном CYP1A2 и CYP3A4. Рифампицин индуцирует эти пути метаболизма, что приводит к увеличению клиренса варфарина и снижению его антикоагулянтной активности6,7,8. Индукция ферментов обычно начинается в течение 1–2 недель после начала приема рифампицина и постепенно прекращается после его отмены, когда оборот ферментов возвращается к исходному уровню9,13.
В данном случае доза варфарина для пациента увеличилась с 1.5 mg/day до начала приема рифампицина до 4.5 mg/day во время сопутствующей терапии, что представляет собой увеличение примерно на 200%. Время повышения дозы и последующая стабилизация МНО соответствовали ожидаемым фармакокинетическим характеристикам индукции ферментов, опосредованной рифампицином, а не эффекту, специфичному для данной популяции.
Однако следует отметить, что стабилизация МНО в данном случае потребовала приблизительно 2 месяцев, что дольше обычно сообщаемых 2–4 недель, необходимых для достижения стационарного состояния при индукции ферментов рифампицином9,13. Столь длительный период может быть частично объяснен произошедшим клиническим событием: на 19-й день противотуберкулезной терапии прием пиразинамида был прекращен из-за лекарственной гепатотоксичности (уровень щелочной фосфатазы повысился со 117 IU/L до 193 IU/L). Печеночная дисфункция и последующее восстановление в этот период могли внести дополнительную вариабельность в метаболизм варфарина, что потенциально повлияло на сроки стабилизации МНО. Таким образом, наблюдаемый в данном случае двухмесячный период не следует интерпретировать как типичную или ожидаемую продолжительность взаимодействия рифампицина с варфарином, а скорее как отражение сложного клинического контекста, включающего сопутствующую гепатотоксичность и коррекцию медикаментозной терапии.
Прежние подходы к ведению пациентов, нуждающихся в терапии рифампицином, часто предполагали переход с пероральных антикоагулянтов на парентеральные из-за опасений относительно снижения эффективности антикоагулянтной терапии. Однако длительное применение низкомолекулярных гепаринов может быть сопряжено с практическими ограничениями, включая необходимость ежедневных инъекций, высокую нагрузку на пациента и снижение возможности длительного амбулаторного лечения.
По сравнению с ПОАК, варфарин обладает уникальным преимуществом в данной ситуации, так как интенсивность антикоагулянтной терапии может быть напрямую оценена посредством мониторинга МНО, что позволяет индивидуально корректировать дозу. Хотя ПОАК являются эффективной альтернативой для многих показаний, их экспозиция может значительно снизиться во время терапии рифампицином из-за индукции CYP3A4 и P-гликопротеина, при этом рутинный мониторинг, эквивалентный МНО, обычно недоступен8,9. Таким образом, у отдельных пациентов, нуждающихся в длительном лечении рифампицином, тщательно контролируемая терапия варфарином может стать практичной альтернативой в тех случаях, когда возможен частый контроль МНО и клиническое наблюдение.
Литература, посвященная увеличению дозы варфарина при совместном применении с рифампицином, демонстрирует значительную неоднородность в отношении величины необходимого увеличения. Степень повышения дозы варфарина варьировалась примерно от 50% до более чем 600%. Время, необходимое для восстановления терапевтического уровня INR после отмены рифампицина, также было разным и часто составляло от одного до пяти месяцев10,11,12,14,15,16,17,18,19,20 (Таблица 1, Рисунок 2). Резюме по клинической практике касательно практического управления терапией варфарином при совместном применении с рифампицином представлено в Таблице 2.
Фармакогенетические факторы вносят существенный вклад в определение исходных потребностей в дозе варфарина. Полиморфизмы CYP2C9 и VKORC1 обуславливают значительную часть межиндивидуальной вариабельности дозирования варфарина; согласно некоторым исследованиям, эти генетические факторы могут объяснять до 50% вариаций дозы19,20. Аллели CYP2C9 со сниженной функцией замедляют клиренс варфарина и связаны с потребностью в более низких дозах21,22. Сообщалось, что аллель CYP2C9*3 встречается примерно у 3%–5% лиц китайского происхождения, хотя частота его встречаемости варьируется в зависимости от конкретных китайских когорт и географических регионов3,21,22,23. Напротив, CYP2C9*2 редко встречается в китайских популяциях, в то время как варианты, связанные с чувствительностью VKORC1, в частности VKORC1 −1639G>A и VKORC1 1173T, широко распространены в восточноазиатских популяциях17,18.
Эти фармакогенетические характеристики, особенно более высокая распространенность вариантов, связанных с чувствительностью VKORC1, могут частично объяснить, почему многим пациентам из Восточной Азии требуются более низкие поддерживающие дозы варфарина по сравнению с лицами европейского происхождения23,24. Однако эти генетические различия в первую очередь влияют на исходную чувствительность к варфарину и требования к дозировке, а не указывают на иную предрасположенность к индукции ферментов, опосредованной рифампицином. Следовательно, фармакогенетические и этнические характеристики не должны использоваться для определения степени взаимодействия рифампицина с варфарином, которое остается глубоко индивидуальным и требует мониторинга и корректировки дозы для каждого конкретного пациента25,26.
Данный клинический случай предоставляет практические доказательства в поддержку структурированного подхода с участием фармацевта по управлению терапией варфарином во время лечения рифампицином. Основной целью данного отчета является не установление популяционных оценок взаимодействия между рифампицином и варфарином, а демонстрация того, как интенсивный мониторинг МНО и индивидуальный подбор дозы позволяют поддерживать безопасную антикоагуляцию в сложной клинической ситуации.
Для более точной характеристики предикторов повышения дозы варфарина при терапии рифампицином, включая фармакогенетические маркеры, воспалительный статус, сопутствующие лекарственные препараты и клинические характеристики, необходимы будущие проспективные исследования с участием более крупных когорт. Разработка и валидация моделей прогнозирования дозирования, основанных на доказательствах, могут дополнительно улучшить индивидуальный подход к управлению антикоагулянтной терапией.
Данный отчет имеет несколько ограничений. Во-первых, он описывает опыт одного пациента, что не позволяет определить индивидуальную или популяционную вариабельность. Во-вторых, фармакогенетическое тестирование не проводилось, поэтому вклад вариантов CYP2C9 и VKORC1 не удалось оценить напрямую. В-третьих, независимые эффекты изониазида не удалось полностью отделить от эффектов рифампицина. В-четвертых, на вариабельность МНО во время госпитализации могло частично повлиять проведение «мостиковой» антикоагулянтной терапии, так как прерывание приема варфарина и перекрытие его действием эноксапарина могут повлиять на интерпретацию ранних показателей МНО. Таким образом, данный случай следует рассматривать как практический клинический пример, а не как доказательство популяционных различий в лекарственном взаимодействии рифампицина и варфарина.
В данном отчёте подчеркивается необходимость частого мониторинга уровней МНО и оперативной корректировки (увеличения) дозы при совместном применении рифампицина с варфарином. Наблюдалось увеличение поддерживающей дозы варфарина у пациента (приблизительно на 200%), а терапевтический уровень МНО был достигнут примерно через 2 месяца, что превышает обычно регистрируемые 2–4 недели, вероятно, из-за таких смешивающих факторов, как сопутствующая гепатотоксичность в период индукции ферментов. Наиболее важными аспектами данного отчёта являются значимость структурированного мониторинга МНО, понимание сроков индукции и деиндукции ферментов, а также участие фармацевта для обеспечения безопасного управления взаимодействиями лекарственных средств такого типа. Хотя фармакогенетический статус и этническая принадлежность могут влиять на базовые потребности в дозе варфарина, данный отчёт не дает оснований для популяционных выводов относительно силы или величины взаимодействия рифампицина и варфарина. Этот случай представляет собой пример клинического ведения пациента, а не сравнительное этническое исследование. Необходимы дополнительные исследования с более крупными популяциями пациентов для характеристики вариабельности потребностей в дозе варфарина при его одновременном применении с рифампицином и для разработки усовершенствованных руководств по мониторингу на основе доказательств.
Раскрытие информации
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в связи с данной работой. При подготовке рукописи авторы использовали инструменты с поддержкой искусственного интеллекта (ИИ) исключительно для стилистической правки и улучшения читаемости текста. Все научное содержание, интерпретация данных и выводы были независимо проверены и подтверждены авторами.
Благодарности
Авторы выражают благодарность пациенту и его семье за предоставление согласия на публикацию данного описания клинического случая. Авторы также благодарят команду клинических фармацевтов за поддержку в мониторинге состояния пациента и управлении антикоагулянтной терапией.
Материалы
| Имя | Компания | Каталожный номер | Комментарии |
|---|---|---|---|
| Шкала CHA2DS2-VASc | Ресурс рекомендаций Европейского общества кардиологов | https://www.escardio.org | Оценка тромбоэмболического риска при фибрилляции предсердий |
| Компьютерный томограф | China–Japan Friendship Hospital Radiology Department | Институциональное оборудование | Диагностика и последующее наблюдение при туберкулезе легких |
| Эноксапарин натрия, раствор для инъекций | Sanofi | Информация о продукте: https://www.sanofi.com | «Мостиковая» антикоагулянтная терапия во время временной отмены варфарина |
| GraphPad Prism | GraphPad Software LLC | https://www.graphpad.com | Подготовка и визуализация графиков |
| Шкала HAS-BLED | Ресурс рекомендаций Европейского общества кардиологов | https://www.escardio.org | Оценка риска кровотечений |
| Измерение международного нормализованного отношения (МНО) | Laboratory Department, China–Japan Friendship Hospital | Институциональная лабораторная процедура | Мониторинг интенсивности антикоагулянтной терапии |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | https://www.microsoft.com | Регистрация данных и организация клинической хронологии |
| Рифампицин, капсулы | Zhejiang Shapuaisi Pharmaceutical Co., Ltd., China | Информация о продукте предоставляется производителем | Противотуберкулезная терапия и воздействие индукторов ферментов |
| Посев мокроты на Mycobacterium tuberculosis | Clinical Microbiology Laboratory, China–Japan Friendship Hospital | Институциональная лабораторная процедура | Подтверждение диагноза туберкулеза |
| Варфарин натрия, таблетки | Orion Corporation, Finland | Информация о продукте: https://www.orionpharma.com | Длительная антикоагулянтная терапия и корректировка дозы |
| Шкала кровотечений ВОЗ | Всемирная организация здравоохранения | >https://www.who.int | Оценка осложнений в виде кровотечений |
Ссылки
- Hirsh J, et al. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy. J Am Coll Cardiol. 2003;41(9):1633-52.
- International Warfarin Pharmacogenetics Consortium. Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data. N Engl J Med. 2009;360(8):753-64.
- Johnson JA, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing. Clin Pharmacol Ther. 2011;90(4):625-9.
- Falzon D, et al. WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update. Eur Respir J. 2011;38(3):516-28.
- Kim KY, Epplen K, Foruhari F, Alexandropoulos H. Update on the interaction of rifampin and warfarin. Prog Cardiovasc Nurs. 2007;22(2):97-100.
- Bunclark K, et al. A multicenter study of anticoagulation in operable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Thromb Haemost. 2020;18(1):114-22.
- Ageno W, et al. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e44S-e88S.
- US Food and Drug Administration. Drug development and drug interactions: Table of substrates, inhibitors, and inducers. 2023. Available from: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
- Heimark LD, et al. The mechanism of the warfarin-rifampin drug interaction in humans. Clin Pharmacol Ther. 1987;42(4):388-94.
- Hu YN, et al. Effect of rifampicin on anticoagulation of warfarin: A case report. World J Clin Cases. 2021;9(5):1087-95.
- Fahmi AM, Abdelsamad O, Elewa H. Springerplus. 2016;5:8.
- Salem M, et al. Genetic polymorphism effect on warfarin-rifampin interaction: A case report and review of literature. Pharmgenomics Pers Med. 2021;14:149-56.
- Ohno Y, Hisaka A, Ueno M, Suzuki H. General framework for the prediction of oral drug interactions caused by CYP3A4 induction from in vivo information. Clin Pharmacokinet. 2008;47(10):669-80.
- Self TH, Mann RB. Interaction of rifampin and warfarin. Chest. 1975;67(4):490-1.
- Krajewski KC. Inability to achieve a therapeutic INR value while on concurrent warfarin and rifampin. J Clin Pharmacol. 2010;50(6):710-3.
- Martins MA, et al. Rifampicin-warfarin interaction leading to macroscopic hematuria: A case report and review of the literature. BMC Pharmacol Toxicol. 2013;14:27.
- Maina MW, et al. Describing the profile of patients on concurrent rifampin and warfarin therapy in western Kenya: A case series. Drugs R D. 2013;13(3):191-7.
- Dawson J, et al. Prolonged induction of warfarin metabolism and a paradoxical INR response in a mitral valve replacement patient receiving rifampicin for infective endocarditis. Biomed Res Clin Pract. 2016;1:DOI: 10.15761/BRCP.1000112.
- Meng H, J. Rifampin and increase of warfarin dose: A case report and review of the literature. Chin Pharm J. 2015;50(6):550-3.
- Yang CS, Boswell R, Bungard TJ. A case series of the rifampin-warfarin drug interaction: Focus on practical warfarin management. Eur J Clin Pharmacol. 2021;77(3):341-8.
- Zhang X, Li G. Clinical pharmacist participated in anticoagulation treatment of a patient with nonvalvular atrial fibrillation and tuberculous pleurisy. 15th Forum on the Way to Success for Chinese Young Pharmacists. 2016;1–5.
- Lee CR, Thrasher KA. Difficulties in anticoagulation management during coadministration of warfarin and rifampin. Pharmacotherapy. 2001;21(10):1240-6.
- Wei M, et al. A new algorithm to predict warfarin dose from polymorphisms of CYP4F2, CYP2C9, and VKORC1 and clinical variables: Derivation in Han Chinese patients with nonvalvular atrial fibrillation. Thromb Haemost. 2012;107(6):1083-91.
- Takeuchi F, et al. A genome-wide association study confirms VKORC1, CYP2C9, and CYP4F2 as principal genetic determinants of warfarin dose. PLoS Genet. 2009;5(3):e1000433.
- Leveque D, et al. Mechanisms of pharmacokinetic drug-drug interactions. Rev Med Interne. 2010;31(2):170-9.
- Nishimura Y, et al. Inhibitory effect of antituberculosis drugs on human cytochrome P450-mediated activities. J Pharmacol Sci. 2004;96(3):293-300.